дигидропиридофталазиноновые ингибиторы поли(адф-рибоза)полимеразы
| Классы МПК: | C07D487/04 орто-конденсированные системы C07D215/233 только с одним атомом кислорода, присоединенным в положении 4 A61K31/5025 орто- или пери-конденсированные с гетероциклической системой A61P35/00 Противоопухолевые средства A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы |
| Автор(ы): | ВАН Бин (US), ЧУ Дэниэл (US) |
| Патентообладатель(и): | БАЙОМАРИН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ИНК. (US) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2009-07-27 публикация патента:
10.05.2014 |
Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новому соединению формулы (I), где Y и Z, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из: a) фенила, в случае необходимости замещенного 1 или 2 R6; b) пиридина, имидазола, тиазола, фурана, триазола, хинолина или имидазопиридина, в случае необходимости замещенного 1 R6; и c) заместителя, независимо выбранного из группы, состоящей из водорода, C 1-C6алкила или пиперидина; R1, R 2 и R3, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и галогена; A и B, каждый независимо, выбраны из водорода, OH и C1-C6алкила; RA и RB независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила и C3-C8 циклоалкила; или RA и RB вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероцикл, в случае необходимости имеющий дополнительно один гетероатом или функциональную гетерогруппу, выбранные из группы, состоящей из -O-, -NH, -N(C1-C6-алкила)- и -NCO(C 1-C6-алкила)-, и 6-членный гетероцикл может быть дополнительно замещен одной или двумя C1-C 6алкильными группами; R4 и R5, каждый, обозначают водород; и каждый R6 выбран из Br, Cl, F, I, C1-C6алкила, пирролидина, в случае необходимости замещенного одним C1-C6алкилом, C1-C6алкокси, галоген-C1-C 6алкила, гидрокси-C1-C6алкилена, -(NRARB)C1-C6алкилена и (NRARB)карбонила; или к его индивидуальному изомеру, стереоизомеру или энантиомеру, или их смеси, в случае необходимости фармацевтически приемлемой соли. Также изобретение относится к соединению формулы (II), конкретным соединениям формул (I) и (II), фармацевтической композиции и промышленному изделию на основе соединения формул (I) и (II), способу лечения указанных патологических состояний, способу получения соединения формулы (I) и к промежуточному соединению формулы 3. Технический результат: получены новые соединения, которые полезны в качестве ингибиторов активности поли(АДФ-рибоза)полимеразы. 11 н. и 39 з.п. ф-лы, 1 табл., 159 пр.
Формула 3
Формула изобретения
1. Соединение Формулы (I):
в которой:
Y и Z, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из:
a) фенила, в случае необходимости замещенного 1 или 2 R6;
b) пиридина, имидазола, тиазола, фурана, триазола, хинолина или имидазопиридина, в случае необходимости замещенного 1 R6; и
c) заместителя, независимо выбранного из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила или пиперидина;
R1, R2 и R3, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и галогена;
A и B, каждый независимо, выбраны из водорода, OH и C1 -C6алкила;
RA и RB независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C 6алкила и C3-C8циклоалкила; или
RA и RB вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероцикл, в случае необходимости имеющий дополнительно один гетероатом или функциональную гетерогруппу, выбранные из группы, состоящей из -O-, -NH, -N(C1-C 6-алкила)- и -NCO(C1-C6-алкила)-, и 6-членный гетероцикл может быть дополнительно замещен одной или двумя C1-C6алкильными группами;
R4 и R5, каждый, обозначают водород; и
каждый R6 выбран из Br, Cl, F, I, C 1-C6алкила, пирролидина, в случае необходимости замещенного одним C1-C6алкилом, C1 -C6алкокси, галоген-C1-C6алкила, гидрокси-C1-C6алкилена, -(NRA RB)C1-C6алкилена и (NRA RB)карбонила; или
его индивидуальный изомер, стереоизомер или энантиомер, или их смесь, в случае необходимости в форме фармацевтически приемлемой соли.
2. Соединение Формулы (II):
в которой:
Y обозначает фенил, тиазол, фуран, имидазол, триазол или имидазопиридин, в случае необходимости замещенный 1, 2 или 3 R6;
Z обозначает фенил, в случае необходимости замещенный 1 или 2 R6;
A и B, каждый независимо, выбраны из водорода и C1 -С6алкила;
каждый R6 независимо выбран из Br, Cl, F, I, C1-C6алкила, пирролидина, в случае необходимости замещенного одним C1-C 6алкилом, C1-C6алкокси, галоген-C 1-C6алкила, гидрокси-C1-C6 алкилена, -(NRARB)C1-C6 алкилена и (NRARB)карбонила;
R 2 выбран из водорода, Br, Cl, I и F;
RA и RB независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила и C3-C8 циклоалкила; или
RA и RB, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероцикл, в случае необходимости имеющий один дополнительный гетероатом или функциональную гетерогруппу, выбранные из группы, состоящей из -O-, -NH, -N(C1-C6-алкила)- и -NCO(C 1-C6-алкила)-, и 6-членный гетероцикл может быть дополнительно замещен одной или двумя C1-C 6алкильными группами; или
его индивидуальный изомер, стереоизомер или энантиомер, или их смесь, в случае необходимости в форме фармацевтически приемлемой соли.
3. Соединение по п.1, в котором Y обозначает фенил, замещенный 1 или 2 R 6, выбранным из Br, Cl, F и I; его индивидуальный изомер, стереоизомер или энантиомер, или их смесь, в случае необходимости в форме фармацевтически приемлемой соли.
4. Соединение по п.1, в котором Y обозначает фенил, замещенный 1 или 2 R 6, выбранным из (NRARB)C1 -C6алкилена и (NRARB)карбонила; его индивидуальный изомер, стереоизомер или энантиомер, или их смесь, в случае необходимости в форме фармацевтически приемлемой соли.
5. Соединение по п.4, в котором R6 обозначает (NRARB)C1-C6алкилен; его индивидуальный изомер, стереоизомер или энантиомер, или их смесь, в случае необходимости в форме фармацевтически приемлемой соли.
6. Соединение по п.5, в котором C1-C 6алкилен представляет собой метилен; его индивидуальный изомер, стереоизомер или энантиомер, или их смесь, в случае необходимости в форме фармацевтически приемлемой соли.
7. Соединение по п.5, в котором RA и RB обозначают, каждый независимо, водород, C1-C6алкил или C 3-C6циклоалкил; его индивидуальный изомер, стереоизомер или энантиомер, или их смесь, в случае необходимости в форме фармацевтически приемлемой соли.
8. Соединение по п.7, в котором каждый C1-C6алкил представляет собой независимо метил или этил; его индивидуальный изомер, стереоизомер или энантиомер, или их смесь, в случае необходимости в форме фармацевтически приемлемой соли.
9. Соединение по п.4, в котором (NRARB) обозначает азетидин, пирролидин, пиперидин или морфолин; его индивидуальный изомер, стереоизомер или энантиомер, или их смесь, в случае необходимости в форме фармацевтически приемлемой соли.
10. Соединение по п.1, в котором R6 обозначает гидрокси-C1 -C6алкилен; его индивидуальный изомер, стереоизомер или энантиомер, или их смесь, в случае необходимости в форме фармацевтически приемлемой соли.
11. Соединение по п.4, в котором RA и RB вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, имеющий 1 дополнительный гетероатом или функциональную гетерогруппу, выбранную из группы, состоящей из -O-, -NH и -N(C1-C6алкила); его индивидуальный изомер, стереоизомер или энантиомер, или их смесь, в случае необходимости в форме фармацевтически приемлемой соли.
12. Соединение по п.11, в котором функциональная гетерогруппа представляет собой -N(C1-C6 алкил); его индивидуальный изомер, стереоизомер или энантиомер, или их смесь, в случае необходимости в форме фармацевтически приемлемой соли.
13. Соединение по п.12, в котором C 1-C6алкил представляет собой метил; его индивидуальный изомер, стереоизомер или энантиомер, или их смесь, в случае необходимости в форме фармацевтически приемлемой соли.
14. Соединение по п.1, в котором Y обозначает тиазол, фуран, имидазол, триазол или имидазопиридин, в случае необходимости замещенный 1 или 2 R6; его индивидуальный изомер, стереоизомер или энантиомер, или их смесь, в случае необходимости в форме фармацевтически приемлемой соли.
15. Соединение по п.14, в котором Y обозначает имидазольную или триазольную группу, каждая из которых может быть замещена 1 или 2 R6; его индивидуальный изомер, стереоизомер или энантиомер, или их смесь, в случае необходимости в форме фармацевтически приемлемой соли.
16. Соединение по п.15, в котором имидазол и триазол замещены C1-C 6алкилом, выбранным из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила; его индивидуальный изомер, стереоизомер или энантиомер, или их смесь, в случае необходимости в форме фармацевтически приемлемой соли.
17. Соединение по п.14, в котором Y обозначает фурановую или тиазольную группу, каждая из которых может быть замещена 1 или 2 R6; его индивидуальный изомер, стереоизомер или энантиомер, или их смесь, в случае необходимости в форме фармацевтически приемлемой соли.
18. Соединение по п.17, в котором фуран или тиазол замещен C1-C6алкилом, выбранным из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила; его индивидуальный изомер, стереоизомер или энантиомер, или их смесь, в случае необходимости в форме фармацевтически приемлемой соли.
19. Соединение по п.1, в котором Z обозначает фенил, замещенный 1 или 2 R6, выбранным из Br, Cl, F и I; его индивидуальный изомер, стереоизомер или энантиомер, или их смесь, в случае необходимости в форме фармацевтически приемлемой соли.
20. Соединение по п.1, в котором Z обозначает фенил, замещенный 1 или 2 R6, выбранным из (NRA RB)C1-C6алкилена и (NRA RB)карбонила; его индивидуальный изомер, стереоизомер или энантиомер, или их смесь, в случае необходимости в форме фармацевтически приемлемой соли.
21. Соединение по п.20, в котором R6 обозначает (NRARB )C1-C6алкилен; его индивидуальный изомер, стереоизомер или энантиомер, или их смесь, в случае необходимости в форме фармацевтически приемлемой соли.
22. Соединение по п.21, в котором C1-C6алкилен обозначает метилен; его индивидуальный изомер, стереоизомер или энантиомер, или их смесь, в случае необходимости в форме фармацевтически приемлемой соли.
23. Соединение по п.20, в котором R A и RB обозначают, каждый независимо, водород, C1-C6алкил или C3-C8 циклоалкил; его индивидуальный изомер, стереоизомер или энантиомер, или их смесь, в случае необходимости в форме фармацевтически приемлемой соли.
24. Соединение по п.23, в котором C 1-C6алкил представляет собой метил; его индивидуальный изомер, стереоизомер или энантиомер, или их смесь, в случае необходимости в форме фармацевтически приемлемой соли.
25. Соединение по п.20, в котором RA и RB вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, имеющий 1 гетероатом или функциональную гетерогруппу, выбранную из группы, состоящей из -O-, -NH и -N(C1-C6алкила); его индивидуальный изомер, стереоизомер или энантиомер, или их смесь, в случае необходимости в форме фармацевтически приемлемой соли.
26. Соединение по п.25, в котором функциональная гетерогруппа представляет собой -N(C1-C6 алкил); его индивидуальный изомер, стереоизомер или энантиомер, или их смесь, в случае необходимости в форме фармацевтически приемлемой соли.
27. Соединение по п.26, в котором C 1-C6алкил представляет собой метил; его индивидуальный изомер, стереоизомер или энантиомер, или их смесь, в случае необходимости в форме фармацевтически приемлемой соли.
28. Соединение по п.1, в котором R2 обозначает водород; его индивидуальный изомер, стереоизомер или энантиомер, или их смесь, в случае необходимости в форме фармацевтически приемлемой соли.
29. Соединение по п.1, в котором R2 выбран из F, Cl, Br и I; его индивидуальный изомер, стереоизомер или энантиомер, или их смесь, в случае необходимости в форме фармацевтически приемлемой соли.
30. Соединение, выбранное из следующих соединений:
8,9-дифенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
8,9-бис(4-(метиламино)метил)фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
8,9-ди(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
8,9-ди(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
8,9-ди(пиридин-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
9-изопропил-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
9-(4-((метиламино)метил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
9-(4-((диметиламино)метил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
9-(3-((метиламино)метил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
8-(4-((метиламино)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
8,9-бис(3-((метиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
9-(4-(гидроксиметил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
9-(3-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
8,9-бис(3-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
9-(пиперидин-3-ил)-8-(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
9-(пиперидин-4-ил)-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
8,9-бис(4-((диметиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
9-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(4-((метиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
9-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
8-(4-(гидроксиметил)фенил)-9-(4-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-9-(4-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
9-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
9-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
9-(3-((диметиламино)метил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
8-(3-((метиламино)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
8-(4-(морфолинометил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
8-(4-(гидроксиметил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
9-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
9-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(4-(гидроксиметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
9-(4-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(4-((метиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
9-(3-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
5-фтор-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
9-(1-изопропил-1H-имидазол-5-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
9-(4-метил-1H-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
8-фенил-9-(тиазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
9-(фуран-3-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
8-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
9-фенил-8-(4-(пиперазин-1-илметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
8-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
8,9-бис(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
9-(1H-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
9-(1-этил-1H-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
8-фенил-9-(1-пропил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
9-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
9-(3-((диэтиламино)метил)фенил)-8-(4-((диэтиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
9-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
8-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
9-фенил-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
9-фенил-8-(пиперидин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
9-фенил-8-(пиридин-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
8-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
8,9-бис(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
8,9-бис(3-((диметиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
9-(3-((циклопропиламино)метил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
8-(3-((диметиламино)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
8-(3-(морфолинометил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
8-(4-(азетидин-1-илметил)фенил)-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
8-(4-фторфенил)-9-метил-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
8-(4-фторфенил)-9-(1,4,5-триметил-1Н-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
9-(4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
9-(4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-8-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
8-(4-хлорфенил)-9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8-(4-(трифторметил)фенил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
8-(4-фторфенил)-9-(тиазол-2-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
9-(1-этил-1Н-имидазол-2-ил)-8-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
8-(4-((4-этил-3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
8-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
9-(4-фторфенил)-8-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
9-(4-фторфенил)-8-(4-(пиперазин-1-илметил)фенил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
9-(4-фторфенил)-8-(4-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
9-(4-фторфенил)-8-(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
9-фенил-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
8-(4-фторфенил)-9-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
5-хлор-9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
8,9-бис(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-фенил-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
8-(4-((3,4-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
8-(4-((3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
9-фенил-8-(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8-(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
9-(4-фторфенил)-8-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
9-(4-фторфенил)-8-(хинолин-6-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он;
8-(4-(диметиламино)метил)фенил)-9-п-толил-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
9-(4-хлорфенил)-8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-9-(4-метоксифенил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
8-(4-((диэтиламино)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
8-(4-((диэтиламино)метил)фенил)-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
9-(4-хлорфенил)-8-(4-((диэтиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
5-фтор-9-(4-фторфенил)-8-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-9-(4-этилфенил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-9-(4-изопропилфенил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-9-(4-(трифторметил)фенил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
8-(4-((диэтиламино)метил)фенил)-9-п-толил-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
9-(4-фторфенил)-8-(4-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
9-(4-фторфенил)-8-(4-(пирролидин-2-ил)фенил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
8-(4-фторфенил)-9-метил-9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
9-(4-фторфенил)-8-(1Н-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
5-фтор-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он,
9-(4-фторфенил)-9-гидрокси-8-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-он,
8-(4-(азетидин-1-илметил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он, и
5-фтор-8-((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-9-фенил-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он;
или его индивидуальный изомер, стереоизомер или энантиомер, или их смесь, в случае необходимости в форме фармацевтически приемлемой соли.
31. Соединение, выбранное из следующих соединений:
(8R,9S)-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
(8S,9R)-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
(8R,9S)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
(8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
(8R,9S)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
(8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
(8R,9S)-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
(8S,9R)-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
(8R,9S)-8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
(8S,9R)-8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
(8R,9S)-8-(4-(азетидин-1-илметил)фенил)-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он; и
(8S,9R)-8-(4-(азетидин-1-илметил)фенил)-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
или его фармацевтически приемлемая соль.
32. Соединение по п.30, имеющее название 5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он, или его индивидуальный изомер, стереоизомер или энантиомер, или их смесь, в случае необходимости в форме фармацевтически приемлемой соли.
33. Соединение по п.1, в котором Y и Z, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из
a) фенила, в случае необходимости замещенного 1 или 2 R6;
b) имидазола, в случае необходимости замещенного 1 R6;
или его индивидуальный изомер, стереоизомер или энантиомер, или их смесь, в случае необходимости в форме фармацевтически приемлемой соли.
34. Соединение по п.1, в котором Y и Z, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из
a) фенила, в случае необходимости замещенного 1 или 2 R6;
b) триазола, в случае необходимости замещенного 1 R6;
или его индивидуальный изомер, стереоизомер или энантиомер, или их смесь, в случае необходимости в форме фармацевтически приемлемой соли.
35. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-34 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент, связующее или разбавитель, для применения в лечении пациента, которому требуется ингибирование PARP.
36. Способ лечения заболевания, облегчаемого ингибированием PARP, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-34 или фармацевтической композиции по п.35, в котором заболевание выбрано из группы, состоящей из: сосудистого заболевания; септического шока; ишемического повреждения; реперфузионного повреждения; нейротоксичности; геморрагического шока; воспалительных заболеваний; рассеянного склероза; вторичных эффектов диабета и острого лечения цитотоксичности после сердечно-сосудистой хирургии.
37. Способ лечения рака, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-34 или фармацевтической композиции по п.35.
38. Способ по п.37, в котором рак выбран из рака молочной железы, рака яичника, рака эндометрия, рака шейки матки, рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, гематологического рака, лейкозов, рака прямой кишки, рака кишечника, глиобластом, лимфом и меланом.
39. Способ по п.37, в котором при раке наблюдается дефицит зависимого от гомологической рекомбинации (HR) пути репарации разрывов двойной цепи ДНК (DSB), причем рак включает одну или более раковых клеток, имеющих сниженную или аннулированную способность к восстановлению DSB ДНК путем HR относительно нормальных клеток, причем раковые клетки имеют BRCA1 или BRCA2 дефицитный фенотип; или рак включает одну или более раковых клеток, дефицитных в отношении белков, участвующих в восстановлении DSB ДНК путем HR, причем раковые клетки обнаруживают дефицит ATM, Rad51, Rad52, Rad54, Rad50, MRE11, NBS1, XRCC2, XRCC3, cABL, RPA, CtIP и МВС и причем пациент является гетерозиготным в отношении мутации гена, кодирующего компонент пути восстановления DSB ДНК путем HR, где мутация является мутацией в BRCA1 и/или BRCA2.
40. Способ по п.39, в котором при раке наблюдается дефицит пути восстановления несовпадений ДНК, причем раковые клетки обнаруживают дефицит MutS, MutH и MutL.
41. Способ по п.39, в котором рак демонстрирует микросателлитную или геномную нестабильность вследствие сниженных или ослабленных путей восстановления ДНК.
42. Промышленное изделие, включающее упаковочный материал, соединение по любому из пп.1-34 и этикетку, причем соединение является эффективным для модуляции активности фермента поли(АДФ-рибоза)полимеразы или для лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов поли(АДФ-рибоза)полимераза-зависимого или поли(АДФ-рибоза)полимераза-опосредуемого заболевания или состояния, в котором соединение упаковано внутри упаковочного материала, и в котором этикетка указывает, что соединение или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция по п.38, включающая такое соединение, используются для модуляции активности поли(АДФ-рибоза)полимеразы или для лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов поли(АДФ-рибоза)полимераза-зависимого или поли(АДФ-рибоза)полимераза-опосредуемого заболевания или состояния.
43. Способ лечения рака, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-34 или фармацевтической композиции по п.35 в комбинации с ионизирующим облучением, одним или более химиотерапевтическими средствами или их комбинацией.
44. Способ по п.43, в котором соединение используют в комбинации с одним или более химиотерапевтическими средствами, причем каждое химиотерапевтическое средство независимо выбрано из группы, состоящей из алемтузумаба, триоксида мышьяка, ПЭГилированной аспарагиназы, не-ПЭГилированной аспарагиназы, бевацизумаба, цетуксимаба, цисплатина, кладрибина, даунорубицина/доксорубицина/идарубицина, иринотекана, флударабина, 5-фтороурацила, гемтузумаба, метотрексата, паклитаксела, таксола, темозоломида, тиогуанина, аналога антиэстрогенного гормона, аналога антиандрогенного гормона или аналога гонадотропин-высвобождающего гормона, альфа-интерферона, бусульфана, мельфалана, меклоретамина, третиноина, иринотекана, топотекана, гефинитиниба, иматиниба, аллопуринола, филграстима, гранисетрона/ондансетрона/палоносетрона и дронабинола.
45. Способ по п.43, в котором соединение используют в комбинации с одним или более химиотерапевтическими средствами, причем каждое химиотерапевтическое средство независимо представляет собой алкилирующий агент или ингибитор топоизомеразы-1.
46. Способ по п.45, в котором соединение используют в комбинации с одним или более химиотерапевтическими средствами, причем каждое химиотерапевтическое средство независимо выбрано из группы, состоящей из метилметансульфоната, темозоломида, дакарбазина (DTIC), топотекана, иринотекана, рубитекана, экзатекана, луртотекана, гиметекана, дифломотекана (гомокамптотецинов), 7-замещенных не-силатеканов; 7-силил камптотецинов, BNP 1350 и XR 11576/MLN 576.
47. Способ по п.43, в котором соединение используют в комбинации с одним химиотерапевтическим средством, причем химиотерапевтическое средство представляет собой иринотекан, цисплатин или темозоломид.
48. Способ получения соединения по п.1, включающий
а) реакцию промежуточного соединения формулы 3
в которой R обозначает алкил, с гидразином; и
b) в случае необходимости, разделение индивидуальных изомеров.
49. Соединение формулы 3
в которой:
R обозначает C1-C 6алкил;
Y и Z, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из:
a) фенила, в случае необходимости замещенного 1 R6; и
b) пиридина, имидазола, тиазола, фурана, триазола, хинолина или имидазопиридина, в случае необходимости замещенного 1, 2 или 3 R6;
c) заместителя, независимо выбранного из группы, состоящей из водорода и C 1-C6алкила;
и
R1, R2 и R3, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и галогена;
RA и RB независимо обозначают C1-C6 алкил; или RA и RB вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероцикл, в случае необходимости имеющий одну дополнительную функциональную гетерогруппу, выбранную из группы, состоящей из -N(C1-C6-алкила)-, -NCO(C1-C6-алкила)- и -N(арил-C1 -C6-алкила-)-;
R5 обозначает водород; и
каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из F, C1-C6алкила, C1-C 6алкокси, ди-C1-C6алкокси-C1 -C6алкила, фенилалкила, галогенC1-C 6алкила, (NRARB)C1-C 6алкилена и (NRARB)карбонила;
или его соль.
50. Соединение по п.49, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
4-оксо-2,3-дифенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат;
4-оксо-2,3-дифенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
2,3-бис(4-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат;
2,3-бис(4-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
4-оксо-2,3-ди(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат;
4-оксо-2,3-ди(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
4-оксо-2,3-ди(пиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат;
4-оксо-2,3-ди(пиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
4-оксо-2,3-ди(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат;
4-оксо-2,3-ди(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
3-(3-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат;
2-(4-(диметоксиметил)фенил)-4-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат;
2,3-бис(3-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат;
2,3-бис(3-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
3-(4-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат;
3-(4-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
3-(3-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат;
2,3-бис(3-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат;
2,3-бис(4-((диметиламино)метил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат;
2,3-бис(4-((диметиламино)метил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
2-(4-(диэтоксиметил)фенил)-3-(4-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат;
2-(3-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат;
2-(3-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
2-(4-(диметоксиметил)фенил)-4-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат;
3-(3-(4-изобутирил пиперазин-1-карбонил)фенил)-4-оксо-2-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат;
7-фтор-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
7-фтор-2-(4-фторфенил)-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат;
2-(4-(диэтоксиметил)фенил)-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
3-(1-изопропил-1H-имидазол-5-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
3-(1-бензил-4-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат;
4-оксо-2-фенил-3-(тиазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат;
3-(фуран-3-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
2-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат;
2-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
3-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
2,3-бис(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
3-(1-бензил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат;
3-(1-этил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат;
4-оксо-2-фенил-3-(1-пропил-1H-имидазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
3-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
4-оксо-3-фенил-2-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
4-оксо-3-фенил-2-(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат;
2-(4-(диметоксиметил)фенил)-3-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат;
2-(4-(диметоксиметил)фенил)-3-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
2,3-бис-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат;
2-(4-фторфенил)-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
2,3-бис(3-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат;
2,3-бис(3-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
2-(4-(диэтоксиметил)фенил)-3-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
7-фтор-2-(4-фторфенил)-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
2-(4-((диметиламино)метил)фенил)-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
2-(4-((диметиламино)метил)фенил)-7-фтор-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
2-(4-фторфенил)-4-оксо-3-(1,4,5-триметил-1H-имидазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
2-(4-фторфенил)-3-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
2-(4-(диметилкарбамоил)фенил)-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
3-(4,5-диметил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
3-(4,5-диметил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
2-(3-(диметилкарбамоил)-4-фторфенил)-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
2-(4-хлорфенил)-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-2-(4-(трифторметил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
2-(4-фторфенил)-4-оксо-3-(тиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
3-(1-этил-1H-имидазол-2-ил)-2-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
2-(4-(диметилкарбамоил)фенил)-3-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
2-(4-(диэтоксиметил)фенил)-3-(4-(диметилкарбамоил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
3-(4-(диметилкарбамоил)фенил)-2-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
2-(4-фторфенил)-3-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
2-(4-фторфенил)-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
2-(4-фторфенил)-3-(1-метил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
7-хлор-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
2-(4-((диметиламино)метил)фенил)-7-фтор-3-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
2,3-бис(4-((диметиламино)метил)фенил)-7-фтор-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
2-(4-((диметиламино)метил)фенил)-7-фтор-4-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
3-(4-фторфенил)-2-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
2-(4-((диметиламино)метил)фенил)-4-оксо-3-п-толил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
3-(4-хлорфенил)-2-(4-((диметиламино)метил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
2-(4-((диметиламино)метил)фенил)-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
3-(4-хлорфенил)-2-(4-((диэтиламино)метил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
7-фтор-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-4-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
7-фтор-3-(4-фторфенил)-2-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
2-(4-((диметиламино)метил)фенил)-3-(4-этилфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
2-(4-((диметиламино)метил)фенил)-3-(4-изопропилфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
2-(4-((диметиламино)метил)фенил)-4-оксо-3-(4-(трифторметил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
2-(4-((диэтиламино)метил)фенил)-4-оксо-3-п-толил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
3-(4-фторфенил)-2-(4-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
2-(1-бензил-1H-имидазол-2-ил)-3-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат;
7-фтор-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат; и
2-(4-((диметиламино)метил)фенил)-7-фтор-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат.
Описание изобретения к патенту
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА
По этой заявке испрашивается приоритет временной заявки на патент США 61/173088, поданной 27 апреля 2009; 61/151036, поданной 9 февраля 2009, и 61/086687, поданной 6 августа 2008, которые полностью включены в настоящее описание путем ссылки.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящей заявке описаны соединения, способы получения таких соединений, фармацевтические композиции и лекарственные средства, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений для лечения или профилактики заболеваний или состояний, связанных с ферментом поли(АДФ-рибоза)полимеразой (PARP).
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Семейство поли(АДФ-рибоза)полимераз (PARP) включает приблизительно 18 белков, которые все демонстрируют определенный уровень гомологии в их каталитическом домене, но отличаются по их клеточным функциям (Ame et al, BioEssays., 26(8), 882-893 (2004)). PARP-1 и PARP-2 являются уникальными членами этого семейства, поскольку их каталитические активности стимулируются разрывами цепей ДНК.
PARP участвует в трансдукции сигналов повреждения ДНК через ее способность распознать и быстро связываться с разрывами одинарных или двойных цепей ДНК (D'Amours, et al, Biochem. J., 342, 249-268 (1999)). Она участвует в различных связанных с ДНК функциях, включая амплификацию гена, деление, дифференцировку, апоптоз клеток, репарацию вырезанных оснований ДНК, а также эффекты на длину теломеры и стабильность хромосомы (d'Adda di Fagagna, etal, Nature Gen., 23(1), 76-80 (1999)).
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к соединениям, композициям и способам для модуляции активности PARP. Среди соединений, описанных здесь, можно назвать соединения, которые являются ингибиторами PARP. Также здесь описано применение таких соединений, композиций и способов для лечения заболеваний, нарушений или состояний, связанных с активностью PARP.
В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению имеют структуру Формулы (I) и Формулы (II) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, сложных эфиров, кислот и пролекарств. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, имеющим структуру Формулы (I) и Формулы (II), которые являются ингибиторами фермента поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP).
Здесь описаны 8-B,Z-2-R4-4-R 1-5-R2-6R3-7R5-9-A,Y-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-оны, 8-B,Z-5-R2-9-A,Y-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-оны, в которых A, B, Z, Y, R1, R2, R3 , R4 и R5 описаны далее. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится также к изомерам, включая энантиомеры и диастереоизомеры, и химически защищенным формам соединений, представляющих структуру Формулы (I) и Формулы (II).
Формула (I) является следующей:
Формула (I)
в которой:
Y и Z, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из:
a) арила, в случае необходимости замещенного 1,2 или 3 R6; причем каждыйR6 выбран из OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1 -C6алкила, C3-C8циклоалкила, C2-C8гетероциклоалкила; C2-C 6алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, C2-C6алкинила, арила, арилалкила, С 3-C8циклоалкилалкила, галогеналкокси, галогеналкила, гидроксиалкилена, оксо, гетероарила, гетероарилалкокси, гетероарилокси, гетероарилтио, гетероарилалкилтио, гетероциклоалкокси, C 2-C8гетероциклоалкилтио, гетероциклоокси, гетероциклотио, NRARB, (NRAR B)C1-C6алкилена,(NRAR B)карбонила, (NRARB)карбонилалкилена, (NRARB)сульфонила и (NRA RB)сульфонилалкилена;
b) гетероарила, в случае необходимости замещенного 1, 2 или 3 R6;
c) заместителя, независимо выбранного из группы, состоящей из водорода, алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкила, алкинила, арилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, галогеналкила, гидроксиалкилена, оксо, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, алкилкарбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонил алкилсульфонила, арилсульфонила, гетероарилсульфонила, (NR ARB)алкилена, (NRARB)карбонила, (NRARB)карбонилалкилена, (NRA RB)сульфонила и (NRARB)сульфонилалкилена;
R1,R2 и R3 , каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, алкенила, алкокси, алкоксикарбонила, алкила, циклоалкила, алкинила, циано, галогеналкокси, галогеналкила, гидроксила, гидроксиалкилена, нитро, NRARB, NRARB алкилена и (NRARB)карбонила;
A и B, каждый независимо, выбраны из водорода, Br, Cl, F, I, OH, C1-C6алкила, C3-C8 циклоалкила, алкокси, алкоксиалкила, причем C1-C 6алкил, C3-C8циклоалкил, алкокси, алкоксиалкил могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1 -С6алкила и C3-C8циклоалкила, причем В не обозначает ОН;
RA и R B независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила и алкилкарбонила; или RA и R B, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, в случае необходимости имеющий от одного до трех гетероатомов или функциональных гетерогрупп, выбранных из группы, состоящей из -O-, -NH, -N(C1-C6 -алкила)-, -NCO(C1-C6-алкила)-, -N(арила)-, -N(арил-C1-C6-алкила-)-, -N(замещенный-арил-C 1-C6-алкила-)-, -N(гетероарила)-, -N(гетероарил-С 1-C6--алкила-)-, -N(замещенный-гетероарил-C 1-C6-алкила-)- и -S- или S(О)q-, где q=1 или 2, и 3-10-членный гетероцикл может быть замещен одним или более заместителями;
R4 и R 5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкоксиалкила, галогеналкила, гидроксиалкилена и (NRARB)алкилена;
и ее изомеры, соли, сольваты, химически защищенные формы и пролекарства.
Формула (II) является следующей:
Формула (II)
в которой:
Y обозначает арил или гетероарил, в случае необходимости замещенный по меньшей мере одним R6;
Z обозначает арил, в случае необходимости замещенный по меньшей мере однимR6;
A и B, каждый независимо, выбраны из водорода, Br, Cl, F, I, OH, C1-C6алкила, C3-C8 циклоалкила, алкокси, алкоксиалкила, причем C1-C 6алкил, C3-C8циклоалкил, алкокси, алкоксиалкил могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1 -C6алкила и C3-C8циклоалкила, причем В не обозначает ОН;
R6 выбран из OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C 6алкила, C3-C8циклоалкила, C 2-C8гетероциклоалкила;C2 -C6алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, C2-C6алкинила, арила, арилалкила, C3-C8циклоалкилалкила, галогеналкокси, галогеналкила, гидроксиалкилена, оксо, гетероарила, гетероарилалкокси, гетероарилокси, гетероарилтио, гетероарилалкилтио, гетероциклоалкокси, C2-C8гетероциклоалкилтио, гетероциклоокси, гетероциклотио, NRARB, (NRAR B)C1-C6алкилена, (NRAR B)карбонила, (NRARB)карбонилалкилен-(NR ARB)сульфонила и (NRARB )сульфонилалкилена;
R2 выбран из водорода, Br, Cl, I или F;
RA и RB независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1 -C6алкила, C3-C8циклоалкила и алкилкарбонила; или RA и RB, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, в случае необходимости имеющий от одного до трех гетероатомов или функциональных гетерогрупп, выбранных из группы, состоящей из -O-, -NH, -N(C1-C6-алкила)-, -NCO(C 1-C6-алкила)-, -NCO(C3-C8 -циклоалкила)-, -N(арила)-, -N(арил-C1-C6- алкила-)-, -N(замещенный-арил-C1-C6-алкила-)-, -N(гетероарила)-, -N(гетероарил-С1-C6-алкила-)-, -N(замещенный-гетероарил-C1-C6-алкила-)- и -S- или S(О)q-, где q=1 или 2, и 3-10-членный гетероцикл может быть замещен одним или более заместителями; или ее фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям Формулы (I) или их терапевтически приемлемым солям, в которой R1, R2, R3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила и галогена; R4 обозначает водород, и R5 выбран из группы, состоящей водорода, алкила, циклоалкила, алкоксиалкила, галогеналкила, гидроксиалкилена и (NRARB )алкилена; RA и RB независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила и алкилкарбонила; или RA и RB, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, в случае необходимости имеющий от одного до трех гетероатомов или функциональных гетерогрупп, выбранных из группы, состоящей из -O-, -NH, -N(C 1-C6-алкила)-, -NCO(C1-C6 -алкила)-, -N(арила)-, -N(арил-C1-C6-алкила-)-, -N(замещенный-арил-C1-C6-алкила-)-, -N(гетероарила)-, -N(гетероарил-С1-C6-алкила-)-, -N(замещенный-гетероарил-C 1-C6-алкила-)- и -S- или S(О)q-, где q=1 или 2, и 3-10-членный гетероцикл может быть замещен одним или более заместителями.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (I), в которой Y обозначает арил. В другом варианте осуществления арил представляет собой фенил. В еще одном варианте осуществления фенил замещен по меньшей мере одним R6, выбранным из Br, Cl, F или I. В одном варианте осуществленияR6 обозначает F. В одном варианте осуществления фенил замещен по меньшей мере одним R6, выбранным из (NRARB )C1-C6алкилена, (NRARB )карбонила, (NRARB)карбонилалкилена, (NR ARB)сульфонила и (NRARB )сульфонилалкилена. В одном варианте осуществления R6 является (NRARB)C1-C6 алкиленом. В другом варианте осуществления C1-C 6алкил выбран из метилена, этилена, н-пропилена, изопропилена, н-бутилена, изобутилена и трет-бутилена. В еще одном варианте осуществления C1-C6алкил представляет собой метилен. В другом варианте осуществления RA и R B обозначают, каждый независимо, водород, С1 -C6алкил или C3-C8циклоалкил. В одном варианте осуществления C1-C6алкил выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В одном варианте осуществления С1-C 6алкил представляет собой метил. В другом варианте осуществления С1-C6алкил представляет собой этил. В еще одном варианте осуществления C3-C8циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. В еще одном варианте осуществления C3-C8 циклоалкил является циклопропилом. В другом варианте осуществления R6 обозначает гидроксиалкилен. В одном варианте осуществления гидроксиалкилен выбран из CH2OH, CH2CH 2OH, CH2CH2CH2OH, CH(OH)CH 3, CH(OH)CH2CH3, CH2CH(OH)CH 3 и CH2CH2CH2CH2 OH. В другом варианте осуществления RA и RB вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, имеющий 1 гетероатом или функциональную гетерогруппу, выбранную из группы, состоящей из -O-, -NH или -N(C1 -C6алкила). В еще одном варианте осуществления функциональная гетерогруппа представляет собой -N(C1-C6 алкил). В другом варианте осуществления C1-C6 алкил выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В другом варианте осуществления C1-C6алкил представляет собой метил. В одном варианте осуществления Y обозначает гетероарил, в случае необходимости замещенный по меньшей мере однимR 6. В другом варианте осуществления гетероарил выбран из фурана, пиридина, пиримидина, пиразина, имидазола, тиазола, изотиазола, пиразола, триазола, пиррола, тиофена, оксазола, изоксазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, 1,2,4-триазина, индола, бензотиофена, бензоимидазола, бензофурана, пиридазина, 1,3,5-триазина, тиенотиофена, хиноксалина, хинолина и изохинолина. В еще одном варианте осуществления гетероарил представляет собой имидазол. В другом варианте осуществления имидазол замещен C1-C6алкилом, выбранным из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В другом варианте осуществления C1-C 6алкил представляет собой метил. В одном варианте осуществления гетероарил представляет собой фуран. В другом варианте осуществления гетероарил представляет собой тиазол. В еще одном варианте осуществления гетероарил представляет собой 1,3,4-оксадиазол. В другом варианте осуществления гетероарил замещен C1-C6алкилом, выбранным из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В другом варианте осуществления C1-C6алкил представляет собой метил. В одном варианте осуществления Z обозначает арил. В другом варианте осуществления арил представляет собой фенил. В еще одном варианте осуществления фенил замещен по меньшей мере однимR 6, выбранным из Br, Cl, F или I. В другом варианте осуществления R6 обозначает F. В другом варианте осуществления R6 обозначает Cl. В одном варианте осуществления фенил замещен по меньшей мере однимR6, выбранным из (NRARB)C1-C 6алкилена, (NRARB)карбонила, (NRARB)карбонилалкилена, (NRA RB)сульфонила и (NRARB)сульфонилалкилена. В другом варианте осуществления R6 обозначает (NR ARB)C1-C6алкилен. В еще одном варианте осуществления C1-C6алкил выбран из метилена, этилена, н-пропилена, изопропилена, н-бутилена, изобутилена и трет-бутилена. В другом варианте осуществления C1-C6алкил представляет собой метилен. В другом варианте осуществления RA и RB обозначают, каждый независимо, водород,C1 -C6алкил или C3-C8циклоалкил. В одном варианте осуществления C1-C6алкил выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В другом варианте осуществления C1-C 6алкил представляет собой метил. В еще одном варианте осуществления RA и RB, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, имеющий 1 гетероатом или функциональную гетерогруппу, выбранную из группы, состоящей из -O-, -NH или -N(C1-C3 алкила). В другом варианте осуществления функциональная гетерогруппа представляет собой -N(C1-C3алкил). В одном варианте осуществленияC1-C6алкил выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В другом варианте осуществления C1-C 6алкил представляет собой метил. В одном варианте осуществления Z обозначает гетероарил, в случае необходимости замещенный по меньшей мере одним R6. В другом варианте осуществления гетероарил выбран из фурана, пиридина, пиримидина, пиразина, имидазола, тиазола, изотиазола, пиразола, триазола, пиррола, тиофена, оксазола, изоксазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, 1,2,4-триазина, индола, бензотиофена, бензоимидазола, бензофурана, пиридазина, 1,3,5-триазина, тиенотиофена, хиноксалина, хинолина и изохинолина. В еще одном варианте осуществления гетероарил представляет собой имидазол. В другом варианте осуществления имидазол замещен C1-C6алкилом, выбранным из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В другом варианте осуществленияC 1-C6алкил представляет собой метил. В одном варианте осуществления гетероарил является фураном. В другом варианте осуществления гетероарил представляет собой тиазол. В еще одном варианте осуществления гетероарил представляет собой 1,3,4-оксадиазол. В другом варианте осуществления гетероарил замещен C1-C6алкилом, выбранным из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В еще одном варианте осуществления C1-C6 алкил представляет собой метил. В другом варианте осуществления R2 обозначает водород. В еще одном варианте осуществления R2 выбран из F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления R2 обозначает F.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (I), в которой A обозначает водород. В другом варианте осуществления A обозначает С1-C6 алкил. В другом варианте осуществления A выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила и н-гексила. В еще одном варианте осуществления метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил могут быть замещены OH, NO2, CN5 Br, Cl, F и I. В другом варианте осуществления A обозначает метил. В еще одном варианте осуществления A выбран из F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления A обозначает C3-C8циклоалкил. В другом варианте осуществления A обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В одном варианте осуществления A замещен OH, NO2 или CN. В другом варианте осуществления B обозначает C1 -C6алкил. В другом варианте осуществления B выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила и н-гексила. В еще одном варианте осуществления метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил могут быть замещены OH, NO2, CN, Br, Cl, F и I. В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (I), в которой B обозначает водород. В другом варианте осуществления B обозначает метил. В еще одном варианте осуществления B выбран из F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления B обозначает C3-C8циклоалкил. В другом варианте осуществления B обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В одном варианте осуществления A замещен OH, NO2 или CN. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (I), в которой A обозначает водород, и B выбран из Br, Cl, F, I, C1-C6 алкила,C3-C8циклоалкила, алкокси, алкоксиалкила, причем C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, алкокси, алкоксиалкил могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C 6алкила и С3-C8циклоалкила. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (I), в которой B обозначает водород, и A выбран из Br, Cl, F, I, C1-C6алкила,C3 -C8циклоалкила, алкокси, алкоксиалкила, причем C 1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, алкокси, алкоксиалкил могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6алкила и C3-C8 циклоалкила. В еще одном варианте осуществления и A, и B обозначают водород. В другом варианте осуществления и A, и B выбраны из Br, Cl, F, I, C1-C6алкила, C 3-C8циклоалкила, алкокси, алкоксиалкила, причем C1-C6алкил, C3-C8 циклоалкил, алкокси, алкоксиалкил могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6алкила и C3 -C8циклоалкила.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (II), в которой Y обозначает арил. В другом варианте осуществления арил представляет собой фенил. В еще одном варианте осуществления фенил замещен по меньшей мере одним R6, выбранным из Br, Cl, F или I. В одном варианте осуществления R6 обозначает F. В одном варианте осуществления фенил замещен по меньшей мере одним R6, выбранным из (NRARB )C1-C6алкилена, (NRARB )карбонила, (NRARB)карбонилалкилен, (NR ARB)сульфонила и (NRARB )сульфонилалкилена. В одном варианте осуществления R6 обозначает (NRARB)C1-C 6алкилен. В другом варианте осуществления C1 -C6алкил выбран из метилена, этилена, н-пропилена, изопропилена, н-бутилена, изобутилена и трет-бутилена. В еще одном варианте осуществления C1-C6алкилен представляет собой метилен. В другомварианте осуществления RA и RB обозначают, каждый независимо, водород, C1-C6алкил или C3-C 8циклоалкил. В одном варианте осуществления C1 -C6алкил выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В одном варианте осуществления C1-C6алкил представляет собой метил. В другом варианте осуществления C1-C6алкил представляет собой этил. В еще одном варианте осуществления C 3-C8циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. В другом варианте осуществления C3-C8циклоалкил представляет собой циклопропил. В другом варианте осуществления R6 обозначает гидроксиалкилен. В одном варианте осуществления гидроксиалкилен выбран из CH 2OH, CH2CH2OH, CH2CH 2CH2OH, CH(OH)CH3, CH(OH)CH2 CH3, CH2CH(OH)CH3 и CH2 CH2CH2CH2OH. В другом варианте осуществления RA и RB вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, имеющий 1 гетероатом или функциональную гетерогруппу, выбранную из группы, состоящей из -O-, -NH или -N(C1-C6 алкила). В еще одном варианте осуществления функциональная гетерогруппа представляет собой -N(C1-C6алкил). В другом варианте осуществления C1-C6алкил выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В другом варианте осуществления C1-C 6алкил представляет собой метил. В одном варианте осуществления Y обозначает гетероарил, в случае необходимости замещенный по меньшей мере одним R6. В другом варианте осуществления гетероарил выбран из фурана, пиридина, пиримидина, пиразина, имидазола, тиазола, изотиазола, пиразола, триазола, пиррола, тиофена, оксазола, изоксазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, 1,2,4-триазина, индола, бензотиофена, бензоимидазола, бензофурана, пиридазина, 1,3,5-триазина, тиенотиофена, хиноксалина, хинолина и изохинолина. В еще одном варианте осуществления гетероарил представляет собой имидазол. В другом варианте осуществления имидазол замещен С1-C6алкилом, выбранным из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В другом варианте осуществленияC 1-C6алкил представляет собой метил. В одном варианте осуществления гетероарил представляет собой фуран. В другом варианте осуществления гетероарил представляет собой тиазол. В еще одном варианте осуществления гетероарил представляет собой 1,3,4-оксадиазол. В другом варианте осуществления гетероарил замещен C1-C6алкилом, выбранным из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В другом варианте осуществленияC1-C 6алкил представляет собой метил. В одном варианте осуществления Z обозначает арил. В другом варианте осуществления арил представляет собой фенил. В еще одном варианте осуществления фенил замещен по меньшей мере однимR6, выбранным из Br, Cl, F или I. В еще одном варианте осуществления R6 обозначает F. В другом варианте осуществления R6 обозначает Cl. В одном варианте осуществления фенил замещен по меньшей мере однимR6, выбранным из (NR ARB)C1-C6алкилена, (NR ARB)карбонила, (NRARB)карбонилалкилена, (NRARB)сульфонила и (NRAR B)сульфонилалкилена. В другом варианте осуществления R 6 обозначает (NRARB)C1 -C6алкилен. В еще одном варианте осуществления C 1-C6алкилен выбран из метилена, этилена, н-пропилена, изопропилена, н-бутилена, изобутилена и трет-бутилена. В другом варианте осуществления C1-C6алкил представляет собой метилен. В другомварианте осуществления R A и RB обозначают, каждый независимо, водород, C1-C6алкил или C3-C8 циклоалкил. В одном варианте осуществления C1-C 6алкил выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В другом варианте осуществления C1-C6алкил представляет собой метил. В еще одномварианте осуществления RA и R B вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, имеющий 1 гетероатом или функциональную гетерогруппу, выбранную из группы, состоящей из -O-, -NH или -N(C1-C6алкила). В другом варианте осуществления функциональная гетерогруппа представляет собой -N(C1 -C6алкил). В одном варианте осуществления C1 -C6алкил выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В другом варианте осуществления C1-C6алкил представляет собой метил. В другом варианте осуществления R2 обозначает водород. В еще одном варианте осуществления R2 выбран из F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления R2 обозначает F.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (II), в которой A обозначает водород. В другом варианте осуществления A обозначает C1-C 6алкил. В другом варианте осуществления A выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила и н-гексила. В еще одном варианте осуществления метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил могут быть замещены OH, NO2, CN, Br, Cl, F и I. В другом варианте осуществления A обозначает метил. В еще одном варианте осуществления A выбран из F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления A обозначает C3-C 8циклоалкил. В другом варианте осуществления A обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В одном варианте осуществления A замещен OH, NO2 или CN. В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (II), в которой B обозначает водород. В другом варианте осуществления B обозначает C1-C6алкил. В другом варианте осуществления B выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила и н-гексила. В еще одном варианте осуществления метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил могут быть замещены OH, NO2, CN, Br, Cl, F и I. В другом варианте осуществления B обозначает метил. В еще одном варианте осуществления B выбран из F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления B обозначаетC3-C8циклоалкил. В другом варианте осуществления B обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В одном варианте осуществления A замещен OH, NO2 или CN. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (II), в которой A обозначает водород, и B выбран из Br, Cl, F, I, C1 -C6алкила, C3-C8циклоалкила, алкокси, алкоксиалкила, причем, C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, алкокси, алкоксиалкил могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C 6алкила и C3-C8циклоалкила. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (II), в которой B обозначает водород, и A выбран из Br, Cl, F, I, C1-C6алкила,C3 -C8циклоалкила, алкокси, алкоксиалкила, причем C 1-C6алкил,C3-C8 циклоалкил, алкокси, алкоксиалкил могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, С1-C6алкила иC 3-C8циклоалкила. В еще одном варианте осуществления и A, и B обозначают водород. В другом варианте осуществления и A, и B выбраны из Br, Cl, F, I, C1-C6 алкила, C3-C8циклоалкила, алкокси, алкоксиалкила, причемC1-C6алкил, C3 -C8циклоалкил, алкокси, алкоксиалкил могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из OH, NO2 , CN, Br, Cl, F, I, C1-C6алкила и C 3-C8циклоалкила.
В другом аспекте изобретение относится к соединению, выбранному из:
или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединению, выбранному из:
или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединению, выбранному из:
или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из:
или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из следующих соединений:
(8S,9R)-5-фтор-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
(8R,9S)-5-фтор-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
(8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[43,2-de]фталазин-3(7H)-он,
(8R,9S)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
(8S,9R)-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
(8R,9S)-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
(8S,9R)-5-фтор-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
(8R,9S)-5-фтор-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
(8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
(8R,9S)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
(8S,9R)-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
(8R,9S)-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
(8S,9R)-8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он, и
(8R,9S)-8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение Формулы (I) и Формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемое пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент, связующее или разбавитель.
В одном аспекте изобретение относится к способу ингибирования поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP) у пациента, для которого имеется необходимость в ингибировании PARP, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) и Формулы (II).
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения заболевания, облегчаемого ингибированием PARP, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) и Формулы (II).
В одном варианте осуществления заболевание выбрано из группы, состоящей из следующих заболеваний: сосудистое заболевание; септический шок; ишемическое повреждение; реперфузионное повреждение; нейротоксичность; геморрагический удар; воспалительные заболевания; рассеянный склероз; вторичные эффекты диабета; и острое лечение цитотоксичности после сердечно-сосудистой хирургии.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) и Формулы (II) в комбинации с ионизирующим облучением, одним или более химиотерапевтическими средствами или их комбинацией,
В одном варианте осуществления соединение Формулы (I) и Формулы (II) вводят одновременно с ионизирующим облучением, одним или более химиотерапевтическими средствами или их комбинацией. В другом варианте осуществления соединение Формулы (I) и Формулы (II) вводят поочередно с использованием ионизирующего облучения, одного или более химиотерапевтических средств или их комбинации.
В еще одном аспекте изобретение относится к способу лечения рака, при котором наблюдается дефицит зависимого от гомологической рекомбинации (HR) пути репарации разрывов двойной цепи ДНК (DSB), включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) и Формулы (II).
В одном варианте осуществления рак включает одну или более раковых клеток, имеющих сниженную или аннулированную способность к восстановлению DSB ДНК путем HR относительно нормальных клеток. В другом варианте осуществления раковые клетки имеют BRCA1 или BRCA2 дефицитный фенотип. В другом варианте осуществления раковые клетки обнаруживают дефицит BRCA1 или BRCA2. В другом варианте осуществления пациент является гетерозиготным в отношении мутации в гене, кодирующем компонент HR-зависимого пути репарации DSB ДНК. В еще одном варианте осуществления пациент является гетерозиготным в отношении мутации в BRCA1 и/или BRCA2. В одном варианте осуществления рак представляет собой рак молочной железы, яичника, поджелудочной железы или рак предстательной железы. В другом варианте осуществления лечение дополнительно включает введение ионизирующего облучения или химиотерапевтического средства.
В одном аспекте изобретение относится к применению соединения Формулы (I) и Формулы (II) в составе лекарственного средства для лечения опосредуемого поли(АДФ-рибоза)полимеразой заболевания или состояния.
В другом аспекте изобретение относится к промышленному изделию, включающему упаковочный материал, соединение Формулы (I) и Формулы (II) и этикетку, причем соединение является эффективным для модуляции активности фермента поли(АДФ-рибоза)полимеразы или для лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов поли(АДФ-рибоза)полимераза-зависимого или поли(АДФ-рибоза)полимераза-опосредованного заболевания или состояния, причем соединение упаковано в упаковочный материал, и причем на этикетке указано, что соединение или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически активный метаболит, фармацевтически приемлемое пролекарство или фармацевтически приемлемый сольват, или фармацевтическая композиция, включающая такое соединение используются для модуляции активности поли(АДФ-рибоза)полимеразы или для лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов поли(АДФ-рибоза)полимераза-зависимого или поли(АДФ-рибоза)полимераза-опосредованного заболевания или состояния.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
PARP играет существенную роль в облегчении репарации ДНК, контроле транскрипции РНК, опосредывании гибели клеток и регуляции иммунного ответа. Ингибиторы PARP демонстрируют эффективность в многочисленных моделях заболевания, особенно в моделях повреждения при ишемии-реперфузии, воспалительного заболевания, дегенеративных заболеваний, защиты от вышеуказанных побочных эффектов цитотоксических соединений и потенцирования цитотоксической терапии рака. Они эффективны в профилактике повреждения при ишемии-реперфузии в моделях инфаркта миокарда, инсульта, другой нейрональной травмы, трансплантации органа, а также как реперфузии глаза, почки, кишечника и скелетной мышцы. Эти ингибиторы эффективны при воспалительных заболеваниях, таких как артрит, подагра, воспалительное заболевание кишечника, воспаление ЦНС, такое как MS и аллергический энцефалит, сепсис, септический шок, геморрагический шок, легочный фиброз и увеит. Ингибиторы PARP также демонстрируют выгоду в нескольких моделях дегенеративного заболевания, включая диабет и болезнь Паркинсона. Ингибиторы PARP облегчают гепатотоксичность после передозировки параоксиацетанилида, токсичность в отношении сердца и почек, проявляемую доксорубицином и противоопухолевыми средствами на основе платины, а также повреждение кожы серными горчицами. На различных моделях рака было показано, что ингибиторы PARP потенцируют радиотерапию и химиотерапию, усиливая апоптоз раковых клеток, ограничивая рост опухоли, уменьшая метастазирование и продлевая выживание животных, имеющих рак.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям Формулы (I)
Формула (I)
или их терапевтически приемлемым солям, в которой R1, R2, и R 3, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, алкенила, алкокси, алкоксикарбонила, алкила, циклоалкила, алкинила, циано, галогеналкокси, галогеналкила, гидроксила, гидроксиалкилена, нитро, NRARB, NRARB алкилена и (NRARB)карбонила;
RA и RB независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила и алкилкарбонила; или R A и RB, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, в случае необходимости имеющий от одного до трех гетероатомов или функциональных гетерогрупп, выбранных из группы, состоящей из -O-, -NH, -N(C1-C 6-алкила)-, -NCO(C1-C6-алкила)-, -N(арила)-, -N(арил-C1-C6-алкила-)-, -N(замещенный-арил-C 1-C6-алкила-)-, -N(гетероарила)-, -N(гетероарил-С 1-C6--алкила-)-, -N(замещенный-гетероарил-C 1-C6-алкила-)- и -S- или S(О)q-, где q=1 или 2, и 3-10-членный гетероцикл может быть замещен одним или более заместителями; R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкоксиалкила, галогеналкила, гидроксиалкилена и (NRARB)алкилена;
A и B, каждый независимо, выбраны из водорода, Br, Cl, F, I, ОН, C 1-C6алкила, C3-C8циклоалкила, алкокси, алкоксиалкила, причем C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, алкокси, алкоксиалкил могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C 6алкила и C3-C8циклоалкила, причем В не обозначает ОН;
Y и Z, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из:
a) арила, в случае необходимости замещенного 1, 2 или 3 заместителями R6 ; R6 выбран из OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6алкила,C3 -C8циклоалкила, C2-C8гетероциклоалкила; C2-C6алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, C2-C 6алкинила, арила, арилалкила, С3-C8 циклоалкилалкила, галогеналкокси, галогеналкила, гидроксиалкилена, оксо, гетероарила, гетероарилалкокси, гетероарилокси, гетероарилтио, гетероарилалкилтио, гетероциклоалкокси, C2-C8 гетероциклоалкилтио, гетероциклоокси, гетероциклотио, NR ARB, (NRARB)C1 -C6алкилена, (NRARB)карбонила, (NRARB)карбонилалкилена, (NRA RB)сульфонила и (NRARB)сульфонилалкилена;
b) гетероарила, в случае необходимости замещенного 1, 2 или 3 заместителямиR6; R6 имеет значения, определенные выше;
c) заместителя, независимо выбранного из группы, состоящей из водорода, алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкила, алкинила, арилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, галогеналкила, гидроксиалкилена, оксо, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, алкилкарбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, гетероарилсульфонила, (NRARB )алкилена, (NRARB)карбонила, (NRA RB)карбонилалкилена, (NRARB)сульфонила и (NRARB)сульфонилалкилена; или их фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям Формулы (I), или к их терапевтически приемлемой соли, в которых R1, R2, R3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила и галогена; R4 обозначает водород, и R5 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкоксиалкила, галогеналкила, гидроксиалкилена и (NRA RB)алкилена; RA и RB независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила и алкилкарбонила; или RA и RB, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, в случае необходимости имеющий от одного до трех гетероатомов или функциональных гетерогрупп, выбранных из группы, состоящей из -O-, -NH, -N(C1-C6-алкила)-, -NCO(C 1-C6-алкила)-, -N(арила)-, -N(арил-C1 -C6-алкила-)-, -N(замещенный-арил-C1-C 6алкила-)-, -N(гетероарила)-, -N(гетероарил-С1 -C6-алкила-)-, -N(замещенный-гетероарил-C1 -C6-алкила-)- и -S- или S(О)q-, где q=1 или 2, и 3-10-членный гетероцикл может быть замещен одним или более заместителями; A и B, каждый независимо, выбраны из водорода, Br, Cl, F, I, О, C1-C6алкила, C3 -C3циклоалкила, алкокси, алкоксиалкила, причем С 1-C6алкил, C3-C3циклоалкил, алкокси, алкоксиалкил могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6алкила и C3-C8 циклоалкила, причем В не обозначает ОН; Y и Z, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из:
a) арила, в случае необходимости замещенного 1,2 или 3 R6; причем каждый R6 выбран из OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6алкила, C3-C3циклоалкила,C 2-C3гетероциклоалкила;C2 -C6алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, C2-C6алкинила, арила, арилалкила,C3-C8циклоалкилалкила, галогеналкокси, галогеналкила, гидроксиалкилена, оксо, гетероарила, гетероарилалкокси, гетероарилокси, гетероарилтио, гетероарилалкилтио, гетероциклоалкокси, C2-C8гетероциклоалкилтио, гетероциклоокси, гетероциклотио, NRARB, (NRARB)C1-C6алкилена, (NRARB)карбонила, (NRAR B)карбонилалкилена, (NRARB)сульфонила и (NRARB)сульфонилалкилена;
b) гетероарила, в случае необходимости замещенного 1,2 или 3 R6;
c) заместителя, независимо выбранного из группы, состоящей из водорода, алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкила, алкинила, арилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, галогеналкила, гидроксиалкилена, оксо, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, алкилкарбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, гетероарилсульфонила, (NRARB )алкилена, (NRARB)карбонила, (NRA RB)карбонилалкилена, (NRARB)сульфонила и (NRARB)сульфонилалкилена; или к их фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям Формулы (I) или их терапевтически приемлемой соли, в которых R1, R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила и галогена; R4 и R5 обозначает водород; RА и RВ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила и алкилкарбонила; или RA и RB , вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, в случае необходимости имеющий от одного до трех гетероатомов или функциональных гетерогрупп, выбранных из группы, состоящей из -O-, -NH, -N(C1-C6-алкила)-, -NCO(C1-C6-алкила)-, -N(арила)-, -N(арил-C 1-C6-алкила-)-, -N(замещенный-арил-C1 -C6алкила-)-, -N(гетероарила)-, -N(гетероарил-С 1-C6-алкила-)-, -N(замещенный-гетероарил-C 1-C6-алкила-)- и -S- или S(О)q-, где q=1 или 2, и 3-10-членный гетероцикл может быть замещен одним или более заместителями; A и B, каждый независимо, выбраны из водорода, Br, Cl, F, I, C1-C6 алкила, C3-C8циклоалкила, алкокси, алкоксиалкила, причем C1-C6алкил, C3 -C8циклоалкил, алкокси, алкоксиалкил могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из OH, NO2 , CN, Br, Cl, F,I, C1-C6алкила и C3-C8циклоалкила; Y и Z, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из:
a) арила, в случае необходимости замещенного 1, 2 или 3 R6; причем каждый R6 выбран из OH, NO2, CN5 Br, Cl, F, I, C1-C6алкила, C3-C 8циклоалкила, C2-C8гетероциклоалкила; C2-C6алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, C2-С 6алкинила, арила, арилалкила, C3-C8 циклоалкилалкила, галогеналкокси, галогеналкила, гидроксиалкилена, оксо, гетероарила, гетероарилалкокси, гетероарилокси, гетероарилтио, гетероарилалкилтио, гетероциклоалкокси, C2-C8 гетероциклоалкилтио, гетероциклоокси, гетероциклотио, NR ARB, (NRARB)C1 -C6алкилена, (NRARB)карбонила, (NRARB)карбонилалкилена, (NRA RB)сульфонила и (NRARB)сульфонилалкилена;
b) гетероарила, в случае необходимости замещенного 1,2 или 3 R6;
c) заместителя, независимо выбранного из группы, состоящей из водорода, алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкила, алкинила, арилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, галогеналкила, гидроксиалкилена, оксо, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, алкилкарбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, гетероарилсульфонила, (NRARB )алкилена, (NRARB)карбонила, (NRA RB)карбонилалкилена, (NRARB)сульфонила и (NRARB)сульфонилалкилена; или к их фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединениям Формулы (I) или их терапевтически приемлемой соли, в которых R1, R2, R3, R 4 и R5 обозначают водород; RA и RB независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила и алкилкарбонила; или RA и RB, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, в случае необходимости имеющий от одного до трех гетероатомов или функциональных гетерогрупп, выбранных из группы, состоящей из -O-, -NH, -N(C1-C 6-алкила)-, -NCO(C1-C6-алкила)-, -N(арила)-, -N(арил-C1-C6алкила-)-, -N(замещенный-арил-C 1-C6алкила-)-, -N(гетероарила)-, -N(гетероарил-С 1-C6-алкила-)-, -N(замещенный-гетероарил-C 1-C6-алкила-)- и -S- или S(О)q-, где q=1 или 2, и 3-10-членный гетероцикл может быть замещен одним или более заместителями; A и B, каждый независимо, выбраны из водорода, Br, Cl, F, I, OH, C1-C6алкила, C3-C8циклоалкила, алкокси, алкоксиалкила, причемC1-C6алкил, C3 -C8циклоалкил, алкокси, алкоксиалкил могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из OH, NO2 , CN, Br, CI, F, I, C1-C6алкила и C3-C8циклоалкила, причем В не обозначает ОН; Y и Z, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из:
a) арила, в случае необходимости замещенного 1,2 или 3 R6; причем каждый R6 выбран из OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C 6алкила, C3-C3циклоалкила, C2-C8гетероциклоалкила; C2-С 6алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, C2-C6алкинила, арила, арилалкила, C3-C8циклоалкилалкила, галогеналкокси, галогеналкила, гидроксиалкилена, оксо, гетероарила, гетероарилалкокси, гетероарилокси, гетероарилтио, гетероарилалкилтио, гетероциклоалкокси, C2-C8гетероциклоалкилтио, гетероциклоокси, гетероциклотио, NRARB, (NRAR B)C1-C6алкилена, (NRAR B)карбонила, (NRARB)карбонилалкилена, (NRARB)сульфонила и (NRAR B)сульфонилалкилена;
b) гетероарила, в случае необходимости замещенного 1,2 или 3R6 ;
c) заместителя, независимо выбранного из группы, состоящей из водорода, алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкила, алкинила, арилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, галогеналкила, гидроксиалкилена, оксо, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, алкилкарбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, гетероарилсульфонила, (NR ARB)алкилена, (NRARB)карбонила, (NRARB)карбонилалкилена, (NRA RB)сульфонила и (NRARB)сульфонилалкилена; или к их фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (I), в которой R1, R2 , R3, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила и галогена; R4 обозначает водород, и R5 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкоксиалкила, галогеналкила, гидроксиалкилена и (NRARB)алкилена; и к его изомерам, солям, сольватам, химически защищенным формам и пролекарствам.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (I), в которой R1, R2, R3 , каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила и галогена; R4 и R5 обозначают водород; и к его изомерам, солям, сольватам, химически защищенным формам и пролекарствам.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (I), в которой R 1, R2, R3, R4 обозначают водород, и R5 обозначает алкил.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (I), в чем R1, R2, R3 , R4 обозначают водород; и R5 обозначает метил.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (I), в которой R1, R2 и R3 обозначают водород.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (I), в которой Y и Z, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из:
a) фенила, в случае необходимости замещенного 1, 2 или 3 R6;
b) пиридила, в случае необходимости замещенного 1, 2 или 3 R6; и
c) заместителя, независимо выбранного из группы, состоящей из водорода, алкоксиалкила, алкоксикарбонилалкила, алкила, арилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, галогеналкила, оксо, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, алкилкарбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, (NRA RB)алкилена, (NRARB)карбонила и (NRARB)карбонилалкилена.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (I), в которой Y и Z, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из
a) фенила, в случае необходимости замещенного 1, 2 или 3 R6;
b) имидазола, в случае необходимости замещенного 1, 2 или 3 R6; и
c) заместителя, независимо выбранного из группы, состоящей из водорода, алкоксиалкила, алкоксикарбонилалкила, алкила, арилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, галогеналкила, оксо, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, алкилкарбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, (NRARB )карбонила, (NRARB)алкилена и (NRA RB)карбонилалкилена.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (I), в которой Y и Z, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из
d) фенила, в случае необходимости замещенного 1, 2 или 3 R6;
e) триазола, в случае необходимости замещенного 1, 2 или 3 R6; и
f) заместителя, независимо выбранного из группы, состоящей из водорода, алкоксиалкила, алкоксикарбонилалкила, алкила, арилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, галогеналкила, оксо, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, алкилкарбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, (NRARB)карбонила, (NRA RB)алкилена и (NRARB)карбонилалкилена.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (I), в которойR5 обозначает водород или алкил. В другом варианте осуществления R5 обозначает водород. В другом варианте осуществления R5 обозначает C1-С6алкил. В другом варианте осуществления R5 обозначает CH3. в другом варианте осуществления R5 обозначает CH2CH3.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (I), в которой R4 обозначает водород или алкил. В еще одном варианте осуществления R4 обозначает водород.
В одном варианте осуществленияR2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, алкенила, алкокси, алкоксикарбонила, алкила, циклоалкила, алкинила, циано, галогеналкокси, галогеналкила, гидроксила, гидроксиалкилен-нитро, NRARB, NRARBалкилена и (NRARB)карбонила. В другом варианте осуществления R2 обозначает галоген, выбранный из F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления R2 обозначает фтор. В одном варианте осуществления R2 обозначает водород.
В другом варианте осуществления R 3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, алкенила, алкокси, алкоксикарбонила, алкила, циклоалкила, алкинила, циано, галогеналкокси, галогеналкила, гидроксила, гидроксиалкилена, нитро, NRARB, NRARB алкилена и (NRARB)карбонила. В другом варианте осуществления R3 обозначает водород. В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, алкенила, алкокси, алкоксикарбонила, алкила, циклоалкила, алкинила, циано, галогеналкокси, галогеналкила, гидроксила, гидроксиалкилена, нитро, NRARB, NRARB алкилена и (NRARB)карбонила. В другом варианте осуществления R3 обозначает водород.
Также здесь раскрыты соединения Формулы (I), в которой Z обозначает арил, в случае необходимости замещенный 1, 2 или 3 R6 ; причем каждый R6 выбран из OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-С6алкила, C3 -C8циклоалкила, C2-C8гетероциклоалкила; C2-C6алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, C2-C 6алкинила, арила, арилалкила, C3-C8 циклоалкилалкила, галогеналкокси, галогеналкила, гидроксиалкилена, оксо, гетероарила, гетероарилалкокси, гетероарилокси, гетероарилтио, гетероарилалкилтио, гетероциклоалкокси, C2-C8 гетероциклоалкилтио, гетероциклоокси, гетероциклотио, NR ARB, (NRARB)C1 -C6алкилена, (NRARB)карбонила, (NRARB)карбонилалкилена, (NRA RB)сульфонила и (NRARB)сульфонилалкилена. В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (I), в которой Z обозначает в случае необходимости замещенный фенил. В одном варианте осуществления Z обозначает фенил. В другом варианте осуществления фенил в случае необходимости замещен по меньшей мере одним R6, выбранным из OH, NO2 , CN, Br, Cl, F, I, C1-C6алкила, C 3-C8циклоалкила, C2-C8 гетероциклоалкила; С1-C6алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, C 2-C6алкинила, арила, арилалкила, C3 -C8циклоалкилалкила, галогеналкокси, галогеналкила, гидроксиалкилена, оксо, гетероарила, гетероарилалкокси, гетероарилокси, гетероарилтио, гетероарилалкилтио, гетероциклоалкокси, C 2-C8гетероциклоалкилтио, гетероциклоокси, гетероциклотио, NRARB, (NRARB)C 1-C6алкилена, (NRARB)карбонила, (NRARB)карбонилалкилена, (NRA RB)сульфонила и (NRARB)сульфонилалкилена. В другом варианте осуществления R6 обозначает (NR ARB)алкилен. В другом варианте осуществления R6 обозначает CH2(NRARB ). В другом варианте осуществления R6 обозначает CH 2(NRARB), в которой NRA RB обозначает азетидин, пирролидин, пиперидин или морфолин. В другом варианте осуществления RA обозначает Н или алкил. В другом варианте осуществления RA обозначает C1-C6алкил. В другом варианте осуществления RA обозначает CH3. В другом варианте осуществления RB обозначает Н или алкил. В одном варианте осуществления RB обозначает C1-C6алкил. В еще одном варианте осуществления RB обозначает CH 3. В другом варианте осуществления R6 обозначает CH2NHCH3. В другом варианте осуществления, R6 обозначает CH2NCH3 CH3. В одном варианте осуществления, R6 обозначает (C=О)гетероциклоалкил(C=О)алкил. В одном варианте осуществления R6 обозначает (C=O)гетероциклоалкил(C=O)алкил, в котором гетероциклоалкильная группа имеет по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, N и S. В другом варианте осуществления гетероциклоалкильная группа имеет два атома N. В другом варианте осуществления R6 обозначает (C=О)гетероциклоалкил(C=О)алкил, в котором алкил выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, циклопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В одном варианте осуществления, алкил представляет собой циклопропил. В другом варианте осуществления алкил представляет собой изопропил. В одном варианте осуществления R6 обозначает
. В другом варианте осуществления R6 обозначает 
.
Здесь представлены соединения Формулы (I), в которой Z обозначает в случае необходимости замещенный гетероарил. В одном варианте осуществления, гетероарил выбран из пиридина, пиримидина, пиразина, пиразола, оксазола, тиазола, изоксазола, изотиазола, 1,3,4-оксадиазола, пиридазина, 1,3,5-триазина, 1,2,4-триазина, хиноксалина, бензимидазола, бензотриазола, пурина, 1H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидина, триазола, имидазола, тиофена, фурана, изобензофурана, пиррола, индолизина, изоиндола, индола, индазола, изохинолина, хинолина, фталазина, нафтиридина, хиназолина, циннолина и птеридина. В одном варианте осуществления Z обозначает пиридин. В другом варианте осуществления Z обозначает в случае необходимости замещенный пиридин.
Также раскрыты соединения Формулы (I), в которой Y обозначает арил, в случае необходимости замещенный 1,2 или 3 R6; причем каждый R6 выбран из OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6алкила, C3-C8 циклоалкила, C2-C5гетероциклоалкила; C 2-C6алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила,C2-C6алкинила, арила, арилалкила,C3-C8циклоалкилалкила, галогеналкокси, галогеналкила, гидроксиалкилена, оксо, гетероарила, гетероарилалкокси, гетероарилокси, гетероарилтио, гетероарилалкилтио, гетероциклоалкокси, C2-C8гетероциклоалкилтио, гетероциклоокси, гетероциклотио, NRARB, (NRARB)C1-C6алкилена, (NRARB)карбонила, (NRAR B)карбонилалкилена, (NRARB)сульфонила и (NRARB)сульфонилалкилена. В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (I), в которой Y обозначает в случае необходимости замещенный фенил. В одном варианте осуществления Y обозначает фенил. В другом варианте осуществления фенил может быть замещен по меньшей мере одним R6, выбранным из OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6алкила, C3-C 8циклоалкила, C2-C8гетероциклоалкила; C2-C6алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, C2-C 6алкинила, арила, арилалкила, C3-C8 циклоалкилалкила, галогеналкокси, галогеналкила, гидроксиалкилена, оксо, гетероарила, гетероарилалкокси, гетероарилокси, гетероарилтио, гетероарилалкилтио, гетероциклоалкокси, C2-C8 гетероциклоалкилтио, гетероциклоокси, гетероциклотио, NR ARB, (NRARB)C1 -C6алкилена, (NRARB)карбонила, (NRARB)карбонилалкилена, (NRA RB)сульфонила и (NRARB)сульфонилалкилена. В другом варианте осуществления R6 обозначает CH 2(NRARB). В другом варианте осуществления RA обозначает Н или алкил. В другом варианте осуществления RA обозначает C1-C6алкил. В еще одном варианте осуществления RA обозначает CH 3. В другом варианте осуществления RB обозначает Н или алкил. В одном варианте осуществления RВ обозначает C1-C6алкил. В еще одном варианте осуществления RB обозначает CH3. В другом варианте осуществления R6 обозначаетCH 2NHCH3. В другом варианте осуществления R 6 обозначает CH2NCH3CH3 . В одном варианте осуществления R6 обозначает (C=O)гетероциклоалкил(C=O)алкил. В одном варианте осуществления R6 обозначает (C=O)гетероциклоалкил(C=O)алкил, в котором гетероциклоалкильная группа имеет по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, N и S. В другом варианте осуществления гетероциклоалкильная группа имеет два атома N. В другом варианте осуществления R6 обозначает (C=O)гетероциклоалкил(C=O)алкил, в котором алкил выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, циклопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В одном варианте осуществления алкил представляет собой циклопропил. В другом варианте осуществления алкил представляет собой изопропил. В одном варианте осуществления R6 обозначает 
. В другом варианте осуществления R6 обозначает .
Здесь представлены соединения Формулы (I), в которой Y обозначает в случае необходимости замещенный гетероарил. В одном варианте осуществления гетероарил выбран из пиридина, пиримидина, пиразина, пиразола, оксазола, тиазола, изоксазола, изотиазола, 1,3,4-оксадиазола, пиридазина, 1,3,5-триазина, 1,2,4-триазина, хиноксалина, бензимидазола, бензотриазола, пурина, 1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидина, триазола, имидазола, тиофена, фурана, изобензофурана, пиррола, индолизина, изоиндола, индола, индазола, изохинолина, хинолина, фталазина, нафтиридина, хиназолина, циннолина и птеридина. В одном варианте осуществления Y обозначает пиридин. В другом варианте осуществления Y обозначает в случае необходимости замещенный пиридин. В одном варианте осуществления Y обозначает имидазол. В другом варианте осуществления Y обозначает в случае необходимости замещенный имидазол. В одном варианте осуществления Y обозначает триазол. В другом варианте осуществления Y обозначает в случае необходимости замещенный триазол.
В одном варианте осуществления Y обозначает заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкила, алкинила, арилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, галогеналкила, гидроксиалкилена, оксо, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, алкилкарбониа, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, гетероарилсульфонила, (NRARB )алкилена, (NRARB)карбонила, (NRA RB)карбонилалкилена, (NRARB)сульфонила и (NRARB)сульфонилалкилена. В одном варианте осуществления Y обозначает алкил. В другом варианте осуществления Y обозначает C1-C6 алкил. В другом варианте осуществления Y выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила или трет-бутила. В другом варианте осуществления Y обозначает изопропил.
Также раскрыты соединения Формулы (I), в которой Y обозначает в случае необходимости замещенный гетероциклоалкил. В одном варианте осуществления гетероциклоалкил выбран из пирролидинила, тетрагидрофуранила, дигидрофуранила, тетрагидротиенила, тетрагидропиранила, дигидропиранила, тетрагидротиопиранила, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанила, пиперазинила, азетидинил, оксетанила, тиетанила, гомопиперидинила, оксепанила, тиепанила, оксазепинила, диазепинила, тиазепинила, 1,2,3,6-тетрагидропиридинила, 2-пирролинила, 3-пирролинила, индолинила, 2H-пиранила, 4H-пиранила, диоксанила, 1,3-диоксоланила, пиразолинила, дитианила, дитиоланила, дигидропиранила, дигидротиенила, дигидрофуранила, пиразолидинила, имидазолинила, имидазолидинила, 3-азабицикло[3.1.0]гексанила, 3-азабицикло[4.1.0]гептанила, 3H-индолила и хинолизинила. В другом варианте осуществления гетероциклоалкил выбран из пирролидинила, имидазолидинила, пиперидинила, пиперазинила, пиразолидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидротиофенила, 1,3-оксатиоланила, индолинила, изоиндолинила, морфолинила и пиразолинила. В другом варианте осуществления гетероциклоалкил представляет собой пиперидинил.
В другом аспекте изобретение относится к соединению Формулы (IA):
Формула (IA)
или к его терапевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству, в которой R1, R2 и R3, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, алкенила, алкокси, алкоксикарбонила, алкила, циклоалкила, алкинила, циано, галогеналкокси, галогеналкила, гидроксила, гидроксиалкилена, нитро, NRARB; NRARB алкилена и (NRARB)карбонила;
RA и RB независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила и алкилкарбонила; или R A и RB, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, в случае необходимости имеющий от одного до трех гетероатомов или функциональных гетерогрупп, выбранных из группы, состоящей из -O-, -NH, -N(C 1-C6-алкила)-, -NCO(C1-C6 -алкила)-, -N(арила)-, -N(арил-C1-C6-алкила-)-, -N(замещенный-арил-C1-C6-алкила-)-, -N(гетероарила)-, -N(гетероарил-С1-C6--алкила-)-, -N(замещенный-гетероарил-C 1-C6-алкила-)- и -S- или S(О)q-, где q=1 или 2, и 3-10-членный гетероцикл может быть замещен одним или более заместителями; R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкоксиалкила, галогеналкила, гидроксиалкилена и (NRARB)алкилена;
A и B, каждый независимо, выбраны из водорода, Br, Cl, F, I, О, C 1-C6алкила, C3-C8циклоалкила, алкокси, алкоксиалкила, причем C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, алкокси, алкоксиалкил могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, С1-C 6алкила и C3-C8циклоалкила, причем В не обозначает ОН;
Y выбран из группы, состоящей из:
a) арила, в случае необходимости замещенного 1,2 или 3 заместителямиR6; R6 выбран из OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1 -C6алкила, C3-C8циклоалкила, C2-C8гетероциклоалкила; C2 -C6алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, C2-C6алкинила, арила, арилалкила,C3-C8циклоалкилалкила, галогеналкокси, галогеналкила, гидроксиалкилена, оксо, гетероарила, гетероарилалкокси, гетероарилокси, гетероарилтио, гетероарилалкилтио, гетероциклоалкокси, C2-C8гетероциклоалкилтио, гетероциклоокси, гетероциклотио, NRARB, (NRARB)C1-C6алкилена, (NRARB)карбонила, (NRAR B)карбонилалкилена, (NRARB)сульфонила и (NRARB)сульфонилалкилена;
b) гетероарила, в случае необходимости замещенного 1,2 или 3 заместителями R6; R6 выбран независимо из группы, состоящей из алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкила, алкинила, арила, арилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циано, галогеналкокси, галогеналкила, галогена, гидроксила, гидроксиалкилена, нитро, оксо, гетероарила, гетероарилалкокси, гетероарилокси, гетероарилтио, гетероарилалкилтио, гетероциклоалкила, гетероциклоалкокси, гетероциклоалкилтио, гетероциклоокси, гетероциклотио, NRARB, (NRARB)алкилена, (NRARB)карбонила, (NRAR B)карбонилалкилена, (NRARB)сульфонила и (NRARB)сульфонилалкилена;
c) заместителя, независимо выбранного из группы, состоящей из водорода, алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкила, алкинила, арилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, галогеналкила, гидроксиалкилена, оксо, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, алкилкарбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, гетероарилсульфонила, (NR ARB)алкилена, (NRARB)карбонила, (NRARB)карбонилалкилена, (NRA RB)сульфонила и (NRARB)сульфонилалкилена; и
n означает целое число от 0 до 4;
или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству этого.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (IA), имеющему структуру:
или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (IA), в которой Y обозначает арил. В другом варианте осуществления Y обозначает гетероарил. В другом варианте осуществления арил обозначает фенил. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (IA), в которой фенил замещен по меньшей мере однимR6. В еще одном варианте осуществления фенил замещен по меньшей мере однимR 6, выбранным из Br, Cl, F или I. В одном варианте осуществления R6 обозначает F. В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (IA), в которой фенил замещен по меньшей мере однимR6, выбранным из (NR ARB)C1-С6алкилена, (NR ARB)карбонила, (NRARB)карбонилалкилена, (NRARB)сульфонила и (NRAR B)сульфонилалкилена. В одном варианте осуществления R 6 обозначает (NRARB)C1 -C6алкилен. В другом варианте осуществления C 1-C6алкилен выбран из метилена, этилена, н-пропилена, изопропилена, н-бутилена, изобутилена и трет-бутилена. В еще одном варианте осуществления C1-C6алкилен обозначает метилен. В другомварианте осуществления RA и RB обозначают, каждый независимо, водород, C1-C6алкил или C 3-C8циклоалкил. В одном варианте осуществления C1-C6алкил выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В одном варианте осуществленияC1-C6алкил представляет собой метил. В другом варианте осуществления C1-C 6алкил обозначает этил. В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (IA), в которой C 3-C8циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. В еще одном варианте осуществления C3-C8циклоалкил представляет собой циклопропил. В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (IA), в которой R6 обозначает гидроксиалкилен. В одном варианте осуществления гидроксиалкилен выбран из CH2 OH, CH2CH2OH, CH2CH2 CH2OH, CH(OH)CH3, CH(OH)CH2CH 3, CH2CH(OH)CH3 и CH2CH 2CH2CH2OH. В другомварианте осуществления RA и RB вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, имеющий 1 гетероатом или функциональную гетерогруппу, выбранную из группы, состоящей из -О-, -NH или -N(C1-C6алкила). В еще одном варианте осуществления функциональная гетерогруппа представляет собой -N(C1-C6алкил). В другом варианте осуществления C1-C6алкил выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В другом варианте осуществления C1-C6алкил представляет собой метил.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (IA), в которой Y обозначает гетероарил, в случае необходимости замещенный по меньшей мере однимR6. В другом варианте осуществления гетероарил выбран из фурана, пиридина, пиримидина, пиразина, имидазола, тиазола, изотиазол, пиразола, триазола, пиррола, тиофена, оксазола, изоксазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, 1,2,4-триазина, индола, бензотиофена, бензоимидазола, бензофурана, пиридазина, 1,3,5-триазина, тиенотиофена, хиноксалина, хинолина и изохинолина. В еще одном варианте осуществления гетероарил представляет собой имидазол. В другом варианте осуществления имидазол замещен C1-C6алкилом, выбранным из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В другом варианте осуществления C1-C6алкил представляет собой метил. В одном варианте осуществления гетероарил представляет собой фуран. В другом варианте осуществления группа гетероарил представляет собой тиазол. В еще одном варианте осуществления гетероарил представляет собой 1,3,4-оксадиазол. В другом варианте осуществления гетероарил замещен C1-C 6алкилом, выбранным из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В другом варианте осуществления C1-C6алкил представляет собой метил.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (IA), в которой A и B, каждый независимо, выбраны из водорода, Br, Cl, F, I, ОН, C1-C6 алкила, C3-C8циклоалкила, алкокси, алкоксиалкила, причем C1-C6алкил, C3-C 8циклоалкил, алкокси, алкоксиалкил могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из OH, NO2 , CN, Br, Cl, F, I, C1-C6алкила и C 3-C8циклоалкила, и В не обозначает ОН.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из:
или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (I), в которой Y обозначает гетероарил, выбранный из фурана, пиридина, пиримидина, пиразина, имидазола, тиазола, изотиазола, пиразола, триазола, пиррола, тиофена, оксазола, изоксазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, 1,2,4-триазина, индола, бензотиофена, бензоимидазола, бензофурана, пиридазина, 1,3,5-триазин, тиенотиофена, хиноксалина, хинолина и изохинолина. В другом варианте осуществления Y обозначает имидазол. В еще одном варианте осуществления имидазол замещен C1-C6алкилом. В другом варианте осуществления, C1-C6алкил обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. В другом варианте осуществленияC1-C6алкил представляет собой метил. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (I), в которой Y обозначает замещенную группу имидазола, и Z выбран из арила или гетероарила. В другом варианте осуществления Z обозначает арил. В другом варианте осуществления, арил представляет собой фенил. В другом варианте осуществления арил представляет собой фенил, замещенный галогеном. В другом варианте осуществления Z обозначает гетероарил. В другом варианте осуществления гетероарил представляет собой фуран, пиридин, пиримидин, пиразин, имидазол, тиазол, изотиазол, пиразол, триазол, пиррол, тиофен, оксазол, изоксазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,4-триазин, индол, бензотиофен, бензоимидазол, бензофуран, пиридазин, 1,3,5-триазин, тиенотиофен, хиноксалин, хинолин и изохинолин. В другом варианте осуществления, гетероарил представляет собой имидазол. В другом варианте осуществления имидазол замещен C1-C6алкилом. В другом варианте осуществления C1-C6алкил представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. В другом варианте осуществления C1-C6алкил представляет собой метил.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (I), в которой Y обозначает триазол. В еще одном варианте осуществления триазол замещен C 1-C6алкилом. В другом варианте осуществления группа C1-C6алкил представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. В другом варианте осуществления C1-C6алкил представляет собой метил. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (I), в которой Y обозначает замещенную группу триазола, и Z выбран из арила или гетероарила. В еще одном варианте осуществления Z обозначает арил. В другом варианте осуществления арил представляет собой фенил. В другом варианте осуществления арил представляет собой фенил, замещенный галогеном. В другом варианте осуществления Z обозначает гетероарил. В другом варианте осуществления гетероарил представляет собой фуран, пиридин, пиримидин, пиразин, имидазол, тиазол, изотиазол, пиразол, триазол, пиррола, тиофен, оксазол, изоксазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,4-триазин, индол, бензотиофен, бензоимидазол, бензофуран, пиридазин, 1,3,5-триазин, тиенотиофен, хиноксалин, хинолин и изохинолин. В другом варианте осуществления гетероарил представляет собой триазол. В другом варианте осуществления триазол замещен C1-C6алкилом. В другом варианте осуществления C1-C6алкил представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. В другом варианте осуществления C1-C6алкил является метилом.
В другом варианте осуществления соединение выбрано из
или из их фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.
В одном аспекте изобретение относится к соединению Формулы (II):
Формула (II)
в которой:
Y обозначает арил или гетероарил, в случае необходимости замещенный по меньшей мере одним R6;
Z обозначает арил, в случае необходимости замещенный по меньшей мере одним R6; R6 выбран из OH, NO 2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6алкила, C3-C8циклоалкила, C2-C8 гетероциклоалкила; C2-C6алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, C2-C6алкинила, арила, арилалкила, C 3-C8циклоалкилалкила, галогеналкокси, галогеналкила, гидроксиалкилена, оксо, гетероарила, гетероарилалкокси, гетероарилокси, гетероарилтио, гетероарилалкилтио, гетероциклоалкокси, C 2-C8гетероциклоалкилтио, гетероциклоокси, гетероциклотио, NRARB, (NRARB)C 1-C6алкилена, (NRARB)карбонила, (NRARB)карбонилалкилена, (NRA RB)сульфонила и (NRARB)сульфонилалкилена;
R2 выбран из водорода, Br, Cl, I, или F;
A и B, каждый независимо, выбраны из водорода, Br, Cl, F, I, О, C1-C6алкила, C3-C8циклоалкила, алкокси, алкоксиалкила, причем C1-C6алкил, C3 -C8циклоалкил, алкокси, алкоксиалкил могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из OH, NO2 , CN, Br, Cl, F, I, C1-C6алкила и C 3-C8циклоалкила, причем В не обозначает ОН;
RА и RВ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, C3-C8циклоалкила и алкилкарбонила; или RА и RВ, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, в случае необходимости имеющий от одного до трех гетероатомов или функциональных гетерогрупп, выбранных из группы, состоящей из -O-, -NH, -N(C 1-C6-алкила)-, -NCO(C1-C6 -алкила)-, -NCO(C3-C8-циклоалкила)-, -N(арила)-, -N(арил-C1-C6-алкила-)-, -N(замещенный-арил-C 1-C6-алкила-)-, -N(гетероарила)-, -N(гетероарил-С 1-C6--алкила-)-, -N(замещенный-гетероарил-C 1-C6-алкила-)- и -S- или S(О)q-, где q=1 или 2, и 3-10-членный гетероцикл может быть замещен одним или более заместителями; или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (II), в которой Y обозначает арил. В другом варианте осуществления арил представляет собой фенил. В еще одном варианте осуществления фенил замещен по меньшей мере одним R6, выбранным из Br, Cl, F или I. В одном варианте осуществления R6 обозначает F. В одном варианте осуществления фенил замещен по меньшей мере одним R6, выбранным из (NRA RB)C1-C6алкилена, (NRA RB)карбонила, (NRARB)карбонилалкилена, (NRARB)сульфонила и (NRAR B)сульфонилалкилена. В одном варианте осуществления R 6 обозначает (NRARB)C1 -C6алкилен. В другом варианте осуществления C 1-C6алкилен выбран из метилена, этилена, н-пропилена, изопропилена, н-бутилена, изобутилена и трет-бутилена. В еще одном варианте осуществления C1-C6алкилен обозначает метилен. В другом варианте осуществления RA и RВ обозначают, каждый независимо, водород, C 1-C6алкил или C3-C8циклоалкил. В одном варианте осуществления C1-C6алкил выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В одном варианте осуществления C1-C 6алкил представляет собой метил. В другом варианте осуществления C1-C6алкил представляет собой этил. В еще одном варианте осуществления C3-C8циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. В другом варианте осуществления C3-C8циклоалкил представляет собой циклопропил. В другом варианте осуществления R6 обозначает гидроксиалкилен. В одном варианте осуществления гидроксиалкилен выбран из CH2OH, CH2CH 2OH, CH2CH2CH2OH, CH(OH)CH 3, CH(OH)CH2CH3, CH2CH(OH)CH 3 и CH2CH2CH2CH2 OH. В другом варианте осуществления RA и RВ , вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, имеющий 1 гетероатом или функциональную гетерогруппу, выбранную из группы, состоящей из -О-, -NH или -N(C1 -C6алкила). В еще одном варианте осуществления функциональная гетерогруппа представляет собой -N(C1-C6 алкил). В другом варианте осуществления C1-C6 алкил выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В другом варианте осуществления C 1-C6алкил представляет собой метил.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (II), в которой Y обозначает гетероарил, в случае необходимости замещенный по меньшей мере одним R6. В другом варианте осуществления гетероарил выбран из фурана, пиридина, пиримидина, пиразина, имидазола, тиазола, изотиазола, пиразола, триазола, пиррола, тиофена, оксазола, изоксазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, 1,2,4-триазина, индола, бензотиофена, бензоимидазола, бензофурана, пиридазина, 1,3,5-триазина, тиенотиофена, хиноксалина, хинолина и изохинолина. В еще одном варианте осуществления гетероарил представляет собой имидазол. В другом варианте осуществления имидазол замещен C1-C6алкилом, выбранным из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В другом варианте осуществления C1-C 6алкил представляет собой метил. В одном варианте осуществления гетероарил является фураном. В другом варианте осуществления гетероарил представляет собой тиазол. В еще одном варианте осуществления гетероарил представляет собой 1,3,4-оксадиазол. В другом варианте осуществления гетероарил замещен C1-C6алкилом, выбранным из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В другом варианте осуществления C 1-C6алкил представляет собой метил.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (II), в которой Z обозначает арил. В другом варианте осуществления арил представляет собой фенил. В еще одном варианте осуществления фенил замещен по меньшей мере одним R6 , выбранным из Br, Cl, F или I. В другом варианте осуществления R6 обозначает F. В другом варианте осуществления R 6 обозначает Cl. В одном варианте осуществления фенил замещен по меньшей мере однимR6, выбранным из (NR ARB)C1-C6алкилена, (NR ARB)карбонила, (NRARB)карбонилалкилена, (NRARB)сульфонила и (NRAR B)сульфонилалкилена. В другом варианте осуществления R 6 обозначает (NRARB)C1 -C6алкилен. В еще одном варианте осуществления C 1-C6алкилен выбран из метилена, этилена, н-пропилена, изопропилена, н-бутилена, изобутилена и трет-бутилена. В другом варианте осуществления C1-C6алкилен представляет собой метилен. В следующем варианте осуществления RA и RB обозначают, каждый независимо, водород, C 1-C6алкил или C3-C8циклоалкил. В одном варианте осуществления C1-C6алкил выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В другом варианте осуществления C1-C 6алкил представляет собой метил. В еще одном варианте осуществления RА и RВ, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, имеющий 1 гетероатом или функциональную гетерогруппу, выбранную из группы, состоящей из -O-, -NH или -N(C1-C6алкила). В другом варианте осуществления функциональная гетерогруппа представляет собой -N(C1-C6алкил). В одном варианте осуществления C1-C6алкил выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В другом варианте осуществления C1-C6алкил представляет собой метил. В другом варианте осуществления R 6 обозначает CH2(NRARB ), в которой NRARB обозначает азетидин, пирролидин, пиперидин или морфолин. В другом варианте осуществления R2 обозначает водород. В еще одном варианте осуществления R2 выбран из F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления R2 обозначает F.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (II), в которой A и B обозначают водород. В другом варианте осуществления A и B независимо выбраны из водорода и C1-C6 алкила.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (II), в которой Z обозначает арил и Y независимо выбран из группы, состоящей из
a) фенила, в случае необходимости замещенного 1, 2 или 3 R 6;
b) имидазола, в случае необходимости замещенного 1, 2 или 3 R6;
c) триазола, в случае необходимости замещенного 1, 2 или 3 R6; и
d) заместителя, независимо выбранного из группы, состоящей из водорода, алкоксиалкила, алкоксикарбонилалкила, алкила, арилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, галогеналкила, оксо, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, алкилкарбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, (NRARB )алкилен(NRARB)карбонила.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (II), в которой Z обозначает фенил и Y независимо выбран из группы, состоящей из
e) фенила, в случае необходимости замещенного 1, 2 или 3 R6;
f) имидазола, в случае необходимости замещенного 1, 2 или 3 R6;
g) триазола, в случае необходимости замещенного 1, 2 или 3 R6; и
h) заместителя, независимо выбранного из группы, состоящей из водорода, алкоксиалкила, алкоксикарбонилалкила, алкила, арилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, галогеналкила, оксо, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, алкилкарбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, (NRARB )алкилен(NRARB)карбонила.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (II), в которой Z обозначает фенил, замещенный 1, 2 или 3 R6 и Y независимо выбран из группы, состоящей из
i) фенила, в случае необходимости замещенного 1, 2 или 3 R6;
j) имидазола, в случае необходимости замещенного 1, 2 или 3 R6;
k) триазола, в случае необходимости замещенного 1, 2 или 3 R 6; и
l) заместителя, независимо выбранного из группы, состоящей из водорода, алкоксиалкила, алкоксикарбонилалкила, алкила, арилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, галогеналкила, оксо, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, алкилкарбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, (NRARB )алкилен(NRARB)карбонила.
В другом варианте осуществления A выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила и н-гексила. В еще одном варианте осуществления метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил могут быть замещены OH, NO2, CN, Br, Cl, F и I. В другом варианте осуществления A обозначает метил. В еще одном варианте осуществления A выбран из F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления A обозначает C3-C8циклоалкил. В другом варианте осуществления A обозначает ОН. В другом варианте осуществления A обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В одном варианте осуществления A замещен OH, NO2 или CN. В другом варианте осуществления A обозначает водород. В другом варианте осуществления B обозначает водород. В другом варианте осуществления B обозначаетC1-C6 алкил. В другом варианте осуществления B выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила и н-гексила. В еще одном варианте осуществления метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил могут быть замещены OH, NO2, CN, Br, Cl, F и I. В другом варианте осуществления B обозначает метил. В еще одном варианте осуществления B выбран из F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления B обозначает С1-C 8циклоалкил. В другом варианте осуществления B обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В одном варианте осуществления A замещен OH, NO2 или CN. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (II), в которой A обозначает водород и B выбран из Br, Cl F, I, C1-C6алкила,C3 -C8циклоалкиа, алкокси, алкоксиалкила, причем C 1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, алкокси, алкоксиалкил могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6алкила и C3-C8 циклоалкила. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (II), в которой B обозначает водород, и A выбран из Br, Cl, F, I, C1-C6алкила, C3-C8циклоалкила, алкокси, алкоксиалкила, причем C1-C6алкил, C3-C 8циклоалкил, алкокси, алкоксиалкил могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из OH, NO2 , CN, Br, Cl, F, I, С1-C6алкила и C 3-C8циклоалкила. В еще одном варианте осуществления и A, и B обозначают водород. В следующем варианте осуществления и A, и B выбраны из Br, Cl, F, I, ОН, C1-C6 алкила,C3-C8циклоалкила, алкокси, алкоксиалкила, причем C1-C6алкил, C 3-C8циклоалкил, алкокси, алкоксиалкил могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6 алкила и C3-C8циклоалкила, причем В не обозначает ОН.
Также здесь описаны стереоизомеры соединений Формулы (I), (IA) или (II), такие как энантиомеры, диастереомеры и смеси энантиомеров или диастереомеров. В одном варианте осуществления изобретение относится к стереоизомеру соединения Формулы (II), имеющему структуры:
в которых:
Y обозначает арил или гетероарил, в случае необходимости замещенный по меньшей мере однимR6;
Z обозначает арил, в случае необходимости замещенный по меньшей мере одним R6;
A и B, каждый независимо, выбраны из водорода, Br, Cl, F, I, ОН, C1-C6 алкила, C3-C8циклоалкила, алкокси, алкоксиалкила, причем C1-C6алкил, C3-C 8циклоалкил, алкокси, алкоксиалкил могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из OH, NO2 , CN, Br, Cl, F, I, C1-C6алкила и C 3-C8циклоалкила, причем В не обозначает ОН;
R6 выбран из OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6алкила, C3 -C8циклоалкила, C2-C8гетероциклоалкила; C2-C3алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, C2-C 6алкинила, арила, арилалкила, C3-C8 циклоалкилалкила, галогеналкокси, галогеналкила, гидроксиалкилена, оксо, гетероарила, гетероарилалкокси, гетероарилокси, гетероарилтио, гетероарилалкилтио, гетероциклоалкокси, C2-C8 гетероциклоалкилтио, гетероциклоокси, гетероциклотио, NR ARB, (NRARB)C1 -C6алкилена, (NRARB)карбонила, (NRARB)карбонилалкилена, (NRA RB)сульфонила и (NRARB)сульфонилалкилена;
R2 выбран из водорода, Br, Cl, I или F;
RA и RB независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, C3-C8циклоалкила и алкилкарбонила; или RA иRB вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, в случае необходимости имеющий от одного до трех гетероатомов или функциональных гетерогрупп, выбранных из группы, состоящей из -O-, -NH, -N(C1-C6-алкила)-, -NCO(C 1-C6-алкила)-, -NCO(C3-C8 -циклоалкила)-, -N(арила)-, -N(арил-C1-C6- алкила-)-, -N(замещенный-арил-C1-C6-алкила-)-, -N(гетероарила)-, -N(гетероарил-С1-C6--алкила-)-, -N(замещенный-гетероарил-C1-C6-алкила-)- и -S- или S(О)q-, где q=1 или 2, и 3-10-членный гетероцикл может быть замещен одним или более заместителями; или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.
В одном варианте осуществления изобретение относится к стереоизомеру соединения Формулы (II), показанной выше, имеющему заместители, указанные выше, причем R2 обозначает фтор. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (II), показанной выше, имеющему заместители, указанные выше, причем Y обозначает имидазол. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (II) показанный выше, имеющему заместители, указанные выше, причем имидазол Y замещен C1-C6алкилом. В другом варианте осуществления С1-C6алкил представляет собой метил. В еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (II), показанной выше, имеющему заместители, указанные выше, причем Y обозначает триазол. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (II), показанной выше, имеющему заместители, указанные выше, причем триазол Y замещен C1-C6алкилом. В другом варианте осуществления C1-C6алкил представляет собой метил. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (II), показанной выше, имеющему заместители, указанные выше, причем группа Y представляет собой арил. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (II), показанной выше, имеющему заместители, указанные выше, причем арил Y представляет собой фенил. В еще одном варианте осуществления фенил замещен галогеном. В другом варианте осуществления галоген представляет собой F. В еще одном варианте осуществления галоген выбран из Br, Cl и I. В еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (II), показанной выше, имеющему заместители, указанные выше, причем Z обозначает арил. В еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (II), показанной выше, имеющему заместители, указанные выше, причем арил Z представляет собой фенил. В другом варианте осуществления фенил Z замещен галогеном, выбранным из F, Br, Cl и I. В еще одном варианте осуществления фенил Z замещен F. В другом варианте осуществления фенил Z замещен C1 -C6алкилен(NRARB). В другом варианте осуществления C1-C6алкилен представляет собой метилен. В еще одном варианте осуществления NRA RB обозначает азетидин.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из следующих соединений:
(8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
(8R,9S)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
(8S,9R)-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
(8R,9S)-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
(8S,9R)-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
(8R,9S)-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
(8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
(8R,9S)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
(8R,9S)-5-фтор-9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
(8R,9S)-5-фтор-9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
(8S,9R)-8-(4-(азетидин-1-илметил)фенил)-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2
-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он, и
(8R,9S)-8-(4-(азетидин-1-илметил)фенил)-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он,
или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.
В одном аспекте изобретение относится к соединению, выбранному из следующих соединений:
9-дифенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8,9-бис(4-((метиламино)метил)фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8,9-ди(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8,9-ди(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8,9-ди(пиридин-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-изопропил-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(4-((метиламино)метил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(4-((диметиламино)метил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(3-((метиламино)метил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-((метиламино)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8,9-бис(3-((метиламино)метил)фенил)-8) 9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(4-(гидроксиметил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(3-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8,9-бис(3-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(пиперидин-3-ил)-8-(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(пиперидин-4-ил)-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8,9-бис(4-((диметиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(4((метиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(4((диметиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-(гидроксиметил)фенил)-9-(4-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-9-(4-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(3-((диметиламино)метил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(3-((метиламино)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-(морфолинометил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-(гидроксиметил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(4-(гидроксиметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(4-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(4-((метиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(3-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(3-((диметиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(3-((метиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(4-((диметиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(3-(гидроксиметил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(4-((метиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(3-((диметиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(3-((метиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(4-((диметиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(4-((метиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(3-(гидроксиметил)фенил)-8-(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(3-((диметиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(3-((метиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(3-(гидроксиметил)фенил)-8-(пиридин-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(4-((диметиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(4-((метиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-фенил-8-(пиридин-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-фенил-8-(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-фенил-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
5-фтор-9-фенил-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(3-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
5-фтор-9-(3-((метиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
5-фтор-8,9-дифенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-он;
5-фтор-9-(4-((метиламино)метил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-он;
9-(3-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-он;
8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-он;
5-фтор-9-(3-((метиламино)метил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-он;
5-фтор-8-(4-((метиламино)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-он;
7-метил-8,9-дифенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
7-этил-8,9-дифенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
5-фтор-9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(1-изопропил-1Н-имидазол-5-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-фенил-9-(тиазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(фуран-3-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-фенил-8-(4-(пиперазин-1-илметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8,9-бис(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(1H-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(1-этил-1Н-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-фенил-9-(1-пропил-1Н-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(3-((диэтиламино)метил)фенил)-8-(4-((диэтиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-фенил-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-фенил-8-(пиперидин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-фенил-8-(пиридин-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8,9-бис(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8,9-бис(3-((диметиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(3-((циклопропиламино)метил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(3-((диметиламино)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(3-(морфолинометил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-(азетидин-1-илметил)фенил)-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2 -пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-фторфенил)-9-метил-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-фторфенил)-9-(1,4,5-триметил-1Н-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1 -1,2,3-триазол-4-ил)-8,9-дигидро-2 -пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-8-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7 )-он;
8-(4-хлорфенил)-9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8-(4-(трифторметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-фторфенил)-9-(тиазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(1-этил-1Н-имидазол-2-ил)-8-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-((4-этил-3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(4-фторфенил)-8-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(4-фторфенил)-8-(4-(пиперазин-1-илметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(4-фторфенил)-8-(4-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(4-фторфенил)-8-(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-фторфенил)-9-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
5-хлор-9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8,9-бис(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-((3,4-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-((3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-фенил-8-(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-фенил-8-(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(1-метил-1 -имидазол-2-ил)-8-(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(4-фторфенил)-8-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(4-фторфенил)-8-(хинолин-6-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-9-п-толил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(4-хлорфенил)-8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-9-(4-метоксифенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-(диэтиламино)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-((диэтиламино)метил)фенил)-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(4-хлорфенил)-8-(4-(диэтиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
(Е)-6-фтор-4-((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метиленамино)изобензофуран-1(3H)-он;
5-фтор-9-(4-фторфенил)-8-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-9-(4-этилфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-9-(4-изопропилфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-9-(4-(трифторметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-(диэтиламино)метил)фенил)-9-p-толил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(4-фторфенил)-8-(4-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(4-фторфенил)-8-(4-(пирролидин-2-ил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
8-(4-фторфенил)-9-метил-9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(4-фторфенил)-8-(l -имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2 -пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7 )-он;
5-фтор-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
9-(4-фторфенил)-9-гидрокси-8-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
(8S,9R)-5-фтор-9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
(8R,9S)-5-фтор-9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
(8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
(8R,9S)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
(8S,9R)-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
(8R,9S)-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
(8S,9R)-5-фтор-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
(8R,9S)-5-фтор-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
(8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2 !4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
(8R,9S)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
(8S,9R)-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
(8R,9S)-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он;
(8S,9R)-8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он; и
(8R,9S)-8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он; или к его фармацевтическая приемлемой соли, сольвату или пролекарству.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединения Формулы (I), (IA) или (II), или их стереоизомеры, или их фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый сольват, фармацевтически приемлемое пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент, связующее или разбавитель.
Некоторые варианты осуществления относятся к способу ингибирования PARP у пациента, включающему введение пациенту терапевтически приемлемого количества соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения заболевания, облегчаемого ингибированием PARP, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (IA) или (II). В некоторых вариантах осуществления заболевание выбрано из группы, состоящей из: сосудистого заболевания; септического шока; ишемического повреждения; реперфузионного повреждения; нейротоксичности; геморрагического шока; воспалительных заболеваний; рассеянного склероза; вторичных эффектов диабета и острого лечения цитотоксичности после сердечно-сосудистой хирургии.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (IA) или (II).
Некоторые варианты осуществления относятся к способу потенцирования цитотоксической терапии рака у пациента, включающему введение пациенту терапевтически приемлемого количества соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (IA) или (II) в комбинации с ионизирующим облучением или одним или более химиотерапевтическими средствами. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное здесь, используют одновременно с ионизирующим облучением или одним или более химиотерапевтическими средствами. В других вариантах осуществления соединение, описанное здесь, используют последовательно с ионизирующим облучением или одним или более химиотерапевтическими средствами.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения рака, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (IA) или (II) в комбинации с ионизирующим облучением и одним или более химиотерапевтическими средствами. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное здесь, используют одновременно с ионизирующим облучением и одним или более химиотерапевтическими средствами. В других вариантах осуществления соединение, описанное здесь, используют последовательно с ионизирующим облучением и одним или более химиотерапевтическими средствами.
Некоторые варианты осуществления относятся к способу лечения у пациента лейкоза, рака толстой кишки, глиобластом, лимфом, меланом, рака молочной железы или рака шейки матки, включающему введение пациенту терапевтически приемлемого количества соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения рака, при котором наблюдается дефицит зависимого от гомологической рекомбинации (HR) пути репарации разрывов двойной цепи ДНК (DSB), который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (IA) или (II). В некоторых вариантах осуществления рак включает одну или более раковых клеток, имеющих сниженную или аннулированную способность к восстановлению DSB ДНК путем HR относительно нормальных клеток. В некоторых вариантах осуществления раковые клетки имеют BRCA1 или BRCA2 дефицитный фенотип. В некоторых вариантах осуществления раковые клетки дефицитны в отношении BRCA1 или BRCA2. В некоторых вариантах осуществления способы по изобретению включают лечение человека, который является гетерозиготным в отношении мутации в гене, кодирующем компонент HR-зависимого пути репарации DSB ДНК. В некоторых вариантах осуществления человек является гетерозиготным в отношении мутации в BRCA1 и/или BRCA2. В некоторых вариантах осуществления способ лечения рака включает лечение рака молочной железы, яичника, поджелудочной железы и/или предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления способ лечения рака дополнительно включает применение ионизирующего облучения или химиотерапевтического средства.
Первичная функция системы репарации несовпадений ДНК не соответствует репарации (MMR) и состоит в удалении отдельных не совпадающих оснований и петель вставки-делеции, которые могут происходить в ходе репликации ДНК. Петли вставки-делеции образуются вследствие появления или исчезновения коротких повторяющихся звеньев в пределах микросателлитных последовательностей, также известных как микросателлитная нестабильность (MSI). Необходимы по меньшей мере шесть различных белков MMR. Для распознавания несовпадений белок MSH2 формирует гетеродимер либо с MSH6, либо с MSH3 в зависимости от типа повреждения, которое должно быть исправлено (MSH6 требуется для исправления несовпадения единственного основания, тогда как и MSH3, и MSH6 могут способствовать исправлению петель вставки-делеции). Гетеродимер MLH1 и PMS2 координирует взаимодействие между комплексом распознавания несовпадений и другими белками, необходимыми для MMR. Эти дополнительные белки могут включать по меньшей мере экзонуклеазу 1 (EXO1), возможно геликазу(ы), антиген ядра пролиферирующих клеток (PCNA), связывающий однонитевую ДНК белок (RPA), и ДНК-полимеразы и
. В дополнение к PMS2, MLH1 может гетеродимеризоваться с двумя дополнительными белками, MLH3 и PMS1. Недавние наблюдения показывают, что PMS2 требуется для исправления несовпадения единственного основания, и как PMS2, так и MLH3, оба участвуют в исправлении петель вставки-делеции. Известны дополнительные гомологи человеческих белков MMR, которые требуются для других функций, помимо MMR. Эти белки включают MSH4 и MSH5, которые являются необходимыми для мейотической (и возможно митотический) рекомбинации, но, как предполагают, не участвуют в MMR.
Мутации зародышевого пути человеческих генов MMR вызывают склонность к наследственному неполипозному раку толстой кишки (HNPCC), одному из самых распространенных синдромов рака у человека. Избыток рака толстой кишки и определенного спектра внекишечного рака, диагностируемого в раннем возрасте и передающегося как аутосомная доминирующая черта, составляет клиническое определение этого синдрома. MSI, признак HNPCC, встречается приблизительно в 15%-25% случаях спорадических опухолей толстой и прямой кишки, а также и других органов. Согласно международным критериям высокая степень MSI (MSI-Н) определена как нестабильность в двух или более из пяти локусов или от 30% до 40% всех изученных микросателлитных локусов, тогда как нестабильность в меньшем количестве локусов упоминается как низкая MSI (MSI-L). MSI встречается в существенной пропорции (от 2% до 50% опухолей) не-HNPCC рака (например, рака молочной железы, предстательной железы и легкого). На основе пропорции нестабильных маркеров, в случаях этих видов рака можно определить категории MSS, MSI-L и MSI-Н по аналогии с раком HNPCC. В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака, при котором наблюдается дефицит пути репарации несовпадений ДНК. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака, демонстрирующего микросателлитную нестабильность вследствие сниженных или ослабленных путей репарации ДНК. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака, демонстрирующего геномную нестабильность вследствие сниженных или ослабленных путей репарации ДНК.
Некоторые варианты осуществления относятся к способу лечения повреждения ишемии-реперфузии, связанного с, но не ограничиваясь этим, инфарктом миокарда, инсультом, другой нейрональной травмой и трансплантацией органа, у пациента, включающему введение пациенту терапевтически приемлемого количества соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли.
Некоторые варианты осуществления относятся к способу лечения реперфузии, включая, но не ограничиваясь этим, реперфузию глаза, почки, кишечника и скелетной мышцы у пациента, включающему введение пациенту терапевтически приемлемого количества соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли.
Некоторые варианты осуществления относятся к способу лечения воспалительных заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, артрит, подагру, воспалительное заболевание кишечника, воспаление ЦНС, рассеянный склероз, аллергический энцефалит, сепсис, токсический шок, геморрагический шок, легочный фиброз и увеит у пациента, включающему введение пациенту терапевтически приемлемого количества соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли.
Некоторые варианты осуществления относятся к способу лечения иммунологических заболеваний или нарушений, таких как ревматоидный артрит и септический шок у пациента, включающему введение пациенту терапевтически приемлемого количества соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли.
Некоторые варианты осуществления относятся к способу лечения дегенеративных заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, диабет и болезни Паркинсона, у пациента, включающему введение пациенту терапевтически приемлемого количества соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли.
Некоторые варианты осуществления относятся к способу лечения гипогликемии у пациента, включающему введение пациенту терапевтически приемлемого количества соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли.
Некоторые варианты осуществления относятся к способу лечения ретровирусной инфекции у пациента, включающему введение пациенту терапевтически приемлемого количества соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли.
Некоторые варианты осуществления относятся к способу лечения гепатотоксичности после передозировки параоксиацетанилида у пациента, включающему введение пациенту терапевтически приемлемого количества соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли.
Некоторые варианты осуществления относятся к способу лечения токсичности в отношении сердца и почек, вызванной доксорубицином и противоопухолевыми средствами на основе платины, у пациента, включающему введение пациенту терапевтически приемлемого количества соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли.
Некоторые варианты осуществления относятся к способу лечения повреждений кожи, вызываемых серными горчицами, у пациента, включающему введение пациенту терапевтически приемлемого количества соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли.
Некоторые варианты осуществления относятся к применению соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для ингибирования фермента PARP у пациента.
Некоторые варианты осуществления относятся к применению соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для ингибирования роста опухоли у пациента.
Некоторые варианты осуществления относятся к применению соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака у пациента.
Некоторые варианты осуществления относятся к применению соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения лейкоза, рака толстой кишки, глиобластомы, лимфомы у пациента.
Некоторые варианты осуществления относятся к способу лечения дегенеративных заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, диабет и болезнь Паркинсона, у пациента, включающему введение пациенту терапевтически приемлемого количества соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли.
Некоторые варианты осуществления относятся к применению соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для потенцирования цитотоксической терапии рака у пациента, включающему введение пациенту терапевтически приемлемого количества соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли.
Некоторые варианты осуществления относятся к применению соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения повреждения ишемии-реперфузии, связанного с, но не ограничиваясь этим, инфарктом миокарда, инсультом, другой нейрональной травмы и трансплантации органа, у пациента, включающему введение пациенту терапевтически приемлемого количества соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли.
Некоторые варианты осуществления относятся к применению соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения реперфузии, включая, но не ограничиваясь ими, реперфузию глаза, почки, кишечника и скелетной мышцы, у пациента, включающему введение пациенту терапевтически приемлемого количества соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли.
Некоторые варианты осуществления относятся к применению соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, артрит, подагру, воспалительное заболевание кишечника, воспаление ЦНС, рассеянный склероз, аллергический энцефалит, сепсис, септический шок, геморрагический шок, легочный фиброз и увеит у пациента, включающему введение пациенту терапевтически приемлемого количества соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли.
Некоторые варианты осуществления относятся к применению соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения иммунологических заболеваний или нарушений, таких как ревматоидный артрит и септический шок, у млекопитающего, включающему введение пациенту терапевтически приемлемого количества соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли.
Некоторые варианты осуществления относятся к применению соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения гипогликемии у пациента, включающему введение пациенту терапевтически приемлемого количества соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли.
Некоторые варианты осуществления относятся к применению соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения ретровирусной инфекции у пациента, включающему введение пациенту терапевтически приемлемого количества соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли.
Некоторые варианты осуществления относятся к применению соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения гепатотоксичности после передозировки параоксиацетанилида у пациента, включающему введение пациенту терапевтически приемлемого количества соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли.
Некоторые варианты осуществления относятся к применению соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения токсичности в отношении сердца и почек, вызванной доксорубицином и противоопухолевыми средствами на основе платины, у пациента, включающему введение млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли.
Некоторые варианты осуществления относятся к применению соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения повреждений кожи, вызываемых серными горчицами, у пациента, включающему введение млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения Формулы (I), (IA) или (II) или его терапевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к промышленным изделиям, включающим упаковочный материал, соединение по изобретению, которое является эффективным для модуляции активности фермента поли(АДФ-рибоза)полимеразы или для лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов поли(АДФ-рибоза)полимеразазависимого или поли(АДФ-рибоза)полимеразаопосредуемого заболевания или состояния, внутри упаковочного материала, и этикетку, которая указывает, что соединение или композиция, или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически активный метаболит, фармацевтически приемлемое пролекарство или фармацевтически приемлемый сольват, используются для модуляции активности поли(АДФ-рибоза)полимеразы или для лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов поли(АДФ-рибоза)полимеразазависимого или поли(АДФ-рибоза)полимераза-опосредуемого заболевания или состояния.
Любая комбинация групп, описанных выше для различных переменных, входит в рамки изобретения.
В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически активный метаболит, фармацевтически приемлемое пролекарство или фармацевтически приемлемый сольват любого из соединений по изобретению. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции дополнительно включают фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или связующее. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно включает второй фармацевтически активный ингредиент.
В одном варианте осуществления PARP-опосредуемое заболевание или состояние у пациента или PARP-зависимое заболевание или состояние у пациента представляют собой рак или незлокачественное нарушение. В некоторых вариантах осуществления заболевание или состояние является ятрогенным.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к способам для уменьшения/ингибирования активности PARP у пациента, которые включают введение пациенту, по меньшей мере однократно, эффективного количества соединения, описанного здесь.
Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к способам коррекции, включая уменьшение и/или ингибирование активностиPARP, прямо или косвенно, у пациента, включающим введение пациенту, по меньшей мере однократно, эффективного количества по меньшей мере одного соединения, описанного здесь.
В других вариантах осуществления изобретение относится к способам лечения PARP-опосредуемого состояния или заболевания, включающим введение пациенту, по меньшей мере однократно, эффективного количества по меньшей мере одного соединения, описанного здесь.
Некоторые варианты осуществления включают применение соединения, описанного здесь, в получении лекарственного средства для лечения заболевания или состояния у пациента, у которого активность по меньшей мере одного белка PARP способствует патологии и/или симптомам заболевания или состояния.
В любом из вышеописанных вариантов осуществления имеются следующие варианты осуществления, в которых введение осуществляют энтерально, парентерально или обеими путями, и причем:
(a) эффективное количество соединения вводят пациенту системно;
(b) эффективное количество соединения вводят пациенту перорально;
(c) эффективное количество соединения вводят пациенту внутривенно;
(d) эффективное количество соединения вводят ингаляцией;
(e) эффективное количество соединения вводят носовым введением;
(f) эффективное количество соединения вводят пациенту инъекцией;
(g) эффективное количество соединения вводят пациенту топически (кожным путем);
(h) эффективное количество соединения вводят глазным введением; и/или
(i) эффективное количество соединения вводят пациенту ректально.
В любом из вышеописанных вариантов осуществления имеются дальнейшие варианты осуществления, которые включают отдельные введения эффективного количества соединения, включая дальнейшие варианты осуществления, в которых соединение вводят пациенту (i) однократно; (ii) многократно через определенные промежутки в течение одного дня; (iii) постоянно; или (iv) непрерывно.
В любом из вышеописанных вариантов осуществления имеются дальнейшие варианты осуществления, которые включают многократные введения эффективного количества соединения, включая дальнейшие варианты осуществления, в которых:
(i) соединение вводят в единственной дозе;
(ii) промежуток между многократными введениями составляет 6 часов;
(iii) соединение вводят пациенту каждые 8 часов.
В других или альтернативных вариантах осуществления способ включает период отдыха от введения лекарственного средства, в который введение соединения временно прекращают или дозу вводимого соединения временно уменьшают; в конце периода отдыха от введения лекарственного средства введение соединения возобновляют. В некоторых вариантах осуществления продолжительность период отдыха от введения лекарственного средства варьирует от 2 дней до 1 года.
В любом из вышеописанных вариантов осуществления, включающих лечение пролиферативных нарушений, включая рак, имеются дальнейшие варианты осуществления, которые включают введение по меньшей мере одного дополнительного средства, выбранного из числа алемтузумаба, триоксида мышьяка, аспарагиназа (ПЭГилированной или не-ПЭГилированной), бевацизумаба, цетуксимаба, соединений на основе платины, таких как цисплатин, кладрибина, даунорубицина/доксорубицина/идарубицина, иринотекана, флударабина, 5-фтороурацила, гемтузумаба, метотрексата, паклитаксела, Taxol®, темозоломида, тиогуанина и классов лекарственных средств, включающих гормоны (антиэстроген, антиандроген или аналоги гонадотропинвысвобождающего гормона, такие как интерфероны, например, альфа-интерферон, азотные горчицы, такие как, например, бусульфан, мельфалан или меклоретамин, ретиноиды, такие как, например, третиноин, ингибиторы топоизомеразы, такие как, например, иринотекан или топотекан, ингибиторы тирозин киназы, такие как, например, гефинитиниб или иматиниб, и средства для лечения признаков или симптомов, вызванных такой терапией, включая аллопуринол, филграстим, гранисетрон/ондансетрон/палоносетрон и дронабинол.
Другие объекты, признаки и преимущества соединений, способов и композиций, описанных здесь, станут очевидными из последующего описания. Следует понимать, однако, что описание и конкретные примеры, показывающие некоторые варианты осуществления, приведены только для иллюстрации, так как различные изменения и модификации в пределах духа и объема настоящего описания будут очевидны из этого подробного описания.
Здесь описаны соединения, способы получения таких соединений, фармацевтические композиции и лекарственные средства, которые включают такие соединения, и способы применения таких соединений для лечения или профилактики заболеваний или состояний, связанных с активностью PARP.
Здесь описаны соединения, имеющие активность в отношении ингибирования фермента поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP). В некоторых вариантах осуществления соединения имеют структуру Формулы (I), (IA) или (II).
Фермент PARP-1 млекопитающих представляет собой мультидоменный белок. PARP-1 участвует в трансдукции сигналов повреждения ДНК через его способность распознавать и быстро связываться с разрывами одиночной или двойной цепи ДНК. D'Amours, et al, Biochem. J., 342, 249-268 (1999); and Virag et al. Pharmacological Reviews, vol. 54, no. 3, 375-429 (2002) включены сюда путем ссылки в отношении такого раскрытия.
Семейство поли(АДФ-рибоза)полимераз включает приблизительно 18 белков, которые все демонстрируют определенный уровень гомологии в их каталитическом домене, но отличается по их клеточным функциям. PARP-1 и PARP-2 представляют собой уникальные члены семейства в том, что их каталитические активности стимулируются разрывами цепи ДНК. Ame et al., BioEssays., 26(8), 882-893 (2004) включен сюда путем ссылки в отношении такого раскрытия.
PARP-1 участвует в различных связанных с ДНК функциях, включая амплификацию гена, деление, дифференцировку, апоптоз клеток, репарацию вырезания основания ДНК, а также влияние на длину теломеры и стабильность хромосомы. d'Adda di Fagagna et al, Nature Gen., 23(1), 76-80 (1999) включен сюда путем ссылки в отношении такого раскрытия.
Исследования механизма, которым PARP-1 модулирует репарацию ДНК и другие процессы, идентифицируют ее важность в формировании цепи поли(АДФ-рибозы) в пределах клеточного ядра. Связанная с ДНК, активированная PARP-1 использует НАД +, чтобы синтезировать поли(АДФ-рибозу) на различных ядерных белках-мишенях, включая топоизомеразы, гистоны и непосредственно PARP. Althaus, F. R. and Richter, C, ADP-Ribosylation of Proteins: Enzymology and Biological Significance, Springer-Verlag, Berlin (1987); and Rhun, et al, Biockem. Biophys. Res. Commun., 245, 1-10 (1998) включены сюда путем ссылки в отношении такого раскрытия.
Поли(АДФ-рибозил)ирование также связано со злокачественным превращением. Например, активность PARP-1 более высока в изолированных ядрах SV40-трансформированных фибробластов, в то время как и лейкозные клетки, и раковые клетки толстой кишки показывают более высокую ферментативную активность, чем эквивалентные нормальные лейкоциты и слизистая оболочка толстой кишки. Кроме того, злокачественные опухоли предстательной железы имеют повышенные уровни активного PARP по сравнению с доброкачественными клетками предстательной железы, что связано с более высокими уровнями генетической нестабильности. Miwa, et al, Arch Biochem. Biophys., 181, 313-321 (1977); Burzio, et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 149, 933-938 (1975); Hirai, et al, Cancer Res., 43, 3441-3446 (1983); and Mcnealy, et al., Anticancer Res., 23, 1473-1478 (2003) включены сюда путем ссылки в отношении такого раскрытия.
В клетках, обработанных алкилирующими агентами, ингибирование PARP приводит к выраженному увеличению разрывов цепей ДНК и уничтожению клетки. Ингибиторы PARP-1 также усиливают эффекты ответа на радиацию, подавляя репарацию потенциально летального повреждения. Ингибиторы PARP также эффективны в радио-сенсибилизации гипоксических опухолевых клеток. На некоторых линиях опухолевых клеток, химическое ингибирование активности PARP также связано с отмеченной сенсибилизацией к очень низким дозам радиации.
Кроме того, животные с нокаутом по PARP-1 (PARP-/-) показывают геномную нестабильность в ответ на алкилирующие агенты и -облучение. Данные показывают, что PARP-1 и PARP-2 обладают перекрывающимися и неповторяющими друг друга функциями в поддержании геномной стабильности, что делает их обеих интересными мишенями. Wang, et al, Genes Dev., 9, 509-520 (1995); Menissier de Murcia, et al, Proc. Natl. Acad. Sci USA, 94, 7303-7307 (1997); and Menissier de Murcia, etal, EMBO. J., 22(9), 2255-2263 (2003) включены сюда путем ссылки в отношении такого раскрытия.
PARP-1 также играет роль в некоторых сосудистых заболеваниях, таких как, например, септический шок, ишемическое повреждение и нейротоксичность. Повреждение ДНК радикалами кислорода, которое ведет к разрывам цепи ДНК, которые затем распознаются PARP-1, является главным фактором таких болезненных состояний, как показано исследованиями ингибитора PARP-1. PARP также играет роль в патогенезе геморрагического шока. Cantoni, et al, Biochim. Biophys. Acta, 1014, 1-7 (1989); Szabo, et al, J. Clin. Invest., 100, 723-735 (1997); Cosi, et al, J, Neurosci. Res., 39, 3846 (1994); Said, et al., Proc. Natl. Acad. ScI U.S.A., 93, 4688-4692 (1996); and Liaudet, et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 97(3), 10203-10208 (2000) включены сюда путем ссылки в отношении такого раскрытия.
Кроме того, эффективная ретровирусная инфекция клеток млекопитающих блокируется ингибированием активности PARP-1. Такое ингибирование инфекций рекомбинантным ретровирусным вектором встречается в различных типах клеток. В некоторых вариантах осуществления ингибиторы PARP-1 используются в противовирусных терапиях и в лечении рака. Gaken, et al, J. Virology, 70(6), 3992-4000 (1996) включен сюда путем ссылки в отношении такого раскрытия.
Кроме того, в некоторых вариантах осуществления ингибирование PARP-1 задерживает начало характеристик старения в человеческих фибробластах. Вне связи с какой-либо теорией, это может быть связано с ролью, которую PARP играет в контроле функции теломеры. Rattan and Clark, Biochem. Biophys. Res. Comm., 201(2), 665-672 (1994); and d'Adda di Fagagna, et al, Nature Gen., 23(1), 76-80 (1999) включены сюда путем ссылки в отношении такого раскрытия.
В некоторых вариантах осуществления ингибиторы PARP являются релевантными для лечения воспалительного заболевания кишечника, неспецифического язвенного колита и болезни Крона. Szabo C, Role of Poly(ADP-Ribose) Polymerase Activation in the Pathogenesis of Shock and Inflammation, In PARP as a Therapeutic Target; Ed J. Zhang, 2002 by CRC Press; 169-204; Zingarelli, B, et al, Immunology, 113(4), 509-517 (2004); and Jijon, H. B., et al, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol, 279, G641-G651 (2000) включены сюда путем ссылки в отношении такого раскрытия.
В некоторых вариантах осуществления ингибиторы PARP, такие как соединения Формулы (I), (IA) или (II), могут быть использованы для: (a) предотвращения или ингибирования формирования цепи поли(АДФ-рибоза), например, путем ингибирования активности клеточной PARP (PARP-1 и/или PARP-2); (b) лечения сосудистого заболевания; септического шока; ишемического повреждения, как церебрососудистого, так и сердечно-сосудистого; реперфузионного повреждения, как церебрососудистого, так и сердечно-сосудистого; нейротоксичности, включая острое и хроническое лечение инсульта и болезни Паркинсона; геморрагического шока; воспалительных заболеваний, таких как артрит, воспалительное заболевание кишечника, неспецифический язвенный колит и болезнь Крона; рассеянного склероза; вторичных эффектов диабета; а также острого лечения цитотоксичности после сердечно-сосудистой хирургии или заболеваний, облегчаемых ингибированием активности PARP; (c) использования как дополнение в терапии рака или для потенцирования опухолевых клеток для лечения ионизирующим облучением и/или химиотерапевтическими средствами.
В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению, такие как, например, соединения Формулы (I), (IA) или (II), используются в комбинированных противораковых терапиях (или как дополнение) наряду с алкилирующими агентами, такими как метилметансульфонат (ММS), темозоломид и дакарбазин (DTIC), также с ингибитором топоизомеразы-1, таким как топотекан, иринотекан, рубитекан, экзатекан, луртотекан, гиметекан, дифломотекан (гомокамптотецины); а также 7-замещенными не-силатеканами; 7-силил камптотецинами, BNP 1350; и не-камтотециновыми ингибиторами топоизомеразы-I, такими как индолокарбазолы, а также двойными ингибиторами топоизомеразы-I и II, такими как бензофеназины, XR 11576/MLN 576 и бензопиридоиндолы. В некоторых вариантах осуществления такие комбинации вводят, например, как внутривенные препараты или пероральным введением в зависимости от способа введения конкретного средства.
В некоторых вариантах осуществления ингибиторы PARP, такие как, например, соединения Формулы (I), (IA) или (II), используются в лечении заболевания, облегчаемого ингибированием PARP, которое включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, и в одном варианте осуществления в форме фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления ингибиторы PARP, такие как, например, соединения Формулы (I), (IA) или (II), используются в лечении рака, которое включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению в комбинации, и в одном варианте осуществления, в форме фармацевтической композиции, одновременно или последовательно с лучевой терапией (ионизирующее облучение) или химиотерапевтическими средствами.
В некоторых вариантах осуществления ингибиторы PARP, такие как, например, соединения Формулы (I), (IA) или (II), используются в получении лекарственного средства для лечения рака, при котором наблюдается дефицит зависимого от гомологической рекомбинации (HR) пути репарации разрывов двойной цепи ДНК (DSB), или для лечения пациента, страдающего раком, при котором наблюдается дефицит HR-зависимой DSB активности репарации ДНК, которое включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретени.
HR-зависимый DSB путь репарации ДНК восстанавливает двунитевые разрывы (DSB) в ДНК через гомологичные механизмы, реформируя непрерывную спираль ДНК. Компоненты HR-зависимого DSB пути репарации ДНК включают, но не ограничены ими, ATM (NM_000051), RAD51 (NM_002875), RAD51L1 (NM_002877), RAD51C (NM_002876), RAD51L3 (NM 002878), DMCl (NM 007068), XRCC2 (NM_005431), XRCC3 (NM 005432), RAD52 (NM_002879), RAD54L (NM_003579), RAD54B (NM_012415), BRCAl (NM_007295), BRCA2 (NM_000059), RAD50 (NM_005732), MREl 1A (NM_005590) и NBSl (NM_002485). Другие белки, участвующие в HR-зависимом DSB пути репарации ДНК включают регуляторные факторы, такие как EMSY. Компоненты HR также описаны в Wood, et al., Science, 291, 1284-1289 (2001), который включен сюда путем ссылки в отношении такого раскрытия. K. K. Khanna and S. P. Jackson, Nat. Genet. 27(3): 247-254 (2001); and Hughes-Davies, et al., Cell, 115, pp 523-535 также включены сюда путем ссылки в отношении такого раскрытия.
В некоторых вариантах осуществления рак, при котором наблюдается дефицит HR-зависимой DSB активности репарации ДНК, включает одну или более раковых клеток, которые имеют сниженную или аннулированную способность к восстановлению ДНК DSB через этот путь по сравнению с нормальными клетками, то есть активность HR-зависимого DSB пути репарации ДНК снижена или отсутствует в одной или более раковых клеток.
В некоторых вариантах осуществления активность одного или более компонентов HR-зависимого DSB пути репарации ДНК отсутствует в одной или более раковых клеток человека, имеющего рак, при котором наблюдается дефицит HR-зависимой DSB активности репарации ДНК. Компоненты HR-зависимого DSB пути репарации ДНК включают указанные выше компоненты.
В некоторых вариантах осуществления раковые клетки имеют BRCA1 и/или BRC A2-дефицитный фенотип, то есть, активность BRCA1 и/или BRCA2 в раковых клетках снижена или отсутствует. В некоторых вариантах осуществления раковые клетки с этим фенотипом дефицитны в отношении BRCA1 и/или BRCA2, то есть, экспрессия и/или активность BRCA1 и/или BRCA2 в раковых клетках снижены или отсутствуют, например, в результате мутации или полиморфизма в кодирующей нуклеиновой кислоте, или в результате амплификации, мутации или полиморфизма в гене, кодирующем регуляторный фактор, например, гене EMSY, который кодирует регуляторный фактор BRCA2, или в результате эпигенетического механизма, такого как метилирование промотора гена.
BRCA1 и BRCA2 представляют собой супрессоры опухоли, аллели дикого типа которых часто теряются в опухолях гетерозиготных носителей. Мутации BRCA1 и/или BRCA2 связаны с раком молочной железы. Амплификация гена EMSY, который кодирует BRCA2-связывающий фактор, связана с раком молочной железы и яичников. Jasin M., Oncogene, 21(58), 8981-93 (2002); Tutt, et at, Trends Mol Med., 8(12), 571-6, (2002); and Radice, P. J., Exp Clin Cancer Res., 21(3 Suppl), 9-12 (2002) включены сюда путем ссылки в отношении такого раскрытия.
Носители мутаций в BRCA1 и/или BRCA2 также имеют повышенный риск рака яичника, предстательной железы и поджелудочной железы.
В некоторых вариантах осуществления человек является гетерозиготным в отношении одного или более изменений, таких как мутации и полиморфизм, в BRCA1 и/или BRCA2 или их регуляторе. Детекция изменения в BRCA1 и BRCA2 описана, например, в EP 699 754, EP 705 903, Neuhausen, S. L. and Ostrander, E. A,, Genet. Test, 1, 75-83 (1992); Janatova M., etal, Neoplasma, 50(4), 246-50 (2003), которые включены сюда путем ссылки в отношении такого раскрытия. Определение амплификации BRCA2-связывающего фактора EMSY описано в Hughes-Davies, et al, Cell, 115, 523-535).
В некоторых случаях, мутации и полиморфизм, связанный с раком, детектируются на уровне нуклеиновой кислоты, обнаруживая присутствие варианта последовательности нуклеиновой кислоты, или на уровне белка, обнаруживая наличие варианта (т.е. мутанта или аллельного варианта) полипептида.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют стандартное значение, относящееся к рассматриваемому предмету. Когда существует множество определений для используемых терминов, превалируют используемые в этом разделе. Если сделана ссылка на URL или другой такой идентификатор или адрес, понятно, что такие идентификаторы могут измениться и конкретная информация в Интернете может появляться и исчезать, однако эквивалентная информация может быть найдена путем поиска в Интернете. Ссылка на это показывает наличие и общедоступность такой информации.
Следует понимать, что предшествующее общее описание и последующее подробное описание служат только для примера и объяснения и не имеют ограничительного характера для какого-либо из заявленных объектов. В этой заявке использование единственного числа включает множественное число, если специфически не указано иное. Следует отметить, что в описании и приложенной формуле изобретения, формы единственного числа включают множественное число, если из контекста ясно не следует иное. В этой заявке использование "или" означает "и/или", если не указано иное. Кроме того, использование термина "включающий", так же как других форм, таких как "включает", "включают" и "включенный", не имеет ограничительного характера.
Если не указано иное, используются обычные способы массовой спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, химии белка, биохимии, методик рекомбинантных ДНК и фармакологии. Если не приведены конкретные определения, используется стандартная номенклатура, используемая в этой связи, и стандартные лабораторные процедуры и методики аналитической химии, химии органического синтеза и лекарственная и фармацевтическая химия. В некоторых случаях, стандартные методики используются для химических синтезов, химических анализов, получения, составления и доставки фармацевтических средств и лечения пациентов. В некоторых вариантах осуществления стандартные методики используются для рекомбинантной ДНК, синтеза олигонуклеотидов и культуры тканей и трансформации (например, электропорации, липофекции). В некоторых вариантах осуществления реакции и методики очистки осуществляют, например, с использованием наборов в соответствии со спецификацией изготовителя или как обычно используется, или как описано здесь.
По всей заявке и в приложенной формуле изобретения следующие термины имеют следующие значения:
Термин "алкенил" в рамках изобретения, означает углеводород с прямой, разветвленной цепью, или циклический (который также известен как "циклоалкенил"), содержащий 2-10 атомов углерода и содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, образованную удалением двух атомов водорода. В некоторых вариантах осуществления в зависимости от структуры алкенил представляет собой одновалентный радикал или двухвалентный радикал (то есть, алкенилен). В некоторых вариантах осуществления алкенильные группы могут быть замещены. Иллюстративные примеры алкенила включают, но не ограничены ими, этенил, 2-пропенил 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-цеценил.
Термин "алкокси" в рамках изобретения означает алкил, как определено здесь, присоединенный к материнской молекулярной группе через атом кислорода. Иллюстративные примеры алкокси включают, но не ограничены ими, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.
Термин "алкил" в рамках изобретения означает углеводород с прямой, разветвленной цепью или циклический (в этом случае он также известен как "циклоалкил"), содержащий 1-10 атомов углерода. Иллюстративные примеры алкила включают, но не ограничены ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилгексил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.
Термин "C 1-C6-алкил" в рамках изобретения означает углеводород с прямой, разветвленной цепью или циклический (в этом случае, он также известен как "циклоалкил"), содержащий 1-6 атомов углерода. Репрезентативные примеры алкила включают, но не ограничены ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, циклоpил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, циклобутил, н-пентил, изопентил, неопентил, циклопентил и н-гексил.
Термин "циклоалкил" в рамках изобретения означает моноциклический или полициклический радикал, который содержит только углерод и водород, и включает такие, которые являются насыщенными, частично ненасыщенными или полностью ненасыщенными. Циклоалкильные группы включают группы, имеющие от 3 до 10 кольцевых атомов. Репрезентативные примеры циклов включают, но не ограничены ими, следующие группы:
В некоторых вариантах осуществления в зависимости от структуры циклоалкильная группа представляет собой одновалентный радикал или двухвалентный радикал (например, циклоалкиленовая группа).
Термин "циклоалкильные группы" в рамках изобретения относится к группам, которые могут быть замещены 1, 2, 3, или 4 заместителями, выбранными из алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкилтиоалкила, алкинила, карбокси, циано, формила, галогеналкокси, галогеналкила, галогена, гидроксила, гидроксиалкилена, меркапто, оксо, -NR ARA и (NRARB)карбонила.
Термин "циклоалкилалкил" в рамках изобретения означает циклоалкильную группу, как определено здесь, присоединенную к материнской молекулярной группе через алкильную группу, как определено здесь. Репрезентативные примеры циклоалкилалкила включают, но не ограничены ими, циклопропилметил, 2-циклобутилэтил, циклопентилэтил, циклогексилметил и 4-циклогептилбутил.
Термин "карбоциклический" в рамках изобретения относится к соединению, которое содержит одну или более ковалентно замкнутых кольцевых структур, и в которой атомы, образующие основу кольца, все являются атомами углерода.
Термин "карбоцикл" в рамках изобретения относится к кольцу, в котором каждый из атомов, образующих кольцо, является атомом углерода. Карбоциклические кольца включают такие, которые образованы тремя, четырьмя, пятью, шестью, семью, восемью, девятью или более чем девятью атомами углерода. Карбоциклы могут быть замещены.
Термин "алкоксиалкил" в рамках изобретения означает по меньшей мере одну алкокси-группу, как определено здесь, присоединенную к материнской молекулярной группе через алкильную группу, как определено здесь. Иллюстративные примеры алкоксиалкила включают, но не ограничены ими, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, трет-бутоксиэтил и метоксиметил.
Термин "алкоксикарбонил" в рамках изобретения означает алкокси-группу, как определено здесь, присоединенную к материнской молекулярной группе через карбонильную группу, как определено здесь. Иллюстративные примеры алкоксикарбонила включают, но не ограничены ими, метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.
Термин "алкоксикарбонилалкил" в рамках изобретения означает алкоксикарбонильную группу, как определено здесь, присоединенную к материнской молекулярной группе через алкильную группу, как определено здесь.
Термин "алкилкарбонил" в рамках изобретения означает алкильную группу, как определено здесь, присоединенную к материнской молекулярной группе через карбонильную группу, как определено здесь. Иллюстративные примеры алкилкарбонила включают, но не ограничены ими, ацетил, 1-оксопропил, 2,2-диметил-1-оксопропил, 1-оксобутил и 1-оксопентил.
Термин "алкилкарбонилокси" в рамках изобретения означает алкилкарбонильную группу, как определено здесь, присоединенную к материнской молекулярной группе через атом кислорода. Иллюстративные примеры алкилкарбонилокси включают, но не ограничены ими, ацетилокси, этилкарбонилокси и трет-бутилкарбонилокси.
Термин "алкилтио" или "тиоалкокси" в рамках изобретения означает алкильную группу, как определено здесь, присоединенную к материнской молекулярной группе через атом серы. Иллюстративные примеры алкилтио включают, но не ограничены ими, метилтио, этилтио, бутилтио, трет-бутилтио и гексилтио.
Термин "алкилтиоалкил" в рамках изобретения означает алкилтиогруппу, как определено здесь, присоединенную к материнской молекулярной группе через алкильную группу, как определено здесь. Иллюстративные примеры алкилтиоалкила включают, но не ограничены ими, метилтиометил, 2-(этилтио)этил, бутилтиометил и гексилтиоэтил.
Термин "алкинил" в рамках изобретения означает углеводород с прямой, разветвленной цепью, содержащий 2-10 атомов углерода и содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. В некоторых вариантах осуществления алкинильные группы могут быть замещены. Иллюстративные примеры алкинила включают, но не ограничены ими, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.
Термин "ароматический" в рамках изобретения относится к плоскому кольцу, имеющему делокализованную -электронную систему, содержащая 4n+2
электронов, где n означает целое число. В некоторых вариантах осуществления ароматические кольца образованы пятью, шестью, семью, восемью, девятью или более чем девятью атомами. В других вариантах осуществления ароматические соединения могут быть замещены. Термин включает моноциклические или конденсированные полициклические (т.е., кольца, которые имеют общие смежные пары атомов углерода) группы.
Термин "арил" в рамках изобретения относится к ароматическому кольцу, в котором каждый из атомов, образующих кольцо, является атомом углерода. В некоторых вариантах осуществления арильные кольца образованы пятью, шестью, семью, восемью, девятью или более чем девятью атомами углерода. Примеры арильных групп включают, но не ограничены ими, фенил, нафталинил, фенантренил, антраценил, флуоренил и инденил.
В некоторых вариантах осуществления термин "арил" в рамках изобретения означает арил, который может быть замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкилтиоалкила, алкинила, карбонила, циано, формила, галогеналкокси, галогеналкила, галогена, гидроксила, гидроксиалкилена, меркапто, нитро, -NRARA и (NRA RB)карбонила.
Термин "арилалкил" в рамках изобретения, означает арильную группу, как определено здесь, присоединенную к материнской молекулярной группе через алкильную группу, как определено здесь. Иллюстративные примеры арилалкила включают, но не ограничены ими, бензил, 2-фенилэтил, -фенилпропил, 1-метил-3-фенилпропил и 2-нафт-2-илэтил.
Термин "карбонил" в рамках изобретения, означает группу -C(O)-.
Термин "карбокси" в рамках изобретения означает группу -COOH.
Термин "циано" в рамках изобретения означает группу -CN.
Термин "формил" в рамках изобретения означает группу -C(O)H.
Термин "галоген" в рамках изобретения означает -Cl, -Br, -I или -F.
Термин "меркапто" в рамках изобретения означает группу -SH.
Термин "нитро" в рамках изобретения означает группу -NO 2.
Термин "гидрокси" в рамках изобретения означает группу -ОН.
Термин "оксо" в рамках изобретения означает группу =О.
Термин "связь" или "простая связь" в рамках изобретения относится к химической связи между двумя атомами или двумя группами, когда атомы, соединенные связью, считаются частью более крупной субструктуры.
Термины "галогеналкил", "галогеналкенил", "галогеналкинил" и "галогеналкокси" в рамках изобретения включают алкильные, алкенильные, алкинильные и алкокси структуры, в которых по меньшей мере один водород заменен атомом галогена. В некоторых вариантах осуществления, в которых два или более атомов водорода заменены атомами галогена, атомы галогена являются одинаковыми. В других вариантах осуществления, в которых два или более атомов водорода заменены атомами галогена, атомы галогена не являются одинаковыми. Термины "фторалкил" и "фторалкокси" включают галогеналкил и галогеналкокси группы, соответственно, в котором галоген является фтором. В некоторых вариантах осуществления галогеналкилы могут быть замещены.
Термин "алкиламин" относится к группе -N(алкил)xHy, где x и y выбраны из x=1, y=1 и x=2, y=0. В некоторых вариантах осуществления, когда x=2, алкильные группы, вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать циклическую кольцевую систему.
Термин "амид" в рамках изобретения является химической группой с формулой -C(O)NHR или -NHC(O)R, где R выбран из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (присоединенного через кольцевой углерод) и гетероциклоалкила (присоединенного через кольцевой углерод). В некоторых вариантах осуществления амидная группа образует связь между аминокислотой или молекулой пептида и соединением, описанным здесь, таким образом образуя пролекарство. В некоторых вариантах осуществления аминная или карбоксильная боковая цепь в соединениях, описанных здесь, амидирована.
Термин "сложный эфир" относится к химической группе с формулой -COOR, где R выбран из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (присоединенного через кольцевой углерод) и гетероциклоалкила (присоединенного через кольцевой углерод). В некоторых вариантах осуществления любая гидроксильная или карбоксильная боковая цепь в соединениях, описанных здесь, этерифицирована.
Термины "гетероалкил" "гетероалкенил" и "гетероалкинил" в рамках изобретения включают в случае необходимости замещенный алкильный, алкенильный и алкинильный радикалы, в которых один или более атомов скелетной цепи выбраны из атома, отличного от углерода, например, кислорода, азота, серы, кремния, фосфора или их комбинации.
Термин "гетероатом" в рамках изобретения относится к атому, отличному от углерода или водорода.
Гетероатомы обычно независимо выбраны из кислорода, серы, азота, кремния и фосфора, но не ограничены этими атомами. В вариантах осуществления, в которых присутствуют два или более гетероатомов, эти два или более гетероатомов являются одинаковыми, или некоторые или все из этих двух или более гетероатомов являются отличными от других.
Термин "кольцо" в рамках изобретения относится к любой ковалентно закрытой структуре. Кольца включают, например, карбоциклы (например, арилы и циклоалкилы), гетероциклы (например, гетероарилы и гетероциклоалкилы), ароматические кольца (например, арилы и гетероарилы) и неароматические кольца (например, циклоалкилы и гетероциклоалкилы). В некоторых вариантах осуществления кольца могут быть замещены. В некоторых вариантах осуществления кольца являются частью кольцевой системы.
В рамках изобретения термин "кольцевая система" относится к двум или более кольцам, в которых два или более из колец конденсированы. Термин «конденсированный» относится к структурам, в которых два или более колец имеют одну или более общих связей.
Термины "гетероарил" или, альтернативно, "гетероароматический" относятся к арильной группе, которая включает один или более кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. N-содержащая "гетероароматическая" или "гетероарильная" группа относится к ароматическому радикалу, в котором по меньшей мере один из скелетных атомов кольца является атомом азота. В некоторых вариантах осуществления полициклическая гетероарильная группа конденсирована или не конденсирована. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничены ими, следующие группы:
В некоторых вариантах осуществления в зависимости от структуры гетероарильная группа представляет собой одновалентный радикал или двухвалентный радикал (то есть, гетероариленовую группу).
Термин "гетероарил" означает гетероарильные группы, которые замещены 0, 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкилтиоалкил, алкинилаил, карбокси, циано, формила, галогеналкокси, галогеналкила, галогена, гидроксила, гидроксиалкилена, меркапто, нитро, -NRARB и -(NRA RB)карбонила.
Термин "гетероарилалкил" в рамках изобретения означает гетероарил, как определено здесь, присоединенный к материнской молекулярной группе через алкильную группу, как определено здесь. Иллюстративные примеры гетероарилалкила включают, но не ограничены им, пиридинилметил.
Термин "гетероциклоалкил" или "неароматический гетероцикл" в рамках изобретения относится к неароматическому кольцу, в котором один или более атомов, образующих кольцо, представляет собой гетероатом. "Гетероциклоалкил" или "неароматический гетероцикл" относится к циклоалкильной группе, которая включает по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления радикалы конденсированы с арилом или гетероарилом. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильные кольца образованы тремя, четырьмя, пятью, шестью, семью, восемью, девятью или более чем девятью атомами. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильные кольца могут быть замещены. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкилы содержат один или более карбонильные или тиокарбонильные группы, такие как, например, оксо- и тио-содержащие группы. Примеры гетероциклоалкилов включают, но не ограничены ими, лактамы, лактоны, циклические имиды, циклические тиоимиды, циклические карбаматы, тетрагидротиопиран, 4H-пиран, тетрагидропиран, пиперидин, 1,3-диоксин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксин, 1,4-диоксан, пиперазин, 1,3-оксатиазин, 1,4-оксатиин, 1,4-оксатиан, тетрагидро-1,4-тиазин, 2H-1,2-оксазин, малеимид, сукцинимид, барбитуровую кислоту, тиобарбитуровую кислоту, диоксопиперазин, гидантоин, дигидроурацил, морфолин, триоксан, гексагидро-1,3,5-триазин, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, пирролин, пирролидин, пирролидон, пирролидион, пиразолин, пиразолидин, имидазолин, имидазолидин, 1,3-диоксол, 1,3-диоксолан, 1,3-дитиол, 1,3-дитиолан, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, оксазолидинон, тиазолин, тиазолидин и 1,3-оксатиолан. Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных групп, также называемых неароматическими гетероциклами, включают, но не ограничены ими, следующие группы:
Термин гетероциклоалкил также включает все кольцевые формы углеводов, включая, но не ограничиваясь ими, моносахариды, дисахариды и олигосахариды.
Термин "гетероцикл" относится к гетероарилу, и гетероциклоалкил, используемый здесь, относится к группам, содержащим от одного до четырех гетероатомов, выбранных из O, S и N, причем каждая гетероциклическая группа имеет от 4 до 10 атомов в ее кольцевой системе, и при условии, что кольцо указанной группы не содержит два смежных атома O или S. Каждый раз, когда указано число атомов углерода в гетероцикле (например, C1-C6 гетероцикл), по меньшей мере один другой атом (гетероатом) должен присутствовать в кольце. Такие обозначения, как "C1 -C6 гетероцикл", относятся только к числу атомов углерода в кольце и не относятся к общему числу атомов в кольце. В некоторых вариантах осуществления подразумевается, что кольцо гетероцикла имеет дополнительные гетероатомы в кольце. Такие обозначения, как "4-6-членный гетероцикл", относятся к общему числу атомов, которые содержатся в кольце (то есть четырех-, пяти- или шестичленное кольцо, в которых по меньшей мере один атом является атомом углерода, по меньшей мере один атом представляет собой гетероатом, и оставшиеся от двух до четырех атомов являются либо атомами углерода, либо гетероатомами). В некоторых вариантах осуществления в гетероциклах, которые имеют два или более гетероатомов, эти два или более гетероатомов являются одинаковыми или разными. В некоторых вариантах осуществления гетероциклы могут быть замещены. В некоторых вариантах осуществления присоединение к гетероциклу осуществляется через гетероатом или через атом углерода. Гетероциклоалкильные группы включают группы, имеющие только 4 атома в их кольцевой системе, но гетероарильные группы должны иметь по меньшей мере 5 атомов в их кольцевой системе. Гетероциклические группы включают бензоконденсированные кольцевые системы. Примером 4-членной гетероциклической группы является азетидинил (полученный из азетидина). Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил. Примером 6-членной гетероциклической группы является пиридил, и примером 10-членной гетероциклической группы является хинолинил. Примерами гетероциклоалкильных групп являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3H-индолил и хинолизинил. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. В некоторых вариантах осуществления вышеуказанные группы, полученные от указанных выше групп, являются C-присоединенными или N-присоединенными, где такое возможно. Например, в некоторых вариантах осуществления группа, полученная из пиррола, представляет собой пиррол-1-ил (N-присоединенный) или пиррол-3-ил (C-присоединенный). Далее, в некоторых вариантах осуществления, группа, полученная из имидазола, представляет собой имидазол-1-ил или имидазол-3-ил (оба N-присоединенные) или имидазол-2-ил, имидазол-4-ил или имидазол-5-ил (все C-присоединенные). Гетероциклические группы включают бензоконденсированные кольцевые системы и кольцевые системы, замещенные одной или двумя оксо (=О) группами, такие как пирролидин-2-он. В некоторых вариантах осуществления в зависимости от структуры гетероциклическая группа представляет собой одновалентный радикал или двухвалентный радикал (то есть гетероцикленовую группу).
Гетероциклы, описанные здесь, замещены 0, 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкилтиоалкила, алкинила, карбокси, циано, формила, галогеналкокси, галогеналкила, галогена, гидроксила, гидроксиалкилена, меркапто, нитро, - RARB и -(NRARB )карбонила.
Термин "гетероциклоалкокси" относится к гетероциклоалкильной группе, как определено здесь, присоединенной к материнской молекулярной группе через алкокси-группу.
Термин "гетероциклоалкилтио" относится к гетероциклоалкильной группе, как определено здесь, присоединенной к материнской молекулярной группе через алкилтио группу.
Термин "гетероциклоокси" относится к гетероциклоалкильной группе, как определено здесь, присоединенной к материнской молекулярной группе через атом кислорода.
Термин "гетероциклотио" относится к гетероциклоалкильной группе, как определено здесь, присоединенной к материнской молекулярной группе через атом серы.
Термин "гетероарилалкокси" относится к гетероарильной группе, как определено здесь, присоединенной к материнской молекулярной группе через алкокси-группу.
Термин "гетероарилалкилтио" относится к гетероарильной группе, как определено здесь, присоединенной к материнской молекулярной группе через алкилтио группу.
Термин "гетероарилокси" относится к гетероарильной группе, как определено здесь, присоединенной к материнской молекулярной группе через атом кислорода.
Термин "гетероарилтио" относится к гетероарильной группе, как определено здесь, присоединенной к материнской молекулярной группе через атом серы.
В некоторых вариантах осуществления термин "-членное кольцо" охватывает любую циклическую структуру. Термин "-членное" обозначает число скелетных атомов, которые составляют кольцо. Таким образом, например, циклогексил, пиридин, пиран и тиопиран представляют собой 6-членные кольца, и циклопентил, пиррол, фуран, и тиофен представляют собой 5-членные кольца.
Термин "неароматические 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12-бициклические гетероциклы" в рамках изобретения означает гетероциклоалкил, как определено здесь, состоящий из двух карбоциклических колец, конденсированных вместе на одном и том же атоме углерода (с образованием спиро-структуры) или на разных атомах углерода (в котором два кольца имеют одну или более общих связей), имеющий от 5 до 12 атомов в его полной кольцевой системе, причем один или более атомов, образующих кольцо, представляет собой гетероатом. Иллюстративные примеры неароматических 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12-бициклических гетероциклических колец включают, но не ограничены ими, 2-азабицикло[2.2.1]гептанил, 7-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2-азабицикло[3.2.0]гептанил, 3-азабицикло[3.2.0]гептанил, 4-азаспиро[2.4]гептанил, 5-азаспиро[2.4]гептанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 4-азаспиро[2.5]октанил, 5-азаспиро[2.5]октанил, 5-азаспиро[3.4]октанил, 6-азаспиро[3.4]октанил, 4-окса-7-азаспиро[2.5]октанил, 2-азабицикло[2.2.2]октанил, 1,3-диазабицикло[2.2.2]октанил, 5-азаспиро[3.5]нонанил, 6-азаспиро[3.5]нонанил, 5-оксо-8-азаспиро[3.5]нонанил, октагидроциклопента[c]пирролил, октагидро-1H-хинолизинил, 2,3,4,6,7,9a-гексагидро-1H-хинолизинил, декагидропиридо[1,2-a]азепинил, декагидро-1H-пиридо[1,2-a]азоцинил, 1-азабицикло[2.2.1]гептанил, 1-азабицикло[3.3.1]нонанил, хинуклидинил и 1-азабицикло[4.4.0]деканил.
Термин «гидроксиалкилен» в рамках изобретения означает, что по меньшей мере одна гидроксильная группа, как определено здесь, присоединена к материнской молекулярной группе через алкиленовую группу, как определено здесь. Иллюстративные примеры гидроксиалкилена включают, но не ограничены ими, гидроксиметилен, 2-гидроксиэтилен, 3-гидроксипропилен и 4-гидроксигептилен.
Термин "NRANRB" в рамках изобретения означает две группы, RA и RB, которые присоединены к материнской молекулярной группе через атом азота. RA и RB обозначают, каждый независимо, водород, алкил и алкилкарбонил. Иллюстративные примеры NR ARB включают, но не ограничены ими, амино, метиламино, ацетиламино и ацетилметиламино.
Термин "(NR ANRB)карбонил" в рамках изобретения означает группу RARB, как определено здесь, присоединенную к материнской молекулярной группе через карбонильную группу, как определено здесь. Иллюстративные примеры (NRARB)карбонила включают, но не ограничены ими, аминокарбонил, (метиламино)карбонил, (диметиламино)карбонил и (этилметиламино)карбонил.
Термин "NR CNRD" в рамках изобретения означает две группы, RCи RD, которые присоединены к материнской молекулярной группе через атом азота. RC и RD обозначают, каждый независимо, водород, алкил и алкилкарбонил. Иллюстративные примеры NRCRD включают, но не ограничены ими, амино, метиламино, ацетиламино и ацетилметиламино.
Термин "(NRCNRD)карбонил" в рамках изобретения означает группу RCRD , как определено здесь, присоединенную к материнской молекулярной группе через карбонильную группу, как определено здесь. Иллюстративные примеры (NRCRD)карбонила включают, но не ограничены ими, аминокарбонил, (метиламино)карбонил, (диметиламино)карбонил и (этилметиламино)карбонил.
В рамках изобретения термин "меркаптил" относится к группе (алкил)S-.
В рамках изобретения термин "группа" относится к определенному сегменту или функциональной группе молекулы. Химические группы часто распознают как химические объекты, включенные в или присоединенные к молекуле.
В рамках изобретения термин "сульфинил" относится к -S(=O)-R, где R выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (присоединенного через кольцевой углерод) и гетероциклоалкила (присоединенного через кольцевой углерод).
В рамках изобретения термин "сульфонил" относит к -S(=O) 2-R, где R выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (присоединенного через кольцевой углерод) и гетероциклоалкила (присоединенного через кольцевой углерод).
В рамках изобретения термин "O карбокси" относится к группе формулы RС(=O)O-.
В рамках изобретения термин "C карбокси" относится к группе формулы -C(=O)OR.
В рамках изобретения термин "ацетил" относится к группе формулы -C(=O)CH3 .
В рамках изобретения термин "тригалогенметансульфонил" относится к группе формулы X3CS(=O)2-, где X обозначает галоген.
В рамках изобретения термин "изоцианато" относится к группе формулы -NCO.
В рамках изобретения термин "тиоцианато" относится к группе формулы -CNS.
В рамках изобретения термин "изотиоцианато" относится к группе формулы -NCS.
В рамках изобретения термин "S сульфонамидо" относится к группе формулы -S(=O)2NR2.
В рамках изобретения термин "N сульфонамидо" относится к группе формулы RS(=О)2NH-.
В рамках изобретения термин "тригалогенметансульфонамидо" относится к группе формулы X3CS(=O)2NR-.
В рамках изобретения термин "O карбамил" относится к группе формулы -OC(=O)NR2.
В рамках изобретения термин "N карбамил" относится к группе формулы ROC(=O)NH-.
В рамках изобретения термин "O тиокарбамил" относится к группе формулы -OC(=S)NR 2.
В рамках изобретения термин "N тиокарбамил" относится к группе формулы ROC(=S)NH-.
В рамках изобретения термин "C амидо" относится к группе формулы -C(=О)NR2.
В рамках изобретения термин "N амидо" относится к группе формулы RC(=O)NH-.
В рамках изобретения заместитель "R", стоящий отдельно и без обозначения числа, относится к заместителю, выбранному из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (присоединенного через кольцевой углерод) и неароматического гетероцикла (присоединенного через кольцевой углерод).
Термин "замещенный" означает, что обозначаемая группа может быть замещена (является замещенной или незамещенной) одной или более дополнительными группами, индивидуально и независимо выбранными из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклической группы, гидрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкилтио, арилтио, алкилсульфокисда, арилсульфоксида, алкилсульфона, арилсульфона, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, пергалогеналкила, перфторалкила, силила и амино, включая моно- и дизамещенные аминогруппы, и их защищенными производными. Например, дополнительные заместители представляют собойLsRs, где каждый Ls независимо выбран из связи, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(замещенного или незамещенногоC1-C 6 алкила) или -(замещенного или незамещенного C2 -C6 алкенила); и каждыйRs независимо выбран из Н (замещенного или незамещенного низшего алкила), (замещенного или незамещенного низшего циклоалкила), гетероарила или гетероалкила.
Термин "защитная группа" относится к удаляемой группе, которая модифицирует реакционную способность функциональной группы, например, гидроксила, кетона или амина, против нежелательной реакции в ходе процедур синтеза и может быть позже удалена. Примеры защитных групп для гидрокси-группы включают, но не ограничены ими, метилтиометил, трет-диметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, простые эфиры, такие как метоксиметил, и сложные эфиры, включая ацетил, бензоил и т.п. Примеры защитных групп для кетона включают, но не ограничены ими, кетали, оксимы, O-замещенные оксимы, например, O-бензил оксим, O-фенилтиометил оксим, 1-изопропоксициклогексил оксим и т.п. Примеры защитных групп для амина включают, но не ограничены ими, трет-бутоксикарбонил (Вос) и карбобензилокси (Cbz).
Термин "в случае необходимости замещенный" в рамках изобретения означает, что обозначаемая группа замещена нулем, одним или более заместителей, как определено здесь.
Термин "защищенный гидрокси" относится к гидроксильной группе, защищенной защитной группой для гидрокси-группы, как определено выше.
В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению существуют как стереоизомеры, в которых присутствуют асимметрические или хиральные центры. Стереоизомеры определяются как (R) или (S) в зависимости от конфигурации заместителей вокруг хирального атома углерода. Термин (R) и (S), используемый здесь, относится к конфигурациям, как определено в EJPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45:13-30, включенном в настоящее описание путем ссылки. Варианты осуществления, описанные здесь, специфично включают различные стереоизомеры и их смеси. Стереоизомеры включают энантиомеры, диастереомеры и смеси энантиомеров или диастереомеров. В некоторых вариантах осуществления индивидуальные стереоизомеры соединений получены искусственно из коммерчески доступных исходных материалов, которые содержат асимметрические или хиральные центры, или получением рацемических смесей с последующим разделением. Эти способы разделения иллюстрируются (1) добавлением смеси энантиомеров к хиральному вспомогательному средству, разделением полученной смеси диастереомеров путем перекристаллизации или хроматографии и отделением оптически чистого продукта от вспомогательного средства или (2) прямым разделением смеси оптических энантиомеров на хиральной хроматографической колонке.
Способы и составы, описанные здесь, включают использование N-оксидов, кристаллических форм (также известных как полиморфы) или фармацевтически приемлемых солей соединений, описанных здесь, а также активных метаболитов этих соединений, имеющих тот же самый тип активности. В некоторых ситуациях, соединения существуют как таутомеры. Все таутомеры включены в понятие соединений по изобретению. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные здесь, существуют в несольватированной, а также в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Сольватированные формы соединений, представленных здесь, также считаются раскрытыми здесь.
Во всем описании группы и их заместители выбирают в некоторых вариантах осуществления для обеспечения стабильных групп и соединений.
Получение описанных здесь соединений
В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные здесь, синтезируют, используя любые методики синтеза, включая стандартные методики синтеза и способы синтеза, описанные здесь. В некоторых вариантах осуществления используют следующие способы синтеза.
Образование ковалентных связей реакцией электрофила с нуклеофилом
Выбранные примеры ковалентных связей и функциональных групп-предшественников, которые приводят к ним, приведены в Таблице, названной "Примеры ковалентных связей и их предшественников". Функциональные группы-предшественники показаны как электрофильные группы и нуклеофильные группы. В некоторых вариантах осуществления функциональная группа на органическом веществе присоединена непосредственно или присоединена через любой пригодный спейсер или линкер, как определено ниже.
| Таблица 1 Примеры ковалентных связей и их предшественников | ||
| Продукт ковалентного связывания | Электрофил | Нуклеофил |
| Карбоксамиды | Активированные сложные эфиры | Амины/анилины |
| Карбоксамиды | Ацилазиды | Амины/анилины |
| Карбоксамиды | Ацилгалогениды | Амины/анилины |
| Сложные эфиры | Ацилгалогениды | Спирты/фенолы |
| Сложные эфиры | Ацилнитрилы | Спирты/фенолы |
| Карбоксамиды | Ацилнитрилы | Амины/анилины |
| Имины | Альдегиды | Амины/анилины |
| Гидразоны | Альдегиды или кетоны | Гидразины |
| Оксимы | Альдегиды или кетоны | Гидроксиламины |
| Алкиламины | Алкилгалогениды | Амины/анилины |
| Сложные эфиры | Алкилгалогениды | Карбоновые кислоты |
| Тиоэфиры | Алкилгалогениды | Тиолы |
| Простые эфиры | Алкилгалогениды | Спирты/фенолы |
| Тиоэфиры | Алкилсульфонаты | Тиолы |
| Сложные эфиры | Алкилсульфонаты | Карбоновые кислоты |
| Сложные эфиры | Алкилсульфонаты | Спирты/фенолы |
| Сложные эфиры | Ангидриды | Спирты/фенолы |
| Карбоксамиды | Ангидриды | Амины/анилины |
| Тиофенолы | Арилгалогениды | Тиолы |
| Ариламины | Арилгалогениды | Амины |
| Тиоэфиры | Азиндины | Тиолы |
| Сложные эфиры бороновой кислоты | Боронаты | Гликоли |
| Карбоксамиды | Карбоновые кислоты | Амины/анилины |
| Сложные эфиры | Карбоновые кислоты | Спирты |
| Гидразины | Гидразиды | Карбоновые кислоты |
| N-ацилмочевины или ангидриды | Карбодиимиды | Карбоновые кислоты |
| Сложные эфиры | Диазоалканы | Карбоновые кислоты |
| Тиоэфиры | Эпоксиды | Тиолы |
| Тиоэфиры | Галогенацетамиды | Тиолы |
| Аммотриазины | Галогентриазины | Амины/анилины |
| Простые триазинильные эфиры | Галогентриазины | Спирты/фенолы |
| Амидины | Сложные имидоэфиры | Амины/анилины |
| Мочевины | Изоцианаты | Амины/анилины |
| Уретаны | Изоцианаты | Спирты/фенолы |
| Тиомочевины | Изотиоцианаты | Амины/анилины |
| Тиоэфиры | Малеимиды | Тиолы |
| Фосфитные сложные эфиры | Фосфорамидиты | Спирты |
| Силиловые эфиры | Силилгалогениды | Спирты |
| Алкиламины | Сульфонаты | Амины/анилины |
| Тиоэфиры | Сульфонаты | Тиолы |
| Сложные эфиры | Сульфонаты | Карбоновые кислоты |
| Простые эфиры | Сульфонаты | Спирты |
| Сульфонамиды | Сульфонилгалогениды | Амины/анилины |
| сульфонаты | сульфонилгалогениды | Фенолы/спирты |
В целом, углеродные электрофилы могут быть атакованы комплементарными нуклеофилами, включая углеродные нуклеофилы, причем атакующий нуклеофил приносит электронную пару к углероду электрофила, образуя новую связь между нуклеофилом и углеродом электрофила.
Подходящие углеродные нуклеофилы включают, но не ограничены ими, алкил, алкенил, арил и алкинил Гриньяра, органолитий, орагноцинк, реактивы алкил-, алкенил-, арил- и алкинил-олова (органостаннаны), реактивы алкил-, алкенил-, арил- и алкинил-гидрида бора (органобораны и органоборонаты); эти углеродные нуклеофилы имеют то преимущество, что являются кинетически стабильными в воде или полярных органических растворителях. Другие углеродные нуклеофилы включают фосфорилиды, енольные и енолатные реактивы; эти углеродные нуклеофилы имеют то преимущество, что являются относительно легко получаемыми из предшественников. Углеродные нуклеофилы, когда они используются в сочетании с углеродными электрофилами, порождают новые углерод-углеродные связи между углеродом нуклеофила и углеродом электрофила.
Неуглеродные нуклеофилы, подходящие для сочетания с углеродными электрофилами, включают, но не ограничены ими, первичные и вторичные амины, тиолы, тиолаты и тиоэфиры, спирты, алкоголяты, азиды, семикарбазиды и т.п. Эти неуглеродные нуклеофилы, когда они используются в сочетании с углеродными электрофилами, обычно производят связи через гетероатом (C-X-C), в которых X обозначает гетероатом, например, кислород или азот.
Использование защитных групп
Термин "защитная группа" относится к химическим группам, которые блокируют некоторые или все реакционоспособные группы и препятствуют участию таких групп в химических реакциях, пока защитная группа не будет удалена. В некоторых вариантах осуществления используется более чем одна защитная группа. В более конкретных вариантах осуществления каждая защитная группа удаляется разными способами. Защитные группы, которые отщепляются в абсолютно разных реакционных условиях, выполняют требование дифференциального удаления. В различных вариантах осуществления защитные группы удаляют кислотой, основанием или гидрогенолизом. Такие группы как тритил, диметокситритил, ацеталь и трет-бутилдиметилсилил являются лабильными к кислоте и, в некоторых вариантах осуществления используются, чтобы защитить реакционоспособные карбокси- и гидрокси-группы в присутствии аминогрупп, защищенных группами Cbz, которые удаляются гидрогенолизом, и группами Fmoc, которые являются лабильными к основанию. В некоторых вариантах осуществления реакционоспособные группы карбоновой кислоты и гидрокси-группы блокируют группами, лабильными к основанию, такими как, без ограничения, метил, этил и ацетил, в присутствии аминов, блокированных кислотно-лабильными группами, такими как трет-бутил карбамат, или карбаматами, которые являются стабильными как к кислоте, так и к основанию, но удаляются гидролизом.
В некоторых вариантах осуществления реакционоспособные группы карбоновой кислоты и гидрокси-группы блокируют гидролитически удаляемыми защитными группами, такими как бензил, в то время как в некоторых вариантах осуществления аминогруппы, способные к образованию водородной связи с кислотами, блокируют лабильными к основанию группами, такими как Fmoc. В различных вариантах осуществления реакционоспособные группы карбоновой кислоты защищены превращением в простые эфирные производные, как иллюстрируется здесь, или они блокированы удаляемыми окислением защитными группами, такими как 2,4-диметоксибензил, в то время как в некоторых вариантах осуществления сосуществующие аминогруппы блокируют лабильными к фториду силил карбаматами.
В некоторых случаях, аллил-блокирующие группы могут быть использованы в присутствии защитных групп для кислоты и основания, поскольку последние являются стабильными. В некоторых вариантах осуществления такие группы затем удаляют катализаторами на основе металла или pi-кислоты. Например, в некоторых вариантах осуществления блокированную аллилом карбоновую кислоту подвергают удалению защитной группы с использованием Pd°-катализируемой реакции в присутствии кислотно-лабильного трет-бутилкарбамата или лабильных к основанию ацетатные защитных групп для амина. В некоторых вариантах осуществления защитная группа представляет собой смолу, к которой присоединены соединение или промежуточное соединение. Пока остаток присоединен к смоле, эта функциональная группа блокирована и не может вступать в реакцию. После отделения от смолы, функциональная группа доступна для участия в реакции.
В некоторых вариантах осуществления блокирующие/защитные группы выбраны из, в качестве неограничивающего примера:
Другие защитные группы описаны в Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999.
Соединения Формулы (I)
В некоторых вариантах осуществления соединения Формулы (I), состоящие из Ia-If, получают различными способами, как описано в Схемах синтеза 1 и 2. В каждой схеме переменные (например, R1,R2 , R3, R4,R5, Y и Z) соответствует тем же самым определениям, как указанные выше, в то время как R обозначает алкил и Y' является той же самой или другой группой, определенной Y, и Z' является той же самой или другой группой, определенной Z. В некоторых вариантах осуществления соединения синтезируют, используя методологии, аналогичные описанным ниже, при помощи подходящих альтернативных исходных материалов.
В некоторых вариантах осуществления соединения Формулы (Ia и Ib), в которой Y идентичны Z, синтезируют согласно Схеме синтеза 1. Таким образом, получение промежуточного соединения 3, в которомR5 обозначает водород, осуществляют конденсацией 4-аминоизобензофуран-1(3H)-она 1 с альдегидом 2 в присутствии основания, предпочтительно алкоголятов щелочного металла, в подходящих растворителях, таких как этилацетат или этилпропионат, при температуре окружающей среды либо при повышенной температуре. Соединения Формулы Ia, в которой R5 обозначает водород, получают, обрабатывая промежуточное соединение 3 гидратом гидразина при температуре окружающей среды либо при повышенной температуре. Соединения Формулы Ia, в которой R5 обозначает алкил или замещенный алкил, получают из соединения Формулы Ia, в которой R5 обозначает водород, реакцией восстановительного аминирования с R7-CHO, где R7 обозначает алкил, замещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления получение соединений в Формуле Ib осуществляют дальнейшей модификацией Ia. Через превращение подходящих функциональных групп на группе Y и Z получают соединения Формулы Ib с различными Y' и Z' в 2- или 3- положениях.
Схема синтеза 1
В некоторых вариантах осуществления соединения Формулы (Ic и Id) синтезируют согласно Схеме синтеза 2. Например, промежуточное соединение 5 получают конденсацией реагента 1 с альдегидом 4 в присутствии абсорбирующего воду вещества, такого как сульфат натрия или сульфат магния, при повышенной температуре. Последующая реакция конденсации этого промежуточного соединения с другим альдегидом в присутствии основания, предпочтительно алкоголятов щелочного металла, в подходящих растворителях, таких как этилацетат или этилпропионат, при температуре окружающей среды либо при повышенной температуре, дает промежуточное соединение 6, в котором R5 обозначает водород. Соединения Формулы Ic, в которой R5 обозначает водород, получают, обрабатывая промежуточное соединение 6 гидратом гидразина при температуре окружающей среды либо при повышенной температуре. Соединения Формулы Ic, в которой R5 обозначает алкил, замещенный алкил, получают из соединений Формулы Ic, в которой R5 обозначает водород, реакцией восстановительного аминирования с R7-CHO, где R7 обозначает алкил или замещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления получение соединений Формулы Id осуществляют дальнейшей модификацией Ic. Через подходящие превращения функциональных групп на группе Y и Z получают соединения Формулы Ic с различными Y' и Z' в положениях 2 или 3.
Схема синтеза 2
Некоторые фармацевтические термины
Термин "приемлемый" относительно состава, композиции или ингредиента, в рамках изобретения, означает не имеющий никакого постоянного вредного эффекта на общее здоровье подвергаемого лечению пациента.
В рамках изобретения термин "селективное связывающее соединение" относится к соединению, которое селективно связывается с любой частью одного или более белков-мишеней.
В рамках изобретения термин «селективно связывается» относится к способности селективного связывающего соединения связываться с белком-мишенью, таким как, например, PARP, с большим сродством, чем оно связывается с нецелевым белком. В некоторых вариантах осуществления специфическое связывание относится к связыванию с мишенью со сродством, которое по меньшей мере приблизительно в 10, приблизительно в 50, приблизительно в 100, приблизительно в 250, приблизительно в 500, приблизительно в 1000 или больше раз превосходит сродство для немишени.
В рамках изобретения термин «белок-мишень» относится к молекуле или части белка, способной быть связанной селективным связывающим соединением. В некоторых вариантах осуществления белок-мишень представляет собой фермент поли(АДФ-рибоза)полимеразу (PARP).
В рамках изобретения термин "лечение" охватывает лечебные и/или профилактические меры, например, ингибирование, замедление или задержку начала симптома заболевания или нарушения, полное или неполное уменьшение симптома или болезненного состояния и/или облегчение, улучшение состояния, уменьшение или излечение заболевания или нарушения и/или его симптомов.
В рамках изобретения, облегчение симптомов конкретного нарушения введением конкретного соединения или фармацевтической композиции относится к любому уменьшению серьезности, задержке начала, замедлению прогрессии или укорачиванию продолжительности, постоянному или временному, длительному или транзиторному, которое может быть приписано или связано со введением соединения или композиции.
В рамках изобретения термин "модулятор" относится к соединению, которое изменяет активность молекулы. Например, модулятор включает соединение, которое вызывает увеличение или уменьшение величины определенной активности молекулы по сравнению с величиной активности в отсутствие модулятора. В некоторых вариантах осуществления модулятор представляет собой ингибитор, который уменьшает величину одной или более активностей молекулы. В некоторых вариантах осуществления ингибитор полностью предотвращает одну или более активностей молекулы. В некоторых вариантах осуществления модулятор представляет собой активатор, который увеличивает величину по меньшей мере одной активности молекулы. В некоторых вариантах осуществления присутствие модулятора приводит к активности которая не имеет места в отсутствие модулятора.
В рамках изобретения термин "селективный модулятор" относится к соединению, которое селективно модулирует целевую активность.
В рамках изобретения термин "PARP" относится к семейству фермента поли(АДФ-рибоза)полимеразы, которое включает приблизительно 18 белков, особенно поли(АДФ-рибоза)полимеразу-1 (PARP-1) и поли(АДФ-рибоза)полимеразу-2 (PARP-2).
В рамках изобретения термин "селективный модулятор PARP" относится к соединению, которое селективно модулирует по меньшей мере одну активность, связанную с ферментом поли(АДФ-рибоза)полимеразой (PARP). В различных вариантах осуществления селективный модулятор селективно модулирует активность PARP-1, PARP-2, и PARP-1 и PARP-2 или нескольких членов семейства фермента поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP).
В рамках изобретения термин "способ ингибирования PARP" относится к способу ингибирования активности одного или более членов семейства фермента поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP). В рамках изобретения термин "ингибирование PARP" относится к ингибированию активности одного или более членов семейства фермента поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP).
В рамках изобретения термин "коррекция активности фермента поли(АДФ-рибоза)полимеразы" относится к коррекции активности одного или более членов семейства фермента поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP).
В рамках изобретения термин "селективно модулирует" относится к способности селективного модулятора модулировать целевую активность в большей степени, чем он модулирует нецелевую активность. В некоторых вариантах осуществления целевая активность селективно модулируется, например, от приблизительно в 2 раза больше до приблизительно в 500 раз больше, в некоторых вариантах осуществления приблизительно в 2, 5, 10, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 или больше чем 500 раз больше.
В рамках изобретения термин "целевая активность" относится к биологической активности, которая может модулироваться селективным модулятором. Некоторые примеры целевых активностей включают, но не ограничены ими, связывающее сродство, трансдукцию сигнала, ферментативную активность, рост опухоли, воспаление или связанные с воспалением процессы и облегчение одного или более симптомов, связанных с заболеванием или состоянием.
В рамках изобретения термин "агонист" относится к соединению, присутствие которого приводит к биологической активности белка, которая является той же самой, что и биологическая активность, следующая из присутствия естественного лиганда для белка, такого как, например, PARP.
В рамках изобретения термин "частичный агонист" относится к соединению, присутствие которого приводит к биологической активности белка, которая имеет тот же самый тип, как следующий из присутствия естественного лиганда для белка, но более низкой величины.
В рамках изобретения термин "антагонист" или "ингибитор" относится к соединению, присутствие которого приводит к уменьшению величины биологической активности белка. В некоторых вариантах осуществления присутствие антагониста приводит к полному ингибированию биологической активности белка, такого как, например, фермент поли(АДФ-рибоза)полимераза (PARP).
В рамках изобретения IC50 относится к количеству, концентрации или дозировке конкретного тестируемого соединения, которое достигает 50%-ого ингибирования максимальной реакции, такой как модуляция PARP, в тесте, в котором измеряют такую реакцию.
В рамках изобретения, EC50 относится к дозировке, концентрации или количеству конкретного тестируемого соединения, которое вызывает дозозависимый ответ на 50% от максимальной выраженности специфического ответа, индуцируемого, провоцируемого или потенцируемого конкретным тестируемым соединением.
Термин "рак" в рамках изобретения относится к патологическому росту клеток, которые имеют тенденцию к неконтролируемой пролиферации и, в некоторых случаях, к метастазированию. Типы рака включают, но не ограничены ими, солидные опухоли (такие как опухоли мочевого пузыря, кишечника, мозга, молочной железы, оболочки матки, сердца, почки, легкого, лимфатической ткани (лимфома), яичника, поджелудочной железы или другого эндокринного органа (щитовидная железа), предстательной железы, кожи (меланома) или гематологические опухоли (такие как лейкозы).
Термин "носитель" в рамках изобретения относится к относительно нетоксичным химическим соединениям или средствам, которые облегчают включение соединения в клетки или ткани.
Термины "совместное введение" или подобные в рамках изобретения охватывают введение выбранных терапевтических средств отдельному пациенту и включают режимы лечения, в которых средства вводят одним и тем же или различными путями введения или в одно и то же или в разное время.
Термин "разбавитель" относится к химическим соединениям, которые используются для разбавления целевого соединения до доставки. Разбавители включают химические соединения, используемые для стабилизации соединении, потому что они обеспечивают более стабильную среду. Соли, растворенные в буферных растворах (которые также могут обеспечить контроль или поддержание рН), используются как разбавители в некоторых вариантах осуществления, включая, но не ограничиваясь ими, буферизованный фосфатом физиологический раствор.
Термины "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" в рамках изобретения относятся к достаточному количеству вводимого средства или соединения, которое в некоторой степени устраняет один или более симптомов подвергаемого лечению заболевания или состояния. Результат включает уменьшение и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания, или любую другую желаемую альтерацию биологической системы. Например, "эффективное количество" для терапевтических применений представляет собой количество композиции, включающей соединение, как раскрыто здесь, необходимое для того, чтобы обеспечить клинически значительное уменьшение болезненных симптомов. Подходящее "эффективное" количество в любом индивидуальном случае определяют, используя любую подходящую методику, такую как исследование подъема дозы.
Термины "усиливают" или "усиление" в рамках изобретения означают увеличивать или продлевать силу или продолжительность желаемого эффекта. Таким образом, в отношении усиления эффекта терапевтических средств, термин "усиление" относится к способности увеличить или продлевать либо силу, либо продолжительность эффекта других терапевтических средств в системе. "Эффективное по усилению количество" в рамках изобретения относится к количеству, подходящему для усиления эффекта другого терапевтического средства в желательной системе.
Термин "ферментативно расщепляемый линкер" в рамках изобретения относится к непостоянным или разрушаемым связям, которые расщепляются одним или более ферментами.
Термин "воспалительные нарушения" относится к заболеваниям или состояниям, которые характеризуются одним или более симптомов боли (dolor, от генерации вредных веществ и возбуждения нервов), высокой температуры (calor, от вазодилатации), красноты (rubor, от вазодилатации и увеличенного кровотока), опухания (tumor, от чрезмерного притока или ограниченного оттока жидкости) и потери функции (functio laesa, которая может быть частичной или полной, временной или постоянной). Воспаление принимает много форм и включает, но не ограничено ими, воспаление, которое представляет собой одно или более из следующего: острый, липкий, атрофический, катаральный, хронический, цирротический, диффузный, диссеминированный, экссудативный, фибринозный, фиброзный, центральный, гранулематозный, гиперпластический, гипертрофический, интерстициальный, метастатический, некротический, облитерирующий, паренхиматозный, пластический, продуктивный, пролиферирующий, псевдомембранозный, гнойный, склерозирующий, серозно-фибринозный, серозный, простой, специфический, подострый, гнойный, токсический, травматический и/или язвенный. Воспалительные нарушения далее включают, не будучи ограниченными ими, те, которые воздействуют на кровеносные сосуды (полиартериит, височный артериит); сустав (артрит: кристаллический, остео-, псориатический, реактивный, ревматоидный, Рейтера); желудочно-кишечный тракт (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит); кожу (дерматит); или множественные органы и ткани (системная красная волчанка).
Термин "PARP-опосредуемое" в рамках изобретения относится к состояниям или нарушениям, которые облегчаются одним или более членами семейства фермента поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP).
Термины "набор" и "промышленное изделие" используются как синонимы.
"Метаболит" соединения, раскрытого здесь, представляет собой производное этого соединения, которое формируется при метаболизме соединения. Термин "активный метаболит" относится к биологически активному производному соединения, которое формируется при метаболизме соединения. Термин "метаболизируется" в рамках изобретения относится к сумме процессов (включая, но не ограничиваясь ими, гидролитические реакции и реакции, катализируемые ферментами), в которых конкретное вещество изменяется организмом. Таким образом, в некоторых случаях, ферменты производят определенные структурные изменения в соединении. В некоторых вариантах осуществления метаболиты соединений, раскрытых здесь идентифицируются либо введением соединений хозяину и анализом образцов ткани хозяина, либо инкубацией соединений с печеночными клетками in vitro и анализом полученных соединений.
Термин "модулирует" в рамках изобретения означает взаимодействует с мишенью, прямо или косвенно, с изменением активности мишени, включая, только в качестве примера, усиление активности мишени, ингибирование активности мишени, ограничение активности мишени или расширение активности мишени.
"Фармацевтически приемлемый" или "терапевтически приемлемый" в рамках изобретения относится к материалу, такому как носитель или разбавитель, который не аннулирует биологическую активность или свойства соединения, и является относительно нетоксичным. В некоторых случаях нетоксичные и не препятствующие активности и свойствам материалы включают материалы, которые, когда их вводят человеку, не вызывают существенные нежелательные биологические эффекты и/или не взаимодействует вредным образом ни с одним из компонентов композиции, в которой они содержатся.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" или "терапевтически приемлемая соль" относится к составу соединения, которое не вызывает значительного раздражения в организме, в который его вводят, и не аннулирует биологическую активность и свойства соединения. В некоторых случаях фармацевтически приемлемые соли получают, вводя соединение, описанное здесь, в реакцию с кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п. В некоторых случаях фармацевтически приемлемые соли получают, вводя соединение, имеющее кислотную группу, описанное здесь, в реакцию с основанием с получением соли, такой как соль аммония, соль щелочного металла, такая как соль натрия или калия, соль щелочно-земельного металла, такая как соль кальция или магния, соль органических оснований, таких как дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п., или другими способами, определенными ранее.
Термин "фармацевтическая комбинация" в рамках изобретения означает продукт, получаемый в результате смешивания или комбинирования более чем одного активного ингредиента, и включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин "фиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, например соединение, описанное здесь, и совместный агент, оба вводят пациенту одновременно в форме единственного объекта или дозировки. Термин "нефиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, например соединение, описанное здесь, и совместный агент вводят пациенту как отдельные объекты одновременно, конкурентно или последовательно без определенных временных интервалов, причем такое введение обеспечивает эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее также относится к коктейльной терапии, например, введению трех или более активных ингредиентов.
Термин "фармацевтическая композиция" относится к смеси соединения, описанного здесь, с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители и/или эксципиенты. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. В данной области техники существует множество методик введения соединения, включая, но не ограничиваясь ими: внутривенное, пероральное, аэрозольное, парентеральное, глазное, легочное и топическое введение.
"Пролекарство" относится к средству, которое преобразуется в исходное лекарственное средство in vivo. Пролекарства часто полезны, потому что, в некоторых ситуациях, их легче вводить, чем исходное лекарственное средство. В некоторых случаях пролекарство является биодоступным при пероральном введении, тогда как родительское соединение не обладает этим свойством. В некоторых случаях пролекарство имеет улучшенную растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством. Примером, без ограничения, пролекарства является соединение, описанное здесь, которое вводят как сложный эфир ("пролекарство"), чтобы облегчить прохождение через клеточную мембрану, где водорастворимость вредит мобильности, но которое затем метаболически гидролизуется до карбоновой кислоты, активного объекта, проникнув в клетку, где водорастворимость является полезной. Дальнейшим примером пролекарства может быть короткий пептид (полиаминокислота), связанная с кислотной группой или аминогруппой, где пептид метаболизируется, чтобы раскрыть активную группу. В некоторых вариантах осуществления при введении in vivo пролекарство химически преобразуется в биологически, фармацевтически или терапевтически более активную форму соединения. В некоторых вариантах осуществления пролекарство ферментативно метаболизируется в одной или более стадий или процессов до биологически, фармацевтически или терапевтически активной формы соединения. Для получения пролекарства фармацевтически активное соединение модифицируют так, что активное соединение восстанавливается при введении in vivo. В некоторых вариантах осуществления пролекарство разрабатывают таким образом, чтобы изменить метаболическую стабильность или транспортные характеристики лекарственного средства, замаскировать побочные эффекты или токсичность, улучшить аромат лекарственного средства или изменить другие характеристики или свойства лекарственного средства.
Термин "лицо" или "пациент" охватывает млекопитающих и немлекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничены ими, любой член класса млекопитающих: человек, не являющиеся человеком приматы, такие как шимпанзе и другие виды человекообразных и нечеловекообразных обезьян; сельскохозяйственные животные, такие как рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашние животные, такие как кролики, собаки и кошки; лабораторные животные, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и т.п. Примеры немлекопитающих включают, но не ограничены ими, птиц, рыб и т.п. В одном варианте способов и композиций по изобретению млекопитающее представляет собой человека.
Термины "лечить" или "лечение" в рамках изобретения включают облегчение, уменьшение или смягчение симптомов заболевания или состояния, предотвращение дополнительных симптомов, облегчение или предотвращение основных метаболических причин симптомов, ингибирование заболевания или состояния, например, остановку развития заболевания или состояния, облегчение заболевания или состояния, регрессию заболевания или состояния, облегчение состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или остановку симптомов заболевания или состояния, профилактически и/или терапевтически.
Фармацевтическая композиция/состав
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции составляют любым образом, включая использование одного или более физиологически приемлемых носителей, включающих эксципиенты и/или вспомогательные средства, которые облегчают составление активных соединений в фармацевтические препараты. В некоторых вариантах осуществления подходящий состав зависит от выбранного пути введения. В различных вариантах осуществления используются любые подходящие методики, носители и эксципиенты.
Изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые включают соединение, описанное здесь, и фармацевтически приемлемый разбавитель(и), эксципиент(ы) и/или носитель(и). Кроме того, в некоторых вариантах осуществления соединения, описанные здесь, вводят как фармацевтические композиции, в которых соединения, описанные здесь, смешаны с другими активными ингредиентами, как в комбинированной терапии.
Фармацевтическая композиция, в рамках изобретения, относится к смеси соединения, описанного здесь, с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители и/или эксципиенты. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. В некоторых вариантах осуществления осуществление на практике способов лечения или применение по изобретению включает введение или применение фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения по изобретению. В некоторых вариантах осуществления способы лечения по изобретению включают введение такой фармацевтической композиции млекопитающему, имеющему заболевание или состояние, подлежащее лечению. В одном варианте осуществления, млекопитающее представляет собой человека. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество широко варьирует в зависимости от серьезности заболевания, возраста и относительного здоровья пациента, потенциала используемого соединения и других факторов. В различных вариантах осуществления соединения, описанные здесь, используются индивидуально или в комбинации с одним или более терапевтическими средствами как компоненты смесей.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению составляют для внутривенных инъекций. В некоторых аспектах составы для внутривенных инъекции по изобретению составляют как водные растворы, и, в некоторых вариантах осуществления в физиологически совместимых буферных растворах, таких как раствор Хэнка, раствор Рингера или физиологический солевой буфер. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению составляют для введения через слизистую. В некоторых аспектах составы для введения через слизистую включают смачивающие реагенты, подходящие для барьера, через который необходимо проникнуть. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению составляют для других парентеральных инъекций, подходящие составы включают водные или неводные растворы, и в одном варианте осуществления, с физиологически совместимыми буферами или эксципиентами.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению составляют для перорального введения. В некоторых аспектах формы по изобретению для перорального введения включают соединения, описаные здесь, составленные с фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами. Такие носители позволяют составление соединений, описанных здесь, в форме таблеток, порошков, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, эликсиров, кашиц, суспензий и т.п., для перорального глотания пациентом, получающим лечение.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические препараты для перорального использования получают, смешивая один или более твердый эксципиент с одним или более соединений, описанных здесь, в случае необходимости размалывая полученную смесь, и обрабатывая смесь гранул, после добавления подходящих вспомогательных средств, если желательно, с получением сердцевин драже или таблеток. Подходящие эксципиенты включают, в частности наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, такие как, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу; или другие, такие как: поливинилпирролидон (PVP или повидон) или фосфат кальция. Если желательно, в случае необходимости добавляют дезинтеграторы, такие как поперечно сшитая кроскармеллоза натрия, поливинилпирролидон, агар-агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, составленной в форме сердцевин драже с подходящими покрытиями. В некоторых вариантах осуществления для формования подходящего покрытия используются концентрированные растворы сахаров, и в случае необходимости они содержат гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбопол гель, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лаков и подходящие органические растворители или смеси растворителей. В некоторых вариантах осуществления красители и/или пигменты добавляют к таблеткам, драже и/или их покрытиям для, например, идентификации или охарактеризовывания различных комбинаций активных доз соединения.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические препараты, которые используются перорально, включают капсулы из двух надевающихся друг на друга половинок, сделанные из желатина, а также мягкие герметизированные капсулы, сделанные из желатина и мягчителя, такого как глицерин или сорбит. В некоторых вариантах осуществления капсулы из двух надевающихся друг на друга половинок содержат активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими, такими как крахмалы, и/или лубрикантами, такими как тальк или стеарат магния и, в случае необходимости, стабилизаторами. В некоторых вариантах осуществления в мягких капсулах активные соединения растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как нелетучие жидкие масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, в случае необходимости могут быть добавлены стабилизаторы. В некоторых вариантах осуществления составы для перорального введения находятся в дозировках, подходящих для такого введения.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению составляют для щечного или подъязычного введения. В некоторых вариантах осуществления щечные или подъязычные композиции принимают форму таблеток, таблеток для рассасывания или гелей, составленных обычным образом. В некоторых вариантах осуществления парентеральные инъекции включают болюсное вливание или непрерывную инфузию. В некоторых вариантах осуществления составы для инъекции представлены в стандартной лекарственной форме, например, в ампулах или в мультидозовых емкостях, с добавлением консерванта. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, описанная здесь, находится в форме, подходящей для парентеральной инъекции, такой как стерильные суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и в случае необходимости содержит средства для составления, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Фармацевтические составы для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме. В некоторых вариантах осуществления суспензии активных соединений получают как подходящие масляные суспензии для инъекции. Подходящие липофильные растворители или носители включают нелетучие жидкие масла, такие как кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирной кислоты, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. В некоторых вариантах осуществления водные суспензии инъекции содержат вещества, которые увеличивают вязкость суспензии, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, сорбит или декстран. В случае необходимости, суспензии также содержат подходящие стабилизаторы или средства, которые увеличивают растворимость соединений, чтобы обеспечить получение очень концентрированных растворов. В альтернативных вариантах осуществления активный ингредиент находится в порошковой форме для восстановления с подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой, перед использованием.
В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные здесь, вводят топически. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные здесь, составляют в форме различных топически вводимых композиций, таких как растворы, суспензии, лосьоны, гели, пасты, содержащие лекарственное вещество стики, бальзамы, кремы или мази. Такие фармацевтические соединения в случае необходимости содержат ожижающие агенты, стабилизаторы, средства, усиливающие тоничность, буферы и/или консерванты.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению составляют для чрескожного введения соединений, описанных здесь. В некоторых вариантах осуществления введение таких композиций подразумевает использование устройств для чрескожной доставки и трансдермальные пластыри для доставки. В некоторых вариантах осуществления композиции представляют собой липофильные эмульсии или буферизованные водные растворы, растворенные и/или диспергированные в полимере или адгезиве. Такие пластыри включают созданные для непрерывной, пульсирующей или по требованию доставки фармацевтических средств. В некоторых вариантах осуществления чрескожная доставка соединений, описанных здесь, осуществляется при помощи ионтофорезных пластырей и т.п. В некоторых вариантах осуществления трансдермальные пластыри обеспечивают контролируемую доставку соединений по изобретению, таких как, например, соединения Формулы (I), (IA) или (II). В некоторых вариантах осуществления скорость абсорбции замедляют при использовании контролирующих скорость мембран или захватывая соединение в полимерную матрицу или гель. Наоборот, усилители абсорбции в случае необходимости используются, чтобы усилить абсорбцию. Усилитель абсорбции и носитель включают абсорбируемые фармацевтически приемлемые растворители, которые помогают прохождению соединения через кожу. Например, трансдермальные устройства находятся в форме бандажа, включающего элемент поддержки, резервуар, содержащий соединение, в случае необходимости с носителями, в случае необходимости контролирующий скорость барьер, чтобы доставлять соединение на кожу хозяина с контролируемой и предопределенной скоростью в течение длительного промежутка времени, и средства для фиксации устройства на коже.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению составляют для введения ингаляцией. В некоторых вариантах осуществления в таких фармацевтических композициях, составленных для ингаляции, соединения, описанные здесь, находятся в форме аэрозоля или порошка. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, описанные здесь, доставляют в форме аэрозольного распылителя из герметичных блоков или небулайзера, с использованием подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В некоторых аспектах герметичного аэрозоля, единицу дозировки определяют с помощью клапана для высвобождения измеренного количества. В некоторых вариантах осуществления составляют капсулы и картриджи, такие как, только в качестве примера, желатиновые для использования в ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошковую смесь соединения, описанного здесь, и подходящую основу порошка, такую как лактоза или крахмал.
В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные здесь, составлены в ректальных композициях, таких как клизмы, ректальные гели, ректальная пена, ректальные аэрозоли, суппозитории, гель-суппозитории или удерживаемые клизмы. В некоторых вариантах осуществления ректальные композиции в случае необходимости содержат обычные основы суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды, а также синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон, ПЭГ и т.п. В некоторых формах суппозитория этих композиций сначала расплавляют легкоплавкий воск, такой как, но не ограниченный ей, смесь глицеридов жирной кислоты, в случае необходимости в комбинации с маслом какао.
В различных вариантах осуществления фармацевтические композиции составляют обычным образом, используя один или более физиологически приемлемых носителей, включая эксципиенты и вспомогательные средства, которые облегчают переработку активных соединений в фармацевтически приемлемые препараты. В некоторых вариантах осуществления подходящий состав зависит от выбранного пути введения. В различных вариантах осуществления используются любые подходящие методики, носители и эксципиенты. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, включающие соединение, описанное здесь, получают обычным образом, например, средствами обычного смешивания, растворения, гранулирования, дражирования, отмучивания, эмульгирования, инкапсулирования, захватывания или прессования.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент и соединение, описанное здесь, в качестве активного ингредиента, в форме свободной кислоты или в форме свободного основания, или в форме фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, способы и фармацевтические композиции, описанные здесь, включают использование N-оксидов, кристаллических форм (также известных как полиморфы), а также активных метаболитов этих соединений, имеющих тот же самый тип активности. В некоторых ситуациях соединения, описанные здесь, существуют как таутомеры. Все таутомеры включены в понятие соединений, представленных здесь. Дополнительно, в рамки изобретения включены сольватированные и не сольватированные формы соединений, описанных здесь. Сольватированные соединения включают такие, которые являются сольватированными с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Сольватированные формы соединений, представленных здесь, также считаются раскрытыми здесь. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, описанные здесь, включают другие лекарственные или фармацевтические средства, носители, адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты или эмульгаторы, промоторы растворения, соли для регуляции осмотического давления и/или буферы. В дополнительных вариантах осуществления фармацевтические композиции, описанные здесь, также содержат другие терапевтически ценные вещества.
Способы получения композиций, содержащих соединения, описанные здесь, включают составление соединений с одним или более инертными фармацевтически приемлемыми эксципиентами или носителями, с получением твердых, полутвердых или жидких форм. Твердые композиции включают, но не ограничены ими, порошки, таблетки, дисперсивные гранулы, капсулы, облатки и суппозитории. Жидкие композиции включают растворы, в которых соединение растворено, эмульсии, включающие соединение, или раствор, содержащий липосомы, мицеллы, или наночастицы, включающие соединения, как раскрыто здесь. Полутвердые композиции включают, но не ограничены ими, гели, суспензии и кремы. В различных вариантах осуществления композиции находятся в жидких растворах или суспензиях, твердых формах, подходящих для растворения или суспендирования в жидкости до использования, или в форме эмульсий. Эти композиции в случае необходимости содержат незначительные количества нетоксичных, вспомогательных веществ, таких как смачивающие агенты или эмульгаторы, буферизующие средства и т.д.
В некоторых вариантах осуществления композиция, включающая соединение, описанное здесь, принимает форму жидкости, где средства присутствуют в растворе, в суспендированном состоянии или в обоих состояниях. В некоторых вариантах осуществления, когда композицию вводят в форме раствора или суспензии, первая часть средства присутствует в растворе, и вторая часть средства присутствует в форме частиц, в суспендированном состоянии в жидкой матрице. В некоторых вариантах осуществления жидкая композиция включает состав геля. В других вариантах осуществления жидкая композиция является водной.
Пригодная водная суспензия в случае необходимости содержит один или более полимеров в качестве суспендирующих агентов. Пригодные полимеры включают водорастворимые полимеры, такие как целлюлозные полимеры, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, и нерастворимые в воде полимеры, такие как поперечно сшитые содержащие карбоксильную группу полимеры. Пригодные композиции в случае необходимости включают мукоадгезивный полимер, выбранный, например, из карбоксиметилцеллюлозы, карбомера (полимера акриловой кислоты), поли(метилметакрилата), полиакриламида, поликарбофила, сополимера акриловая кислота/бутилакрилат, альгината натрия и декстрана.
Пригодные композиции в случае необходимости включают солюбилизирующие средства для облегчения растворимости соединения, описанного здесь. Термин "солюбилизирующее средство" обычно включает средства, которые приводят к формированию мицеллярного раствора или истинного раствора средства. Солюбилизирующие средства включают некоторые приемлемые неионогенные поверхностно-активные вещества, например полисорбат 80, и офтальмологически приемлемые гликоли, полигликоли, например, полиэтиленгликоль 400, и гликолевые эфиры.
Пригодные композиции в случае необходимости включают один или более регулирующих рН средств или буферизующих средств, включая кислоты, такие как уксусная, борная, лимонная, молочная, фосфорная и соляная кислоты; основания, такие как гидроксид натрия, фосфат натрий, борат натрия, цитрат натрия, ацетат натрия, лактат натрия и трис-гидроксиметиламинометан; и буферы, такие как цитрат/декстроза, бикарбонат натрий и хлорид аммония. Такие кислоты, основания и буферы включены в количество, необходимое для поддержания рН композиции в приемлемом диапазоне.
Пригодные композиции в случае необходимости включают одну или более солей в количестве, необходимом для поддержания осмоляльности композиции в приемлемом диапазоне. Такие соли включают соли, которые имеют катионы натрия, калия или аммония и анионы хлорида, цитрата, аскорбата, бората, фосфата, бикарбоната, сульфата, тиосульфата или бисульфита; подходящие соли включают хлорид натрия, хлорид калия, тиосульфат натрия, бисульфит натрия и сульфат аммония.
Некоторые пригодные композиции в случае необходимости включают один или более консервантов для ингибирования микробной активности. Подходящие консерванты включают содержащие ртуть вещества, такие как мерфен и тиомерсаль; стабильный диоксид хлора; и четвертичные аммониевые основания, такие как бензалконий хлорид, цетилтриметиламмоний бромид и цетилпиридиний хлорид.
Некоторые пригодные композиции в случае необходимости включают одно или более поверхностно-активных веществ для увеличения физической стабильности или в других целях. Подходящие неионогенные поверхностно-активные вещества включают глицериды жирной кислоты и полиоксиэтилена и растительные масла, например, полиоксиэтиленированное (60) гидрированное касторовое масло; и полиоксиэтиленированные алкиловые эфиры и алкилфениловые эфиры, например, октоксинол 10, октоксинол 40.
Некоторые пригодные композиции в случае необходимости содержат один или более антиоксидантов для усиления химической стабильности, когда это требуется. Подходящие антиоксиданты включают, только в качестве примера, аскорбиновую кислоту и метабисульфит натрия.
В некоторых вариантах осуществления композиции в форме водных суспензий упакованы в единственной дозе в неподдающейся повторной герметизации емкости. В альтернативных вариантах осуществления используются поддающиеся повторной герметизации емкости c множеством доз, обычно когда в композицию включают консервант.
В различных вариантах осуществления используется любая система доставки для гидрофобных фармацевтических соединений. Липосомы и эмульсии являются примерами основ для доставки или носителей для гидрофобных лекарственных средств. В некоторых вариантах осуществления используются некоторые органические растворители, такие как N-метилпирролидон. В некоторых вариантах осуществления соединения доставляют, используя системы замедленного высвобождения, такие как полупроницаемые матрицы твердых гидрофобных полимеров, содержащих терапевтическое средство. Различные материалы замедленного высвобождения используются в вариантах осуществления изобретения. В некоторых вариантах осуществления капсулы замедленного высвобождения высвобождают соединения в течение от нескольких недель до более чем 100 дней. В некоторых вариантах осуществления в зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтического реактива используются дополнительные стратегии для стабилизации белка.
В некоторых вариантах осуществления составы или композиции могут в случае необходимости включать антиоксиданты, металлические агенты для образованию хелатных соединений, тиолсодержащие соединения и другие обычные стабилизаторы. Примеры таких стабилизаторов включают, но не ограничены ими: (a) от приблизительно 0,5% до приблизительно 2% вес./об. глицерина, (b) от приблизительно 0,1% до приблизительно 1% вес./об. метионина, (c) от приблизительно 0,1% до приблизительно 2% вес./об. монотиоглицерина, (d) от приблизительно 1 мМ до приблизительно 10 мМ EDTA, (e) от приблизительно 0,01% до приблизительно 2% вес./об. аскорбиновой кислоты, (f) от 0,003% до приблизительно 0,02% вес./об. полисорбата 80, (g) от 0,001% до приблизительно 0,05% вес./об. полисорбата 20, (h) аргинин, (i) гепарины, (j) сульфат декстрана, (k) циклодекстрины, (l) полисульфат пентозана и другие гепариноиды, (m) двухвалентные катионы, такие как магний и цинк; или (n) их комбинации.
Способы введения и режимы лечения
В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные здесь, используются в получении или производстве лекарственных средств для лечения заболеваний или состояний, которые опосредуются ферментом поли(АДФ-рибоза)полимеразой (PARP) или при которых ингибирование фермента поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP) приводит к облегчению заболевания или состояния. В некоторых вариантах осуществления способ лечения любого из заболеваний или состояний, описанных здесь, у пациента включает введение указанному пациенту фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение, описанное здесь, или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый -оксид, фармацевтически активный метаболит, фармацевтически приемлемое пролекарство или фармацевтически приемлемый сольват, в терапевтически эффективных количествах.
В некоторых вариантах осуществления композиции, содержащие соединение(я), описанное здесь, вводят с целью профилактического и/или терапевтического лечения. В некоторых терапевтических применениях, композиции вводят пациенту, уже страдающему заболеванием или состоянием, в количестве, достаточном для излечения или по меньшей мере частичной остановки развития симптомов заболевания или состояния. В некоторых вариантах осуществления количества, эффективные для этого использования, будут зависеть от серьезности и течения заболевания или состояния, предыдущей терапии, состояния здоровья пациента, массы тела и реакции на препараты, и от суждения врача, назначающего лечение. В некоторых случаях медицинский работник может определить такие терапевтически эффективные количества обычным экспериментированием (включая, но не ограничиваясь им, клиническое испытание подъема дозы).
В некоторых профилактических применениях, композиции, содержащие соединения, описанные здесь, вводят пациенту, восприимчивому или иным образом подверженному риску конкретного заболевания, нарушения или состояния. В некоторых вариантах осуществления вводимое количество определяют как "профилактически эффективное количество или дозу." В некоторых вариантах этого применения точные количества вводимого соединения зависят от состояния здоровья пациента, массы тела и т.п. В некоторых вариантах осуществления медицинский работник может определить такие профилактически эффективные количества обычным экспериментированием (например, клиническим испытанием подъема дозы). В некоторых вариантах осуществления при введении пациентам эффективные количества для этого применения будет зависеть от серьезности и течения заболевания, нарушения или состояния, предыдущей терапии, состояния здоровья пациента и реакции на препараты, и от суждения врача, назначающего лечение.
В некоторых случаях, состояние пациента не улучшается или значительно не улучшается вследствие введение соединения или композиции, описанной здесь, и, на усмотрение врача, введение соединений может использоваться хронически, то есть, в течение расширенного промежутка времени, включая период вплоть до продолжительности жизни пациента, чтобы облегчить или иначе управлять или ограничить симптомы заболевания или состояния у пациента.
В некоторых случаях, когда состояние пациента улучшается или в основном не улучшается, согласно усмотрению врача, введение соединений может осуществляться непрерывно; альтернативно, доза вводимого лекарственного средства может быть временно уменьшена или временно приостановлена в течение определенного отрезка времени (то есть, "период отдыха от введения лекарственного средства"). В некоторых вариантах осуществления продолжительность периода отдыха от введения лекарственного средства варьирует от 2 дней до 1 года, включая, только в качестве примера, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 10 дней, 12 дней, 15 дней, 20 дней, 28 дней, 35 дней, 50 дней, 70 дней, 100 дней, 120 дней, 150 дней, 180 дней, 200 дней, 250 дней, 280 дней, 300 дней, 320 дней, 350 дней или 365 дней. Сокращение дозы в течение периода отдыха от введения лекарственного средства включает сокращение от приблизительно 10% до приблизительно 100%, включая, только в качестве примера, приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35%, приблизительно 40%, приблизительно 45%, приблизительно 50%, приблизительно 55%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90%, приблизительно 95% или приблизительно 100%.
В некоторых вариантах осуществления, как только наблюдают улучшение состояния пациента, в случае необходимости вводят поддерживающую дозу. В некоторых вариантах осуществления дозировку, например, поддерживающей дозы, или частоту введения, или и то, и другое, уменьшают, в зависимости от симптомов, до уровня, на котором сохраняется улучшение заболевания, нарушения или состояния. В некоторых вариантах осуществления, однако, пациентам в случае необходимости дают неустойчивое лечение на долговременном основании при любом рецидиве симптомов.
В некоторых вариантах осуществления количество даваемого средства, которое соответствует эффективному количеству, варьирует в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение, заболевание или состояние и его серьезность, идентичность (например, масса тела) пациента или хозяина. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество, однако, определяют в зависимости от частных обстоятельств, окружающих данный случай, включая, например, конкретное средство, которое вводят, путь введения, состояние, подвергаемое лечению, и получающего лечение пациента или хозяина. В некоторых вариантах осуществления, однако, дозы, используемые для лечения взрослого человека, находятся в диапазоне от приблизительно 0,02 до приблизительно 5000 мг в сутки, в частном варианте осуществления от приблизительно 1 до приблизительно 1500 мг в сутки. В различных вариантах осуществления желаемая доза может быть представлена в единственной дозе или в форме разделенных доз, вводимых одновременно (или в течение короткого промежутка времени) или в подходящих интервалах, например как две, три, четыре или больше поддоз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, описанные здесь, находятся в стандартной лекарственной форме, подходящей для единственного введения точных дозировок. В некоторых случаях, в стандартной лекарственной форме, состав разделен на унифицированные дозы, содержащие подходящие количества одного или более соединений. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма находится в форме упаковки, содержащей отдельные количества состава. Неограничивающими примерами являются упакованные таблетки или капсулы, и порошки в пузырьках или ампулах. В некоторых вариантах осуществления композиции в форме водных суспензий упакованы в единственной дозе в неподдающиеся повторной герметизации емкости. В альтернативных вариантах осуществления используются поддающиеся повторной герметизации емкости, содержащие множество доз, обычно когда в композицию включают консервант. Только в качестве примера, составы для парентеральной инъекции в некоторых вариантах осуществления представлены в стандартной лекарственной форме, которые включают, но не ограничены ими, ампулы или емкости с множеством доз, с добавленным консервантом.
В некоторых вариантах осуществления ежедневные дозировки, подходящие для соединений, описанных здесь, составляют от приблизительно 0,01 до приблизительно 2,5 мг/кг массы тела. В некоторых вариантах осуществления обозначенная ежедневная дозировка у более крупного пациента, включая, но не ограничиваясь им, человека, находится в диапазоне от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 100 мг, и ее предпочтительно вводят в разделенных дозах, включая, но не ограничиваясь этим, до четырех раз в день или в форме пролонгированного высвобождения. В некоторых вариантах осуществления подходящие стандартные лекарственные формы для перорального введения включают от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг активного ингредиента. Указанные выше диапазоны являются только рекомендованными, поскольку число переменных в отношении индивидуального режима лечения является большим, и значительные отклонения от этих рекомендованных значений являются весьма обычными. В некоторых вариантах осуществления дозировки могут быть изменены в зависимости от множества переменных, не ограниченных активностью используемого соединения, заболевания или состояния, подвергаемого лечению, способа введения, требования индивидуального пациента, серьезности заболевания или состояния, подвергаемого лечению, и суждения практика.
В некоторых вариантах осуществления токсичность и терапевтическую эффективность таких терапевтических режимов определяют в соответствии со стандартными фармацевтическими процедурами в клеточных культурах или подопытных животных, включая, но не ограничиваясь этим, определение LD50 (доза, летальная для 50% популяции) и ED50 (доза, терапевтически эффективная у 50% популяции). Отношение дозы между токсическими и терапевтическими эффектами составляет терапевтический индекс, и он может выражаться как отношение между LD50 и ED 50. В некоторых вариантах осуществления соединения, показывающие высокие терапевтические индексы, являются предпочтительными. В некоторых вариантах осуществления данные, полученные от тестов на клеточной культуре и исследований на животных, используются для составления диапазона доз для использования на человеке. В некоторых вариантах осуществления дозировка таких соединений находится в пределах диапазона циркулирующих концентраций, которые включают ED50 с минимальной токсичностью. В некоторых вариантах осуществления дозировка варьирует в пределах этого диапазона в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого пути введения.
Комбинированное лечение
В некоторых случаях по меньшей мере одно соединение, описанное здесь, предпочтительно вводят в комбинации с другим терапевтическим средством. Только в качестве примера, если одним из побочных эффектов, испытываемых пациентом после получения одного из соединений, описанных здесь, является воспаление, то, в некоторых вариантах осуществления в комбинации с начальным терапевтическим средством предпочтительно вводят противовоспалительное средство. В некоторых вариантах осуществления терапевтическая эффективность одного из соединений, описанных здесь, может быть усилена введением адъюванта (т.е. в некоторых вариантах осуществления отдельно адъювант имеет минимальную терапевтическую выгоду, но в комбинации с другим терапевтическим средством, общая терапевтическая выгода для пациента увеличивется). В некоторых вариантах осуществления выгоду для пациента увеличивают, вводя одно из соединений, описанных здесь, вместе с другим терапевтическим средством (которое также включает терапевтический режим), что также имеет терапевтическую выгоду. В некоторых вариантах осуществления независимо от подвергаемого лечению заболевания, нарушения или состояния, общая выгода, получаемая пациентом в результате комбинированного лечения, является аддитивной или синергической.
В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективные дозы варьируют, когда лекарственные средства используются в комбинациях. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективные дозы препаратов и других средств для использования в комбинированных режимах лечения определяют любым подходящим образом, например, с помощью метрономического введения, то есть, вводя более частые, но более низкие дозы, чтобы минимизировать токсические побочные эффекты. В некоторых вариантах осуществления комбинированный режим лечения, описанный здесь, охватывает режимы лечения, в которых введение ингибитора PARP, описанного здесь, начинают до, в течение или после лечения вторым средством, описанным выше, и продолжают до любого момента времени в течение лечения вторым средством или после завершения лечения вторым средством. Это также включает лечение, в котором ингибитор PARP, описанный здесь, и второе средство, используемое в комбинации, вводят одновременно или в разное время и/или при уменьшении или увеличении интервалов в течение периода лечения. Комбинированное лечение далее включает периодическое лечение, которое начинают и останавливают в различные моменты времени для облегчения клинического контроля пациента. Например, в некоторых вариантах осуществления ингибитор PARP, описанный здесь, в комбинированном лечении вводят один раз в неделю в начале лечения, уменьшая затем частоту введения до одного раза в две недели, и уменьшая частоту далее по мере необходимости.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к композициям и способам для комбинированной терапии. В соответствии с одним аспектом, фармацевтические композиции, раскрытые здесь, используют в способе лечения PARP-опосредуемого заболевания или состояния или заболевания или состояния, которое облегчается ингибированием PARP. В соответствии с частными аспектами, фармацевтические композиции, раскрытые здесь, используют для лечения сосудистого заболевания; септического шока; ишемического повреждения; реперфузионного повреждения; нейротоксичности; геморрагического шока; воспалительных заболеваний; рассеянного склероза; вторичных эффектов диабета; и острого лечения цитотоксичности после сердечно-сосудистой хирургии. В частном аспекте, фармацевтические композиции, раскрытые здесь, используют в комбинации, одновременно или последовательно, с ионизирующим облучением или одним или более химиотерапевтическими средствами.
В некоторых вариантах осуществления комбинированные терапии, описанные здесь, используют как часть специфического режима лечения для обеспечения благоприятного воздействия от совместного действия ингибитора PARP, описанного здесь, и параллельного лечения. Следует понимать, что режим введения для лечения, профилактики или облегчения состояния(й), для которого требуется облегчение, может быть модифицирован в соответствии с различными факторами.
В некоторых комбинированных терапиях, описанных здесь, дозы соединений, вводимых совместно, варьируют в зависимости от типа используемого cовместного лекарственного средства, конкретного используемого лекарственного средства, подвергаемого лечению заболевания или состояния и т.д. В некоторых вариантах осуществления при использовании совместно с одним или более биологически активными средствами, раскрытое здесь соединение вводят либо одновременно с биологически активным средством(ами), либо последовательно. В некоторых аспектах, в которых средства вводят последовательно, лечащий врач выберет подходящую последовательность введения белка в комбинации с биологически активным средством(ами).
В различных вариантах осуществления множество терапевтических средств (одним из которых является одно из соединений, описанных здесь) вводят в любом порядке или даже одновременно. В некоторых случаях введение является одновременным, и множество терапевтических средств, в случае необходимости, вводят в единственной объединенной форме, или в множестве форм (только в качестве примера, либо как единственная пилюля, либо как две отдельных пилюли). В некоторых вариантах осуществления одно из терапевтических средств дают в многократных дозах, или оба дают как многократные дозы. В некоторых случаях, введение не является одновременным, и выбор времени между многократными дозами варьирует, в качестве неограничивающего примера, от более чем нуля недель до менее четырех недель. Кроме того, комбинированные способы, композиции и составы не должны быть ограничены использованием только двух средств; использование множества терапевтических комбинаций также предполагается согласно изобретению.
В других вариантах осуществления соединения, описанные здесь, используют в комбинации с процедурами, которые обеспечивают дополнительную или синергическую выгоду для пациента. Только в качестве примера, ожидается, что пациенты получат терапевтическую и/или профилактическую выгода в способах, описанных здесь, причем фармацевтическую композицию соединения, раскрытого здесь, и/или комбинаций с другим терапевтическим средством, комбинируют с генетическим тестированием, чтобы определить, является ли этот человек носителем мутантного гена, о котором известно, что он коррелирует с венерическими заболеваниями или состояниями.
В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные здесь, и комбинированные терапии вводят до, в течение или после возникновения заболевания или состояния. В некоторых вариантах осуществления выбор времени введения композиции, содержащей соединение, варьирует. Таким образом, например, в некоторых вариантах осуществления соединения используют как профилактическое средство и вводят непрерывно пациентам, имеющим склонность к развитию состояния или заболевания, чтобы предотвратить возникновение этого заболевания или состояния. В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции вводят пациенту в течение или как можно скорее после появления симптомов. В некоторых вариантах осуществления введение соединений начинают в течение первых 48 часов после появления симптомов, в течение первых 6 часов после появления симптомов или в течение 3 часов после появления симптомов. Начальное введение осуществляют любым практичным путем, таким как, например, внутривенная инъекция, болюсное вливание, инфузия в течение от 5 минут до приблизительно 5 часов, пилюля, капсула, трансдермальный пластырь, щечное введение и т.п., или их комбинациями. В некоторых вариантах осуществления соединение вводят, настолько быстро, насколько это реально после того, как заболевание или состояние будет обнаружено или заподозрено, и в течение отрезка времени, необходимого для лечения заболевания, такого как от приблизительно 1 месяца до приблизительно 3 месяцев. В некоторых вариантах осуществления продолжительность лечения варьирует для каждого пациента, и продолжительность определяют, используя любые критерии. В некоторых вариантах осуществления соединение или состав, содержащий соединение, вводят в течение по меньшей мере 2 недель, в течение от приблизительно 1 месяца до приблизительно 5 лет, или в течение от приблизительно 1 месяца до приблизительно 3 лет.
Другие комбинированные терапии
В некоторых вариантах осуществления, описанных здесь, способы лечения PARP-опосредуемых состояний или заболеваний, таких как пролиферативные нарушения, включая рак, включать введение пациенту, соединений, фармацевтических композиций или лекарственных средств, описанных здесь, в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным средством, выбранным из группы, состоящей из алемтузумаба, триоксида мышьяка, аспарагиназы (ПЭГилированной или не-ПЭГилированной), бевацизумаба, цетуксимаба, соединений на основе платины, таких как цисплатин, кладрибина, даунорубицина/доксорубицина/идарубицина, иринотекана, флударабина, 5-фтороурацила, гемтузумаба, метотрексата, паклитаксела, Taxol®, темозоломида, тиогуанина, или классов лекарственных средств, включающих гормоны (антиэстроген, антиандроген или аналоги гонадотропин-высвобождающего гормона, такие как интерфероны, например, альфа-интерферон, азотные горчицы, такие как, например, бусульфан, мельфалан или меклоретамин, ретиноиды, такие как, например, третиноин, ингибиторы топоизомеразы, такие как, например, иринотекан или топотекан, ингибиторы тирозин киназы, такие как, например, гефинитиниб или иматиниб, и средства для лечения признаков или симптомов, вызванных такой терапией, включая аллопуринол, филграстим, гранисетрон/ондансетрон/палоносетрон и дронабинол.
Наборы/Промышленные изделия
Для использования в терапевтических применениях, описанных здесь, наборы и промышленные изделия также описаны здесь. В различных вариантах осуществления такие наборы включают носитель, упаковку или емкость, которая является разделенной с получением одной или более емкостей, таких как ампулы, пробирки и т.п., причем каждая из емкостей включает один из отдельных элементов, которые используются в способе, описанном здесь. Подходящие емкости включают, например, колбы, ампулы, шприцы и пробирки. В некоторых вариантах осуществления емкости образуют из различных материалов, таких как стекло или пластмасса.
В некоторых вариантах осуществления промышленные изделия по изобретению содержат материалы упаковки. Упаковочные материалы для использования в упаковке фармацевтических продуктов включают, но не ограничены ими, блистерные упаковки, колбы, пробирки, ингаляторы, насосы, мешки, ампулы, контейнеры, шприцы, баллоны и любой материал упаковки, подходящий для выбранного состава и намеченного способа введения и лечения.
В некоторых вариантах осуществления емкость(и), описанная здесь, включает одно или более соединений, описанных здесь, в случае необходимости в композиции или в комбинации с другим средством, как раскрыто здесь. Емкость(и) в случае необходимости имеет стерильное входное отверстие (например, в некоторых вариантах осуществления емкость является мешком для внутривенного раствора или ампулой, имеющими пробку, которая может быть проткнута иглой для подкожной инъекции). Такие наборы в случае необходимости включают соединение с идентифицирующим описанием или этикеткой, или инструкциями, касающимися его использования в способах, описанных здесь.
В некоторых вариантах осуществления набор включает одну или более дополнительных емкостей, каждая с одним или более различных материалов (таких как реактивы, в случае необходимости в концентрированной форме, и/или устройства), желательных с коммерческой и пользовательской точек зрения для использования соединения, описанного здесь. Неограничивающие примеры таких материалов включают, но не ограничены ими, буферы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы; носитель, упаковка, емкость, этикетки ампулы и/или пробирки, на которых указан состав и/или инструкции для использования, и вкладыш с инструкциями для использования. В случае необходимости может быть включен ряд инструкций.
В некоторых вариантах осуществления этикетка наклеена на емкость или прикреплена к емкости. В некоторых вариантах осуществления этикетка находится на емкости, когда буквы, цифры или другие знаки, формирующие этикетку, прикреплены, отлиты или протравлены непосредственно в емкости; этикетка прикреплена к емкости, когда она присутствует в пределах приемного резервуара или носителя, который также содержит емкость, например, как вставка упаковки. В некоторых вариантах осуществления этикетка указывает, что содержимое должно использоваться для определенного терапевтического применения. В некоторых вариантах осуществления этикетка показывает инструкцию по применению содержимого, например, в способах, описанных здесь.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции представлены в упаковке или диспенсере, которое содержит одну или более стандартных лекарственных форм, содержащих соединение по изобретению. В некоторых вариантах осуществления упаковка содержит металлическую или пластиковую пленку, как в случае блистерной упаковки. Устройство в виде упаковки или диспенсера в случае необходимости сопровождается инструкциями по введению. В некоторых вариантах осуществления упаковка или диспенсер сопровождается уведомлением, связанным с емкостью, в форме, предписанной государственным органом, контролирующим производство, использование или продажу фармацевтических препаратов, причем это уведомление отражает апробацию указанным органом формы лекарственного средства для медицинского или ветеринарного применения. В некоторых вариантах осуществления такое уведомление представляет собой, например, этикетку, одобренную U.S. Food and Drug Administration, или вкладыш для апробированного продукта. В некоторых вариантах осуществления композиции, содержащие соединение по изобретению, составляют в совместимом фармацевтическом носителе и помещают в подходящую емкость, меченную для лечения обозначенного состояния.
ПРИМЕРЫ
Следующие Примеры предназначены для иллюстрации различных вариантов осуществления, как определено в приложенной формуле изобретения. В некоторых вариантах осуществления соединения получают различными путями синтеза. Все публикации, патенты и заявки на патент, процитированные здесь, полностью включены путем ссылки.
ПРИМЕР 1
Пример 1a: Парентеральная композиция
Для получения парентеральной фармацевтической композиции, подходящей для введения инъекцией, 100 мг водорастворимой соли соединения, описанного здесь, растворяли в ДМСО и затем смешивали с 10 мл 0,9% стерильного солевого раствора. Смесь включают в стандартную лекарственную форму, подходящую для введения инъекцией.
Пример 1b: Пероральная Композиция
Для получения фармацевтической композиции для пероральной доставки, 100 мг соединения, описанного здесь, смешивали с 750 мг крахмала. Смесь включали в пероральную лекарственную форму, такую как твердая желатиновая капсула, которая является подходящей для перорального введения.
Пример 1c: Композиция для подъязычного введения (Твердая таблетка для рассасывания)
Для получения фармацевтической композиции для щечной доставки, такой как твердая таблетка, смесь 100 мг соединения, описанного здесь, с 420 мг порошкового сахара смешивали с 1,6 мл легкой кукурузной патоки, 2,4 мл дистиллированной воды и 0,42 мл мятного экстракта. Смесь мягко перемешивали и вливали в форму, чтобы сформировать таблетку, подходящую для щечного введения.
Пример 1d: Композиция для ингаляции
Для получения фармацевтической композиции для доставки путем ингаляции, 20 мг соединения, описанного здесь, смешивали с 50 мг безводной лимонной кислоты и 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия. Смесь включали в лекарственную форму для доставки путем ингаляции, такую как небулайзер, который является подходящим для введения путем ингаляции.
Пример 1е: Ректальная композиция в форме геля
Для получения фармацевтической композиции для ректальной доставки 100 мг соединения, описанного здесь, смешивали с 2,5 г метилцеллюлозы (1500 мПa), 100 мг метилпарабена, 5 г глицерина и 100 мл очищенной воды. Полученную смесь в форме геля затем включали в лекарственные формы для ректальной доставки, такие как шприцы, которые являются подходящими для ректального введения.
Пример 1f: Топическая композиция в форме геля
Для получения фармацевтической топической композиции в форме геля 100 мг соединения, описанного здесь, смешивали с 1,75 г гидроксипропил целлюлозы, 10 мл пропиленгликоля, 10 мл изопропилмиристата и 100 мл очищенного спирта USP. Полученную смесь геля затем включали в емкости, такие как тюбики, которые являются подходящими для топического введения.
Пример 1g: Композиция глазного раствора
Для получения фармацевтической композиции в форме глазного раствора, 100 мг соединения, описанного здесь, смешивали с 0,9 г NaCl в 100 мл очищенной воды и фильтровали с использованием фильтров с размером пор 0,2 микрона. Полученный изоосмотический раствор затем включали в формы для глазной доставки, такие как емкости для глазных капель, которые являются подходящими для глазного введения.
Пример 2
8,9-Дифенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 2A
4-Нитроизобензофуран-1(3H)-он
Суспензию боргидрида натрия (0,757 г, 20 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (120 мл) охлаждали до 0°C. Затем к суспензии по каплям добавляли раствор 4-нитробензофуран-1,3-диона (6,18 г, 32 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл). После добавления смесь перемешивали при этой температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили 3н. соляной кислотой (до p 1). К смеси добавляли воду (40 мл) и перемешивали в течение 1 часа. Тетрагидрофуран удаляли при пониженном давлении. Остаток разделяли между водой (150 мл) и этилацетатом (150 мл ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат=20:1-2:1), получая 4-нитроизобензофуран-1(3H)-он (4,2 г, выход 73%) в форме твердого вещества белого цвета. MS (ESI) m/z: 180 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5,77 (с, 3H), 7,32-7,34 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,81-7,85 (т, J=8,0 Гц, 1H), 8,29 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,55 (д, J=8,0 Гц, 1H).
Пример 2B
4-Аминоизобензофуран-1(3H)-он
Суспензию 4-нитроизобензофуран-1(3H)-она (1,0 г, 5,58 ммоль) и 10% Pd/C (0,1 г) в этилацетате (30 мл) очищали в 1 атм. водорода и перемешивали при 25°C в течение 3 часов. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали, получая 4-аминоизобензофуран-1(3H)-он (0,8 г, выход 96%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. MS (ESI) m/z: 150 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 3,82 (ушир.с, 1H), 5,19 (с, 3H), 6,91-6,95 (м, 1H), 7,32-7,36 (м, 2H).
Пример 2C
4-Оксо-2,3-дифенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат и 4-оксо-2,3-дифенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь 4-аминоизобензофуран-1(3H)-она (0,4 г, 2,68 ммоль) и бензальдегида (0,72 г, 6,7 ммоль) в этилпропионате (20 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор метилата натрия в метаноле [натрий (248 мг, 10,72 ммоль) в метаноле (20 мл)]. После добавления смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде, подкисляли 1н. соляной кислотой до рН 6, затем экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая 4-оксо-2,3-дифенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат (256 мг, выход 27%) и 4-оксо-2,3-дифенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат (140 мг, выход 14%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. 4-оксо-2,3-дифенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат: MS (ESI) m/z: 358 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 3,86 (с, 3H), 3,95-3,98 (д, J=16,4 Гц, 1H), 4,81-4,84 (д, J=12,8 Гц, 1H), 4,89 (ушир.с, 1H), 6,72-6,77 (м, 2H), 6,90-6,93 (м, 2H), 7,11-7,21 (м, 8H), 7,34-7,36 (т, J=7,8 Гц, 1H).
Пример 2D
8,9-Дифенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 4-оксо-2,3-дифенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата (100 мг, ммоль) в гидразин моногидрате (25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 20 часов. Смесь разбавляли водой (30 мл), экстрагировали этилацетатом (30 мл ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат= от 20:1 до 8:1), получая 8,9-дифенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (15,6 мг, выход 16%) в форме твердого вещества белого цвета. MS (ESI) m/z: 340 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 4,22-4,25 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,66-4,69 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,02-7,06 (м, 3H), 7,16-7,26 (м, 8H), 7,57-7,61 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,74-7,76 (д, J=7,6 Гц, 1H), 9,82 (с, 1H).
Пример 3
8,9-бис(4-((Метиламино)метил)фенил-8,9-дигидро-2H-иридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 3A
2,3-бис(4-((Диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат и 2,3-бис(4-((диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь 4-аминоизобензофуран-1(3H)-она (298 мг, 2 ммоль) и 4-(диэтоксиметил)бензальдегида (1,04 г, 5 ммоль) в этилпропионате (15 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор метилата натрия в метаноле [натрий (184 мг, 8 ммоль) в метаноле (15 мл)]. После добавления смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат=100:1-10:1), получая 2,3-бис(4-((диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат и 2,3-бис(4-((диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат (240 мг всего, выход 21%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 562 (M+1)+ (2,3-бис(4-((диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат); 576 (M+1)+ (2,3-бис(4-((диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат).
Пример 3B
8,9-бис(4-(Диэтоксиметил)фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 2,3-бис(4-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата и 2,3-бис(4-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (240 мг, 0,43 ммоль) в гидразинмоногидрате (5 мл) и метаноле (5 мл) перемешивали при 40°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, получая 8,9-бис(4-(диэтоксиметил)фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (120 мг, выход 52%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 544 (M+1)+. MS (ESI) m/e 381 [М+ ]+.
Пример 3C
4,4'-(3-Оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8,9-диил)дибензальдегид
Смесь 8,9-бис(4-(диэтоксиметил)фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7 )-она (120 мг, 0,22 ммоль) в 3н. соляной кислоте (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Затем смесь нейтрализовали (подщелачивали) карбонатом калия до рН 8. Полученную суспензия фильтровали, получая 4,4'-(3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8,9-диил)дибензальдегид (80 мг, выход 97%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 396 (M+1)+.
Пример 3D
8,9-бис(4-((Метиламино)метил)фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 4,4'-(3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8,9-диил)дибензальдегида (80 мг, 0,21 ммоль) и 27% спиртовой раствор метиламина (94 мг, 0,82 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 мин. Смесь затем охлаждали до 0°C. Добавляли боргидрид натрия (24 мг, 0,64 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Метанол удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали этилацетатом и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая 8,9-бис(4-((метиламино)метил)фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (29,5 мг, выход 33%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 2,20 (д, J=8,8 Гц, 6H), 3,52-3,53 (д, J=2,4 Гц, 4H), 4,31-4,33 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,76-4,77 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,06-7,08 (д, J=6,4 Гц, 2H), 7,12-7,17 (м, 5H), 7,35-7,38 (т, J=6,4 Гц, 2H), 7,49-7,57 (т, J=10,0 Гц, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 426 (M+1) +.
Пример 4
8,9-ди(Пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 4A
4-Оксо-2,3-ди(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат и 4-оксо-2,3-ди(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь 4-аминоизобензофуран-1(3H)-она (149 мг, 1 ммоль) и никотинальдегида (268 мг, 2,5 ммоль) в этилпропионате (10 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор метилата натрия в метаноле [натрий (93 мг, 4 ммоль) в метаноле (3 мл)]. После добавления смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Смесь гасили водой (5 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая 4-оксо-2,3-ди(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат (60 мг, выход 17%) и 4-оксо-2,3-ди(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат (4 мг, выход 1%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 360 (M+1)+ (4-оксо-2,3-ди(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат), 374 (M+1)+ (4-оксо-2,3-ди(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат).
Пример 4B
8,9-ди(Пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 4-оксо-2,3-ди(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата и 4-оксо-2,3-ди(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (60 мг, 0,17 ммоль) в гидразинмоногидрате (7 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Затем смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и растворитель удаляли в вакууме, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали преп-ВЭЖХ, получая 8,9-ди(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (15 мг, выход 68%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 4,46-4,48 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,90-4,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,16-7,20 (м, 3H), 7,32-7,34 (д, J=5,2 Гц, 2H), 7,40-7,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,59-7,63 (т, J=8,0 Гц, 1H), 8,40-8,40 (д, J=5,2 Гц, 2H), 8,44-8,45 (д, J=5,2 Гц, 2H). LC-MS (ESI) m/z: 342(M+1)+.
Пример 5
8,9-ди(Пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 5A
4-Оксо-2,3-ди(пиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат и 4-оксо-2,3-ди(пиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь 4-аминоизобензофуран-1(3H)-она (298 мг, 2 ммоль) и никотинальдегида (535 мг, 5 ммоль) в этилпропионате (15 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор метилата натрия в метаноле [натрий (184 мг, 8 ммоль) в метаноле (15 мл)]. После добавления смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде, и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат = от 100:1 до 10:1), получая 4-оксо-2,3-ди(пиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат и 4-оксо-2,3-ди(пиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат (480 мг всего, выход 67%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 360 (M+1)+ (4-оксо-2,3-ди(пиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат); 374 (M+1)+ (4-оксо-2,3-ди(пиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат).
Пример 5B
8,9-ди(Пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 4-оксо-2,3-ди(пиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата и 4-оксо-2,3-ди(пиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (480 мг, 1,34 ммоль) в гидразинмоногидрате (20 мл) и метаноле (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь затем охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, получая 8,9-ди(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (320 мг, выход 68%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 4,51-4,53 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,89-4,91 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,18-7,20 (м, 1H), 7,24-7,27 (м, 1H), 7,31-7,33 (м, 1H), 7,43-7,44 (м, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,58-7,63 (м, 2H), 7,79-7,81 (м, 1H), 8,32-8,34 (м, 2H), 8,41-8,43 (м, 1H), 8,45-8,46 (д, J=1,6 Гц, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 342 (M+1)+.
Пример 6
8,9-ди(Пиридин-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 6A
4-Оксо-2,3-ди(пиридин-2-ил)-1,2,3, 4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат и 4-оксо-2,3-ди(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь 4-аминоизобензофуран-1(3Н)-она (149 мг, 1 ммоль) и никотинальдегида (268 мг, 2,5 ммоль) в этилпропионате (10 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор метилата натрия в метаноле [натрий (93 мг, 4 ммоль) в метаноле (3 мл)]. После добавления смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Смесь гасили водой (5 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3), объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая 4-оксо-2,3-ди(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат (72мг, выход 20%) и 4-оксо-2,3-ди(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат (14 мг, выход 3%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 360 (M+1)+ (4-оксо-2,3-ди(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат); 374 (M+1)+ (4-оксо-2,3-ди(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат).
Пример 6B
8,9-ди(Пиридин-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 4-оксо-2,3-ди(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата и 4-оксо-2,3-ди(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (68 мг, 0,19 ммоль) в гидразинмоногидрате (7 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Затем смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и растворитель удаляли в вакууме, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали преп-ВЭЖХ, получая 8,9-ди(пиридин-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (24 мг, выход 37%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5,42-5,43 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,56-5,57 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,30-7,32 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,37-7,39 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63-7,66 (т, J=6,6 Гц, 1H), 7,68-7,70 (м, 2H), 7,78-7,80 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,87-7,89 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,11-8,16 (м, 2H), 8,66-8,67 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,74-8,76 (д, J=5,6 Гц, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 342 (M+1)+.
Пример 7
9-Изопропил-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 7A
(E)-4-(Бензилиденамино) изобензофуран-1(3H)-он
4-аминоизобензофуран-1(3H)-он (600 мг, 4 ммоль), бензальдегид (427 мг, 4 ммоль) добавляли к метанолу (20 мл) и перемешивали с обратным холодильником в течение ночи, затем смесь упаривали при пониженном давлении, и остаток высушивали в вакууме. Получали 600 мг сырого продукта (Е)-4-(бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она, который использовали на следующей стадии синтеза без дальнейшей очистки.
Пример 7B
3-Изопропил-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат
Добавляли 4-(бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-он (237 мг, 1 ммоль), изобутиральдегид (216 мг, 3 ммоль), метанолят натрия (162 мг, 3 ммоль) и этилпропионат (20 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем полученную смесь упаривали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4) и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонках (силикагель, петролейный эфир/этилацетат= от 20:1 до 5:1). Получали 35 мг твердого вещества 3-изопропил-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата, (выход: 11%). LC-MS (ESI) m/z: 308 (M+1)+.
Пример 7C
9-Изопропил-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Добавляли 3-изопропил-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат (35 мг, 1 ммоль) и гидразинмоногидрат (20 мл), и смесь перемешивали при 40°C в течение 3 часов. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4) и концентрировали, очищали препаративной ВЭЖХ. Получали 7 мг твердого вещества 9-изопропил-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она (выход: 15%).1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 0,82-0,83 (д, J=5,2 Гц, 3H), 1,15-1,17 (д, J=5,2 Гц, 3H), 1,89-1,93 (м, 1H), 2,71-2,73 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,83 (с, 1H), 7,11-7,26 (м, 7H), 7,51-7,54 (м, 2H), 12,11 (с, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 306 (M+1)+.
Пример 8
9-(4-((Метиламино)метил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он и 9-(4-((диметиламино)метил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 8A
1-(4-(Диэтоксиметил)фенил)-N-метилметанамин
Смесь 4-(диэтоксиметил)бензальдегида (1,04 г, 5 ммоль) и метиламина (раствор 27-32% в метаноле, 2,3 г, 20 ммоль) в метаноле (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 минут. Смесь охлаждали до 0°C, боргидрид натрия (0,284 г, 7,5 ммоль) добавляли частями. После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Метанол удаляли при пониженном давлении. Остаток разделяли между водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой 1-(4-(диэтоксиметил)фенил)-N-метилметанамин (1,1 г) в форме светло-желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. LC-MS (ESI) m/z: 224 (M+1)+.
Пример 8B
4-(Диэтоксиметил)бензил(метил)бензилкарбамат
К перемешиваемому раствору 1-(4-(диэтоксиметил)фенил)-N-метилметанамина (1,1 г, 4,9 ммоль) и триэтиламина (0,75 г, 7,35 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) при 0°C добавляли бензил карбонохлоридат (1,0 г, 5,88 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали водой (50 мл × 3), солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат= от 100:1 до 20:1), получая 4-(диэтоксиметил)бензил(метил)бензилкарбамат (1,0 г, выход 57% для двух стадий) в форме светло-желтого масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 3,82 (ушир.с, 1H), 5,19 (с, 3H), 6,91-6,95 (м, 1H), 7,32-7,36 (м, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 358 (M+1)+.
Пример 8C
4-Формилбензил(метил)бензилкарбамат
Смесь 4-(диэтоксиметил)бензил(метил)бензилкарбамата (1,0 г, 2,8 ммоль) в 3н. соляной кислоте (50 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем смесь нейтрализовали карбонатом калия. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4), органическую фазу промывали водой и насыщенным бикарбонатом натрия, высушивали безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая 4-формилбензил(метил) бензилкарбамат (730 мг, 92%).1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 2,94 (д, 3H), 4,572 (д, 2H), 5,18 (д, 2H), 7,32-7,39 (м, 7H), 7,84 (м, 2H), 10,00 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 284 (M+1) +.
Пример 8D
3-(4-(((Бензилоксикарбонил)(метил)амино)метил)фенил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат
Смесь 4-формилбензил(метил)бензилкарбамата (566 мг, 2 ммоль) и 4-(бензилиденамино)изобензофуран-1-она (474 мг, 2 ммоль) в этилпропионате (15 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор метилата натрия в метаноле [натрий (184 мг, 8 ммоль) в метаноле (15 мл)]. После добавления смесь перемешивали при 25°C в течение 18 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат = от 100:1 до 10:1), получая смесь 3-(4-(((бензилоксикарбонил)метил)амино)метил)фенил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата и 3-(4-(((бензилоксикарбонил)метил)амино)метил)фенил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (220 мг, выход 20%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 535 (M+1)+ и 549 (M+1) +.
Пример 8E
Метил(4-(3-оксо-8-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-9-ил)бензил)бензилкарбамат
Смесь 3-(4-(((бензилоксикарбонил)амино(метил))метил)фенил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата (220 мг, 0,94 ммоль) в гидразинмоногидрате (50 мл) и метаноле (5 мл) перемешивали при 40°C в течение 24 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат=3:1), получая метил(4-(3-оксо-8-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-9-ил)бензил)бензилкарбамат (80 мг, выход 16%). LC-MS (ESI) m/z: 517 (M+1)+.
Пример 8F
9-(4-((Метиламино)метил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он и 9-(4-((диметиламино)метил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь метил(4-(3-оксо-8-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-9-ил)бензил)бензилкарбамата (80 мг, 0,26 ммоль), 10% Pd/C (20 мг) в метаноле (50 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Раствор смеси затем фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ. Получали 3 мг 9-(4-((метиламино)метил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она и 6 мг 9-(4-((диметиламино)метил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она, выход 9%. Для 9-(4-((метиламино)метил)-фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она: 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 2,50 (с, 3H), 3,87 (с, 2H), 4,38 (д, 1H), 4,75 (д, 1H), 7,15-7,17 (м, 2H), 7,19-7,25 (м, 5H), 7,27-7,28 (м, 3H), 7,57 (д, 1H), 7,65 (т, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 383 (M+1)+ . Для 9-(4-((диметиламино)метил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она: 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD)
: 2,31 (с, 6H), 3,57 (с, 2H), 4,33 (д, 1H), 4,73 (д, 1H), 7,10-7,12 (м, 2H), 7,19-7,21 (м, 6H), 7,26-7,27 (м, 2H), 7,58 (д, 1H), 7,64 (т, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 397 (M+1)+ .
Пример 9
9-(3-((Метиламино)метил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 9A
3-(3-(Диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат
Смесь (Е)-4-(бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (474 мг, 2 ммоль) и 4-(диэтоксиметил)бензальдегида (418 мг, 2 ммоль) в этилпропионате (20 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли метилат натрия в метанольном растворе [натрий (148 мг, 8 ммоль) в метаноле (2 мл)], и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3), и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией на колонках (силикагель, петролейный эфир/этилацетат= от 50:1 до 5:1), получая 3-(3-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат (230 мг, выход 25%) в форме твердого вещества желтого цвета.
Пример 9B
9-(3-(Диэтоксиметил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
3-(3-(Диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат (300 мг, 0,65 ммоль) в гидразинмоногидрате (20 мл) перемешивали при 45°C в течение 4 часов. Полученную смесь фильтровали, получая 9-(3-(диэтоксиметил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (95 мг, выход 33%) в форме твердого вещества белого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ; 1,04-1,08 (т, J=7,0 Гц, 6H), 3,27-3,31 (кв., 4H), 4,34-4,36 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,74-4,76 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,34 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,14-7,24 (м, 7H), 7,27-7,29 (м, 2H), 7,37-7,39 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,56-7,60 (т, J=8,0 Гц, 1H), 12,15 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 442 (M+1)+.
Пример 9C
3-(3-Оксо-8-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-9-ил)бензальдегид
Смесь 9-(3-(диэтоксиметил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (90 мг, 0,20 ммоль) в 3н. соляной кислоте (12 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 часов. Затем смесь подщелачивали до p 8 карбонатом калия. Полученную суспензию экстрагировали этилацетатом, получая 3-(3-оксо-8-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-9-ил)бензальдегид (66 мг, выход 88%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 368 (M+1)+.
Пример 9D
9-(3-((Метиламино)метил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 3-(3-оксо-8-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-9-ил)бензальдегида (66 мг, 0,18 ммоль) и 27% спиртового раствора метиламина (83 мг, 0,72 ммоль) в метаноле (15 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь затем охлаждали до 0°C и добавляли боргидрид натрия (11 мг, 0,27 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Метанол удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая 9-(3-((метиламино)метил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (34 мг, выход 49%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) ; 2,55 (с, 3H), 4,04-4,13 (кв., 2H), 4,36-4,38 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,74-4,76 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,18-7,24 (м, 6H), 7,25-7,35 (м, 4H), 7,56-7,58 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,62-7,66 (т, J=8 Гц, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 383 (M+1)+.
Пример 10
8-(4-((Метиламино)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 10A
(Е)-4-(4-(Диэтоксиметил)бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-он
4-аминоизобензофуран-1(3H)-он (600 мг, 4 ммоль), 4-(этокси(метокси)метил)бензальдегид (1,6 г, 8 ммоль) и 1 г сульфата магния добавляли в 40 мл дихлорметана и перемешивали с обратным холодильником в течение ночи, затем смесь упаривали при пониженном давлении, и остаток высушивали в вакууме, получая 600 мг сырого продукта (E)-4-(4-(диэтоксиметил)бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она, который без дальнейшей очистки использовали на следующей стадии.
Пример 10B
2-(4-(Диметоксиметил)фенил)-4-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат
(E)-4-(4-(диэтоксиметил)бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-он (600 мг, 1 ммоль), бензальдегид (616 мг, 3 ммоль), метанолят натрия (414 мг, 7,6 ммоль) и этилпропионат (20 мл) добавляли и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Полученную смесь затем упаривали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4) и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонках (силикагель, петролейный эфир:этилацетат= от 20:1 до 5:1), получая 120 мг твердого вещества 2-(4-(диметоксиметил)фенил)-4-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата (выход: 22%). LC-MS (ESI) m/z: 432 (M+1)+.
Пример 10C
8-(4-(Диметоксиметил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
К 2-(4-(диметоксиметил)фенил)-4-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилату (120 мг, 0,28 ммоль) добавляли гидразинмоногидрат (20 мл) и смесь перемешивали при 40°C в течение 3 часов. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении до 10 мл и затем фильтровали, получали 89 мг твердого вещества 8-(4-(диметоксиметил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она (выход: 78%). LC-MS (ESI) m/z: 414 (M+1)+.
Пример 10D
4-(3-Оксо-9-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегид
К 8-(4-(диметоксиметил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-ону (89 мг, 0,22 ммоль) добавляли 20 мл соляной кислоты (3 моль/л) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении до 10 мл и затем фильтровали, получали 59 мг твердого вещества 4-(3-оксо-9-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил), бензальдегид; выход: 73%. LC-MS (ESI) m/z: 368 (M+1)+ .
Пример 10E
8-(4-((Метиламино)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
К 4-(3-оксо-9-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегиду (59 мг, 0,16 ммоль) добавляли метанамин (20 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Затем добавляли 30 мг боргидрида натрия и перемешивали в течение еще 2 часов. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении и очищали препаративной ВЭЖХ. Получали 11,5 мг 8-(4-((метиламино)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она (выход: 19%). 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 2,66 (с, 3H), 4,33-4,35 (д, J=8 Гц, 1H), 4,83-4,85 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,10-7,12 (м, 2H), 7,15-7,22 (м, 4H), 7,34-7,42 (м, 4H), 7,55-7,57 (м, 1H), 7,63-7,67 (м, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 383 (M+1)+.
Пример 11
8,9-бис(3-((Метиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 11А
2,3-бис(3-(Диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат и 2,3-бис(3-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь 4-аминоизобензофуран-1(3H)-она (298 мг, 2 ммоль) и 3-(диэтоксиметил)бензальдегида (0,83 г, 4 ммоль) в этилпропионате (15 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор метилата натрия в метаноле [натрий (184 мг, 8 ммоль) в метаноле (15 мл)]. После добавления смесь перемешивали при 25°C в течение 18 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат= от 100:1 до 10:1), получая смесь 2,3-бис(3-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата и 2,3-бис(3-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (370 мг; выход 33%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 562 (M+1)+ и 576 (M+1) +.
Пример 11В
8,9-бис(3-(Диэтоксиметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 2,3-бис(3-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата и 2,3-бис(3-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (370 мг, 0,59 ммоль) в гидразинмоногидрате (5 мл), и метаноле (5 мл) перемешивали при 40°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, получая 8,9-бис(3-(диэтоксиметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (250 мг, выход 77%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 544 (M+1)+.
Пример 11C
3,3'-(3-Оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8,9-диил)дибензальдегид
Смесь 8,9-бис(3-(диэтоксиметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она (120 мг, 0,46 ммоль) в 3н. соляной кислоте (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Смесь затем подщелачивали до p =8 карбонатом калия. Полученную суспензия фильтровали, получая 3,3'-(3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8,9-диил)дибензальдегид (160 мг, выход 88%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 396 (M+1)+.
Пример 11D
8,9-бис(3-((Метиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 3,3'-(3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8,9-диил)дибензальдегида (100 мг, 0,25 ммоль) и 27% спиртового раствора метиламина (122 мг, 1,07 ммоль) в метаноле (15 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 мин. Смесь затем охлаждали до 0°C. Добавляли боргидрид натрия (31 мг, 1,00 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Метанол удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали этилацетатом и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая 8,9-бис(3-((метиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (20 мг, выход 19%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) ; 2,62-2,63 (д, J=4,0 Гц, 6H), 4,12-4,13 (д, J=10,8 Гц, 4H), 4,42-4,44 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,84-4,86 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,20-7,24 (м, 2H), 7,29-7,33 (м, 6H), 7,52 (с, 1H), 7,57-7,60 (дд, J1=8,0 Гц, J2=1,2 Гц, 1H), 7,65-7,69 (т, J=7,6 Гц, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 426 (M+1)+.
Пример 12
9-(4-(Гидроксиметил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 12A
3-(4-(Диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат и 3-(4-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь (Е)-4-(бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (474 мг, 2 ммоль) и 4-(диэтоксиметил)бензальдегида (0,40 г, 2,4 ммоль) в этилпропионате (15 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор метилата натрия в метаноле [натрий (184 мг, 8 ммоль) в метаноле (15 мл)]. После добавления смесь перемешивали при 25°C в течение 18 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат= от 100:1 до 10:1), получая 3-(4-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат и 3-(4-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат (430 мг, выход: 47%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 460 (M+1)+ и 474 (M+1) +.
Пример 12B
9-(4-(Диэтоксиметил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 3-(4-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата и 3-(4-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (430 мг, 0,94 ммоль) в гидразинмоногидрате (10 мл) и метаноле (5 мл) перемешивали при 40°C в течение 24 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, получая 9-(4-(диэтоксиметил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (270 мг, выход: 65%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 442 (M+1)+.
Пример 12C
4-(3-Оксо-8-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-9-ил)бензальдегид
Смесь 9-(4-(диэтоксиметил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она (270 мг, 0,61 ммоль) в 3н. соляной кислоте (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Смесь затем подщелачивали до p =8 карбонатом калия. Полученную суспензию фильтровали, получая 4-(3-оксо-8-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-9-ил)бензальдегид (140 мг, выход: 69%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Пример 12D
9-(4-(Гидроксиметил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 4-(3-оксо-8-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-9-ил)бензальдегида (140 мг, 0,42 ммоль) и 27% спиртового раствора метиламина (194 мг, 1,69 ммоль) в метаноле (15 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 мин. Затем смесь охлаждали до 0°C. Добавляли боргидрид натрия (48 мг, 1,26 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. TLC (петролейный эфир/этилацетат=2:1), показала, что реакция была полной. Метанол удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали этилацетатом и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая 9-(4-(гидроксиметил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (20 мг, выход: 13%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) ; 4,33-4,35 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,53 (с, 2H), 4,74-4,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,08-7,10 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,18-7,24 (м, 6H), 7,27-7,29 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,54-7,56 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,62-7,66 (т, J= 8,0 Гц, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 370 (M+1) +.
Пример 13
9-(3-(4-Изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он и 8,9-бис(3-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 13A
4-Изобутирилпиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат
К раствору изомасляной кислоты (6,608 г, 75 ммоль) в безводном дихлорметане (130 мл) добавляли триэтиламин (8,33 г, 82,5 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (10,125 г, 75 ммоль), затем 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (14,25 г, 75 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 минут. Смесь затем охлаждали до 0°C, соединение 1 (13,97 г, 75 ммоль) добавляли частями. После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл), промывали насыщенным бикарбонатом натрия (150 мл ×2), 10% лимонной кислотой (150 мл), солевым раствором (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая 4-изобутирилпиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (15 г, выход: 78%) в форме твердого вещества белого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 257 (M+1)+.
Пример 13B
2-Метил-1-(пиперазин-1-ил)пропан-1-он
К перемешиваемой смеси 4-изобутирилпиперазин-1-трет-бутилкарбоксилата (6,8 г, 26,5 ммоль) в метаноле (15 мл) при 0°C добавляли гидрохлорид/метанол (30 мл, 3M)). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрировали, получая 2-метил-1-(пиперазин-1-ил)пропан-1-он (5,5 г, выход: 100%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 3,82 (ушир.с, 1H), 5,19 (с, 3H), 6,91-6,95 (м, 1H), 7,32-7,36 (м, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 157 (M+1)+.
Пример 13C
3-(4-Изобутирилпиперазин-1-карбонил)бензальдегид
К раствору 3-формилбензойной кислоты (750 мг, 5 ммоль) в безводном дихлорметане (15 мл) добавляли триэтиламин (1,263 г, 12,5 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,743 г, 5,5 ммоль), затем 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (1,05 г, 5,5 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 минут. Затем смесь охлаждали до 0°C, и добавляли частями 2-метил-1-(пиперазин-1-ил)пропан-1-он (1,06 г, 5,5 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали насыщенным бикарбонатом натрия (50 мл ×2), 10% лимонной кислотой (50 мл), солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая 3-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)бензальдегида (1,44 г, выход: 95%) в форме смолы. LC-MS (ESI) m/z: 289 (M+1) +.
Пример 13D
3-(3-(4-Изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат и 2,3-бис(3-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат
Смесь 3-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)бензальдегида (288 мг, 1 ммоль) и 4-(бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (237 мг, 1 ммоль) в этилпропионате (7,5 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор метилата натрия в метаноле [натрий (92 мг, 4 ммоль) в метаноле (7,5 мл)]. После добавления смесь перемешивали при 25°C в течение 18 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат= от 10:1 до 1:10), получая 3-(3-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат (110 мг, выход 20%) и 2,3-бис(3-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат (90 мг, выход 12%) в форме твердых частиц светло-желтого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 540 (M+1)+ и 722 (M+1)+ .
Пример 13E
9-(3-(4-Изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 3-(3-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата (110 мг, 0,20 ммоль) в гидразинмоногидрате (5 мл) и метаноле (2 мл) перемешивали при 25°C в течение 4 часов. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая 9-(3-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (12 мг, выход: 11%) в форме твердого вещества белого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) ; 0,96-0,98 (д, J=6,8 Гц,6H), 2,68-2,95 (м, 2H), 3,28-3,55 (м, 7H), 4,19-4,22 (д, J=10,0 Гц, 1H), 4,54-4,57 (д, J=10,4 Гц, 1H), 7,03-7,20 (м, 10H), 7,40-7,50 (м, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 522 (M+1)+.
Пример 13F
8,9-бис(3-(4-Изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 2,3-бис(3-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат (90 мг, 0,12 ммоль) в гидразинмоногидрате (5 мл) и метаноле (2 мл) перемешивали при 25°C в течение 4 часов. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая 8,9-бис(3-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (3,2 мг, выход: 4%) в форме твердого вещества белого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 0,95-0,97 (кв., 12H), 2,80-2,88 (м, 2H), 2,98-3,08 (м, 3H), 3,33-3,53 (м, 13H), 4,23-4,26 (д, J=10,4 Гц, 1H), 4,62-4,64 (д, J=10,0 Гц, 1H), 7,02-7,46 (м, 11H); LC-MS (ESI) m/z: 704 (M+1)+.
Пример 14
9-(Пиперидин-3-ил)-8-(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Суспензию 8,9-ди(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она (120 мг, 0,35 ммоль) и оксида платины (IV) (60 мг) в метаноле (20 мл) очищали в 20 атм. водорода и перемешивали при 50°C в течение 24 часов. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая 9-(пиперидин-3-ил)-8-(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (4 мг, выход: 4%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) , 1,19-1,32 (м, 2H), 1,60-1,65 (м, 2H), 1,94-1,97 (д, J=10,0 Гц, 1H), 2,31-2,43 (м, 2H), 2,82-2,85 (д, J=12,4 Гц, 1H), 3,02-3,05 (д, J=12 Гц, 1H), 3,29-3,32 (дд, J1=2,8 Гц, J 2=8,4 Гц, 1H), 4,25-4,26 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,02-7,05 (дд, J1=0,8 Гц, J2=8,8 Гц, 1H), 7,22-7,25 (м, 1H), 7,40-7,53 (м, 3H), 8,25-8,29 (м, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 348 (M+1)+.
Пример 15
9-(Пиперидин-4-ил)-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 8,9-ди(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она (120 мг, 0,35 ммоль), оксида платины (IV) (60 мг) и концентрированной соляной кислоты (0,3 мл) в метаноле (20 мл) перемешивали при 50°C под 20 атм. водорода. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая 9-(пиперидин-4-ил)-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (17,6 мг, выход: 16%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) 1,25-1,39 (м, 1H), 1,40-1,52 (м, 1H), 1,60-1,70 (м, 1H), 1,75-1,84 (м, 1H), 1,89-1,98 (м, 1H), 2,50-2,57 (м, 1H), 2,60-2,66 (м, 1H), 3,09-3,21 (м, 2H), 3,34-3,37 (дд, J1=8 Гц, J2=2,4 Гц, 1H), 4,24 (д, J=2 Гц, 1H), 7,02-7,04 (дд, J1=8 Гц, J2=0,8 Гц, 1H), 7,09-7,11 (дд, J1=4,8 Гц, J2= 1,2 Гц, 2H), 7,41-7,43 (дд, J1=7,6 Гц, J2=0,8 Гц, 1H), 7,50-7,54 (т, J=8 Гц, 1H), 8,30-8,32 (дд, J1=4,4 Гц, J2 =1,6 Гц, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 348 (M+1)+.
Пример 16
8,9-бис(4-((Диметиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 16A
1-(4-(Диэтоксиметил)фенил)-N,N-диметилметанамин
Смесь 1-(4-(диэтоксиметил)бензальдегида (2,08 г, 10 ммоль) и диметиламина (33%-ый водный раствор, 2,74 г, 20 ммоль) в метаноле (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 минут. Смесь охлаждали до 0°C, боргидрид натрия (0,57 г, 15 ммоль) добавляли частями. После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Метанол удаляли при пониженном давлении. Остаток разделяли между водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая 1-(4-(диэтоксиметил)фенил)-N,N-диметилметанамин (1,8 г) в форме светло-желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. MS (ESI) m/z: 237 (M+1) +.
Пример 16B
4-((Диметиламино)метил)бензальдегид
К раствору 1-(4-(диэтоксиметил)фенил)-N,N-диметилметанамина (1,0 г, 4 ммоль) в метаноле (5 мл), добавляли по каплям при 0°C раствор соляная кислота-метанол (10 мл). Реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем метанол удаляли в вакууме, получая 4-((диметиламино)метил)бензальдегид (0,68g, выход 99%) в форме светло-желтого масла. 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 2,26 (с, 6H), 3,50 (с, 2H), 7,49 (д, J=6,4 Гц, 2H), 7,84 (д, J=6,4 Гц 2H), 10 (с, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 164 (M+1) +.
Пример 16C
2,3-бис(4-((Диметиламино)метил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат и 2,3-бис(4-((диметиламино)метил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь 4-((диметиламино)метил)бензальдегида (539 мг, 3,3 ммоль) и 4-аминоизобензофуран-1(3H)-она (223 мг, 1,5 ммоль) в этилпропионате (14 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор метилата натрия в метаноле [натрий (138 мг, 6 ммоль) в метаноле (4 мл)]. После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат= от 100:1 до 10:1), получая смесь 2,3-бис(4-((диметиламино)метил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата и 2,3-бис(4-((диметиламино)метил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (165 мг) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Пример 16D
8,9-бис(4-((Диметиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 2,3-бис(4-((диметиламино)метил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата и 2,3-бис(4-((диметиламино)метил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (165 мг, 0,34 ммоль) в гидразинмоногидрате (12 мл) и метаноле (5 мл) перемешивали при 40°C в течение 6 часов. Смесь фильтровали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая 8,9-бис(4-((диметиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (33,7 мг, выход: 22%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) ; 2,04 (с, 6H), 2,05 (с, 6H), 3,19-3,20 (м, 2H), 3,24-3,26 (м, 2H), 4,09-4,11 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,52-4,54 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,88-6,90 (м, 2H), 6,99-1,01 (м, 7H), 7,42-7,46 (м, 2H). LC-MS (ESI) m/z: 454 (M+1)+.
Пример 17
9-(4-(4-(Циклопропанкарбонил) пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(4((метиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 17A
4-(Циклопропанкарбонил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат
Смесь соединения пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилата (3,725 г, 20 ммоль) и карбоната калия (5,53 г, 40 ммоль) в безводном дихлорметане (30 мл) охлаждали до 0°C, затем по каплям добавляли циклопропанкарбонил хлорид (2,30 г, 22 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл), промывали 10%-ой лимонной кислотой (50 мл), затем насыщенным бикарбонатом натрия (50 мл), солевым раствором (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая 4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (3,7 г, выход 73%) в форме твердого вещества белого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) (м.д.): 0,76-0,81 (м, 2H), 0,98-1,03 (м, 2H), 1,49 (с, 9H), 1,69-1,75 (м, 1H), 3,46-3,48 (м, 4H), 3,63-3,65 (м, 4H); LC-MS (ESI) m/z: 255 (M+1)+.
Пример 17B
Циклопропил(пиперазин-1-ил)метанoн гидрохлорид
К перемешиваемой смеси соединения 4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилата (3,7 г, 14,5 ммоль) в метаноле (15 мл) при 0°C добавляли гидрохлорид/метанол (15 мл, 3M)). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрировали, получая циклопропил(пиперазин-1-ил)метанон гидрохлорид (2,74 г, выход 100%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 0,71-0,76 (м, 4H), 1,96-2,03 (м, 1H), 3,04-3,16 (м, 4H), 3,69-4,08 (м, 4H), 9,58 (с, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 155 (M+1)+.
Пример 17C
4-(4-(Циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)бензальдегид
К перемешиваемой смеси 4-формилбензойной кислоты (900 мг, 6 ммоль) в безводном дихлорметане (30 мл) добавляли триэтиламин (1,52 мг, 15 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (891 мг, 6,6 ммоль), затем 1-этил-3-(3-диметиламино пропил)карбодиимид гидрохлорид (1,254 г, 6,6 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 минут. Затем смесь охлаждали до 0°C, и добавляли частями циклопропил (пиперазин-1-ил)метанон гидрохлорид (1,259 г, 6,6 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали насыщенной лимонной кислотой (100 мл ×2), затем насыщенным бикарбонатом натрия (100 мл ×2), солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая 4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)бензальдегид (810 мг, выход 80%) в форме светло-желтого масла. 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) (м.д.): 0,79-0,85 (м, 2H), 1,00-1,04 (м, 2H), 1,72-1,80 (м, 1H), 3,41-3,81 (м, 8H), 7,58-7,60 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,95-7,97 (д, J=8,0 Гц, 1H), 10,07 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 287 (M+1) +.
Пример 17D
4-(4-(Диэтоксиметил)бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-он
К перемешиваемой смеси 4-(диэтоксиметил)бензальдегида (3,75 г, 18 ммоль) и безводного сульфата натрия (21,3 г, 150 ммоль) в безводном дихлорметане (300 мл) при 0°C добавляли 4-аминоизобензофуран-1(3H)-он (2,24 г, 15 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 дней. Смесь фильтровали и осадок промывали дихлорметаном (50 мл ×3). Фильтрат концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт промывали петролейным эфиром, получая 4-(4-(диэтоксиметил)бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-он (4,3 г, выход 84%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 340 (М+1)+.
Пример 17E
3-(4-(4-(Циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-2-(4-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат
Смесь 4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)бензальдегида (859 мг, 3 ммоль) и 4-(4-(диэтоксиметил)бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (1,018 г, 3 ммоль) в этилпропионате (40 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор метилата натрия в метаноле [натрий (276 мг, 12 ммоль) в метаноле (8 мл)]. После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат= от 10:1 до 1:10), получая 3-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-2-(4-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат (500 мг, выход 26%). LC-MS (ESI) m/z: 640 (M+1)+.
Пример 17F
9-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазино-1-карбонил)фенил)-8-(4-(диэтоксиметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 3-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-2-(4-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата (526 мг, 0,82 ммоль) в 85%-ом гидразинмоногидрате (4 мл) и метанол (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 часов. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая 9-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(4-(диэтоксиметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (330 мг, выход 65%) в форме твердого вещества желтого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 0,72-0,76 (м, 4H), 1,09-1,12 (м, 6H), 1,99 (с, 1H), 3,39-3,73 (м, 12H), 4,70 (с, 1H), 5,40 (с, 1H), 5,99 (с, 1H), 6,68-7,31 (м, 9H), 7,41-7,61 (м, 3H), 12,19 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 622 (M+1)+.
Пример 17G
4-(9-(4-(4-(Циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегид
Смесь 9-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(4-(диэтоксиметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она (280 мг, 0,45 ммоль) в 3н. соляной кислоте (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Затем смесь нейтрализовали карбонатом калия. Полученную суспензию фильтровали, получая 4-(9-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегид (220 мг, выход 89%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 548 (M+l)+.
Пример 17
9-(4-(4-(Циклопропанкарбонил) пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(4((метиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 4-(9-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегида (80 мг, 0,15 ммоль) и 27% спиртового раствора метиламина (50 мг, 0,44 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 мин. Затем смесь охлаждали до 0°C. Добавляли боргидрид натрия (8,3 мг, 0,23 ммоль). После добавления смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. Метанол удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали смесью этилацетат/метанол (10/1) и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая 9-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(4 ((метиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (6,4 мг, выход 7%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 0,83-0,91 (м, 4H), 1,94-2,03 (м, 1H), 2,66-2,68 (д, J=6,0 Гц, 3H), 3,35-3,79 (м, 8H), 4,11 (с, 2H), 4,42-4,44 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,88-4,90 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,21-7,26 (м, 3H), 7,29-7,36 (м, 4H), 7,41-7,43 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,55-7,57 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,63-7,67 (т, J=8,0 Гц, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 563 (M+1)+.
Пример 18
9-(4-(4- (циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(4 ((диметиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 4-(9-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегида (80 мг, 0,15 ммоль) и 27% раствора диметиламина (62 мг, 0,44 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 мин. Затем смесь охлаждали до 0°C. Добавляли боргидрид натрия (8,3 мг, 0,22 ммоль). После добавления смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. Метанол удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали смесью этилацетат/метанол (10/1) и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая 9-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(4 ((диметиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (4,2 мг, выход 5%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 0,73-0,79 (м, 4H), 1,84 (м, 1H), 2,69 (с, 6H), 3,47-3,72 (м, 8H), 4,14 (с, 2H), 4,31-4,33 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,12-7,35 (м, 9H), 7,47-7,58 (м, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 577 (M+1) +.
Пример 19
8-(4-(Гидроксиметил)фенил)-9-(4-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 20
8-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-9-(4-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 19A
4-Изобутирилпиперазин-трет-бутил-1-карбоксилат
К раствору изомасляной кислоты (6,608 г, 75 ммоль) в безводном дихлорметане (130 мл) добавляли триэтиламин (8,33 г, 82,5 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (10,125 г, 75 ммоль), затем 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (14,25 г, 75 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 минут. Тогда смесь охлаждали до 0°C и добавляли частями пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (13,97 г, 75 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл), промывали насыщенным бикарбонатом натрия (150 мл ×2), 10%-ой лимонной кислотой (150 мл), солевым раствором (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая 4-изобутирилпиперазин-1-трет-бутил карбоксилат (15 г, выход 78%) в форме твердого вещества белого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) (м.д.): 1,13-1,14 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,47 (с, 9H), 2,75-2,82 (м, 1H), 3,43-3,58 (м, 4H); LC-MS (ESI) m/z: 257(M+1)+ .
Пример 19B
2-Метил-1-(пиперазин-1-ил)пропан-1-он
К перемешиваемой смеси 4-изобутирилпиперазин-1-трет-бутилкарбоксилата (6,8 г, 26,5 ммоль) в метаноле (15 мл) при 0°C добавляли смесь гидрохлорид/метанол (30 мл, 3M)). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрировали, получая 2-метил-1-(пиперазин-1-ил)пропан-1-он (5,5 г, выход 100%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 0,99-1,00 (д, J=6,4 Гц, 6H), 2,84-2,89 (м, 1H), 3,03-3,07 (д, 4H), 3,68-3,74 (д, 4H), 9,58 (с, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 157 (M+1)+.
Пример 19C
4-(4-Изобутирилпиперазин-1-карбонил)бензальдегид
К перемешиваемой смеси 4-формилбензойной кислоты (1,5 г, 10 ммоль) в безводном дихлорметане (30 мл) добавляли триэтиламин (2,52 г, 25 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (1,5 г, 11 ммоль), затем 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (2,1 г, 11 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 минут. Затем смесь охлаждали до 0°C и добавляли частями 2-метил-1-(пиперазин-1-ил)пропан-1-он (2,12 г, 11 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали насыщенной лимонной кислотой (100 мл ×2), затем насыщенным бикарбонатом натрия (100 мл ×2), солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая 4-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)бензальдегид (2 г, выход 70%) в форме светло-желтого масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) (м.д.): 1,15 (д, 6H), 2,80 (ушир.с, 1H), 3,39-3,80 (м, 8H), 7,58 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,0 Гц, 1H), 10,07 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 289 (M+1)+.
Пример 19D
2-(4-(Диэтоксиметил)фенил)-3-(4-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат
Смесь 4-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)бензальдегида (950 мг, 3,3 ммоль) и (Е)-4-(4-(диэтоксиметил)бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-он (1,018 г, 3 ммоль) в этилпропионате (40 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор метилата натрия в метаноле [натрий (345 мг, 12 ммоль) в метаноле (8 мл)]. После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат = от 10:1 до 1:10), получая 2-(4-(диэтоксиметил)фенил)-3-(4-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат (491 мг, выход 25%).
Пример 19E
8-(4-(Диэтоксиметил)фенил)-9-(4-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 2-(4-(диэтоксиметил)фенил)-3-(4-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата (491 мг, 0,77 ммоль) в 85%-ом гидразинмоногидрате (4 мл) и метаноле (3 мл) перемешивали при 25°C в течение ночи. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая 8-(4-(диэтоксиметил)фенил)-9-(4-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (365 мг, выход 77%) в форме твердого вещества желтого цвета.
Пример 19F
4-(9-(4-(4-(Изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегид
Смесь 8-(4-(диэтоксиметил)фенил)-9-(4-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она (365 мг, 0,59 ммоль) в 3н. соляной кислоте (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Затем смесь нейтрализовали карбонатом калия. Полученную суспензию фильтровали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая 4-(9-(4-(4-(изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегид (80 мг, выход 28%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 1,11-1,13 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,95-3,14 (ушир.с, 1H), 3,38-3,80 (м, 8H), 4,37-4,40 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,75-4,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,20-7,33 (м, 9H), 7,57-7,59 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,60-7,76 (т, J=8,0 Гц, 1H), 9,92 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 550 (M+1)+.
Примеры 19G и 20
8-(4-(Гидроксиметил)фенил)-9-(4-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он и 8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-9-(4-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь соединения 7 (50 мг, 0,09 ммоль) и 33%-ого водного раствора диметиламина (25 мг, 0,18 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 мин. Затем смесь охлаждали до 0°C. Добавляли боргидрид натрия (5 мг, 0,13 ммоль). После добавления смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. TLC (петролейный эфир/этилацетат=2:1) показала, что реакция была полной. Метанол удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали смесью этилацетат/метанол (10/1) и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая 8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-9-(4-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (4 мг, выход 9%) и 8-(4-(гидроксиметил)фенил)-9-(4-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (16 мг, выход 36%) в форме твердых частиц светло-желтого цвета. 8-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-9-(4-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он: 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 1,10-1,12 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,80 (с, 6H), 2,96-3,00 (ушир.с, 1H), 3,33-3,70 (м, 8H), 4,12 (с, 2H), 4,43-4,44 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,89-4,91 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,22-7,27 (м, 3H), 7,31-7,37 (м, 4H), 7,42-7,44 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,56-7,58 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,64-7,68 (т, 7= 8,0 Гц 1H); LC-MS (ESI) m/z: 579 (M+1)+. 8-(4-(гидроксиметил)фенил)-9-(4-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он: 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD)
(м.д.): 1,10-1,12 (д, J=6,4 Гц, 6H), 2,95 (ушир.с, 1H), 3,33-3,81 (м, 8H), 4,39-4,41 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,53 (с, 2H), 4,77-4,79 (д, J=7,6 Гц 1H), 7,20-7,30 (м, 9H), 7,55-7,57 (дд, J1=8,0 Гц, J2=1,0 Гц, 1H), 7,63-7,67 (т, J=8,0 Гц, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 552 (M+1)+.
Пример 21
9-(4-(4-(Циклопропанкарбонил)пиперазино-1-карбонил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 21A
(Е)-4-(Бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-он
К перемешиваемой смеси бензальдегида (1,91 г, 18 ммоль) и безводного сульфата натрия (21,3 г, 150 ммоль) в безводном дихлорметане (100 мл) при 0°C добавляли 4-аминоизобензофуран-1(3H)-он (2,24 г, 15 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 дней. Смесь фильтровали, и осадок промывали дихлорметаном (50 мл ×3). Фильтрат концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт промывали петролейным эфиром, получая (Е)-4-(бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-он (3,38 г, выход 95%) в форме твердого вещества белого цвета. 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) (м.д.): 5,41 (с, 2H), 7,36-7,37 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,49-7,59 (м, 4H), 7,77-7,78 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,92-7,94 (д, J=8,0 Гц, 2H), 8,55 (с, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 238 (M+1)+.
Пример 21В
3-(4-(4-(Циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат
Смесь соединения 4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)бензальдегида (429 мг, 1,5 ммоль) и (Е)-4-(бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-он ((355,5 мг, 1,5 ммоль) в этилпропионате (12 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор метилата натрия в метаноле [натрий (138 мг, 6 ммоль) в метаноле (12 мл)]. После добавления смесь перемешивали при 25°C в течение 18 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат= от 10:1 до 1:10), получая 3-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат (90 мг, выход 11%). LC-MS (ESI) m/z: 538 (M+1)+.
Пример 21C
9-(4-(4-(Циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 3-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата (90 мг, 0,16 ммоль) в 85%-ом гидразинмоногидрате (5 мл) и метаноле (2 мл) перемешивали при 25°C в течение 4 часов. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая 9-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (18 мг, выход 22%) в форме твердого вещества белого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 0,86-0,94 (м, 4H), 2,00 (с, 1H), 3,33-3,82 (м, 8H), 4,41-4,43 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,78-4,80 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,21-7,27 (м, 6H), 7,30-7,35 (м, 4H), 7,58-7,60 (м, 1H), 7,65-7,69 (т, J=8,0 Гц, 4H); LC-MS (ESI) m/z: 520 (M+1)+.
Пример 22
9-(3-(4-(Циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 22А
3-(3-(4-(Циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат
Смесь 3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)бензальдегида (286 мг, 1 ммоль) и (Е)-4-(бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (237 мг, 1 ммоль) в этилпропионате (7,5 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор метилата натрия в метаноле [натрий (92 мг, 4 ммоль) в метаноле (7,5 мл)]. После добавления смесь перемешивали при 25°C в течение 18 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат= от 10:1 до 1:10), получая 3-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат (64 мг, выход 12%). LC-MS (ESI) m/z: 538 (M+1)+.
Пример 22B
9-(3-(4-(Циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 3-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата (64 мг, 0,12 ммоль) в 85%-ом гидразинмоногидрате (5 мл) и метаноле (2 мл) перемешивали при 25°C в течение 4 часов. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая 9-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (8 мг, выход 13%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 0,73-0,81 (м, 4H), 1,18-1,19 (м, 1H), 3,20-3,71 (м, 8H), 4,23-4,25 (д, J=10,0 Гц, 1H), 4,59-4,61 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,08-7,26 (м, 10H), 7,45-7,54 (м, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 520(M+1)+.
Пример 23
9-(3-((Диметиламино)метил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 3-(3-оксо-8-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-9-ил)бензальдегида (45 мг, 0,12 ммоль) и 33%-ого раствора диметиламина (50,2 мг, 0,366 ммоль) в метаноле (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Затем смесь охлаждали до 0°C, добавляли частями боргидрид натрия (6,95 мг, 0,184 ммоль). После добавления смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. Метанол удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая 9-(3-((диметиламино)метил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (21 мг, выход 44%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 2,59 (с, 3H), 2,75 (с, 3H), 4,11-4,27 (кв., 2H), 4,31-4,34 (д, J=10,4 Гц, 1H), 4,68-4,71 (д, J=10,4 Гц, 1H), 7,17-7,30 (м, 9H), 7,33-7,37 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,56-7,58 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,60-7,64 (т, J=8,0 Гц, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 396 (M+1) +.
Пример 24
8-(3-((Метиламино)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 24A
(E)-4-(3-(Диэтоксиметил)бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-он
К перемешиваемой смеси 3-(диэтоксиметил)бензальдегида (3,75 г, 18 ммоль) и безводного сульфата натрия (21,3 г, 150 ммоль) в безводном дихлорметане (300 мл) при 0°C добавляли 4-аминоизобензофуран-1(3H)-он (2,24 г, 15 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 дней. Смесь фильтровали, и осадок промывали дихлорметаном (50 мл ×3). Фильтрат концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт промывали петролейным эфиром, получая (Е)-4-(3-(диэтоксиметил)бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-он (3,1 г, выход 61%) в форме твердого вещества белого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 340 (M+1)+.
Пример 24B
2-(3-(Диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат и 2-(3-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь (Е)-4-(3-(диэтоксиметил)бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (678 мг, 2 ммоль) и бензальдегида (212 мг, 2,2 ммоль) в этилпропионате (20 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор метилата натрия в метаноле [натрий (183 мг, 8 ммоль) в метаноле (10 мл)]. После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат= от 10:1 до 1:10), получая смесь 2-(3-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата и 2-(3-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (160 мг, выход 17%).
Пример 24C
8-(3-(Диэтоксиметил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 2-(3-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата и 2-(3-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (160 мг, 0,36 ммоль) в 85%-ом гидразинмоногидрате (4 мл) и метаноле (3 мл) перемешивали при 25°C в течение ночи. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая 8-(3-(диэтоксиметил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (90 мг, выход 58%) в форме твердого вещества желтого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 442 (M+1)+.
Пример 24D
3-(3-Оксо-9-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегид
Смесь 8-(3-(диэтоксиметил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она (90 мг, 0,21 ммоль) в 3н. соляной кислоте (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Затем смесь нейтрализовали карбонатом калия. Полученную суспензия фильтровали, получая 3-(3-оксо-9-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегид (40 мг, выход 50%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) (м.д.): 4,24 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,85 (ушир.с, 1H), 7,01-7,03 (м, 2H), 7,08-7,10 (м, 1H), 7,21-7,24 (м, 3H), 7,37-7,39 (м, 2H), 7,61-7,65 (м, 1H), 7,74-7,75 (м, 2H), 7,79-7,81 (м, 1H), 9,59 (ушир.с, 1H), 9,92 (с, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 368 (M+1)+.
Пример 24E
8-(3-((Метиламино)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 3-(3-оксо-9-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегида (40 мг, 0,11 ммоль) и 27% спиртового раствора метиламина (28 мг, 0,23 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 мин. Затем смесь охлаждали до 0°C. Добавляли боргидрид натрия (7 мг, 0,18 ммоль). После добавления смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. Метанол удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали смесью этилацетат/метанол (10/1) и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая 8-(3-((метиламино)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (4 мг, выход 10%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 2,44 (с, 6H), 3,99 (м, 2H), 4,21 (м, 1H), 4,69 (м, 1H), 6,98-7,00 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,05-7,10 (м, 4H), 7,21-7,23 (м, 3H), 7,31 (с, 1H), 7,46-7,48 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,51-7,53 (м, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 383 (M+1)+.
Пример 25
8-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 25A
2-(4-(Диметоксиметил)фенил)-4-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат
К раствору (Е)-4-(4-(диметоксиметил)бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (600 мг, 1 ммоль) и бензальдегида (616 мг, 3 ммоль) в этилпропионате (20 мл) добавляли метанолят натрия (414 мг, 7,6 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем полученную смесь упаривали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4) и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонках (силикагель, петролейный эфир:этилацетат 20:1-5:1), получая твердое вещество белого цвета, представляющее собой 2-(4-(диметоксиметил)фенил)-4-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат (120 мг, выход 22%). LC-MS (ESI) m/z: 432 (M+1)+.
Пример 25B
8-(4-(Диметоксиметил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Добавляли 2-(4-(диметоксиметил)фенил)-4-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат (120 мг, 0,28 ммоль) и 85%-ый гидразинмоногидрат (20 мл), и смесь перемешивали при 40°C в течение 3 часов. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении до 10 мл и затем фильтровали, получая 8-(4-(диметоксиметил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (89 мг, выход 78%). LC-MS (ESI) m/z: 414 (M+1)+.
Пример 25C
4-(3-Оксо-9-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегид
Добавляли 8-(4-(диметоксиметил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (89 мг, 0,22 ммоль) и 20 мл 3н. соляной кислоты, и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Полученную смесь нейтрализовали карбонатом калия и затем фильтровали, получая 4-(3-оксо-9-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегид (59, выход 73%). LC-MS (ESI) m/z: 368.
Пример 25D
8-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Добавляли 4-(3-оксо-9-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегид (59 мг, 0,16 ммоль) и диметиламин (5 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Затем добавляли 20 мг боргидрида натрия и перемешивали в течение еще 2 часов. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении и очищали препаративной ВЭЖХ, получая 8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (20 мг, выход 32%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 ) (м.д.): 2,18 (с, 6H), 4,28-4,30 (д, J=8 Гц, 1H), 4,72-4,74 (д, J=8 Гц, 1H), 7,06-7,08 (м, 2H), 7,13-7,20 (м, 6H), 7,23-7,25 (м, 2H), 7,54-7,65 (м, 2H). LC-MS (ESI) m/z: 397 (M+1)+ .
Пример 26 и 27
8-(4-(Морфолинометил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он и 8-(4-(гидроксиметил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Добавляли 4-(3-оксо-9-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегид (59 мг, 0,16 ммоль) и морфолин (42 мг), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Затем добавляли 20 мг боргидрида натрия и перемешивали в течение еще 2 часов. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении и очищали препаративной ВЭЖХ, получая 8-(4-(морфолинометил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (8 мг, выход 11%) и 8-(4-(гидроксиметил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (7 мг, выход 12%). 8-(4-(морфолинометил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он: 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 2,31 (с, 4H), 3,36 (с, 4H), 3,61-3,63 (м, 4H), 4,15-4,17 (д, J=10 Гц, 1H), 4,58-4,61 (д, J=10 Гц, 1H), 4,79 (с, 1H), 6,94-7,19 (м, 10H), 7,51-7,55 (м, 1H), 7,68-7,70 (м, 1H), 7,63 (с, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 439 (M+1)+.
8-(4-(гидроксиметил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он: 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 4,21-4,25 (м, 1H), 4,63-4,70 (м, 1H), 4,86 (с, 1H), 6,97-7,06 (м, 3H), 7,11-7,26 (м, 7H), 7,58-7,62 (м, 1H), 7,75-7,77 (м, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 370 (M+1)+.
Примеры 28 и 29
9-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он и 9-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(4-(гидроксиметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 28A
3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)бензальдегид
К перемешиваемой смеси 3-формилбензойной кислоты (450 мг, 3 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) добавляли триэтиламин (758 мг, 7,5 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (466 мг, 3,45 ммоль), затем 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (629 мг, 3,45 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 минут. Затем смесь охлаждали до 0°C, и добавляли частями циклопропил(пиперазин-1-ил)метанон гидрохлорид (629 мг, 3,3 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали насыщенной лимонной кислотой (100 мл ×2), затем насыщенным бикарбонатом натрия (100 мл ×2), солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая 3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)бензальдегид (810 мг, выход 94%) в форме светло-желтого масла. 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) (м.д.): 0,79-0,85 (м, 2H), 1,00-1,04 (м, 2H), 1,73-1,76 (м, 1H), 3,47-3,77 (м, 8H), 7,62-7,66 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,70-7,72 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,95-7,98 (м, 2H), 10,1 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 287 (M+1)+.
Пример 28B
3-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-2-(4-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат
Смесь 3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)бензальдегида (940 мг, 3,3 ммоль) и (Е)-4-(4-(диэтоксиметил)бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (1,018 г, 3 ммоль) в этилпропионате (40 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор метилата натрия в метаноле [натрий (345 мг, 15 ммоль) в метаноле (8 мл)]. После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат= от 10:1 до 1:10), получая 3-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-2-(4-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат (425 мг, выход 22%).
Пример 28C
9-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(4-(диэтоксиметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 3-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-2-(4-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата (425 мг, 0,67 ммоль) в 85%-ом гидразинмоногидрате (4 мл) и метаноле (3 мл) перемешивали при 25°C в течение ночи. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая 9-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(4-(диэтоксиметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (290 мг, выход 70%) в форме твердого вещества желтого цвета.
Пример 28D
4-(9-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегид
Смесь 9-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(4-(диэтоксиметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она (290 мг, 0,48 ммоль) в 3н. соляной кислоте (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем смесь нейтрализовали карбонатом калия. Полученную суспензия фильтровали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая 4-(9-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегид (20 мг, выход 8%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 0,83-0,91 (м, 4H), 1,94-2,03 (м, 1H), 3,18-3,23 (м, 1H), 3,46-3,82 (м, 7H), 4,42 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,87 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,22-7,41 (м, 7H), 7,52-7,54 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,60 (д, 1H), 9,94 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 548 (M+1)+ .
Примеры 28E и 29E
9-(3-(4-(Циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он и 9-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(4-(гидроксиметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 4-(9-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегида (20 мг, 0,04 ммоль) и 33%-ого водного раствора диметиламина (10 мг, 0,07 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 мин. Затем смесь охлаждали до 0°C. Добавляли боргидрид натрия (2 мг, 0,06 ммоль). После добавления смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. Метанол удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали смесью этилацетат/метанол (10/1) и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая соединение 9-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она (4 мг, выход 19%) и 9-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(4-(гидроксиметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она (2 мг, выход 9%) в форме твердых частиц светло-желтого цвета. 9-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он: 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 0,83-0,91 (м, 4H), 1,94-2,03 (м, 1H), 2,81 (с, 6H), 3,18-3,23 (м, 1H), 3,35-3,79 (м, 7H), 4,26 (с, 2H), 4,40 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,82 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,22-7,29 (м, 4H), 7,31-7,33 (м, 1H), 7,37-7,45 (м, 4H), 7,58-7,60 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,64-7,68 (т, J=8,0 Гц, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 577 (M+1) +.
9-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(4-(гидроксиметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он: 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 0,83-0,91 (м, 4H), 1,94-2,01 (м, 1H), 3,11-3,14 (м, 1H), 3,35-3,79 (м, 7H), 4,37-4,40 (д, J=10,0 Гц, 1H), 4,55 (с, 2H), 4,38 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,73-4,76 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,20-7,30 (м, 7H), 7,34-7,38 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,56-7,58 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,62-7,66 (т, J=8,0 Гц, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 550 (M+1)+.
Пример 30
9-(4-(4-Изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(4-((метиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 4-(9-(4-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегид (40 мг, 0,07 ммоль) и 33%-ого водного раствора диметиламина (17 мг, 0,14 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 мин. Затем смесь охлаждали до 0°C. Добавляли боргидрид натрия (4 мг, 0,11 ммоль). После добавления смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. Метанол удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали смесью этилацетат/метанол (10/1) и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая соединение 9-(4-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(4-((метиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она (18 мг, выход 49%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 1,10-1,12 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,67 (с, 3H), 2,81 (ушир.с, 1H), 3,33-3,70 (м, 8H), 4,12 (с, 2H), 4,43-4,75 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,88 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,22-7,27 (м, 3H), 7,31-7,37 (м, 4H), 7,42-7,44 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,56-7,58 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,64-7,68 (т, J=8,0 Гц, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 579 (M+1) +.
Пример 31
9-(3-(4-Изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он
Пример 31A
3-(4-Изобутирилпиперазин-1-карбонил)бензальдегид
К раствору 3-формилбензойной кислоты (750 мг, 5 ммоль) в безводном дихлорметане (15 мл) добавляли триэтиламин (1,263 г, 12,5 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,743 г, 5,5 ммоль), затем 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (1,05 г, 5,5 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 минут. Затем смесь охлаждали до 0°C, и добавляли частями 2-метил-1-(пиперазин-1-ил)пропан-1-он гидрохлорид (1,06 г, 5,5 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали насыщенным бикарбонатом натрия (50 мл ×2), 10%-ой лимонной кислотой (50 мл), солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая 3-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)бензальдегид (1,44 г, выход 95%) в форме смолы. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl 3) (м.д.): 1,13-1,14 (д, J=6,8 Гц 6H), 2,80 (с, 1H), 3,46-3,80 (м, 8H), 7,62-7,66 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,69-7,71 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,96-7,99 (дд, J1=7,6 Гц, J 2= 1,2 Гц, 1H), 10,06 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 289 (M+1) +.
Пример 31B
(Е)-4-(Пиридин-4-илметиленамино)изобензофуран-1(3H)-он
Смесь 4-аминоизобензофуран-1(3H)-она (894 мг, 6 ммоль), изоникотинальдегида (2,568 г, 24 ммоль) и безводного сульфата натрия (3,6 г) в безводном этаноле (70 мл) нагревали с обратным холодильником в течение двух дней. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт промывали петролейным эфиром, получая (Е)-4-(пиридин-4-илметиленамино)изобензофуран-1(3H)-он (1,1 г, выход 77%) в форме твердого вещества белого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) (м.д.): 5,44 (с, 1H), 7,40-7,42 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,59-7,63 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,77-7,79 (д, J=5,6 Гц, 2H), 7,84-7,86 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,81-8,82 (д, J=4,8 Гц, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 239 (M+1)+.
Пример 31C
3-(3-(4-Изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-4-оксо-2-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат
Смесь 3-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)бензальдегида (288 мг, 1 ммоль) и (E)-4-(пиридин-4-илметиленамино)изобензофуран-1(3H)-она (238 мг, 1 ммоль) в этилпропионате (7,5 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор метилата натрия в метаноле [натрий (92 мг, 4 ммоль) в метаноле (7,5 мл)]. После добавления смесь перемешивали при 25°C в течение 18 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат= от 10:1 до 1:10), получая 3-(3-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-4-оксо-2-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат (140 мг, выход 26%). LC-MS (ESI) m/z: 541 (M+1)+.
Пример 31D
9-(3-(4-Изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 3-(3-(4-изобутирил пиперазин-1-карбонил)фенил)-4-оксо-2-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата (140 мг, 0,26 ммоль) в 85%-ом гидразинмоногидрате (10 мл) и метаноле (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 4 часов. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая соединение 9-(3-(4-изобутирилпиперазин-1-карбонил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она (11 мг, выход 8%) в форме твердого вещества белого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 1,11-1,13 (м, 6H), 2,95-2,98 (м, 1H), 3,26-3,68 (м, 8H), 4,40-4,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,82-4,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,19-7,32 (м, 4H), 7,36-7,39 (м, 3H), 7,59-7,68 (м, 2H), 8,41-8,42 (д, J=6,0 Гц, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 523 (M+1)+ .
Согласно стратегии синтеза, показанной в Схеме синтеза I и Схеме синтеза II, и подходящей экспериментальной процедуры, как описано в Примерах 2-31, и с использованием различных альдегидов 2 и подходящего 4-аминоизобензофуран-1(3Н)-она 1 получали следующие соединения.
Пример 32
9-(3-((Диметиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 33
9-(3-((Метиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 34
9-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 35
9-(3-(Гидроксиметил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 36
9-(4-((Метиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 37
9-(3-((Диметиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 38
9-(3-((Метиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 39
9-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 40
9-(4-((Метиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 41
9-(3-(Гидроксиметил)фенил)-8-(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 42
9-(3-((Диметиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 43
9-(3-((Метиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 44
9-(3-(Гидроксиметил)фенил)-8-(пиридин-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 45
9-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 46
9-(4-((Метиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 47
9-Фенил-8-(пиридин-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он
Пример 48
9-Фенил-8-(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 49
9-Фенил-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 50
5-Фтор-9-фенил-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 51
9-(3-((Диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 52
5-Фтор-9-(3-((метиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 53
9-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 54
5-Фтор-8,9-дифенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 55
9-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазинон
Пример 56
5-Фтор-9-(4-((метиламино)метил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазинон
Пример 57
9-(3-((Диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазинон
Пример 58
8-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазинон
Пример 59
5-Фтор-9-(3-((метиламино)метил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазинон
Пример 60
5-Фтор-8-(4-((метиламино)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазинон
Пример 61
7-Метил-8,9-дифенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Раствор 8,9-дифенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она (1,04 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывали формальдегидом (37 вес.% в воде, 270 мкл, 3,61 ммоль) при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли цианоборгидрид натрия (228 мг, 3,61 ммоль), и раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. После концентрации при пониженном давлении, остаток растворяли в смеси трифторуксусной кислоты и воды и очищали ВЭЖХ, получая 7-метил-8,9-дифенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он с хорошим выходом.
Пример 62
7-Этил-8,9-дифенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
В соответствии с экспериментальными условиями, показанными в Примере 61, заменяя формальдегид уксусным альдегидом, получали целевое соединение 7-этил-8,9-дифенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он.
Пример 63
5-Фтор-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 63A
5-Фтор-2-метил-3-нитрометилбензоат
К конц. раствору 2SO4 (700 мл) при -5-0°C добавляли частями 5-фтор-2-метилбензойную кислоту (80 г, 520 ммоль). Затем при -5-0°C по каплям добавляли смесь конц.HNO 3 (60,4 г, 624 ммоль) в конц. 2SO4 (60 мл) за период приблизительно 1,5 часов. После добавления смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. TLC (петролейный эфир/EtOAc=1:1) показала, что реакция была полной. Смесь лили в дробленый лед с энергичным перемешиванием, и осадок собирали фильтрацией. Осадок растворяли в EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4, концентрировали, получая сырой продукт 5-фтор-2-метил-3-нитробензойной кислоты (54 г). Раствор этой сырой 5-фтор-2-метил-3-нитробензойной кислоты (54 г) в сухом метаноле (500 мл) охлаждали до 0°C, по каплям добавлялиSOCl2 (64,52 г, 542,3 ммоль). После добавления смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. TLC (петролейный эфир/EtOAc=1:1) показала, что реакция была полной. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (от петролейного эфира до смеси петролейный эфир/EtOAc=50:1), получая 5-фтор-2-метил-3-нитрометилбензоат (28 г, выход 25% для двух стадий) в форме твердого вещества белого цвета. 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) (м.д.): 2,59 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 7,60-7,63 (дд, 1H), 7,74-7,77 (дд, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 214 (M+1)+. 216 (M+3)+.
Пример 63B
6-Фтор-4-нитроизобензофуран-1(3H)-он
Смесь 5-фтор-2-метил-3-нитрометилбензоата (28 г, 130,5 ммоль), NBS (27,8 г, 156,6 ммоль) и BPO (3,13 г, 13,1 ммоль) вCCl4 (400 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. TLC (петролейный эфир/EtOAc=15:1) показала, что исходный материал был полностью израсходован. Добавляли воду (200 мл), и CCl4 удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали DCM (200 мл ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2 SO4, концентрировали, получая сырой 2-(бромметил)-5-фтор-2-метил-3-нитрометилбензоат (36 г, выход 94%) в форме коричневого масла. Смесь 2-(бромметил)-5-фтор-2-метил-3-нитрометилбензоата (36 г, 123 ммоль) в 1,4-диоксане (250 мл) и воде (62,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 дней. TLC (петролейный эфир/EtOAc=15:1) показала, что исходный материал был полностью израсходован. Диоксан удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали EtOAc (300 мл ×4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали надNa2SO4 и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали гель-хроматографией (от петролейного эфира до смеси петролейный эфир/EtOAc=5:1), получая 6-фтор-4-нитроизобензофуран-1(3H)-он (19,2 г, выход 79%) в форме твердого вещества белого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) (м.д.): 5,74 (с, 2H), 7,97-7,98 (дд, 1H), 8,24-8,27 (дд, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 198 (M+1)+.
Пример 63C
4-Амино-6-фторизобензофуран-1(3H)-он
Суспензию 6-фтор-4-нитроизобензофуран-1(3H)-она (9,6 г, 48,7 ммоль) и Pd/C (10%, 1 г) в EtOAc (300 мл) перемешивали при 25°C под 1 атмосферой водорода в течение 12 часов. TLC (петролейный эфир/EtOAc=2:1) показала, что реакция была полной. Смесь фильтровали, и осадок промывали EtOAc (100 мл ×3). Фильтрат концентрировали, получая 4-амино-6-фторизобензофуран-1(3H)-он (7,5 г, выход 92%) в форме твердого вещества белого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) (м.д.): 3,85 (ушир.с, 2H), 5,14-5,15 (д, 2H), 6,62-6,65 (дд, 1H), 6,98-7,00 (дд, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 168 (M+1) +.
Пример 63D
(Е)-4-(Бензилиденамино)-6-фторизобензофуран-1(3H)-он
К перемешиваемой смеси бензальдегида (4,125 г, 29,9 ммоль) и безводного сульфата магния (36 г, 299 ммоль) в безводном ацетонитриле (200 мл) при 0°C добавляли 4-амино-6-фторизобензофуран-1(3H)-он (5 г, 29,9 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 дней. Смесь фильтровали, и осадок промывали этилацетатом (50 мл ×3). Фильтрат концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт промывали петролейным эфиром, получая (Е)-4-(бензилиденамино)-6-фторизобензофуран-1(3H)-он (5 г, выход: 66%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3 ) (м.д.): 5,40 (с, 2); 7,11-7,14 (дд, 1H), 7,44-7,46 (дд, 2H), 7,53-7,59 (м, 3H), 7,93-7,95 (м, 2H), 8,54 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 256 (M+1)+.
Пример 63Е
7-Фтор-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь (Е)-4-(бензилиденамино)-6-фторизобензофуран-1(3Н)-она (2 г, 7,8 ммоль) и 1-метил-1Н-имидазол-2-карбальдегида (0,949 г, 8,63 ммоль) в этилпропионате (50 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор этилата натрия в этаноле [натрий (722 мг, 31,37 ммоль) в этаноле (30 мл)]. После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат= от 10:1 до 1:10), получая 7-фтор-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат (141 мг). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 1,18-1,22 (т, 3H), 3,31 (с, 3H), 4,174,21 (кв., 2H), 4,621-4,65 (д, 2H), 5,17-5,20 (д, 1H), 6,48-6,51 (дд, 1H), 6,70-6,73 (м, 2H), 6,86 (с, 1H), 7,24-7,30 (м, 3H), 7,42-7,44 (т, 2H), 7,76 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 394 (M+1)+ .
Пример 63F
5-Фтор-9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 7-фтор-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (141 мг) в 85%-ом гидразинмоногидрате (10 мл) и метаноле (10 мл) перемешивали при 45°C в течение ночи. Метанол удаляли при пониженном давлении. Смесь фильтровали и промывали водой, получая 5-фтор-9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (11 мг, выход: 9%). 1H-ЯМР (400 МГц, CD3 OD) (м.д.): 3,34 (с, 3H), 4,65 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,88-7,02 (м, 2H), 7,18 (дд, 1H), 7,28-7,29 (м, 3H), 7,34-7,36 (м, 2H); 19F-ЯМР (400 МГц, CD3OD)
: -105,70 (с); LC-MS (ESI) m/z: 362 (M+1)+.
Пример 64
5-Фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 64 A
(Е)-6-Фтор-4-(4-фторбензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-он
4-амино-6-фторизобензофуран-1(3H)-он (1,5 г, 8,98 ммоль), 4-фторбензальдегид (1,67 г, 13,47 ммоль) и 12,75 г MgSO4 добавляли в 40 мл DCM и перемешивали с обратным холодильником в течение ночи, затем смесь упаривали при пониженном давлении, и остатки высушивали в вакууме. Получали 850 мг (Е)-6-фтор-4-(4-фторбензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) (м.д.): 5,37 (с, 2), 7,09-7,12 (дд, 1H), 7,19-7,23 (т, 2H), 7,43-7,45 (дд, 1H), 7,92-7,95 (м, 2H), 8,49 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 274 (M+1)+.
Пример 64В
7-Фтор-2-(4-фторфенил)-3-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат
Добавляли (Е)-6-Фтор-4-(4-фторбензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-он (850 мг, 3,13 ммоль), 1-метил-1Н-имидазол-2-карбальдегид (342 мг, 3,13 ммоль), метанолят натрия (851 мг, 12,52 ммоль) и этилпропионат (50 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем полученную смесь упаривали при пониженном давлении и экстрагировали EtOAc (4×100 мл) и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонках (силикагель, петролейный эфир: EtOAc от 20:1 до 5:1). Получали 20 мг 7-фтор-2-(4-фторфенил)-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата. LC-MS (ESI) m/z: 412 (M+1)+.
Пример 64C
5-Фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он
Добавляли 7-фтор-2-(4-фторфенил)-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат (20 мг, 0,048 ммоль) и гидразин (3 мл), MeOH (20 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении до 5 мл и затем фильтровали; получали 5,6 мг 5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она. 1 -ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 3,35 (с, 3H), 4,65 (д, 1H), 4,95 (д, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,87-6,91 (м, 2H), 7,02 (т, 2H), 7,17-7,20 (м, 1H), 7,37-7,40 (м, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 380 (M+1)+.
Пример 65
8-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 65А
2-(4-(Диэтоксиметил)фенил)-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь (E)-4-(4-(диэтоксиметил)бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (678 мг, 2 ммоль), 1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида (242 мг, 2,2 ммоль), этанолята натрия (544 мг, 8,0 ммоль) и этилпропионата (50 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Затем полученную смесь упаривали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4), и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонках (силикагель, петролейный эфир:этилацетат= от 20:1 до 1,5:1), получая 2-(4-(диэтоксиметил)фенил)-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат в форме твердого вещества (50 мг, выход 5%). LC-MS (ESI) m/z: 478 (M+1)+.
Пример 65 B
8-(4-(Диэтоксиметил)фенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 2-(4-(диэтоксиметил)фенил)-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (490 мг, 1,03 ммоль), метанола (20 мл) и гидразинмоногидрата (2 мл) перемешивали при 25°C в течение 3 часов. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении до 10 мл и затем фильтровали, получали 250 мг 8-(4-(диэтоксиметил)фенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она в форме твердого вещества, выход 55%. LC-MS (ESI) m/z: 446 (M+1) +.
Пример 65C
4-(9-(1-Метил-1H-имидазол-2-ил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегид
Смесь 8-(4-(диэтоксиметил)фенил)-9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она (50 мг, 0,11 ммоль) и 2 мл соляной кислоты (3н.) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь нейтрализовали K2CO3 до p 7 и затем фильтровали, получали 29 мг 4-(9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегида, выход 70%. LC-MS (ESI) m/z: 372 (M+1)+.
Пример 65D
8-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 4-(9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегида (80 мг, 0,22 ммоль), уксусной кислоты (60 мкл) и 27%-ого раствора диметиламинового спирта (2,5 мл, 15 ммоль) в ацетонитриле (7 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Затем смесь охлаждали до 0°C. ДобавлялиNaBH 3CN (36 мг, 0,67 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Метанол удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали этилацетатом и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая 8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (30 мг, выход 34%) в форме твердого вещества белого цвета. 1H-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 2,11 (с, 6H), 3,36 (с, 2H), 3,37 (с, 3H), 4,65 (д, J=10,4 Гц, 1H), 4,92 (д, J=10,4 Гц, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 7,20 (д, J=7,6 Гц, 3H), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,43 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,62 (т, J=7,8 Гц, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 401 (M+1)+.
Пример 66
9-(1-Изопропил-1H-имидазол-5-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 66A
Этил 3-(1-изопропил-1Н-имидазол-5-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь 1Н-имидазол-5-карбальдегида (800 мг, 8,3 ммоль), 2-йодпропана (1,7 г, 10 ммоль) и карбоната калия (1,4 г) в DMF (30 мл) нагревали до 50°C в течение ночи. Смесь упаривали при пониженном давлении и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали, получая 1-изопропил-1H-имидазол-5-карбальдегид (1,1 г), LC-MS (ESI) m/z: 139 (M+1)+. Это соединение (1,1 г, 8,0 ммоль) и (Е)-4-(бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-он (1,7 г, 7,2 ммоль) добавляли в этилпропионат (50 мл), затем при 0°C добавляли этилат натрия. Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь концентрировали, и остаток экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат= от 10:1 до 1:1), получая 3-(1-изопропил-1H-имидазол-5-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат (770 мг, выход 30%). LC-MS (ESI) m/z: 404 (M+1)+.
Пример 66B
9-(1-Изопропил-1H-имидазол-5-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Суспензию 3-(1-изопропил-1H-имидазол-5-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (770 мг, 1,9 ммоль) и гидразинмоногидрата (6 мл, 85%) добавляли в метанол (10 мл) и перемешивали при 50°C в течение ночи. Смесь фильтровали, и твердое вещество белого цвета промывали метанолом и высушивали, получая 9-(1-изопропил-1H-имидазол-5-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (90 мг, выход 13%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 ,) (м.д.): 0,82-0,84 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,27-1,29 (д, J=6,4 Гц, 3H), 3,30-3,33 (т, J=6,6 Гц, 1H), 4,67-4,70 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,92-4,95 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 7,01 (с, 1H), 7,16-7,18 (с, 1H), 7,24-7,28 (м, 3H), 7,31 (с, 1H), 7,36-7,39 (м, 3H), 7,55-7,59 (м, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 372 (M+1)+ .
Пример 67
9-(4-Метил-1H-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 67A
1-Бензил-4-метил-1H-имидазол-2-карбальдегид
К раствору 4-метил-1H-имидазола (1 г, 5,8 ммоль) в 6 мл T F, охлажденному до -50°C, добавляли n-BuLi (2,9 мл, 625 ммоль). Смесь перемешивали при -50°C~40°C в течение 2 ч. Затем охлаждали до -78°C и по каплям добавляли в DMF (0,87 мл). После добавления ванну со льдом удаляли, и смесь перемешивали при температуре окружающей среды 30 мин. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении до 10 мл и затем фильтровали; сырой продукт очищали хроматографией на колонках, получая 1-бензил-4-метил-1H-имидазол-2-карбальдегид (450 мг, выход 38%). LC-MS (ESI) m/z: 201 (M+1)+.
Пример 67B
3-(1-Бензил-4-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат
Смесь 1-бензил-4-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида (450 мг, 2,25 ммоль), (E)-4-(бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (640 мг, 2,7 ммоль), метанолята натрия (207 мг, 9 ммоль) и этилпропионата (25 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем полученную смесь упаривали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом (4×100 мл) и концентрировали, получая 3-(1-бензил-4-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат (250 мг, выход 25%). LC-MS (ESI) m/z: 438 (M+1)+.
Пример 67C
9-(1-Бензил-4-метил-1H-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 3-(1-бензил-4-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата (250 мг, 0,57 ммоль) и гидразинмоногидрата (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении до 15 мл и затем фильтровали; фильтрат концентрировали, получая 9-(1-бензил-4-метил-1H-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он в форме твердого вещества белого цвета (40 мг, выход 16%). LC-MS (ESI) m/z: 434 (M+1)+.
Пример 67D
9-(4-Метил-1H-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 9-(1-бензил-4-метил-1H-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она (40 мг, 0,09 ммоль) и катализатор на основе гидроксида палладия на углероде (40 мг, 20 вес.%) в безводном метаноле (15 мл) очищали водородом (1 бар) при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали, получая сырой продукт, который очищали преп-ВЭЖХ, получая 9-(4-метил-1H-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (27 мг, выход 87%). 1H-ЯМР (400 МГц, CD3 OD) (м.д.): 2,22 (дд, 3H), 4,77-4,86 (м, 2H), 7,06 (с, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,36 (t 5H), 7,55 (д, 1H), 7,62 (т, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 344 (M+1)+.
Пример 68
8-Фенил-9-(тиазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 68A
4-Оксо-2-фенил-3-(тиазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат
Смесь тиазол-5-карбальдегида (500 мг, 4 ммоль), (Е)-4-(бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (960 мг, 4 ммоль), метанолята натрия (375 мг, 16,1 ммоль) и этилпропионата (30 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем полученную смесь упаривали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом (4×100 мл), и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонках (силикагель, петролейный эфир:этилацетат от 10:1 до 1:1), получая 4-оксо-2-фенил-3-(тиазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат (110 мг, выход 7%). LC-MS (ESI) m/z: 379 (M+1)+.
Пример 68B
8-Фенил-9-(тиазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
4-Оксо-2-фенил-3-(тиазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат (110 мг, 0,29 ммоль) и гидразинмоногидрат (2 мл) добавляли к метанолу (10 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении до 10 мл и затем фильтровали; фильтрат концентрировали, получая 8-фенил-9-(тиазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (13 мг, выход 13%) в форме твердого вещества белого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 4,67 (д, 1H), 4,78 (д, 1H), 7,10-7,19 (м, 4H), 7,24 (т, 2H), 7,45-7,56 (м, 2H), 8,76 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 347 (M+1)+.
Пример 69
9-(фуран-3-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 69A
3-(фуран-3-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь (Е)-4-(бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (948 мг, 4 ммоль) и фуран-3-карбальдегида (422 мг, 4,4 ммоль) в этилпропионате (30 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор этаноксида натрия в этаноле [натрий (368 мг, 16 ммоль) в этаноле (20 мл)]. После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат = от 10:1 до 1:1), получая 3-(фуран-3-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат (80 мг, выход: 5%). LC-MS (ESI) m/z: 362 (M+1)+.
Пример 69B
9-(Фуран-3-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 3-(фуран-3-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (80 мг) в 85%-ом гидразинмоногидрате (10 мл) и метаноле (10 мл) перемешивали при 45°C в течение ночи. Метанол удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая 9-(фуран-3-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (5 мг, выход 7%). 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 4,19 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,67 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,26 (с, 1H), 7,07-7,21 (м, 7H), 7,30 (с, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,51 (м, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 330 (M+1)+ .
Пример 70
8-(4-((4-Этилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
К перемешиваемому раствору 4-(3-оксо-9-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегида (200 мг, 0,54 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли уксусную кислоту (1 мл) с последующим добавлением 1-этилпиперазина (121 мг, 1,63 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем смесь охлаждали до 0°C. Добавляли NaBH(OAc)3 (173 мг, 0,81 ммоль). После добавления смесь перемешивали при этой температуре в течение 12 часов. Дихлорметан удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали смесью этилацетат/метанол (10/1) и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая 8-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (135 мг, выход 47%) в форме твердого вещества белого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 1,22 (т, 3H), 2,36-2,44 (м, 1H), 2,74-3,11 (м, 8H), 4,01-4,10 (м, 3H), 4,33 (дд, 1H), 4,78 (дд, 1H), 7,13-7,31 (м, 10H), 7,37 (д, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,58 (т, 3H); LC-MS (ESI) m/z: 452 (M+1)+.
Пример 71
9-Фенил-8-(4-(пиперазин-1-илметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
К раствору 4-(3-оксо-9-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегида (200 мг, 0,54 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при температуре окружающей среды добавляли уксусную кислоту (196 мг, 3,24 ммоль) и пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (304 мг, 1,63 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Затем к смеси при 0°C добавляли NaBH(OAc)3 (173 мг, 0,81 ммоль), перемешивали в течение одного дня. Реакционную смесь гасили водным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали, получая сырой продукт, который очищали флэш-хроматографией, получая раствор. К полученному раствору (сконцентрированному до приблизительно 50 мл) при температуре окружающей среды добавляли конц. HCl (10 мл) и перемешивали в течение ночи. Смесь экстрагировали этилацетатом три раза, водную фазу концентрировали, получая 9-фенил-8-(4-(пиперазин-1-илметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (127 мг, выход 46%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 ) (м.д.): 3,47 (ушир.с, 7H), 3,60 (м, 1H), 4,32 (с, 2H), 4,38 (д, 1H), 4,83 (д, 1H), 5,41 (ушир.с, 2H), 7,19 (м, 6H), 7,24 (м, 3H), 7,55 (м, 4H), 9,87 (ушир.с, 2H), 12,20 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 438 (M+1)+.
Пример 72
8-(1-Метил-1Н-имидазол-2-ил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он
Пример 72А
(Е)-4-((1-Метил-1H-имидазол-2-ил)метиленамино)бензофуран-1(3H)-он
К перемешиваемой смеси 1-метил-1Н-имидазол-2-карбальдегида (2,5 г, 23 ммоль) и безводного сульфата натрия (26,9 г, 190 ммоль) в безводном дихлорметане (500 мл) при 0°C добавляли 4-аминоизобензофуран-1(3H)-он (2,8 г, 19 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 дней. Смесь фильтровали, и осадок промывали дихлорметаном (50 мл ×3). Фильтрат концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт промывали петролейным эфиром, получая(E)-4-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метиленамино)бензофуран-1(3H)-он (5 г, выход 98%) в форме твердого вещества белого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 242 (M+1)+.
Пример 72B
2-(1-Метил-1Н-имидазол-2-ил)-4-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат и 2-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь (Е)-4-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метиленамино)бензофуран-1(3H)-она (241 мг, 1 ммоль) и бензальдегида (116 мг, 1,1 ммоль) в этилпропионате (10 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор метилата натрия в метаноле [натрий (92 мг, 4 ммоль) в метаноле (5 мл)]. После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде, и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат= от 10:1 до 1:10), получая смесь 2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-4-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата и 2-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (87 мг, выход: 24%). LC-MS (ESI) m/z: 362 (M+1)+, 376 (M+1)+.
Пример 72C
8-(1-Метил-1H-имидазол-2-ил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 2-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата и 2-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (87 мг) в 85%-ом гидразинмоногидрате (4 мл) и метаноле (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали преп-ВЭЖХ, получая 8-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (34 мг, выход 42%) в форме твердого вещества желтого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 3,41 (с, 3H), 4,49 (д, 1H), 5,35 (д, 1H), 7,18-7,20 (м, 2H), 7,26-7,29 (м, 1H), 7,33-7,35 (м, 3H), 7,40 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,71-7,75 (м, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 344 (M+1) +.
Пример 73
9-(1-Метил-1H-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 73A
3-(1-Метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь (Е)-4-(бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (500 мг, 2,1 ммоль) и 1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида (255 мг, 2,3 ммоль) в этилпропионате (20 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор этилата натрия в этаноле [натрий (194 мг, 8,4 ммоль) в этаноле (10 мл)]. После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 часов. Смесь гасили водой (20 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и фильтровали; осадок промывали водой, затем этилацетатом, получая 3-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат в форме твердого вещества желтого цвета. Твердое вещество высушивали в вакууме при 50°C (140 мг, выход 18%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6,) (м.д.): 1,18-1,21 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,31 (с, 3H), 4,16-4,19 (м, 2H), 4,564,59 (д, J=13,2 Гц, 1H), 5,14-5,17 (д, J=13,2 Гц, 1H), 6,54-6,56 (д, J=12 Гц, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,98-6,99 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,24-7,29 (м, 3H), 7,34-7,38 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,42-7,44 (д, J=12 Гц, 2H), 7,49 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 376 (M+1)+.
Пример 73В
9-(1-Метил-1H-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (140 мг) в 85%-ом гидразинмоногидрате (3 мл) и метаноле (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 дней. Полученную смесь фильтровали, и остаток промывали водой (20 мл) и метанолом (5 мл), получая твердое вещество белого цвета. Твердое вещество высушивали в вакууме при 50°C, получая 9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (95 мг, выход 74%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 ) (м.д.): 3,40 (с, 3H), 4,64-4,67 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,92-4,94 (д, J=10,4 Гц, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 7,15-7,17 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,26-7,30 (м, 3H), 7,38 (с, 3H), 7,55-7,59 (т, J=7,6 Гц, 1H), 12,15 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 344 (M+1) +.
Пример 74
8,9-бис(1-Метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 74А
2,3-бис(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь 4-аминоизобензофуран-1(3H)-он (298 мг, 2 ммоль) и 1-метил-1Н-имидазол-2-карбальдегида (440 мг, 4 ммоль) в этилпропионате (20 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор этилата натрия в этаноле [натрий (184 мг, 8 ммоль) в этаноле (10 мл)]. После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат= от 5:1 до 1, этилацетат:метанoл= от 50:1 до 25:1, гидрат аммония 1 мл), получая 2,3-бис(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат (120 мг, 16% выход). LC-MS (ESI) m/z: 380 (M+1)+.
Пример 74B
8,9-бис(1-Метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он
Смесь 2,3-бис(1-метил-1H-имидазол~2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (120 мг) в 85%-ом гидразинмоногидрате (2 мл) и метаноле (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3,5 часов. Растворитель выпаривали и добавляли метанол (1 мл), фильтровали и осадок промывали метанолом (2 мл), получая твердое вещество белого цвета. Твердое вещество высушивали в вакууме при 50°C, получая 8,9-бис(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (45 мг, выход 41%). 1H-ЯМР (400 МГц, CD3 OD) (м.д.): 3,46 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 4,78-4,81 (д, J=12,0 Гц, 1H), 5,08-5,11 (д, J=12,0 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,76-6,79 (м, 3H), 6,99-7,02 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,42-7,49 (м, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 348 (M+1)+.
Пример 75
9-(1H-Имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 75A
9-(1-Бензил-1H-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
3-(1-Бензил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат (3,7 г, 8,46 ммоль) в гидразинмоногидрате (25 мл) и метаноле (100 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Полученную смесь фильтровали, получая 9-(1-бензил-1H-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он в форме твердого вещества белого цвета (950 мг, выход 27%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 4,61-4,64 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,99-5,12 (м, 1H), 6,83-6,89 (м, 4H), 7,14-7,28 (м, 11H), 7,36-7,38 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,54-7,58 (т, J=8,0 Гц, 7H), 12,20 (с, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 420 (M+1)+.
Пример 75B
9-(1H-Имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 9-(1-бензил-1H-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она (200 мг, 0,48 ммоль), катализатора 20% Pd(OH)2/C (100 мг) в метаноле (15 мл), очищали 1 атм. водорода и перемешивали при 40°C в течение ночи. Затем раствор смеси фильтровали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток промывали метанолом, получая 9-(1H-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он в форме твердого вещества светло-желтого цвета (114 мг, выход 72%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) : 4,41-4,43 (д, J=8,0 Гц 11H), 4,98-5,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,68-6,73 (м, 1H), 6,86-6,97 (м, 1H), 7,12-7,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,20-7,37 (м, 7H), 7,54-7,58 (т, J=8,0 Гц, 1H), 11,77 (с, 1H), 12,19 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 330 (M+1)+ .
Пример 76
9-(1-Этил-1H-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 76А
1-Этил-1Н-имидазол-2-карбальдегид
К суспензии 1Н-имидазол-2-карбальдегида (480 мг, 5 ммоль) и карбоната калия (936 мг, 6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (7 мл) добавляли йодэтан (829 мг, 6 ммоль) и смесь нагревали при 50°C в течение 5 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разделяли между водой (30 мл) и этилацетатом (30 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая 1-этил-1Н-имидазол-2-карбальдегид в форме светло-желтого масла (520 мг, выход 84%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl 3) (м.д.): 1,42-1,46 (т, J=7,2 Гц, 3H), 4,42-4,47 (кв., 2H), 7,19 (с, 1H), 7,29 (с, 1H), 9,82 (с, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 125 (M+1)+.
Пример 76B
3-(1-Этил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат
К 1-этил-1H-имидазол-2-карбальдегиду (520 мг, 4,19 ммоль) добавляли (Е)-4-(бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-он (994 мг, 4,19 ммоль), метанолят натрия (385 мг, 16,8 ммоль) и этилпропионат (15 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем полученную смесь упаривали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4) и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонках (силикагель, петролейный эфир/этилацетат= от 20:1 до 5:1). Получали 190 мг 3-(1-этил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата. LC-MS (ESI) m/z: 390 (M+1)+.
Пример 76C
9-(1-Этил-1H-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
3-(1-Этил-1Н-имидазол-2-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат (190 мг, 0,49 ммоль) и гидразинмоногидрат (2 мл) добавляли к метанолу (15 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Метанол выпаривали и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая 9-(1-этил-1Н-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он в форме твердого вещества белого цвета (50 мг, выход 28%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.); 0,96 (т, 3H), 3,74-3,79 (м, 2H), 4,61 (д, 1H), 4,95 (д, 1H), 6,78 (дд, 1H), 6,91 (дд, 1H), 7,16 (д, 1H), 7,23-7,31 (м, 4H), 7,37 (с, 3H), 7,57 (т, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 358 (M+1) +.
Пример 77
8-Фенил-9-(1-пропил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 77A
1-Пропил-1Н-имидазол-2-карбальдегид
1Н-имидазол-2-карбальдегид (800 мг, 8,3 ммоль), 1-йодпропан (1,7 г, 10 ммоль) и карбонат калия (1,4 г) добавляли в DMF (30 мл), и смесь нагревали до 50°C в течение ночи. Затем смесь упаривали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали, получая 1-пропил-1H-имидазол-2-карбальдегид (1,1 г). LC-MS (ESI) m/z 139 (M+1)+.
Пример 77B
4-Оксо-2-фенил-3-(1-пропил-1H-имидазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
К смеси 1-пропил-1H-имидазол-2-карбальдегида (1,1 г, 8,0 ммоль) и (E)-4-(бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (1,7 г, 7,2 ммоль) добавляли этилпропионат (50 мл), и затем метилат натрия добавляли при 0°C. Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь концентрировали, и остаток экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат= от 10:1 до 1:1), получая 4-оксо-2-фенил-3-(1-пропил-1H-имидазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат (770 мг, выход 30%). LC-MS (ESI) m/z: 404 (M+1)+.
Пример 77C
8-Фенил-9-(1-пропил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
К суспензии 4-оксо-2-фенил-3-(1-пропил-1Н-имидазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (770 мг, 1,9 ммоль) и гидразинмоногидрата (6 мл, 85%) добавляли метанол (10 мл) и перемешивали при 50°C в течение ночи. Смесь фильтровали, и твердое вещество белого цвета промывали метанолом и высушивали в вакууме, получая 8-фенил-9-(1-пропил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (260 мг, выход 37%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 ,) (м.д.): 0,59-0,62 (т, J=7,4 Гц, 1H), 1,23-1,40 (м, 2H), 3,62-3,72 (м, 2H), 4,58-4,61 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,97-4,99 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 7,16-7,59 (м, 8H), 12,15 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 372 (M+1)+.
Пример 78
9-(1-Метил-1H-имидазол-5-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 78A
3-(1-Метил-1H-имидазол-5-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь (Е)-4-(бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (474 мг, 2 ммоль) и 1-метил-1H-имидазол-5-карбальдегида (220 мг, 2 ммоль) в этилпропионате (20 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор этилата натрия в этаноле [натрий (184 мг, 8 ммоль) в этаноле (10 мл)]. После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат= от 5:1 до 3:7), получая 3-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат (170 мг, выход 23%). LC-MS (ESI) m/z: 376 (M+1)+.
Пример 78B
9-(1-Метил-1H-имидазол-5-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 3-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (170 мг) в 85%-ом гидразинмоногидрате (3 мл) и метаноле (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Фильтровали и осадок промывали метанолом (2 мл), получая твердое вещество белого цвета. Твердое вещество высушивали в вакууме при 50°C, получая 9-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (70 мг, выход 46%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 ) (м.д.): 3,50 (с, 3H), 4,52-4,54 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,83-4,85 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,66 (с, 1H), 7,17-7,19 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,25-7,32 (м, 3H), 7,36-7,44 (м, 5H), 7,56-7,60 (т, J=8,0 Гц, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 348 (M+1)+.
Пример 79
9-(3-((Диэтиламино)метил)фенил)-8-(4-((диэтиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 4,4'-(3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8,9-диил)дибензальдегида (200 мг, 0,5 ммоль) и диэтиламина (146 мг, 2,0 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 мин. Затем смесь охлаждали до 0°C. Добавляли боргидрид натрия (56 мг, 1,5 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Метанол удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали этилацетатом и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая 9-(3-((диэтиламино)метил)фенил)-8-(4-((диэтиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он в форме твердого вещества белого цвета (76 мг, выход 29%). 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 1,28-1,33 (м, 12H), 3,13-3,19 (м, 8H), 4,27 (с, 4H), 4,40-4,42 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,84-4,86 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,22-7,27 (м, 3H), 7,38-7,41 (м, 6H), 7,56-7,65 (м, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 510 (M+1)+.
Пример 80
9-(3-((4-Метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
К перемешиваемому раствору 3-(3-оксо-8-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-9-ил)бензальдегида (150 мг, 0,4 ммоль) в сухом дихлорметане (10 мл) добавляли уксусную кислоту, затем 1-метилпиперазин (121 мг, 1,2 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Затем смесь охлаждали до 0°C. Добавляли боргидрид натрия (130 мг, 0,2 ммоль). После добавления смесь перемешивали при этой температуре в течение 3 часов. Дихлорметан удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали смесью этилацетат/метанол (10/1) и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали преп-ВЭЖХ, получая 9-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он в форме твердого вещества белого цвета (22 мг, выход 12%). 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 2,31 (с, 3H), 2,36-2,48 (м, 8H), 3,37-3,48 (дд, 2H), 4,30 (дд, 1H), 4,71 (дд, 1H), 7,01 (с, 1H), 7,05 (дд, 1H), 7,17-7,23 (м, 5H), 7,25-7,28 (м, 2H), 7,56 (дд, 1H), 7,61-7,65 (т, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 452 (M+1)+.
Пример 81
8-(4-(4-(Циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 81А
2-(4-(4-(Циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-4-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат
4-Аминоизобензофуран-1(3H)-он (372,5 мг, 2,5 ммоль), 4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)бензальдегид (645 мг, 2,5 ммоль) и 1 г MgSО4 добавляли в 40 мл дихлорметана и перемешивали с обратным холодильником в течение ночи, затем смесь упаривали при пониженном давлении, и остатки высушивали в вакууме. 385 мг (Е)-4-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она. Смесь (Е)-4-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (385 мг, 0,92 ммоль), бензальдегида (97,9 мг, 0,97 ммоль), метанолята натрия (199 мг, 3,68 ммоль) и этилпропионата (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем полученную смесь упаривали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4), и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонках (силикагель, петролейный эфир:этилацетат от 20:1 до 5:1), получая 300 мг 2-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-4-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата. LC-MS (ESl) m/z: 538 (M+1)+.
Пример 81B
8-(4-(4-(Циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 2-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-4-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата (300 мг, 0,55 ммоль) и гидразинмоногидрата (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении до 10 мл и затем фильтровали; фильтрат концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали преп-ВЭЖХ, получая 8-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он в форме твердого вещества белого цвета (4 мг, выход 19%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.); 0,71-0,74 (м, 4H), 1,97 (т, 1H), 3,46-3,76 (м, 8H), 4,36 (дд, 1H), 4,83 (дд, 1H), 7,13-7,23 (м, 6H), 7,30 (д, 2H), 7,38 (т, 3H), 7,47 (с, 1H), 7,59 (т, 1H), 12,17 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z; 520 (M+1)+.
Пример 82
9-Фенил-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 82A
4-Оксо-3-фенил-2-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь (Е)-4-(пиридин-4-илметиленамино)изобензофуран-1(3H)-она (1,71 г, 7,18 ммоль) и бензальдегида (837 мг, 7,9 ммоль) в этилпропионате (50 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор этилата натрия в этаноле [натрий (660 мг, 28,7 ммоль) в этаноле (35 мл)]. После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь гасили водой (20 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (150 мл ×4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат= от 5:1 до 1:1), получая 4-оксо-3-фенил-2-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат (340 мг, выход 13%). LC-MS (ESI) m/z: 373 (M+1)+.
Пример 82B
9-Фенил-8-(пиридин-4-ил)-859-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 4-оксо-3-фенил-2-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (340 мг) в 85%-ом гидразинмоногидрате (6 мл) и метаноле (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После выпаривания растворителя добавляли воду. Фильтровали и осадок промывали водой (5 мл), затем этилацетатом, получая твердое вещество белого цвета. Твердое вещество высушивали в вакууме при 50°C, получая 9-фенил-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (150 мг, выход: 48%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) (м.д.): 4,38-4,40 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,84-7,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,15-7,25 (м, 6H), 7,30-7,31 (м, 2H), 7,39-7,41 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,51-7,52 (с, 1H), 7,59-7,62 (т, J=8,0 Гц, 1H), 8,43-8,44 (д, J=6,0 Гц, 2H), 12,19 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 341 (M+1)+.
Пример 83
9-Фенил-8-(пиперидин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 9-фенил-8-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она (150 мг, 0,4 ммоль), конц. Cl (0,6 мл) и моногидрата оксида платины (IV) (40 мг) в метаноле (30 мл) очищали 50 бар водорода при 50°C в течение 18 часов. Затем смесь фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме, получая сырое масло, которое очищали препаративной ВЭЖХ, получая 9-фенил-8-(пиперидин-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (95 мг, выход 62%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 ) (м.д.): 1,24-1,41 (м, 1H), 1,49-1,59 (м, 1H), 1,69-1,78 (м, 2H), 1,98-2,01 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,67-2,86 (м, 2H), 3,22-3,31 (м, 3H), 4,18 (с, 1H), 7,05-7,08 (м, 3H), 7,14-7,21 (м, 2H), 7,24-7,28 (м, 2H), 7,31-7,33 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,52-7,56 (т, J=8,0 Гц, 1H), 8,19-8,24 (м, 1H), 8,54-8,56 (м, 1H), 12,30 (с, 1H); LC-MS (m/z) 347 (M+1)+.
Пример 84
9-Фенил-8-(пиридин-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 84A
4-Оксо-3-фенил-2-(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат
4-Аминоизобензофуран-1(3H)-он (600 мг, 4 ммоль), пиколинальдегид (856 мг, 8 ммоль) и 1 г MgSО4 добавляли в 40 мл дихлорметана, и смесь перемешивали с обратным холодильником в течение ночи, затем смесь упаривали при пониженном давлении, и остатки высушивали в вакууме. Получали 476 мг (E)-4-(пиридин-2-илметиленамино) изобензофуран-1(3H)-она. Смесь (Е)-4-(пиридин-2-илметиленамино)изобензофуран-1(3H)-она (476 мг, 2 ммоль), бензальдегида (212 мг, 2 ммоль), метанолята натрия (432 мг, 8 ммоль) и этилпропионата (40 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем полученную смесь упаривали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4), и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонках (силикагель, петролейный эфир:этилацетат от 20:1 до 5:1), получая 30 мг 4-оксо-3-фенил-2-(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата; выход 5%. LC-MS (ESI) m/z: 459 (M+1)+.
Пример 84B
9-Фенил-8-(пиридин-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 4-оксо-3-фенил-2-(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата (30 мг, 0,08 ммоль) и гидразинмоногидрата (1 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении до 10 мл и затем фильтровали. Получали 10 мг 9-фенил-8-(пиридин-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она, выход 37%. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) (м.д.): 4,60 (д, 1H), 4,86-4,88 (м, 1H), 5,21 (с, 1H), 6,96 (дд, 1H), 7,08-7,17 (м, 4H), 7,22-7,28 (м, 3H), 7,46-7,49 (м, 1H), 7,60 (т, 1H), 7,73 (дд, 1H), 8,59 (д, 1H), 9,77 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 341 (M+1)+.
Пример 85
8-(4-((4-Метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 4-(3-оксо-9-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегида (150 мг, 0,4 ммоль), N-метил-пиперазина (123 мг, 1,2 ммоль) и уксусной кислоты (120 мг, 1,2 ммоль) в метаноле (50 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 60 мин. Затем смесь охлаждали до 0°C. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (130 мг, 0,6 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Метанол удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали преп-ВЭЖХ, получая 8-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (36 мг, выход 19%). 1H-ЯМР (400 МГц, CD3 OD) 5 (м.д.): 2,29 (с, 3H), 2,12-2,73 (ушир.с, 8H), 3,47 (с, 2H), 4,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,08-7,10 (м, 2H), 7,18-7,21 (м, 6H), 7,23-7,25 (м, 2H), 7,55-7,57 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,62-7,64 (м, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 452 (M+1) +.
Пример 86
8,9-бис-(4-Фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он
Пример 86А
2-(4-(Диметоксиметил)фенил)-3-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат, 2-(4-(диметоксиметил)фенил)-3-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат и 2,3-бис-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат
Смесь (Е)-4-(4-(диэтоксиметил)бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (1,36 г, 4 ммоль), 4-фторбензальдегида (546 мг, 4,4 ммоль), метанолята натрия (864 мг, 16 ммоль) и этилпропионата (25 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем полученную смесь упаривали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4), и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонках (силикагель, петролейный эфир:этилацетат= от 20:1 до 1:1), получая 440 мг смеси 2-(4-(диметоксиметил)фенил)-3-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата, 2-(4-(диметоксиметил)фенил)-3-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата и 2,3-бис-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата.
Пример 86B
8,9-бис-(4-Фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 2-(4-(диметоксиметил)фенил)-3-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата, 2-(4-(диметоксиметил)фенил)-3-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата и 2,3-бис-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата (440 мг) и гидразинмоногидрата (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении до 10 мл и затем фильтровали. Получали 400 мг сырого продукта. К раствору этого сырого продукта (400 мг) в дихлорметане добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Затем смесь нейтрализовали карбонатом калия. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией на колонках (силикагель, петролейный эфир:этилацетат от 10:1 до 1:1), получая 4-(9-(4-фторфенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегид (80 мг) и 8,9-бис(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (36 мг). 4-(9-(4-фторфенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегид: LC-MS (ESI) m/z: 368 (M+1)+. 8,9-бис(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он: 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.); 4,29 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,70 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,92-7,00 (м, 4H), 7,08-7,10 (м, 2H), 7,20-7,20 (м, 1H), 7,28-7,32 (м, 2H), 7,59 (м, 1H), 7,63-7,67 (м, 1H), 19F-ЯМР (400 МГц, CD3OD)
(м.д.): -116,77, -118,23; LC-MS (ESI) m/z: 376 (M+1) +.
Пример 87
8-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 4-(9-(4-фторфенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегида (80 мг, 0,21 ммоль), диметиламина (47 мг, 1,04 ммоль) и уксусной кислоты (62 мг, 1,04 ммоль) в метаноле (50 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 60 мин. Затем смесь охлаждали до 0°C. Добавляли натрий цианоборгидрид (20 мг, 0,3 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Метанол удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали преп-ВЭЖХ, получая 8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (21 мг, выход 24%). 1H-ЯМР (400 МГц, CD3 OD) (м.д.): 2,82 (с, 6H), 4,26 (с, 2H), 4,32 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,93-6,95 (м, 2H), 7,10-7,11 (м, 2H), 7,23 (м, 1H), 7,40-7,41 (м, 4H), 7,59 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,65 (т, J=8,0 Гц, 1H), 19F-ЯМР (400 МГц, CD3 OD)
(м.д.): -77,09, -118,00; LC-MS (ESI) m/z: 415 (M+1) +.
Пример 88
8-(4-Фторфенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 88A
2-(4-Фторфенил)-3-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
К перемешиваемой смеси 4-фторбензальдегида (3 г, 20,4 ммоль) и безводного сульфата натрия (29 г, 20,4 ммоль) в безводном дихлорметане (200 мл) при 0°C добавляли 4-аминоизобензофуран-1(3H)-он (3,04 г, 24,5 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 дней. Смесь фильтровали, и осадок промывали дихлорметаном (50 мл ×3). Фильтрат концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт промывали петролейным эфиром, получая (Е)-4-(4-фторбензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-он (4,25 г, выход 81%); LC-MS (ESI) m/z: 256 (M+1)+. Смесь (Е)-4-(4-фторбензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (2,53 г, 10 ммоль) и 1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида (1,21 г, 11 ммоль) в этилпропионате (50 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор этаноксида натрия в этаноле [натрий (1 г, 44 ммоль) в этаноле (30 мл)]. После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат= от 10:1 до 1: 10), получая 2-(4-фторфенил)-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат (210 мг; выход 5%). LC-MS (ESI) m/z: 394 (M+1)+.
Пример 88B
8-(4-Фторфенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 2-(4-фторфенил)-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (210 мг) в 85%-ом гидразинмоногидрате (10 мл) и метаноле (10 мл) перемешивали при 45°C в течение ночи. Метанол удаляли при пониженном давлении. Смесь фильтровали и промывали водой, получая 8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (36 мг, выход 19%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 ) (м.д.): 3,42 (с, 3H), 4,66 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,95 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 7,11-7,17 (м, 3H), 7,30 (с, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,43-7,44 (м, 2H), 7,58 (д, 1H), 12,17 (с, 1H); 19F-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 )
(м.д.): -114,58; LC-MS (ESI) m/z: 362 (M+1)+ .
Пример 89
8,9-бис(3-((Диметиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 89А
3-(Диэтоксиметил)бензальдегид
Смесь изофталевого альдегида (21,44 г, 160 ммоль), хлорида аммония (0,34 г, 6,38 ммоль) в безводном этаноле (23,2 г, 480 ммоль) охлаждали до 0°C, затем по каплям добавляли триэтоксиметан. После добавления смесь нагревали до 40°C и перемешивали в течение двух дней. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией на колонках (силикагель, петролейный эфир/этилацетат = от 200:1 до 100:1), получая 3-(диэтоксиметил)бензальдегид (25,4 г, выход 76%) в форме бесцветного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) (м.д.): 1,23-1,27 (м, 6H), 3,53-3,67 (м, 4H), 5,58 (с, 1H), 7,52-7,56 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,74-7,77 (дд, J1 =7,6 Гц, J2=3,6 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 10,04 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 209 (M+1)+.
Пример 89B
2,3-бис(3-(Диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилат и 2,3-бис(3-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь 4-аминоизобензофуран-1(3H)-она (298 мг, 2 ммоль) и 3-(диэтоксиметил)бензальдегида (0,83 г, 4 ммоль) в этилпропионате (15 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор метилата натрия в метаноле [натрий (184 мг, 8 ммоль) в метаноле (15 мл)]. После добавления смесь перемешивали при 25°C в течение 18 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат =от 100:1 до 10:1), получая смесь 2,3-бис(3-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата и 2,3-бис(3-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (370 мг вместе, выход 33%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 562 (M+1)+, 576 (M+1) +.
Пример 89C
8,9-бис(3-(Диэтоксиметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 2,3-бис(3-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-метилкарбоксилата и 2,3-бис(3-(диэтоксиметил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (370 мг, 0,59 ммоль) в гидразинмоногидрате (5 мл) и метаноле (5 мл) перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, получая 8,9-бис(3-(диэтоксиметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он (250 мг, выход 77%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 0,99-1,08 (м, 12H), 3,27-3,33 (м, 8H), 4,28-4,31 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,74-4,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,31-5,32 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,04 (с, 1H), 7,12-7,26 (м, 7H), 7,31-7,43 (м, 3H), 7,56-7,60 (т, J=8,0 Гц, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 544 (M+1) +.
Пример 89D
3,3'-(3-Оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8,8-диил)дибензальдегид
Смесь 8,9-бис(3-(диэтоксиметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она (120 мг, 0,46 ммоль) в 3н. соляной кислоте (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Затем смесь подщелачивали до p =8 карбонатом калия. Полученную суспензию фильтровали, получая 3,3'-(3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8,8-диил)дибензальдегид (160 мг, выход 88%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 4,57-4,59 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,98-5,00 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,20-7,22 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,42-7,52 (м, 5H), 7,60-7,77 (м, 5H), 7,89 (с, 1H), 9,90 (с, 1H), 9,93 (с, 1H), 12,08 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 396 (M+1)+.
Пример 89E
8,9-бис(3-((Диметиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 3,3'-(3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8,8-диил)дибензальдегида (60 мг, 0,16 ммоль) и 32% раствор диметиламина (135 мг, 0,96 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 мин. Затем смесь охлаждали до 0°C. Добавляли боргидрид натрия (18,2 мг, 0,48 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Метанол удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали этилацетатом и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая 8,9-бис(3-((диметиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (18,6 мг, выход 26%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 2,61-2,67 (м, 12H), 4,10-4,15 (м, 4H), 4,25-4,27 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,67-4,69 (д, J=10,0 Гц, 1H), 7,05-7,29 (м, 7H), 7,29-7,39 (м, 2H), 7,49-7,54 (м, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 454(M+1) +.
Пример 90
9-(3-((циклопропиламино)метил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 3-(3-оксо-8-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-1H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-9-ил)бензальдегида (70 мг, 0,19 ммоль) и циклопропанамина (32,55 мг, 0,57 ммоль) в безводном метаноле (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 часов. Затем смесь охлаждали до 0°C, боргидрид натрия (10,82 мг, 0,286 ммоль) добавляли частями. После добавления смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. Метанол удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (50 мл), экстрагировали 1н. соляной кислотой (20 мл), водный слой отделяли. Органический слой промывали 1н. соляной кислотой (20 мл). Объединенные водные слои подщелачивали до p 9 карбонатом калия, экстрагировали этилацетатом (25 мл ×4). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая 9-(3-((циклопропиламино)метил)фенил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (15 мг, выход 19%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 0,19-0,29 (м, 4H), 1,74-1,80 (м, 1H), 3,55 (с, 2H), 4,16-4,19 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,60-4,62 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,88-6,90 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,01-7,10 (м, 6H), 7,13-7,15 (м, 2H), 7,42-7,44 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,48-7,75 (т, J=8,0 Гц, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 408 (M+1)+.
Пример 91
8-(3-((Диметиламино)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 3-(3-оксо-9-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегида (50 мг, 0,14 ммоль) и 1M раствора диметиламина (0,5 мл, 0,41 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 мин. Затем смесь охлаждали до 0°C. Добавляли натрий цианоборгидрид (13 мг, 0,20 ммоль) и уксусную кислоту (40,8 мг, 0,68 ммоль). После добавления смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Метанол удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в 1н. соляной кислоте и промывали этилацетатом. Маточный раствор подщелачивали до p 8 и экстрагировали этилацетатом. Растворитель удаляли, получая 8-(3-((диметиламино)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (34 мг, выход 64%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 2,17 (с, 6H), 3,17-3,41 (кв., 2H), 4,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,08-7,10 (м, 2H), 7,13-7,25 (м, 8H), 7,55-7,57 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,61-7,65 (м, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 397 (M+1)+.
Пример 92
8-(3-(Морфолинометил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 3-(3-оксо-9-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегида (40 мг, 0,11 ммоль), морфолина (28 мг, 0,33 ммоль) и уксусной кислоты (33 мг, 0,55ммоль) в метаноле (50 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 мин. Затем смесь охлаждали до 0°C. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (35 мг, 0,16 ммоль). После добавления смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Метанол удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в 1н. соляной кислоте и промывали этилацетатом. Маточный раствор подщелачивали до p 8 и экстрагировали этилацетатом. Растворитель удаляли, получая 8-(3-(морфолинометил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он (31 мг, выход 66%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 2,23-2,24 (м, 4H), 3,32-3,43 (кв., 2H), 4,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,08-7,10 (м, 2H), 7,13-7,19 (м, 6H), 7,21-7,25 (м, 1H), 7,31-7,33 (м, 1H), 7,55-7,57 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,62-7,64 (м, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 439 (M+1) +.
Пример 93
8-(4-(Азетидин-1-илметил)фенил)-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 93A
2-(4-(Диэтоксиметил)фенил)-3-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
К раствору (Е)-4-(4-(диэтоксиметил)бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (10,8 г, 31,9 ммоль) и 4-фторбензальдегида (3,95 г, 31,9 ммоль) в этилпропионате (150 мл) при 0°C добавляли этилат натрия (8,66 г, 127,4 ммоль, в этаноле 60 мл). Затем смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4), и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонках (силикагель, петролейный эфир:этилацетат = от 20:1 до 1:1), получая сырой продукт (4,2 г, выход 26%). LC-MS (ESI) m/z: 492 (M+1)+.
Пример 93B
8-(4-(Диэтоксиметил)фенил)-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2 -пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Сырой 2-(4-(диэтоксиметил)фенил)-3-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат (4,2 г, 8,54 ммоль) и гидразинмоногидрат (5 мл) добавляли в метанол (60 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении до объема 40 мл и затем фильтровали, получая сырое целевое соединение (3,0 г, выход 76%). LC-MS (ESI) m/z: 460 (М+1) +.
Пример 93C
4-(9-(4-Фторфенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегид
К раствору сырого 8-(4-(диэтоксиметил)фенил)-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она (3,0 г, 6,53 ммоль) в воде (10 мл) при 0°C добавляли соляную кислоту (1н., 50 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Затем смесь нейтрализовали карбонатом калия. Смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырое целевое соединение (2,5 г, выход 98%). LC-MS (ESI) m/z: 386 (M+1) +.
Пример 93D
8-(4-(Азетидин-1-илметил)фенил)-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
К перемешиваемому раствору сырого 4-(9-(4-фторфенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегида (930 мг, 2,42 ммоль) в DCM (120 мл) добавляли уксусную кислоту (0,3 мл), затем азетидин (670 мг, 11,8 ммоль), после добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем смесь охлаждали до 0°C и добавляли NaBH(OAc) 3 (764 мг, 3,62 ммоль). После добавления смесь перемешивали при этой температуре в течение 6 часов. DCM удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, затем при 25°C соляную кислоту (5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 часов. Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Водный слой нейтрализовали карбонатом калия и фильтровали, получая целевое соединение в форме твердого вещества белого цвета (500 мг, выход 49%). LC-MS (ESI) m/z: 427 (M+1) +. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 2,24-2,49 (м, 2H), 3,85-4,02 (м, 4H), 4,25 (д, 2H), 4,38 (д, 1H), 4,80 (д, 1H) 7,03 (т, 2H), 7,14-7,20 (м, 3H), 7,36-7,39 (м, 5H), 7,47 (с, 1H), 7,59 (т, 1H) 10,64 (с, 1H), 12,18 (с, 1H).
Пример 94
5-Фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 94A
7-Фтор-2-(4-фторфенил)-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
К раствору (Е)-6-фтор-4-(4-фторбензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (4 г, 14,6 ммоль) и 1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-карбальдегида (4,1 г, 36,9 ммоль) в этилпропионате (220 мл) при 37°C добавляли EtONa ((натрий 940 мг, 40,9 ммоль), в 70 мл этанола), затем смесь перемешивали при 40°C в течение 6 часов. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4). экстракт концентрировали досуха, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на колонках (силикагель, дихлорметан:метанол= от 200:1 до 100:1), получая твердое вещество зеленого цвета (1,02 г, выход 14%). LC-MS (ESI) m/z: 413 (M+1) +.
Пример 94B
5-Фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
К раствору 7-фтор-2-(4-фторфенил)-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (840 мг, 2,04 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли гидразинмоногидрат (1 мл), и смесь перемешивали при 25°C в течение 10 часов. Затем смесь фильтровали, получая твердое вещество белого цвета (650 мг, выход 84%). LC-MS (ESI) m/z: 381 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 3,66 (с, 3H), 4,97-5,04 (м, 2H), 6,91-6,94 (дд, J1=11,2 Гц, J2=2,4 Гц, 1H), 7,06-7,09 (дд, J1= 8,8 Гц, J2=2,4 Гц, 1H), 7,14-7,18 (м, 3H), 7,47-7,51 (м, 2H), 7,72 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 12,35 (с, 1H).
Пример 95
9-(1-Метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 95A
3-(1-Метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3, 4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
К раствору (Е)-4-(бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (1,78 г, 7,5 ммоль) и 1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-карбальдегида (1,01 г, 9,16 ммоль) в этилпропионате (110 мл) при 40°C добавляли EtONa (натрий (490 мг, 21 ммоль) в 35 мл этанола), затем смесь перемешивали при 41°C в течение 3 часов. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом (150 мл ×4), и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонках (силикагель, дихлорметан:метанол= от 200:1 до 50:1), получая твердое вещество зеленого цвета (400 мг, выход 14%). LC-MS (ESI) m/z: 377 (M+1)+
Пример 95B
9-(1-Метил-1 -1,2,4-триазол-5-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2 -пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
К раствору 3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (400 мг, 1,06 ммоль) в метаноле (8 мл) добавляли гидразинмоногидрат (0,5 мл), и смесь затем перемешивали при 25°C в течение 10 часов. Смесь фильтровали, получая твердое вещество белого цвета (110 мг, выход 30%). LC-MS (ESI) m/z: 345 (M+1)+ . 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 3,77 (с, 3H), 4,48-4,49 (д, J=6,4 Гц, 1H), 5,16-5,19 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,40-7,42 (м, 2H), 7,54-7,58 (т, 1H), 7,74 (с, 1H), 12,23 (с, 1H).
Пример 96
8-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 96A
2-(4-((диметиламино)метил)фенил)-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
К раствору (Е)-4-(4-((диметиламино)метил)бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (2,21 г, 7,5 ммоль) и 1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-карбальдегида (1,01 г, 9,16 ммоль) в этилпропионате (110 мл) при 40°C быстро добавляли EtONa (натрий (490 мг, 21 ммоль) в 35 мл этанола), затем смесь перемешивали при 45°C в течение 3 часов. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении, экстрагировали этилацетатом (200 мл ×3) и затем экстракт концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонках (силикагель, дихлорметан:метанол= от 100:1 до 10:1), получая твердое вещество зеленого цвета (510 мг, выход 16%). LC-MS (ESI) m/z: 434 (M+1)+.
Пример 96B
8-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-9-(1-метил-1 -1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2 -пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
К раствору 2-(4-((диметиламино)метил)фенил)-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (506 мг, 1,17 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли гидразинмоногидрат (1 мл), и смесь перемешивали при 25°C в течение 10 часов. Смесь фильтровали, получая твердое вещество белого цвета (225 мг, выход 48%). LC-MS (ESI) m/z: 402 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-40 (м.д.): 2,10 (с, 6H), 3,33 (с, 2H), 3,58 (с, 3H), 4,88-4,92 (м, 2H), 7,20-7,22 (м, 3H), 7,34-7,40 (м, 4H), 7,54-7,62 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H), 12,20 (с, 1H).
Пример 97
8-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 97A
2-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-7-фтор-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
К раствору (Е)-4-(4-((диметиламино)метил)бензилиденамино)-6-фторизобензофуран-1(3H)-она (2,34 г, 7,5 ммоль) и 1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-карбальдегида (1,01 г, 9,16 ммоль) в этилпропионате (110 мл) при 40°C добавляли EtONa (натрий (500 мг, 21 ммоль) в 35 мл этанола), затем смесь перемешивали при 48°C в течение 3 часов. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении, экстрагировали этилацетатом (250 мл ×3) и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонках (силикагель, дихлорметан:метанол= от 50:1 до 10:1), получая твердое вещество зеленого цвета (160 мг, выход 4,7%). LC-MS (ESI) m/z: 452 (M+1)+.
Пример 97B
8-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
К раствору 2-(4-((диметиламино)метил)фенил)-7-фтор-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (160 мг, 0,35 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли гидразинмоногидрат (0,5 мл), и смесь перемешивали при 25°C в течение 10 часов. Смесь фильтровали, получая целевое соединение в форме твердого вещества белого цвета (45 мг, выход 30%). LC-MS (ESI) m/z: 420 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 ) (м.д.): 2,10 (с, 6H), 3,36 (с, 2H), 3,59 (с, 3H), 4,91-4,99 (м, 2H), 6,91-6,95 (дд, J1=11,2 Гц, J2=2,4 Гц, 1H), 7,05-7,08 (дд, J1=9,2 Гц, J2=2,4 Гц, 1H), 7,20-7,23 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,35-7,37 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,72 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 12,33 (с, 1H).
Пример 98
8-(4-Фторфенил)-9-метил-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 98A
2-(4-Фторфенил)-3-метил-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Раствор 2-(4-фторфенил)-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (100 мг, 0,25 ммоль) и карбоната калия (70 мг, 0,51 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Затем раствор охлаждали до 0°C и по каплям добавляли при 0°C за 1 час раствор йодметана (0,1 мл) в N,N-диметилформамиде (1 мл), и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь гасили водой (30 мл), экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, и затем экстракт упаривали, получая сырой продукт, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки (80 мг, выход 77%), LC-MS (ESI) m/z: 409 (M+1)+.
Пример 98B
8-(4-Фторфенил)-9-метил-9-(1-метил-1 -1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2 -пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 2-(4-фторфенил)-3-метил-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (80 мг, 0,19 ммоль) в 85%-ом гидразинмоногидрате (5 мл) и метаноле (1 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение ночи. Полученный раствор охлаждали и фильтровали, осадок промывали метанолом (2 мл), получая твердое вещество белого цвета, которое высушивали в вакууме при 55°C, получая целевое соединение (40 мг, выход 54%). LC-MS (ESI) m/z: 377 (M+1)+; 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6,) (м.д.): 1,83 (с, 3H), 2,86 (с, 3H), 4,61 (с, 1H), 6,88-6,92 (м, 2H), 7,11-7,169 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,19-7,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,47-7,49 (м, 1H), 7,60-7,64 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 12,40 (с, 1H).
Пример 99
8-(4-Фторфенил)-9-(1,4,5-триметил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 99A
1,4,5-Триметил-1H-имидазол
К холодной суспензии формальдегида (21 мл, 0,3 моль), метиламин гидрохлорида (36,5 г, 540 ммоль) и гидроксида аммония (150 мл) добавляли бутандион (15,8 мл, 180 ммоль) и смесь затем перемешивали при 100°C в течение 30 мин. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органические слои высушивали Na2SO 4, и растворитель удаляли на роторном испарителе. Сырой продукт очищали хроматографией (дихлорметан/метанол=100:1), получая 1,4,5-триметил-1H-имидазол. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl 3) (м.д.): 2,11 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 7,28 (с, 1H).
Пример 99B
1,4,5-Триметил-1H-имидазол-2-карбальдегид
К раствору 1,4,5-триметил-1H-имидазола (550 мг, 5 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (15 мл) при -40°C по каплям добавляли n-BuLi (3 мл, 2,5 М в гексане). После перемешивания в течение 2 часов при этой температуре, к раствору при -70°C добавляли высушенный DMF (840 мг, 11,5 ммоль). Полученную желтую суспензию перемешивали при -70°C в течение 1 часа, затем при 0°C в течение 0,5 часов и гасили водой со льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом, и органические экстракты высушивали Na2SО4, после чего упаривали, получая масляный остаток. Остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:этилацетат=3:1), получая 340 мг твердого вещества белого цвета, выход: 50%. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3 ) (м.д.): 2,21 (с, 1H), 2,25 (с, 1H), 3,90 (с, 1H), 9,66 (с, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 138 (M+1)+.
Пример 99C
2-(4-Фторфенил)-4-оксо-3-(1,4,5-триметил-1H-имидазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь соединения (Е)-4-(4-фторбензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (510 мг, 2,0 ммоль) и 1,4,5-триметил-1H-имидазол-2-карбальдегида (304 мг, 2,2 ммоль) в этилпропионате (20 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор этилата натрия в этаноле (натрий (184 мг, 8,0 ммоль) в этаноле (10 мл)). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 часов. Смесь гасили водой (20 мл), и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3), затем экстракт промывали водой, солевым раствором и упаривали, сырой продукт очищали хроматографией, получая твердое вещество желтого цвета (150 мг, выход: 18%). LC-MS (ESI) m/z: 421 (M+1)+.
Пример 99D
8-(4-Фторфенил)-9-(1,4,5-триметил-1 -имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2 -пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 2-(4-фторфенил)-4-оксо-3-(1,4,5-триметил-1H-имидазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (150 мг) в 85%-ом гидразинмоногидрате (85%, 3 мл) и метаноле (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 дней. Полученную суспензию фильтровали и промывали водой (20 мл) и метанолом (5 мл), получая твердое вещество белого цвета. Твердое вещество высушивали в вакууме при 50°C, получая целевое соединение (90 мг, выход 65%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 1,91-1,96 (д, J=18 Гц, 6H), 3,25 (с, 3H), 4,59-4,62 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,92-4,95 (д, J=10,8 Гц, 1H), 7,09-7,15 (м, 3H), 7,22 (с, 1H), 7,36-7,38 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,43-7,46 (м, 2H), 7,54-7,58 (т, J=8 Гц, 1H), 12,13 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 390 (M+1)+.
Пример 100
8-(4-Фторфенил)-9-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 100A
(1H-1,2,3-Триазол-4-ил)метанол
TMSN3 (24,8 г, 214 ммоль) в атмосфере азота добавляли к раствору CuI (1,4 г, 0,4 моль) и проп-2-ин-1-oла (8,0 г, 142,4 ммоль) в DMF (160 мл) и метаноле (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 12 часов. Затем смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через короткий флоризил и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонках (силикагель, предварительно промытый триэтиламином, петролейный эфир:этилацетат от 1:3 до 1:5), получая целевое соединение (12,7 г, 90%) в форме желтого масла. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 4,09 (м, 2H), 4,48-4,10 (м, 1H), 5,21-5,24 (м, 1H), 7,62 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 100 (M+1)+.
Пример 100B
(1-Метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метанол
К раствору (1 -1,2,3-триазол-4-ил)метанола (5,0 г, 51,5 ммоль) и K 2CO3 (8,5 г, 62 ммоль) в MeCN (190 мл) по каплям при 0°C добавляли йодметил (3,8 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, реакционный раствор фильтровали и подкисляли до рН 6 уксусной кислотой, затем растворитель упаривали, получая целевое соединение (5,6 г, выход 98%) в форме желтого масла и использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. LC-MS (ESI) m/z: 114 (M+1) +.
Пример 100C
1-Метил-1H-1,2,3-триазол-4-карбальдегид
(1-Метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метанол (5,6 г, 50 ммоль) и активированный диоксид марганца (55 г, 65 ммоль) растворяли в ацетоне (130 мл), и раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Затем реакционную смесь фильтровали, растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, петролейный эфир:этилацетат от 5:1 до 2:1), получая целевое соединение (1,1 г, выход 20%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 4,13 (м, 3H), 8,81 (с, 1H), 10,02 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 112 (M+1)+.
Пример 100D
2-(4-Фторфенил)-3-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь (Е)-4-(4-фторбензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (698 мг, 2,7 ммоль) и 1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-карбальдегида (334 мг, 3 ммоль) в этилпропионате (35 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор этанолята натрия в этаноле (натрий (248 мг, 10,8 ммоль) в этаноле (15 мл)). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт, который затем очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат = от 3:1 до 1:1), получая целевое соединение (426 мг, выход 39%). LC-MS (ESI) m/z: 395 (M+1) +.
Пример 100E
8-(4-Фторфенил)-9-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 2-(4-фторфенил)-3-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (113 мг, 0,28 ммоль) в 85%-ом гидразинмоногидрате (4 мл) перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающей среды. Смесь фильтровали и промывали водой, петролейным эфиром и этилацетатом, получая сырой продукт, который очищали препаративной ВЭЖХ, получая целевое соединение (41 мг, выход 39%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) (м.д.): 3,93 (с, 3H), 4,50-4,52 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,96-4,98 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,09-7,15 (м, 3H), 7,35-7,42 (м, 4H), 7,55-7,57 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 363 (M+1) +.
Пример 101
N,N-Диметил-4-(9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензамид
Пример 101A
4-Формил-N,N-диметилбензамид
К суспензии 4-формилбензойной кислоты (4,00 г, 26,7 ммоль) в сухом DCM (8 мл) по каплям при температуре окружающей среды в атмосфере азота добавляли тионилхлорид (2,92 г, 40,0 ммоль) и DMF (0,6 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения эту смесь добавляли по каплям за 15 минут в ванне воды со льдом к 33% диметиламину в воде (10,5 мл, 72 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при той же самой температуре. Растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая целевое соединение (2,5 г, выход 53%) в форме твердого вещества желтого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 ) (м.д.): 2,86 (с, 3H), 3,30 (с, 3H), 7,60 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,95 (д, J=7,6 Гц, 2H), 10,04 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 178 (M+1)+.
Пример 101B
( )-N,N-диметил-4-((1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-4-илимино)метил)бензамид
4-Аминоизобензофуран-1(3H)-он (2,10 г, 14,1 ммоль), 4-формил-N,N-диметилбензамид (2,50 г, 14,1 ммоль) и сухой MgSO4 (9,84 г, 82 ммоль) добавляли к ацетонитрилу (170 мл) и перемешивали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь фильтровали, и растворитель упаривали при пониженном давлении, и остаток перекристаллизовывали, получая 3,5 г целевого соединения в форме светлого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) (м.д.): 3,01 (с, 3H), 3,15 (с, 3H), 5,43 (с, 2H), 7,38-7,40 (д, 7= 7,6 Гц, 1H), 7,55-7,61 (м, 3H), 7,80-7,82 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,96-7,98 (д, J=8 Гц, 2H), 8,58 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 308 (M+1)+.
Пример 101C
2-(4-(Диметилкарбамоил)фенил)-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Добавляли (E)-N,N-Диметил-4-((1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-4-илимино)метил)бензамид (924 мг, 3,0 ммоль), 1-метил-1 -имидазол-2-карбальдегид (363 мг, 3,3 ммоль), натрий (276 мг, 12 ммоль) в этаноле (30 мл) и этилпропионат (45 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем полученную смесь упаривали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4), и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонках (силикагель, петролейный эфир/этилацетат= от 20:1 до 1:2), получая целевое соединение в форме твердого вещества желтого цвета (500 мг, выход 37%). LC-MS (ESI) m/z: 447 (M+1]+.
Пример 101D
N,N-Диметил-4-(9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензамид
Добавляли 2-(4-(диметилкарбамоил)фенил)-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат (500 мг, 1,12 ммоль) и гидразинмоногидрат (8 мл), и смесь перемешивали при 40°C в течение 3 часов. Затем смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, получая целевое соединение (90 мг, выход 19%) в форме твердого вещества белого цвета. 1 - MR (400 МГц, ДМСО-d6)
(м.д.): 2,86 (с, 3H), 2,96 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 4,66-4,69 (д, J=10,4 Гц, 1H), 4,96-4,99 (д, J=10,4 Гц, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 7,16-7,19 (м, J=7,6 Гц, 1H), 7,29-7,45 (м, 6H), 7,56-7,60 (т, J=7,6 Гц 1H), 12,18 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 415 (M+1)+.
Пример 102
9-(4,5-Диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 102А
Изoтиоцианатометан
К раствору метиламин гидрохлорида (61 г, 0,9 моль) в 100 мл воды добавляли дисульфид углерода (68,5 г, 0,9 моль). Смесь охлаждали до 10°C, по каплям добавляли в течение 30 мин холодный раствор гидроксида натрия (72 г, 1,8 моль) в воде (160 мл). После добавления внутреннюю температуру постепенно повышали до 85°C. Раствор поддерживали при этой температуре в течение 1,5 часов. Ярко красный раствор охлаждали до температуры 35°C~40°C, и добавляли этилхлоркарбонат (98 г, 0,9 моль) в течение 1 часа с перемешиванием. Перемешивание продолжали в течение 30 минут после добавления. Смесь отстаивали в течение ночи. Органический слой отделяли, высушивали над Na2 SO4 и дистиллировали под атмосферным давлением. Фракцию, которая кипит при 115-120°C, собирали в форме бесцветных кристаллов (40 г, выход 61%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl 3) (м.д.); 3,29 (с, 3H).
Пример 102B
2-Ацетил-N-метилгидразинкарботиоамид
К перемешиваемому раствору ацетогидразида (3,7 г, 50 ммоль) в метаноле (30 мл) при 0°C добавляли раствор соединения изотиоцианатометана (3,65 г, 50 ммоль) в метаноле (50 мл). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрировали, получая сырой продукт (7 г) в форме твердого вещества белого цвета, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. LC-MS (ESI) m/z: 148 (M+1)+ .
Пример 102C
3,4-Диметил-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-тион
К перемешиваемому раствору сырого 2-ацетил-N-метилгидразинкарботиоамида (7 г, 47,6 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли триэтиламин (14,4 г, 143 ммоль). После добавления смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи и затем концентрировали, получая целевое соединение (4,2 г, выход 65% для двух стадий) в форме твердого вещества белого цвета, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 2,28 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 13,40 (с, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 130 (M+1)+.
Пример 102D
3,4-Диметил-4Н-1,2,4-триазол
Суспензию 3,4-диметил-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-тиона (4,2 г, 32,5 ммоль) в дихлорметане (72 мл) охлаждали до 0°C. По каплям добавляли раствор 30% пероксида водорода (16,9 мл, 149,5 ммоль) в уксусной кислоте (44 мл). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли водой (20 мл), обрабатывали водным раствором гидроксида натрия до p =12, экстрагировали дихлорметаном (80 мл ×8). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO 4, концентрировали, получая целевое соединение (2,3 г, выход 73%) в форме твердого вещества коричневого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) (м.д.); 2,47 (с, 3H), 3,63 (с, 3H), 8,09 (с, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 98 (M+1)+
Пример 102E
(4,5-Диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанол
Смесь 3,4-диметил-4Н-1,2,4-триазола (2,3 г, 23,7 ммоль) и водного раствора формальдегида (5 мл) нагревали до 90°C в течение ночи. Смесь концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанoл= от 200:1 до 15:1), получая целевое соединение (2,48 г, выход 82%) в форме твердого вещества белого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.); 2,31 (с, 3H), 3,52 (с, 3H), 4,52-4,54 (д, J=5,2 Гц, 2H), 5,49-5,51 (т, J=5,2 Гц, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 128 (M+1) +
Пример 102F
4,5-Диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-карбальдегид
Смесь (4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанола (2,48 г, 19,5 ммоль) и оксида марганца (IV) (17,8 г, 204,8 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (72 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, смесь фильтровали, и осадок промывали дихлорметаном (100 мл ×3). Объединенный фильтрат концентрировали, получая целевое соединение (1,6 г, выход 66%) в форме твердого вещества белого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.); 2,54 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 10,06 (с, 2H). LC-MS (ESI) m/z: 126 (M+1)+.
Пример 102G
3-(4,5-Диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь (Е)-4-(бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (237 мг, 1 ммоль) и 4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-карбальдегида (150 мг, 1,2 ммоль) в этилпропионате (10 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор этилата натрия в этаноле [натрий (92 мг, 4 ммоль) в этаноле (5 мл)]. После добавления смесь перемешивали при 10°C в течение 5 часов, затем при 30°C 2,5 часа. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (30 мл ×4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат=5:1 затем этилацетат/метанол=15:1), получая целевое соединение (60 мг, выход: 15%). LC-MS (ESI) m/z: 391 (M+1)+.
Пример 102
9-(4,5-Диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 3-(4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (60 мг) в 85%-ом гидразинмоногидрате (1 мл) и метаноле (3 мл) перемешивали при 10°C в течение 2,5 часов. Смесь очищали препаративной ВЭЖХ, получая целевое соединение в форме твердого вещества желтого цвета (6 мг, выход: 11%). 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.); 2,33 (с, 3H), 3,36 (с, 3H), 4,79-4,81 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,99-5,02 (д, J=11,6 Гц, 1H), 7,21-7,23 (м, 2H), 7,31-7,33 (м, 2H), 7,45-7,48 (м, 2H), 7,59-7,67 (м, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 359 (M+1)+.
Пример 103
9-(4,5-Диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-8-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 103A
3-(4,5-Диметил-4Н-1,2,4-триaзол-3-ил)-2-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь (Е)-4-(4-фторбензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (510 мг, 2 ммоль) и 4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-карбальдегида (275 мг, 2,2 ммоль) в этилпропионате (20 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор этилата натрия в этаноле (натрий (184 мг, 8 ммоль) в этаноле (10 мл)). После добавления смесь перемешивали при 10°C в течение 2 часов, затем при 30°C в течение 4 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (30 мл ×4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат=3:1, затем этилацетат/метанол=30:1), получая целевое соединение (170 мг, выход: 21%). LC-MS (ESI) m/z: 409 (M+1)+.
Пример 103B
9-(4,5-Диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-8-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 3-(4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (170 мг) в 85%-ом гидразинмоногидрате (1 мл) и метаноле (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 3 часов. Смесь очищали препаративной ВЭЖХ, получая целевое соединение в форме твердого вещества желтого цвета (40 мг, выход: 26%). 1 -ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 2,23 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 4,78-4,80 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,99-5,02 (д, J=11,0 Гц, 1H), 7,11-7,18 (м, 3H), 7,35-7,40 (м, 2H), 7,47-7,51 (м, 2H), 7,57-7,61 (т, J=7,6 Гц, 1H), 12,19 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 377 (M+1)+.
Пример 104
2-Фтор-N,N-диметил-5-(9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензамид
Пример 104A
5-(Диэтоксиметил)-2-фторбензонитрил
К перемешиваемому раствору 2-фтор-5-формилбензонитрила (5,96 г, 40 ммоль) в этаноле (5,6 г, 120 ммоль) добавляли хлорид аммония (85,6 мг, 1,6 ммоль). После добавления смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли триэтоксиметан (6,52 г, 44 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрировали, затем фильтровали, и осадок промывали этилацетатом (20 мл ×2). Фильтрат концентрировали, получая целевое соединение (8,8 г, выход 98%) в форме бесцветного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) (м.д.): 1,22-1,29 (м, 6H), 3,50-3,70 (м, 4H), 5,50 (с, 1H), 7,19-7,24 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,70-7,74 (м, 1H), 7,76-7,78 (дд, J1=6,4 Гц, J2=2,4 Гц, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 224 (M+1)+.
Пример 104B
2-Фтор-5-формилбензойная кислота
Смесь 5-(диэтоксиметил)-2-фторбензонитрила (8,8 г, 39,5 ммоль) в 3н. водном растворе гидроксида натрия (100 мл) нагревали до 90°C и перемешивали в течение 8 часов. Затем смесь охлаждали до температуры окружающей среды и подкисляли 3н. соляной кислотой до рН 2 и затем экстрагировали этилацетатом (200 мл ×4). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали, получая 2-фтор-5-формилбензойную кислоту (6,6 г, выход 99%) в форме твердого вещества белого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3 ) (м.д.): 7,34-7,39 (дд, J1=10 Гц, J2 =8,4 Гц, 1H), 8,14-8,18 (м, 1H), 8,57-8,59 (дд, J1 =7,2 Гц, J2=2,4 Гц, 1H), 10,04 (с, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 169 (M+1)+.
Пример 104C
2-Фтор-5-формил-N,N-диметилбензамид
К раствору 2-фтор-5-формилбензойной кислоты (3 г, 17,8 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) медленно при 0°C добавляли тионилхлорид (2,0 мл, 26,7 ммоль). Затем холодную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Раствор охлаждали до 0°C, медленно добавляли диметиламин (40 растворов вес.% в воде, 5 мл), и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Раствор промывали водой и солевым раствором, органический слой высушивали Na2SO4, и растворитель удаляли, получая желаемый продукт (2,4 г, выход 76%). LC-MS (ESI) m/z: 196 (M+1)+
Пример 104D
(E)-2-фтор-N,N-диметил-5-((1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-4-илимино)метил)бензамид
Раствор 2-фтор-5-формил-N,N-диметилбензамида (2,38 г, 12,2 ммоль), 4-аминоизобензофуран-1(3H)-она (1,82 г, 12,2 ммоль), безводного сульфата магния (14,67 г, 122 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 дней. Раствор фильтровали и удаляли в вакууме. Сырой продукт перекристаллизовывали из изопропанола, получая целевое соединение (1,5 г, выход: 37%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 2,91-2,92 (д, J=0,4 Гц, 3H), 3,07 (с, 3H), 5,55 (с, 2H), 7,52-7,56 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,67-7,70 (м, 2H), 7,76-7,78 (м, 1H), 8,02-8,04 (м, 1H), 8,10-8,14 (м, 1H), 8,83 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 327 (M+1)+.
Пример 104E
2-(3-(Диметилкарбамоил)-4-фторфенил)-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь соединения 1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида (110 мг, 1,0 ммоль) и (E)-2-фтор-N,N-диметил-5-((1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-4-илимино)метил)бензамида (300 мг, 0,92 ммоль) в этилпропионате (10 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор этилата натрия в этаноле (натрий (85 мг, 3,68 ммоль) в этаноле (5 мл)). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 часов. Смесь гасили водой (20 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом три раза, промывали водой, солевым раствором, затем экстракт упаривали, сырой продукт очищали хроматографией, получая твердое вещество желтого цвета. Твердое вещество высушивали в вакууме при 50°C, получая целевое соединение (130 мг, выход: 30%). LC-MS (ESI) m/z: 465 (M+1)+.
Пример 104F
2-Фтор-N,N-диметил-5-(9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензамид
Смесь соединения 2-(3-(диметилкарбамоил)-4-фторфенил)-3-(1-метил-1 -имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат (130 мг) в гидразинмоногидрате (85%, 2 мл) и метаноле (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Полученную смесь фильтровали и промывали водой (20 мл) и метанолом (5 мл), получая твердое вещество белого цвета. Твердое вещество высушивали в вакууме при 50°C, получая целевое соединение (30,0 мг, выход 30%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) (м.д.): 2,72 (с, 3H), 2,97 (с, 3H), 3,43 (с, 3H), 4,67-4,70 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,95-4,97 (д, J=10,8 Гц, 1H), 6,72-6,73 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,89-6,89 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,15-7,23 (м, 2H), 7,34-7,41 (м, 3H), 7,48-7,49 (м, 1H), 7,56-7,60 (т, J=8 Гц, 1H), 12,17 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 433 (M+1)+.
Пример 105
8-(4-Хлорфенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 105A
(E)-4-(4-Хлорбензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-он
К перемешиваемой смеси 4-хлорбензальдегида (2,3 г, 16,1 ммоль) и безводного сульфата магния (16 г, 134 ммоль) в безводном ацетонитриле (200 мл) при температуре окружающей среды добавляли 4-аминоизобензофуран-1(3H)-он (2 г, 13,4 ммоль). После добавления смесь перемешивали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь фильтровали, и осадок промывали этилацетатом (50 мл ×3). Фильтрат концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт промывали петролейным эфиром и перекристаллизовывали из этилацетата, получая целевое соединение (2 г, выход: 55%). LC-MS (ESI) m/z: 272 (M+1)+.
Пример 105B
2-(4-Хлорфенил)-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь (Е)-4-(4-хлорбензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (500 мг, 1,85 ммоль) и N-метил-2-имидазолкарбальдегида (222 мг, 2,1 ммоль) в этилпропионате (20 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор этилата натрия в этаноле (натрий (174 мг, 7,4 ммоль) в этаноле (10 мл)). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат=1:1), получая целевое соединение (150 мг, выход 20%). LC-MS (ESI) m/z: 410 (M+1)+.
Пример 105C
8-(4-Хлорфенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 2-(4-хлорфенил)-3-(1-метил-1 -имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (150 мг, 0,37 ммоль) в 85%-ом гидразинмоногидрате (4 мл) и метаноле (6 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь фильтровали и промывали водой, получая целевое соединение (89 мг, выход: 65%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 ) (м.д.): 3,44 (с, 3H), 4,69 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,96 (д, J=10,8 Гц, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,93 (д, 1H), 7,16 (д, J=8 Гц, 1H), 7,33-7,44 (м, 6H), 7,56-7,60 (м, 1H), 12,19 (д, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 378 (M+1)+.
Пример 106
9-(1-Метил-1H-имидазол-2-ил)-8-(4-(трифторметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 106A
(Е)-4-(4-(Трифторметил)бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-он
К перемешиваемой смеси 4-(трифторметил)бензальдегида (2,8 г, 16,1 ммоль) и безводного сульфата магния (16 г, 134 ммоль) в безводном ацетонитриле (200 мл) при температуре окружающей среды добавляли 4-аминоизобензофуран-1(3H)-он (2 г, 13,4 ммоль). После добавления смесь перемешивали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь фильтровали, и осадок промывали этилацетатом (50 мл ×3). Фильтрат концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт промывали петролейным эфиром и перекристаллизовывали из этилацетата, получая целевое соединение (2,8 г, выход: 68%). LC-MS (ESI) m/z: 306 (M+1)+.
Пример 106B
3-(1-Метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-2-(4-(трифторметил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь (Е)-4-(4-(трифторметил)бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (1 г, 3,28 ммоль) и N-метил-2-имидазолкарбальдегида (400 мг, 3,61 ммоль) в этилпропионате (40 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор этилата натрия в этаноле (натрий (31 мг, 13,1 ммоль) в этаноле (10 мл)). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат =1:1), получая целевое соединение (150 мг, выход 8%). LC-MS (ESI) m/z: 444 (M+1)+.
Пример 106C
9-(1-Метил-1H-имидазол-2-ил)-8-(4-(трифторметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 3-(1-метил-1 -имидазол-2-ил)-4-оксо-2-(4-(трифторметил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (150 мг, 0,34 ммоль) в 85%-ом гидразинмоногидрате (4 мл) и метаноле (6 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь фильтровали и промывали водой, получая целевое соединение (25 мг, выход: 18%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 ) (м.д.): 3,46 (с, 3H), 4,81 (д, J=10,8 Гц, 1H), 5,07 (д, J=10,8 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,97 (д, 1H), 7,16 (д, J=8 Гц, 1H), 7,41 (д, J=7,6 Гц 2H), 7,58-7,69 (м, 5H), 12,22 (д, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 412 (M+1)+.
Пример 107
8-(4-Фторфенил)-9-(тиазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 107A
2-(4-Фторфенил)-4-оксо-3-(тиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь (E)-4-(4-фторбензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (1,88 г, 7,37 ммоль) и тиазол-2-карбальдегида (1 г, 8,8 ммоль) в этилпропионате (50 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор этилата натрия в этаноле (натрий (678 г, 29 ммоль) в этаноле (30 мл)). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат= от 10:1 до 1:10), получая сырое соединение (180 мг). LC-MS (ESI) m/z: 397 (М+1)+.
Пример 107B
8-(4-Фторфенил)-9-(тиазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 2-(4-фторфенил)-4-оксо-3-(тиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (180 мг) в 85%-ом гидразинмоногидрате (10 мл) и метаноле (10 мл) перемешивали при 45°C в течение ночи. Метанол удаляли при пониженном давлении. Смесь фильтровали и промывали водой, получая целевое соединение (3 мг, выход: 2%). 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 4,88 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,01 (т, 2H), 7,21 (д, 1H), 7,36-7,40 (м, 2H), 7,47 (д, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,65 (т, 1H), 7,74 (д, 1H); 19F-ЯМР (400 МГц, CD3OD)
(м.д.): -116,36 (c); LC-MS (ESI) m/z: 365 (M+1)+ .
Пример 108
9-(1-Этил-1H-имидазол-2-ил)-8-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 108A
3-(1-Этил-1 -имидазол-2-ил)-2-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь (Е)-4-(4-фторбензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (765 мг, 3 ммоль) и N-этил-2-имидазолкарбальдегида (372 мг, 3 ммоль) в этилпропионате (45 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор этоксида натрия (натрий (276 мг, 12 ммоль) в этаноле (45 мл)). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат= от 25:1 до 5:1), получая целевое соединение (90 мг, выход: 7%). LC-MS (ESI) m/z: 408 (M+1)+.
Пример 108B
Синтез 9-(1-Этил-1H-имидазол-2-ил)-8-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она
Смесь 3-(1-этил-1H-имидазол-2-ил)-2-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-карбоксилата (90 мг, 0,22 ммоль) в 85%-ом гидразинмоногидрате (4 мл) и метаноле (10 мл) перемешивали в течение 4 часов при температуре окружающей среды. Метанол удаляли при пониженном давлении. Смесь фильтровали и промывали водой, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая целевое соединение (38,5 мг, выход: 47%). 1H-ЯМР (400 МГц, MeOD)) (м.д.): 1,06-1,09 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,74-3,78 (м, 2H), 4,60-4,62 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,98-5,01 (д, J=11,6 Гц, 1H), 6,91-7,02 (м, 4H), 7,19-7,21 (м, 1H), 7,39-7,43 (м, 2H), 7,56-7,64 (м, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 376 (M+1)+.
Пример 109
8-(4-((4-Этил-3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
К перемешиваемому раствору 4-(3-оксо-9-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегида (86 мг, 0,23 ммоль) в сухом DCM (15 мл) добавляли OAc, затем 1-этил-2-метилпиперазин (90 мг, 0,7 ммоль), после добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем смесь охлаждали до 0°C. Добавляли боргидрид натрия (85 мг, 1,4 ммоль). После добавления смесь перемешивали при этой температуре в течение 12 часов. DCM удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали смесью этилацетат/метанол (10/1) и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая сырой продукт, который очищали препаративной ВЭЖХ, получая целевое соединение в форме твердого вещества белого цвета (90 мг, выход 71%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 1,30 (т, 3H), 1,42 (м, 3H), 3,23 (с, 1H), 3,47-3,56 (м, 6H), 3,80 (т, 2H), 4,46 (м, 3H) 4,91 (м, 10H), 7,20-7,29 (м, 3H), 7,30-7,32 (м, 3H), 7,46-7,48 (м, 3H), 7,59 (м, 1H), 7,69 (т, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 552(M+1)+.
Пример 110
8-(4-((4-Этилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 4-(3-оксо-9-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегида (200 мг, 0,52 ммоль), N-этилпиперазина (209 мг, 1,56 ммоль) и уксусной кислоты (156 мг, 2,6 ммоль) в дихлорметане (30 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем смесь охлаждали до 0°C и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (165 мг, 0,78 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Дихлорметан удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали преп-ВЭЖХ, получая целевое соединение (96 мг, выход 33%). 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 1,37-1,41 (т, J=6,8 Гц, 3H), 3,30-3,34 (м, 2H), 3,47-3,86 (м, 8H), 4,36-4,38 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,46 (с, 2H), 4,80-4,82 (д, J=8,4 Гц,1H), 6,92-6,96 (м, 2H), 7,11-7,15 (м, 2H), 7,21-7,23 (м, 1H), 7,42-7,45 (м, 2H), 7,51-7,56 (м, 3H), 7,63-7,67 (м, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 484 (M+H)+.
Пример 111
4-(9-(4-Фторфенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)-N,N-диметилбензамид
Пример 111A
2-(4-(Диметилкарбамоил)фенил)-3-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Добавляли соединение (Е)-N,N-диметил-4-((1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-4-илимино)метил)бензамида (1,36 г, 4,4 ммоль), 4-фторбензальдегид (600 мг, 4,84 ммоль), натрий (405 мг, 17,6 ммоль), этанол (40 мл) и этилпропионат (66 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем полученную смесь упаривали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4), и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонках (силикагель, петролейный эфир/этилацетат = от 20:1 до 5:1), получая целевое соединение в форме твердого вещества (490 мг, выход 22%). LC-MS (ESI) m/z: 461 (M+1)+.
Пример 111B
4-(9-(4-Фторфенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)-N,N-диметилбензамид
Смесь 2-(4-(диметилкарбамоил)фенил)-3-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (490 мг, 1 ммоль) и гидразинмоногидрата (15 мл) перемешивали при 40°C в течение 3 часов. Затем смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, получая целевое соединение (110 мг, выход 24%) в форме твердого вещества белого цвета. 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 2,82 (с, 1H), 2,93 (с, 1H), 4,36-4,38 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,78-4,80 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,01-7,03 (м, 2H), 7,14-7,19 (м, 3H), 7,25-7,28 (м, 2H), 7,32-7,40 (м, 3H), 7,45 (с, 1H), 7,56-7,60 (т, J=8 Гц, 1H), 12,17 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 429 (M+1)+.
Пример 112
4-(8-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-9-ил)-N,N-диметилбензамид
Пример 112A
2-(4-(Диэтоксиметил)фенил)-3-(4-(диметилкарбамоил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
К смеси 4-формил-N,N-диметилбензамида (960 мг, 5,42 ммоль), (Е)-4-(4-(диэтоксиметил)бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (1,84 г, 5,42 ммоль) и метилата натрия (499 мг, 21,7 ммоль) добавляли этилпропионат (30 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем полученную смесь упаривали при пониженном давлении и экстрагировали EtOAc (100 мл ×4), и концентрировали. Получали сырой продукт (250 мг). LC-MS (ESI) m/z: 545 (M+1) +.
Пример 112B
4-(8-(4-(Диэтоксиметил)фенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-9-ил)-N,N-диметилбензамид
2-(4-(Диэтоксиметил)фенил)-3-(4-(диметилкарбамоил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат (250 мг, 0,46 ммоль) и гидразинмоногидрат (85%, 5 мл) добавляли в MeOH (15 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении до объема 15 мл и затем фильтровали; фильтрат упаривали, получая целевое соединение в форме твердого вещества белого цвета (180 мг, выход 76%). LC-MS (ESI) m/z: 513 (M+1) +.
Пример 112C
4-(8-(4-Формилфенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-9-ил)-N,N-диметилбензамид
К раствору 4-(8-(4-(диэтоксиметил)фенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-9-ил)-N,N-диметилбензамида (180 мг, 0,35 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл), перемешивали в течение 30 минут. Затем смесь упаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение (140 мг, выход 91%). LC-MS (ESI) m/z: 439 (M+1)+.
Пример 112D
4-(8-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-9-ил)-N,N-диметилбензамид
К перемешиваемому раствору 4-(8-(4-формилфенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2 -пиридо[4,3,2-de]фталазин-9-ил)- ,
-диметилбензамида (140 мг, 0,32 ммоль) в сухом DCM (20 мл) добавляли уксусную кислоту, затем диметиламин (57 мг, 1,3 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем смесь охлаждали до 0°C. Добавляли боргидрид натрия (102 мг, 0,48 ммоль). После добавления смесь перемешивали при этой температуре в течение 12 часов. DCM удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали смесью этилацетат/метанол (10/1) и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая сырой продукт, который очищали препаративной ВЭЖХ, получая целевое соединение в форме твердого вещества белого цвета (15 мг, выход 10%). 1
-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 2,19 (дд, 6H), 2,93 (с, 3H), 3,06 (с, 3H), 3,40 (дд, 2H), 4,34 (д, 1H), 4,16-7,19 (м, 5H), 7,23-7,26 (м, 4H), 7,54 (д, 1H), 7,61 (т, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 468 (M+1)+ .
Пример 113
9-(4-Фторфенил)-8-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 4-(9-(4-фторфенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2 -пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегида (150 мг, 0,39 ммоль), N-метилпиперазина (117 мг, 1,17 ммоль) и уксусной кислоты (117 мг, 1,95 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем смесь охлаждали до 0°C и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (124 мг, 0,58 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Дихлорметан удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая целевое соединение (48 мг, выход 22%). 1H-ЯМР (400 МГц, CD 3OD) (м.д.): 3,02 (с, 3H), 3,60-3,81 (м, 8H), 4,36-4,38 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,47 (с, 2H), 4,80-4,82 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,93-6,97 (м, 2H), 7,12-7,15 (м, 2H), 7,22-7,24 (м, 1H), 7,43-7,45 (м, 2H), 7,52-7,57 (м, 3H), 7,64-7,68 (м, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 470 (M+1)+.
Пример 114
9-(4-Фторфенил)-8-(4-(пиперазин-1-илметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 114A
4-(4-(9-(4-Фторфенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат
Смесь 4-(9-(4-фторфенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегида (150 мг, 0,39 ммоль), пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилата (218 мг, 1,17 ммоль) и уксусной кислоты (117 мг, 1,95 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем смесь охлаждали до 0°C и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (124 мг, 0,58 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Дихлорметан удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, получая целевое соединение (70 мг, выход 32%). LC-MS (ESI) m/z: 556 (M+1)+.
Пример 114B
9-(4-Фторфенил)-8-(4-(пиперазин-1-илметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 4-(4-(9-(4-фторфенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилата (70 мг, 0,12 ммоль) в растворе Cl (г) в ацетонитриле (насыщ. 10 мл) перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающей среды. Затем смесь фильтровали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, получая целевое соединение в форме гидрохлорида (35 мг, выход 60%). 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 2,63-2,64 (м, 4H), 3,19-3,21 (м, 4H), 3,54 (с, 2H), 4,29-4,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,69-4,71 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,89-6,93 (м, 2H), 7,07-7,10 (м, 2H), 7,19-7,26 (м, 5H), 7,54-7,56 (м, 1H), 7,61-7,65 (м, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 456 (M+1)+ .
Пример 115
9-(4-Фторфенил)-8-(4-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 115A
4-бензил-1-трет-бутил-2-метилпиперазин-1,4-дикарбоксилат
К раствору 2-метилпиперазина (2,0 г, 20 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) при 0°C по каплям добавляли бензилхлорформиат (3,0 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и затем при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь затем охлаждали до 0°C и добавляли диизопропилэтиламин (4,5 мл) и затем (Вос)2O (4,8 г, 22 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, и затем растворитель удаляли на роторном испарителе. Остаток растворяли в EtOAc, промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2 SO4 и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (EtOAc:гексан=1:9), получая промежуточное соединение в форме масла (4,8 г, 72%). LC-MS (ESI) m/z: 357 (M+23)+.
Пример 115B
2-Метилпиперазин-трет-бутил-1-карбоксилат
К раствору 4-бензил-1-трет-бутил-2-метилпиперазин-1,4-дикарбоксилата (4,8 г, 14,4 ммоль) в метаноле (25 мл) добавляли 480 мг 10% Pd/C и перемешивали при температуре окружающей среды под водородом в течение ночи. Фильтровали и концентрировали, получая целевой продукт (2,8 г, выход 97%) в форме бесцветного масла. 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) (м.д.): 1,21 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,46 (с, 9H), 2,64-2,70 (м, 1H), 2,74-2,78 (м, 1H), 2,88-3,01 (м, 3H), 3,78 (д, J=12,4 Гц, 1H), 4,16 (м, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 201 (M+1)+ .
Пример 115C
4-(4-(9-(4-Фторфенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензил)-2-метилпиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат
Смесь 4-(9-(4-фторфенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегида (200 мг, 0,52 ммоль) и 2-метилпиперазин-1-трет-бутилкарбоксилата (311 мг, 1,56 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, затем добавляли NaBH3CN (129 мг, 2,1 ммоль), и смесь перемешивали в течение еще 5 часов. Концентрировали и остаток очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат= от 3:1 до 1:1), получая целевое соединение (70 мг, выход 24%). LC-MS (ESI) m/z: 570 (M+1) +.
Пример 115D
9-(4-Фторфенил)-8-(4-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 4-(4-(9-(4-фторфенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензил)-2-метилпиперазин-1-трет-бутилкарбоксилата (70 мг, 0,123 моль) в 2 мл Cl-ацетонитрила перемешивали в течение 2 часов. Концентрировали и остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт в форме твердого вещества белого цвета (30 мг, выход 52%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 0,87 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,49 (т, J=10 Гц, 1H), 1,83 (т, J=10 Гц, 1H), 2,55 (м, 2H), 2,64 (м, 2H), 2,75 (м, 1H), 3,32 (с, 3H), 4,34 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,72 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,97-7,01 (м, 2H), 7,13-7,24 (м, 7H), 7,37-7,41 (м, 2H), 7,55-7,59 (м, 1H), 12,15 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 470 (M+1)+ .
Пример 116
4-(8-(4-Фторфенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-9-ил)-N,N-диметилбензамид
Пример 116A
3-(4-(Диметилкарбамоил)фенил)-2-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Натрий (115 мг, 5 ммоль) добавляли к EtOH (10 мл), получая этилат натрия. (Е)-4-(4-фторбензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-он (500 мг, 1,96 ммоль) и 4-формил-N,N-диметилбензамид (382 мг, 2,16 ммоль) растворяли в этилпропионате (10 мл), и к смеси при 0°C по каплям добавляли раствор этилата натрия, затем смесь нагревали до 30°C в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду и EtOAc, органическую фазу отделяли, промывали водой и солевым раствором. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (MeOH:DCM 1:25), получая целевое соединение (400 мг, выход 44%). LC-MS (ESI) m/z: 461 (M+1)+.
Пример 116B
4-(8-(4-Фторфенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-9-ил)-N,N-диметилбензамид
Смесь 3-(4-(диметилкарбамоил)фенил)-2-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (400 мг, 0,87 ммоль) и гидразинмоногидрата (85%, 10 мл) растворяли в MeOH (20 мл) и перемешивали при 35°C в течение 2 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь фильтровали, твердое вещество промывали водой и метанолом, получая твердое вещество белого цвета, и твердое вещество высушивали в вакууме при 40°C, получая целевое соединение (100 мг, выход 54%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 2,85 (с, 3H), 2,94 (с, 3H), 4,37-4,40 (д, 1H), 4,80-4,82 (д, 1H), 7,17-7,25 (м, 5H), 7,33-7,36 (м, 2H), 7,39-7,41 (д, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,57-7,61 (т, 1H), 12,19 (с, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 429 (M+1)+.
Пример 117
9-(4-Фторфенил)-8-(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 117A
9-(4-Фторфенил)-8-(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
К перемешиваемой смеси 4-(9-(4-фторфенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегида (0,1 г, 0,26 ммоль) в безводном DCM (4 мл) при 25°C в течение 0,5 часов добавляли AcOH (94 мг, 1,56 ммоль), затем при 25°C добавляли пирролидин (37 мг, 0,52 ммоль), перемешивали в течение ночи. NaBH(OAc)3 добавляли в ванне со льдом и перемешивали в течение 5 часов. Смесь концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт растворяли в этилацетате, и к этому раствору добавляли 2н. HCl (10 мл). Водную фазу отделяли и добавляли 20%-ый NaOH (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом, и органическую фазу отделяли, получая целевое соединение (30 мг, выход 26%). LC-MS (ESI) m/z: 441 (M+1)+.
Пример 117B
9-(4-Фторфенил)-8-(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 9-(4-фторфенил)-8-(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она (30 мг) в растворе HCl/метанол (20 мл) перемешивали при 25°C в течение 0,5 часа. Метанол удаляли при пониженном давлении. Смесь фильтровали и промывали водой, высушивали в течение ночи при 50°C, получая целевое соединение (24 мг, выход 74%). 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 2,00 (с, 2H), 2,16 (с, 2H), 3,14 (с, 2H), 3,41 (с, 2H), 4,32 (с, 2H), 4,35-4,38 (д, 1H), 4,78-4,80 (д, 1H), 6,91-6,95 (т, 2H), 7,10-7,13 (т, 2H), 7,22-7,24 (д, 1H), 7,42 (м, 4H), 7,56-7,58 (д, 2H), 7,64-7,70 (1H); LC-MS (ESI) m/z: 441 (M+1)+.
Пример 118
9-Фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 118A
2-Оксо-N-(1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-4-ил)-2-фенилацетамид
К раствору 4-аминоизобензофуран-1(3Н)-она (4,0 г, 26,8 ммоль), 2-оксо-2-фенилуксусной кислоты (4,1 г, 26,8 ммоль) и BTU (15,2 г, 40,2 ммоль) в дихлорметане (240 мл) добавляли ТЕА (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. К полученной смеси добавляли воду и подкисляли до p 6-7 1%-ым водным раствором HCl, и затем фильтровали. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата упаривали, и сырой продукт очищали хроматографией градиента (силикагель, петролейный эфир/этилацетат от 6:1 до 3:1), получая целевое соединение (5,0 г, выход 66%). LC-MS (ESI) m/z: 282 (M+1)+.
Пример 118B
N-(4-Метоксибензил)-2-оксо-N-(1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-4-ил)-2-фенилацетамид
К раствору 2-оксо-N-(1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-4-ил)-2-фенилацетамида (5 г, 11,7 ммоль) в DMF (48 мл) добавляли NaH (0,78 г, 19,5 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 часов с последующим добавлением 1-(хлорметил)-4-метоксибензола (2,8 мл). После перемешивания при 30°C в течение ночи к полученной смеси добавляли воду и подщелачивали до рН 3-4 0,5н. водн. HCl. Затем добавляли этилацетат, концентрировали и фильтровали, фильтрат промывали этилацетатом, объединенный слой этилацетата промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, получая желаемое соединение (4,7 г, выход 66%). LC-MS (ESI) m/z: 402 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) (м.д.): 3,73 (с, 3H), 4,83-5,17 (м, 4H), 6,89-6,91 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,18-7,20 (м, 2H), 7,24-7,26 (м, 1H), 7,38-7,42 (т, 1H), 7,52-7,56 (м, 2H), 7,69-7,71 (м, 1H), 7,75-7,81 (м, 3H).
Пример 118С
4-Гидрокси-1-(4-метоксибензил)-2-оксо-3-фенил-1,2-дигидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь N-(4-метоксибензил)-2-оксо-N-(1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-4-ил)-2-фенилацетамида (4,7 г, 11,7 ммоль) и безводной Na2SO4 (16,6 г, 117 ммоль) в безводном этилпропионате (120 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор этилата натрия в этаноле (натрий (673 мг, 29,2 ммоль) в безводном этаноле (70 мл)). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Смесь гасили водой (100 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде, и затем экстрагировали этилацетатом (250 мл ×4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая продукт (4,02 г, выход 80%). LC-MS (ESI) m/z: 430 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 1,23-1,26 (т, J=6,8 Гц, 3H), 3,69 (с, 3H), 4,21-4,23 (м, 2H), 5,46 (с, 1H), 6,86-6,88 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,11-7,18 (м, 3H), 7,36-7,55 (м, 7H), 10,59 (с, 1H).
Пример 118D
4-Гидрокси-2-оксо-3-фенил-1,2-дигидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь 4-гидрокси-1-(4-метоксибензил)-2-оксо-3-фенил-1,2-дигидрохинолин-5-этилкарбоксилата (298 мг, 2 ммоль) в трифторуксусной кислоте нагревали с обратным холодильником в течение 48 часов. После удаления растворителей, остаток промывали этилацетатом, получая целевое соединение в форме твердого вещества белого цвета (250 мг, выход 32%). LC-MS (ESI) m/z: 310 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H),4,23 (кв., J=12 Гц, 2H), 7,08 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,31-7,43 (м, 6H), 7,52 (т, J=8 Гц, 1H), 10,39 (с, 1H), 11,64 (с, 1H).
Пример 118E
9-Фенил-2H-пиридо [4,3,2-de]фталазин-3,8(7H,9H)-дион
4-Гидрокси-2-оксо-3-фенил-1,2-дигидрохинолин-5-этилкарбоксилат (330 мг, 1,1 ммоль) добавляли к гидразин моногидрату (1 мл) и метанолу (2 мл), смесь перемешивали при 110°C в течение 2,5 часов в микроволновом реакторе. Затем смесь охлаждали до температуры окружающей среды, растворитель упаривали в вакууме. Остаток промывали метанолом и затем очищали хроматографией на колонках (силикагель, дихлорметан/метанол от 300:1 до 50:1), получая светлое твердое вещество белого цвета (148 мг, выход 53%). LC-MS (ESI) m/z: 278 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 5,09 (с, 1H), 7,17-7,40 (м, 6H), 7,77-7,81 (м, 2H), 11,10 (с, 1H), 12,57 (с, 1H).
Пример 118F
9-Фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 9-фенил-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3,8(7H,9H)-диона (80 мг, 2,2 ммоль), BH3 (0,7 мл, 1 моль/л в ТГФ), диоксана (4 мл) в герметизированной пробирке перемешивали в течение 2 часов при 95°C в атмосфере азота. Затем смесь обрабатывали смесью MeOH~HCl (г) (0,2 мл), перемешивали в течение 20 минут при 95°C. Затем смесь охлаждали и подщелачивали до рН 8 Et3N. Растворитель удаляли под вакуумом, и сырой продукт очищали хроматографией на колонках (силикагель, петролейный эфир/этилацетат= от 20:1 до 1:1), получая целевое соединение в форме твердого вещества желтого цвета (18,3 мг, выход 24%). LC-MS (ESI) m/z: 264 (M+1)+. 1 H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 3,60-3,64 (м, 1H), 3,68-3,72 (м, 1H), 4,21 (т, J=5,2 Гц, 1H)1 7,09-7,11 (д, J=8 Гц, 1H), 7,16-7,29 (м, 5H), 7,53-7,61 (м, 2H).
Пример 119
8-(4-Фторфенил)-9-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 119A
2-(4-Фторфенил)-3-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь соединения (Е)-4-(4-фторбензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (690 мг, 2,7 ммоль) и 4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-карбальдегида (300 мг, 2,7 ммоль) в этилпропионате (20 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор этилата натрия в этаноле [натрий (250 мг, 10,8 ммоль) в этаноле (10 мл)]. После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 часов, затем гасили водой (20 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом три раза, промывали водой и солевым раствором и затем упаривали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией, получая твердое вещество желтого цвета (120 мг, выход 11%). LC-MS (ESI) m/z: 395 (M+1)+.
Пример 119B
8-(4-Фторфенил)-9-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 2-(4-фторфенил)-3-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (120 мг) в 85%-ом гидразинмоногидрате (2 мл) и метаноле (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Затем раствор упаривали, сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая целевое соединение в форме твердого вещества белого цвета (20 мг, выход 18%). LC-MS (ESI) m/z: 363 (M+1]+ . 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 3,50 (с, 3H), 4,83-4,86 (д, J=11,6 Гц, 1H), 5,00-5,03 (д, J=11,6 Гц, 1H), 7,12-7,19 (м, 3H), 7,39-7,42 (м, 2H), 7,47-7,51 (м, 2H), 7,60-7,64 (т, J=8 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 12,24 (с, 1H).
Пример 120
8-(4-Фторфенил)-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 120A
2-(4-фторфенил)-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
К раствору 4-(4-фторбензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (5,0 г, 19,6 ммоль) и 1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-карбальдегида (2,8 г, 25,5 ммоль) в этилпропионате (310 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота добавляли этилат натрия (1,26 г, 54,9 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 2 часов. Затем полученную смесь упаривали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом (150 мл ×4), и экстракты концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонках (силикагель, петролейный эфир:этилацетат= от 20:1 до 1,5:1). Получали твердый продукт (2,4 г, выход 31%). LC-MS (ESI) m/z: 395 (M+1)+ .
Пример 120B
8-(4-Фторфенил)-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
В круглодонную колбу на 100 мл, оборудованную термометром и магнитной мешалкой, загружали 2-(4-фторфенил)-3-(1-метил-1 -1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат (1,72 г, 4,4 ммоль), метанол (15 мл) и NH2NH2 (4 мл, 85%). Смесь перемешивали при 25°C в течение 5 часов. Реакцию проверяли ВЭЖХ на предмет завершения. Смесь упаривали при пониженном давлении, и метанол добавляли, чтобы получить суспензию. Суспензию фильтровали. Полученное твердое вещество промывали 20 мл метанола и высушивали, получая целевое соединение (1,4 г, выход 90%). LC-MS (ESI) m/z: 363 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.); 3,65 (с, 3H), 4,93-4,97 (м, 2H), 7,12-7,19 (м, 3H), 7,39-7,43 (м, 2H), 7,47-7,50 (м, 2H), 7,58-7,60 (м, 1H), 7,79 (с, 1H), 12,22 (с, 3H).
Пример 121
8-(4-Фторфенил)-9-(1-метил-1H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 121A
N-Метил-3-нитропиридин-4-амин
К суспензии 4-хлор-3-нитропиридина (2 г, 12,6 ммоль) в дихлорметане (15 мл) осторожно добавляли метиламин (25%-ый раствор в воде, 10 мл, 63 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 40°C. После перемешивания в течение 1 часа смесь лили в воду (20 мл), и осадок собирали фильтрацией и высушивали в вакууме, получая целевое соединение (1,9 г, выход 98%) в форме твердого вещества желтого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 154 (M+1) +.
Пример 121B
-4-Метилпиридин-3,4-диамин
Суспензию N-метил-3-нитропиридин-4-амина (2,5 г, 16,3 ммоль) и Pd/C (10%, 500 мг) в метаноле (50 мл) гидрировали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем смесь фильтровали, и фильтрат упаривали, получая продукт (1,2 г, выход 60%). LC-MS (ESF) m/z: 124 (M+1)+
Пример 121C
1,2-Диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин
Раствор -4-метилпиридин-3,4-диамин (2,5 г, 20,3 ммоль) в уксусном ангидриде (25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Затем уксусный ангидрид упаривали при пониженном давлении и добавляли 1н. соляную кислоту. Затем смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл ×3). Водный слой нейтрализовали бикарбонатом натрия и экстрагировали дихлорметаном (50 мл ×3). Органические слои концентрировали, получая целевое соединение (1,9 г, выход 64%). LC-MS (ESI) m/z: 148 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
(м.д.): 2,64 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 7,23-7,24 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,39-8,41 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,98 (с, 1H).
Пример 121D
1-Метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-карбальдегид
К раствору 1,2-диметил-1H-имидазо[4,5-с]пиридина (500 мг, 3,40 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (7,5 мл) добавляли диоксид селена (665 мг, 5,10 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 130°C в течение 5 мин. Затем смесь фильтровали и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на колонках (силикагель, петролейный эфир:DCM от 10:1 до 1:1), получая целевое соединение (400 мг, выход 28%). LC-MS (ESI) m/z: 162 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3 OD) (м.д.): 3,61 (с, 3H), 5,91 (с, 1H), 7,67-7,70 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,39-8,41 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,93 (с, 1H).
Пример 121E
2-(4-Фторфенил)-3-(1-метил-1H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
К раствору 1-метил-1H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-карбальдегида (400 мг, 2,48 ммоль), (Е)-4-(4-фторбензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (634 мг, 2,48 ммоль) в этилпропионате (20 мл) при 0°C добавляли раствор этаноксида натрия в этаноле [натрий (171 мг, 7,45 ммоль) в этаноле (10 мл)]. Затем смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат= от 25:1 до 5:1), получая целевое соединение (150 мг, выход 14%). LC-MS (ESI) m/z: 445 (M+1)+.
Пример 121F
8-(4-Фторфенил)-9-(1-метил-1H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 2-(4-фторфенил)-3-(1-метил-1 -имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (150 мг, 0,34 ммоль) и гидразинмоногидрата (2 мл) в метаноле (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Затем метанол упаривали при пониженном давлении, и остаток экстрагировали этилацетатом (20 мл ×4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией (силикагель, DCM/MeOH= от 25:1 до 1:1), получая целевое соединение (6,7 мг, выход 5%). LC-MS (ESI) m/z: 413 (M+1) +. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 3,58 (с, 3H), 4,93-4,95 (д, J=11,6 Гц, 1H), 5,04-5,07 (д, J=11,6 Гц, 1H), 6,85-6,90 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,12-7,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,38-7,44 (м, 3H); 7,49-7,57 (м, 2H), 8,19-8,21 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,72 (с, 1H).
Пример 122
5-Хлор-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 122А
5-Хлор-2-метил-3-нитробензойная кислота
К конц. H2SO4 (90 мл) при -5-0°C добавляли частями 5-хлор-2-метилбензойную кислоту (13,2 г, 77,6 ммоль). Затем при -5-0°C по каплям добавляли в течение приблизительно 1,5 часов смесь конц. HNO3 (10,5 г, 1744 ммоль) в конц. H2SO4 (15 мл). После добавления смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. Смесь лили в дробленый лед с энергичным перемешиванием, и осадок собирали фильтрацией. Осадок растворяли в EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали, получая сырое целевое соединение (13,2 г), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Пример 122B
5-Хлор-2-метил-3-нитрометилбензоат
Раствор сырой 5-хлор-2-метил-3-нитробензойной кислоты (13,2 г) в сухом метаноле (100 мл) охлаждали до 0°C (3 мл), добавляли по каплям конц. H2SO4. После добавления смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. После удаления растворителей при пониженном давлении сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (от петролейного эфира до смеси петролейный эфир/EtOAc=50:1), получая целевое соединение (6,3 г, выход 35% для двух стадий) в форме твердого вещества белого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 230 (M+1)+ , 231(M+2)+. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl 3) (м.д.): 2,59 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 7,84-7,85 (д, 1H), 7,98-7,99 (д, 1H).
Пример 122C
2-(Бромметил)-5-хлор-3-нитрометилбензоат
Смесь 5-хлор-2-метил-3-нитрометилбензоата (6 г, 26,2 ммоль), NBS (5,1 г, 28,8 ммоль) и BPO (0,63 г, 2,6 ммоль) в CCl 4 (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли воду (200 мл), и CCl4 удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали DCM (200 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали, получая сырое целевое соединение (7 г, выход 87%) в форме коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без очистки.
Пример 122D
6-Хлор-4-нитроизобензофуран-1(3H)-он
Смесь 2-(бромметил)-5-хлор-3-нитрометилбензоата (7 г, 22,8 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) и воде (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 дней. Диоксан удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали EtOAc (300 мл × 4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на силикагеле (от петролейного эфира до смеси петролейный эфир/EtOAc=5:1), получая целевое соединение (4 г, выход 82%) в форме твердого вещества белого цвета.
Пример 122E
4-Амино-6-хлоризобензофуран-1(3H)-он
Суспензию 6-хлор-4-нитроизобензофуран-1(3H)-она (5 г, 23,5 ммоль) и Pd/C (10%, 500 мг) в EtOAc (250 мл) перемешивали при 25°C под менее чем 1 атм. водорода в течение 12 часов. Смесь фильтровали, и осадок промывали EtOAc (100 мл ×3). Фильтрат концентрировали, получая целевое соединение (3,87 г, выход 90%) в форме твердого вещества белого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 184 (M+1)+ .
Пример 122F
(Е)-4-(Бензилиденамино)-6-хлоризобензофуран-1(3H)-он
Смесь 4-амино-6-хлоризобензофуран-1(3H)-она (1 г, 5,46 ммоль), бензальдегида (0,72 г, 6,79 ммоль) и сульфата магния (6 г) в дихлорметане (80 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь упаривали при пониженном давлении, и остаток высушивали в вакууме. Сырой продукт получали (740 мг) и использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Пример 122G
7-Хлор-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
К раствору (Е)-4-(бензилиденамино)-6-хлоризобензофуран-1(3H)-она (720 мг, 2,66 ммоль) и 1-метил-1Н-имидазол-2-карбальдегида (330 мг, 3 ммоль) в этилпропионате (40 мл) добавляли этилат натрия (650 мг, 9,6 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Затем полученную смесь упаривали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4), и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонках (силикагель, петролейный эфир:этилацетат= от 20:1 до 1,5:1), получая целевое соединение в форме твердого вещества (170 мг, выход 15%).
Пример 122
5-Хлор-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
К раствору 7-хлор-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (429 мг, 1,05 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли гидразинмоногидрат (2 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 5 часов. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении до объема 10 мл и затем фильтровали, получая 58 мг твердого вещества (выход 14%). LC-MS (ESI) m/z: 378 (M+1)+; 379 (M+2)+ , 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 3,42 (с, 3H), 4,69 (д, 7=10,0 Гц, 1H), 4,98 (д, J=10,4 Гц, 1H), 5,76 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,27 (дд, 4H), 7,38 (д, J=6,4 Гц, 2H), 7,62 (с, 1H), 12,36 (с, 1H).
Пример 123
8-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 123A
(Е)-4-(4-((Диметиламино)метил)бензилиденамино)-6-фторизобензофуран-1(3H)-он
К перемешиваемой смеси 4-((диметиламино)метил)бензальдегида (4 г, 24,5 ммоль) и безводного сульфата магния (15,8 г, 111,5 ммоль) в безводном ацетонитриле (100 мл) при 0°C добавляли 4-амино-6-фторизобензофуран-1(3H)-он (4 г, 22,3 ммоль). После добавления смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 3 дней. Смесь фильтровали, и осадок промывали этилацетатом (50 мл ×3). Фильтрат концентрировали, получая сырой продукт, который перекристаллизовывали из изопропанола, получая целевое соединение (3,7 г, выход 55%). LC-MS (ESI) m/z: 314 (M+1) +.
Пример 123B
2-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-7-фтор-3-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата
Смесь (Е)-4-(4-((диметиламино)метил)бензилиденамино)-6-фторизобензофуран-1(3H)-она (500 мг, 1,6 ммоль) и 4-фторбензальдегида (218 мг, 1,76 ммоль) в этилпропионате (10 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор этилата натрия в этаноле (натрий (110 мг, 4,8 ммоль) в этаноле (5 мл)). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат=1:1), получая целевое соединение (100 мг, выход 13%). LC-MS (ESI) m/z: 465 (M+1)+.
Пример 123C
8-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь этила 2-(4-((диметиламино)метил)фенил)-7-фтор-3-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (100 мг) в 85%-ом гидразинмоногидрате (0,5 мл) и метаноле (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Метанол удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая целевое соединение (35 мг, выход 37%). LC-MS (ESI) m/z: 433 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 2,12 (с, 3H), 3,35 (с, 2H), 4,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,64 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,81-6,85 (м, 3H), 6,99-7,01 (м, 2H), 7,13-7,19 (м, 5H); 19F-ЯМР (400 МГц, CD3 OD)
(м.д.): -105,66 (с), -118,17 (с).
Пример 124
8,9-бис(4-((Диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 124А
2,3-бис(4-((Диметиламино)метил)фенил)-7-фтор-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь (Е)-4-(4-((диметиламино)метил)бензилиденамино)-6~фторизобензофуран-1(3H)-она (1 г, 31,9 ммоль) и 4-((диметиламино)метил)бензальдегида (0,52 г, 31,9 ммоль) в этилпропионате (50 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор этилата натрия в этаноле (натрий (220 мг, 95,8 ммоль) в этаноле (20 мл)). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол= от 10:1 до 20:3), получая целевое соединение (520 мг, выход 33%). LC-MS (ESI) m/z: 503.
Пример 124B
8,9-бис(4-((Диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 2,3-бис(4-((диметиламино)метил)фенил)-7-фтор-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (520 мг) в 85%-ом гидразинмоногидрате (10 мл) и метаноле (50 мл) перемешивали при 23°C в течение ночи. Метанол удаляли при пониженном давлении. Смесь фильтровали и промывали водой, получая целевое соединение (11 мг, выход 20%). LC-MS (ESI) m/z: 472 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3 OD) (м.д.): 2,09 (с, 12H), 3,31 (с, 4H), 4,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,67 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,80 (дд, 1H), 6,97-6,99 (м, 2H), 7,06-7,11 (м, 5H), 7,14-7,16 (м, 2H); 19F-ЯМР (400 МГц, CD3OD)
(м.д.): -105,58 (с).
Пример 125
8-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 125A
4-(Диэтоксиметил)бензальдегид
Смесь терефталевого альдегида (10 г, 74,55 ммоль), хлорида аммония (160 мг, 3,0 ммоль) в этаноле (10,3 г, 223,6 ммоль) при 0°C добавляли по каплям к триэтоксиметану (12,15 г, 82 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрировали, остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая целевое соединение (7,0 г, выход 50%) в форме твердого вещества белого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 209 (M+1)+.
Пример 125B
1-(4-(Диэтоксиметил)фенил)-N,N-диметилметанамин
Раствор 4-(диэтоксиметил)бензальдегида (6,8 г, 32,69 ммоль) и диметиламина в 33 вес.% растворе в воде (9,25 г, 98 ммоль) в метаноле (200 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Боргидрид натрия (1,85 г, 49 ммоль) добавляли частями при охлаждении льдом. После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Смесь гасили водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Экстракт высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырое целевое соединение (7,0 г, выход 90%), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. LC-MS (ESI) m/z: 238 (M+1)+.
Пример 125C
4-((Диметиламино)метил)бензальдегид
К смеси 1-(4-(диэтоксиметил)фенил)-N,N-диметилметанамина (7,0 г, 29,5 ммоль) в хлориде водорода (3M в 30 мл воды) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Затем смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Водный слой подщелачивали карбонатом натрия до рН 10, экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3), высушивали безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт (3,95 г, выход 82%). LC-MS (ESI) m/z: 164 (M+1)+.
Пример 125D
(Е)-4-(4-((Диметиламино)метил)бензилиденамино)-6-фторизобензофуран-1(3H)-он
Раствор 4-((диметиламино)метил)бензальдегида (1,0 г, 6,13 ммоль), 4-амино-6-фторизобензофуран-1(3H)-она (1,024 г, 6,13 ммоль) и безводного сульфата магния (7,356 г, 61,3 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 дней. Раствор фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт перекристаллизовывали из изопропанола, получая целевое соединение (1,15 г, выход 60%). LC-MS (ESI) m/z: 313 (M+1) +. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) (м.д.): 2,28 (с, 6H), 3,52 (с, 2H), 5,38-5,38 (м, 2H), 7,09-7,12 (м, 1H), 7,42-7,44 (м, 1H), 7,46-7,48 (д, J=8 Гц, 2H), 7,87-7,89 (д, J=8 Гц, 2H), 8,51 (с, 1H).
Пример 125E
2-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-7-фтор-4-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь бензальдегида (75 мг, 0,705 ммоль) и (Е)-4-(4-((диметиламино)метил)бензилиденамино)-6-фторизобензофуран-1(3H)-она (220 мг, 0,705 ммоль) в этилпропионате (5 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор этилата натрия в этаноле (натрий (65 мг, 2,82 ммоль) в этаноле (3 мл)). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 часов. Смесь гасили водой (20 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом три раза. Экстракт промывали водой и солевым раствором, и затем растворитель упаривали. Сырой продукт очищали хроматографией, получая целевое соединение в форме твердого вещества желтого цвета (80 мг, выход 25%). LC-MS (ESI) m/z: 447 (M+1)+.
Пример 125F
8-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 2-(4-((диметиламино)метил)фенил)-7-фтор-4-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (80 мг, 0,18 ммоль) в 85%-ом гидразинмоногидрате (1 мл) и метаноле (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Растворитель удаляли в вакууме; сырой продукт очищали хроматографией, получая целевое соединение в форме твердого вещества желтого цвета (22 мг, выход 30%). LC-MS (ESI) m/z: 415 (M+1) +. 1 -ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6,) (м.д.): 2,14 (с, 6H), 3,36 (с, 2H), 4,18-4,21 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,67-4,69 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,81-6,84 (м, 1H), 6,99-7,01 (м, 2H), 7,08-7,19 (м, 8H).
Пример 126
8-(4-((3,4-Диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 126A
3-Метилпиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат
К раствору 2-метилпиперазина (2,0 г, 0,02 моль) и триэтиламина (6 мл) в метиленхлориде (15 мл) при 0°C добавляли по каплям (Вос)2O (4,14 г, 0,019 моль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа, и затем растворитель удаляли на роторном испарителе. Остаток растворяли в метиленхлориде, промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и очищали хроматографией на колонках на силикагеле (DCM:MeOH:Et3 N=75:1:0,2), получая твердое вещество белого цвета (1,65 г, 42%). LC-MS (ESI) m/z: 201 (M+1)+.
Пример 126B
3,4-Диметилпиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат
3-Метилпиперазин-трет-бутилкарбоксилат (1,49 г, 7,45 ммоль) и параформальдегид (1,12 г, 37,2 ммоль) растворяли в смеси MeOH и уксусной кислоты (5:1) на молекулярных ситах. К суспензии при 25°C добавляли NaBCNH3 (1,88 г, 29,8 ммоль). Суспензию затем нагревали до 80°C в течение 10 часов. Затем смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным бикарбонатом натрия. Органический раствор высушивали над Na2SO 4 и концентрировали, получая белое масло (1,2 г, 90%). LC-MS (ESI) m/z: 215 (M+1)+.
Пример 126C
1,2-Диметилпиперазин
Трифторуксусную кислоту (7 мл) при температуре окружающей среды добавляли к раствору 3,4-диметилпиперазин-1-трет-бутилкарбоксилата (1,7 г, 7,94 ммоль) в метиленхлориде (15 мл), затем перемешивали в течение 1 часа. Остаток, полученный удалением растворителей на роторном испарителе при пониженном давлении, представлял собой целевое соединение. LC-MS (ESI) m/z: 201 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) (м.д.): 1,21 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,46 (с, 9H), 2,64-2,70 (м, 1H), 2,74-2,78 (м, 1H), 2,88-3,01 (м, 3H), 3,78 (д, J=12,4 Гц, 1H), 4,16 (м, 1H).
Пример 126D
8-(4-((3,4-Диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 4-(9-(4-фторфенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегида (200 мг, 0,52 ммоль), 1,2-диметилпиперазина (311 мг, 1,56 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, затем добавляли NaBCN 3 (129 мг, 2,08 ммоль), и смесь перемешивали в течение еще 5 часов. После удаления растворителей остаток очищали хроматографией на колонках (силикагель, петролейный эфир/этилацетат= от 3:1 до 1:1), получая целевое соединение (70 мг, 26%). LC-MS (ESI) m/z: 484 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) (м.д.): 1,43 (д, J=5,2 Гц, 3H), 2,84 (с, 3H), 3,29 (м, 1H), 3,33-3,44 (м, 6H), 4,03 (с, 2H), 4,22 (м, 1H), 4,65 (м, 1H), 6,91 (м, 1H), 6,97 (м, 1H), 7,00 (д, J=8 Гц, 2H), 7,23-7,37 (м, 4H), 7,65 (м, 1H), 7,77 (д, J=7,2 Гц, 1H), 9,92 (с, 1H).
Пример 127
8-(4-((3,5-Диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 127A
4-Бензил-1-трет-бутил-2,6-диметилпиперазин-1,4-дикарбоксилат
К раствору 2,6-диметилпиперазина (2,28 г, 20 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) при 0°C добавляли по каплям бензилхлорформиат (3,0 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение одного часа, затем при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь охлаждали до 0°C. Добавляли диизопропилэтиламин (4,5 мл) и затем (Вос)2O (4,8 г, 22 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, и затем растворитель удаляли на роторном испарителе. Остаток растворяли в EtOAc, промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2 SO4 и очищали хроматографией на колонках на силикагеле (EtOAc:гексан=1:9), получая промежуточное соединение в форме масла (4,8 г, 72%). LC-MS (ESI) m/z: 361 (M+23)+.
Пример 127B
2,6-Диметилпиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат
К раствору 4-бензил-1-трет-бутил-2,6-диметилпиперазин-1,4-дикарбоксилата (4,8 г, 0,0144 моль) в метаноле (25 мл) добавляли 480 мг 10%-ого Pd/C и перемешивали при температуре окружающей среды под H2 в течение ночи. Полученную смесь фильтровали и концентрировали, получая целевой продукт (2,8 г, 97%) в форме бесцветного масла. LC-MS (ESI) m/z: 215 (M+1)+, 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) (м.д.): 1,25 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,46 (с, 9H), 1,64 (с, 1H), 2,78-2,87 (м, 4H), 3,99-4,05 (м, 2H).
Пример 127C
(2R,6R)-4-(4-(9-(4-Фторфенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензил)-2,6-диметилпиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат
Смесь 4-(9-(4-фторфенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегида (200 мг, 520 ммоль), 2,6-диметилпиперазин-1-трет-бутилкарбоксилата (335 мг, 1,56 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, затем добавляли NaBCNH (129 мг, 2,08 ммоль), и смесь перемешивали в течение еще 5 часов. После удаления растворителей, остаток очищали хроматографией на колонках (силикагель, петролейный эфир/этилацетат= от 3:1 до 1:1), получая целевое соединение (72 мг, 24%). LC-MS (ESI) m/z: 584 (M+1)+.
Пример 127D
8-(4-((3,5-Диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь (2R,6R)-4-(4-(9-(4-фторфенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензил)-2,6-диметилпиперазин-1-трет-бутилкарбоксилата (72 мг, 0,12 ммоль) в Cl-C 3CN (2 мл) перемешивали в течение 2 часов. После удаления растворителей, остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт в форме твердого вещества белого цвета (33 мг, 53%). LC-MS (ESI) m/z: 497 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) (м.д.): 1,02-1,03 (д, J=6,4 Гц, 6H), 1,58 (т, J=10 Гц, 1H), 2,66 (д, J=10 Гц, 1H), 2,91 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,41 (с, 2H), 4,20 (д, J=10 Гц, 1H), 4,58 (д, J=10 Гц, 1H), 4,98 (с, 1H), 6,97 (т, J=2,4 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,09 (д, J=2,4 Гц, 2H), 7,16 (д, J=2,4 Гц, 2H), 7,58 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,73 (д, J=7,6 Гц, 1H), 10,34 (с, 1H).
Пример 128
9-Фенил-8-(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
К перемешиваемому раствору 4-(3-оксо-9-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегида (367 мг, 1 ммоль) в сухом DCM (15 мл) добавляли уксусную кислоту (0,2 мл), затем пирролидин (213 мг, 3 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем боргидрид натрия (318 мг, 1,5 ммоль) добавляли при 0°C. После добавления смесь перемешивали при этой температуре в течение 12 часов. DCM удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали смесью этилацетат/метанол (10/1) и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая сырой продукт, который очищали препаративной ВЭЖХ, получая целевое соединение (62 мг, выход 14%) в форме твердого вещества белого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 423 (M+1)+ . 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 1,82-1,85 (м, 2H), 1,97 (с, 2H), 3,01-3,05 (м, 2H), 3,26 (д, 2H), 4,27 (д, 2H), 4,36 (д, 1H), 4,84 (д, 1H), 7,13-7,23 (м, 6H), 7,36-7,40 (м, 5H), 7,48 (с, 1H), 7,57-7,61 (т, 1H), 12,18 (с, 1H).
Пример 129
8-(4-(азетидин-1-илметил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
К перемешиваемому раствору 4-(3-оксо-9-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегида (150 мг, 0,41 ммоль) в сухом дихлорметане (20 мл) и MeOH (2 мл) добавляли уксусную кислоту (120 мг), затем азетидин (70 мг, 1,23 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем триацетоксиборгидрид натрия (131 мг, 0,62 ммоль) добавляли при 0°C. После добавления смесь перемешивали при этой температуре в течение 5 часов. DCM удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали смесью этилацетат/метанол (10/1) и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на колонках (силикагель, дихлорметан/метанол= от 100:1 до 15:1), получая целевое соединение (84 мг, выход 51%) в форме твердого вещества желтого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 409 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 2,38-2,43 (м, 2H), 3,98 (т, J=8 Гц, 4H), 4,20 (с, 2H), 4,27 (д, J=8 Гц, 1H), 4,77 (д, J=8 Гц, 1H), 7,03-7,05 (м, 2H), 7,10-7,17 (м, 4H), 7,27-7,35 (м, 4H), 7,50-7,52 (м, 1H), 7,57-7,62 (м, 1H).
Пример 130
9-(1-Метил-1H-имидазол-2-ил)-8-(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 4-(9-(1-метил-1 -имидазол-2-ил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2 -пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегида (80 мг, 0,22 ммоль), уксусной кислоты (60 мкл) и пирролидина (1,05 г, 15 ммоль) в ацетонитриле (7 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. К этой смеси при 0°C добавляли NaCNBH3 (36 мг, 0,67 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. После удаления растворителей при пониженном давлении, остаток промывали этилацетатом и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая целевое соединение в форме твердого вещества белого цвета (21 мг, выход 22%). LC-MS (ESI) m/z: 427 (M+1)+. 1H-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6 & D2 O) (м.д.): 1,66 (д, J=2,8 Гц, 4H), 2,37 (с, 4H), 3,38 (с, 3H), 3,50 (с, 2H), 4,62 (д, J=10 Гц, 1H), 4,90 (д, J=10,4 Гц, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 7,15-7,20 (м, 3H), 7,29-7,32 (м, 3H), 7,36-7,38 (м, 1H), 7,54-7,58 (м, 1H), 12,15 (с, 1H).
Пример 131
9-(4-Фторфенил)-8-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 131A
(Е)-4-((1-Метил-1H-имидазол-2-ил)метиленамино)изобензофуран-1(3H)-он
Раствор 1-метил-1Н-имидазол-2-карбальдегида (680 мг, 6,18 ммоль), 4-аминоизобензофуран-1(3Н)-она (920,8 мг, 6,18 ммоль) и безводного сульфата магния (7,41 г, 61,8 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение двух дней. Смесь фильтровали, и растворители удаляли в вакууме. Сырой продукт перекристаллизовывали из изопропанола, получая целевое соединение (1,49 г, выход 68%). LC-MS (ESI) m/z: 242 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6); 4,06 (с, 3H), 5,52 (с, 2H), 7,22 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,65-7,67 (м, 1H), 7,72-7,74 (м, 2H), 8,66 (с, 1H).
Пример 131B
3-(4-Фторфенил)-2-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь 4-фторбензальдегида (248 мг, 2 ммоль) и (Е)-4-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метиленамино)изобензофуран-1(3H)-она (482 мг, 2 ммоль) в этилпропионате (10 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор этилата натрия в этаноле (натрий (184 мг, 8 ммоль) в этаноле (5 мл)). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 часа. Смесь гасили водой (20 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом три раза, промывали водой и солевым раствором и затем концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на колонках, получая твердое вещество желтого цвета (200 мг, выход 25%). LC-MS (ESI) m/z: 394 (M+1) +
Пример 131C
9-(4-Фторфенил)-8-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 3-(4-фторфенил)-2-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (200 мг, 0,5 ммоль) в 85%-ом гидразинмоногидрате (1 мл) и метаноле (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Полученную смесь фильтровали и промывали водой (20 мл) и метанолом (5 мл), получая твердое вещество белого цвета, которое высушивали в вакууме при 50°C, получая целевое соединение (25 мг, выход 14%). LC-MS (ESI) m/z: 362 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 3,58 (с, 3H), 4,52-4,54 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,94-4,97 (м, 1H), 6,69-6,70 (м, 1H), 6,96-6,97 (м, 1H), 7,04-7,08 (м, 3H), 7,18-7,22 (м, 2H), 7,36-7,38 (м, 2H), 7,51-7,55 (т, J=8,0 Гц, 1H), 12,2 (с, 1H).
Пример 132
9-(4-Фторфенил)-8-(хинолин-6-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 132A
Хинолин-6-карбальдегид
Смесь SeO2 (10,89 г, 99 ммоль) и 6-метилхинолина (12,87 г, 90 ммоль) нагревали до 150°C и перемешивали в течение 16 часов. Затем ее охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли EtOAc (400 мл). После фильтрации фильтрат концентрировали, получая сырое соединение, которое очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/EtOAc 5:1-2:1), получая целевое соединение (2,87 г, выход 20%). LC-MS (ESI) m/z: 158 (M+1)+.
Пример 132B
(Е)-4-(Хинолин-6-илметиленамино)изобензофуран-1(3H)-он
Раствор хинолин-6-карбальдегида (786 мг, 5,0 ммоль), 4-аминоизобензофуран-1(3H)-она (745 мг, 5,0 ммоль) и безводного сульфата магния (6,0 г, 50,0 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение двух дней. Раствор фильтровали и удаляли в вакууме. Сырой продукт перекристаллизовывали из изопропанола, получая целевое соединение (1,348 г, выход 93%). LC-MS (ESI) m/z: 289 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) (м.д.): 5,57 (с, 2H), 7,63-7,77 (м, 4H), 8,14-8,16 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,39-8,42 (м, 1H), 8,53-8,56 (м, 2H), 8,99-9,01 (м, 2H).
Пример 132C
3-(4-Фторфенил)-2-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь 4-фторбензальдегида (248 мг, 2 ммоль) и (Е)-4-(хинолин-6-илметиленамино)изобензофуран-1(3H)-она (576 мг, 2 ммоль) в этилпропионате (10 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор этилата натрия в этаноле (натрий (184 мг, 8 ммоль) в этаноле (5 мл)). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 часа. Смесь гасили водой (20 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом три раза. После промывки водой и солевым раствором, растворители удаляли на роторном испарителе. Сырой продукт очищали хроматографией, получая твердое вещество желтого цвета. Твердое вещество высушивали в вакууме при 50°C, получая целевое соединение (260 мг, выход 29%). LC-MS (ESI) m/z: 441 (M+1)+.
Пример 132D
9-(4-Фторфенил)-8-(хинолин-6-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 3-(4-фторфенил)-2-(1-метил-1 -имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (260 мг, 0,59 ммоль) в 85%-ом гидразинмоногидрате (1 мл) и метаноле (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Полученную смесь фильтровали и промывали водой (20 мл) и метанолом (5 мл), получая целевое соединение в форме твердого вещества белого цвета (61 мг, выход 25%). LC-MS (ESI) m/z: 409 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 ) (м.д.): 4,52-4,55 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,98-5,01 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,97-7,01 (м, 2H), 7,19-7,22 (м, 3H), 7,41-7,43 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,46-7,50 (м, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,59-7,63 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,77-7,79 (м, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,91-7,93 (м, 1H), 8,24-8,26 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,85-8,86 (м, 1H), 12,20 (с, 1H).
Пример 133
8-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-9-п-толил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 133 A
2-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-4-оксо-3-п-толил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь (Е)-4-(4-((диметиламино)метил)бензилиденамино)-изобензофуран-1(3H)-она (500 мг, 1,7 ммоль) и 4-метилбензальдегида (204 мг, 1,7 ммоль) в этилпропионате (30 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор этилата натрия в этаноле (натрий (156 мг, 6,8 ммоль) в этаноле (30 мл)). После добавления смесь перемешивали при 10°C в течение 1 часа, затем при 30°C в течение 3 часов. Смесь гасили водой (30 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (30 мл ×4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол= от 100:1 до 10:1), получая целевое соединение (110 мг, выход: 15%). LC-MS (ESI) m/z: 443 (M+1)+.
Пример 133B
8-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-9-p-толил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 2-(4-((диметиламино)метил)фенил)-4-оксо-3-п-толил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (120 мг) в 85%-ом гидразинмоногидрате (1 мл) и метаноле (3 мл) перемешивали при 10°C в течение 2,5 часов. Смесь очищали препаративной ВЭЖХ, получая целевое соединение в форме твердого вещества белого цвета (14 мг, выход 11%). LC-MS (ESI) m/z: 411 (M+1)+; 1H-ЯМР (400 МГц, CD3 OD) (м.д.): 2,18 (с, 3H), 2,31 (с, 6H), 3,57 (с, 2H), 4,25-4,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,72-4,74 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,95-7,02 (м, 4H), 7,19-7,29 (м, 5H), 7,55-7,57 (м, 1H), 7,62-7,64 (т, J=8 Гц, 1H).
Пример 134
9-(4-Хлорфенил)-8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 134A
3-(4-Хлорфенил)-2-(4-((диметиламино)метил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь (Е)-4-(4-((диметиламино)метил)бензилиденамино)-изобензофуран-1(3H)-она (588 мг, 2 ммоль) и 4-хлорбензальдегида (281 мг, 2 ммоль) в безводном этилпропионате (25 мл) охлаждали до 0°C. По каплям добавляли метилат натрия в метанольном растворе (натрий (115 мг, 5 ммоль) в безводном этаноле (10 мл)), и смесь перемешивали при 25°C в течение 3 часов. Полученную смесь гасили водой (5 мл) и затем упаривали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3), и объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на колонках (силикагель, от дихлорметана до смеси дихлорметан/метанол=30:1), получая целевое соединение (260 мг, выход 28%) в форме твердого вещества желтого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 463 (M+1)+.
Пример 134B
9-(4-Хлорфенил)-8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 3-(4-хлорфенил)-2-(4-((диметиламино)метил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (260 мг, 0,56 ммоль) и гидразинмоногидрата (3 мл) в метаноле (20 мл) перемешивали при 30°C в течение 4 часов. Смесь концентрировали, получая сырой продукт, который очищали препаративной ВЭЖХ, получая целевое соединение (34 мг, выход 14%) в форме твердого вещества белого цвета, представляющее собой соль муравьиной кислоты. LC-MS (ESI) m/z: 431 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.); 2,66 (с, 6H), 4,20-4,21 (д, J=4,8 Гц, 2H), 4,39-4,42 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,82-4,84 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,15-7,20 (м, 4H), 7,25-7,27 (д, 2H), 7,35-7,42 (м, 5H), 7,46 (с, 1H), 7,58-7,62 (т, J=8,0 Гц, 1H), 9,74 (ушир.с, 1H), 12,18 (с, 1H).
Пример 135
8-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-9-(4-метоксифенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он
Пример 135A
2-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
К раствору 4-метоксибензальдегида (231 мг, 1,7 ммоль) и (Е)-4-(4-((диметиламино)метил)бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (500 мг, 1,7 ммоль) в этилпропионате (30 мл) добавляли метанолят натрия (120 мг, 5,2 ммоль), и смесь перемешивали при 25°C в течение 4 часов. Затем к полученной смеси добавляли воду (10 мл) и упаривали при пониженном давлении, экстрагировали EtOAc (4×100 мл) и концентрировали досуха. Сырой продукт получали (250 мг) и использовали для следующей реакции без дальнейшей очистки. LC-MS (ESI) m/z: 459 (M+1)+.
Пример 135B
8-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-9-(4-метоксифенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 2-(4-((диметиламино)метил)фенил)-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (70 мг, 0,15 ммоль) и гидразинмоногидрата (1 мл) в метаноле (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении до объема 1 мл и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая целевое соединение в форме твердого вещества белого цвета (26,5 мг). LC-MS (ESI) m/z: 427 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 2,79 (с, 6H), 3,71 (с, 3H), 4,24 (с, 2H), 4,26 (д, 1H), 4,77 (д, 1H), 6,74 (д, 2H), 6,99 (д, 2H), 7,18-7,21 (м, 1H), 7,35-7,43 (м, 4H), 7,55-7,57 (м, 1H), 7,65 (т, 3H).
Пример 136
8-(4-((Диэтиламино)метил)фенил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 4-(3-оксо-9-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегида (80 мг, 0,22 ммоль), диэтиламина (47 мг, 0,65 ммоль) и уксусной кислоты (39 мг, 0,65 ммоль) в дихлорметане (50 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 60 мин. После охлаждения смеси до 0°C добавляли триацетоксиборгидрид натрия (69,3 мг, 0,33 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Дихлорметан удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол=50:1), получая целевое соединение (34 мг, выход 36%). LC-MS (ESI) m/z: 425 (M+ )+. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3 OD) (м.д.): 1,10 (т, 6H), 2,64 (кв., 4H), 3,70 (с, 2H), 4,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,06-7,09 (м, 2H), 7,13-7,20 (м, 4H), 7,22-7,29 (м, 4H), 7,54-7,56 (дд, J=8,0 Гц, 1H), 7,62-7,64 (м, 1H).
Пример 137
8-(4-((Диэтиламино)метил)фенил)-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
К перемешиваемому раствору 4-(9-(4-фторфенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)бензальдегида (260 мг, 0,68 ммоль) в сухом DCM (15 мл) добавляли уксусную кислоту (0,2 мл), затем диэтиламин (148 мг, 2,03 ммоль). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем боргидрид натрия (212 мг, 1,01 ммоль) добавляли к смеси при 0°C. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 12 часов. DCM удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали смесью этилацетат/метанол (10/1) и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая сырой продукт, который очищали флэш-хроматографией, получая целевое соединение в форме твердого вещества белого цвета (27,3 мг, выход 9%). LC-MS (ESI) m/z: 442 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 3,12-3,17 (м, 4H), 4,27 (с, 2H), 4,34 (д, 1H), 4,78 (д, 1H), 6,91 (т, 2H), 7,09-7,12 (м, 1H), 7,38-7,45 (м, 4H), 7,56-7,58 (м, 1H), 7,64 (т, 1H).
Пример 138
9-(4-Хлорфенил)-8-(4-((диэтиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 138A
(Е)-4-(4-((Диэтиламино)метил)бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-он
К перемешиваемой смеси 4-((диэтиламино)метил)бензальдегида (3,7 г, 19,4 ммоль) и безводного сульфата магния (11,6 г, 96,8 ммоль) в безводном ацетонитриле (100 мл) при 0°C добавляли 4-аминоизобензофуран-1(3H)-он (2,89 г, 19,4 ммоль). После добавления смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3 дней. Смесь фильтровали, и осадок промывали этилацетатом (50 мл ×3). Фильтрат концентрировали, получая сырой продукт, который перекристаллизовывали из изопропанола, получая целевое соединение (2,1 г, выход: 32%). LC-MS (ESI) m/z: 323 (M+1) +.
Пример 138B
3-(4-Хлорфенил)-2-(4-((диэтиламино)метил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь (Е)-(4-((диэтиламино)метил)бензилиденамино)-изобензофуран-1(3H)-она (500 мг, 1,55 ммоль) и 4-хлорбензальдегида (218 мг, 1,55 ммоль) в этилпропионате (10 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор этилата натрия в этаноле (натрий (107 мг, 4,66 ммоль) в этаноле (5 мл)). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат=1:1), получая сырой продукт целевого соединения (268 мг, выход 35%). LC-MS (ESI) m/z: 491 (M+1)+.
Пример 138C
9-(4-Хлорфенил)-8-(4-((диэтиламино)метил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 3-(4-хлорфенил)-2-(4-((диэтиламино)метил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (268 мг) в 85%-ом гидразинмоногидрате (0,5 мл) и метаноле (2 мл) перемешивали при 23°C в течение ночи. Метанол удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая целевое соединение (93 мг, выход 37%). LC-MS (ESI) m/z: 459 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) (м.д.): 0,93 (т, 6H), 2,38 (кв., 4H), 3,44 (с, 2H), 4,35 (д, 1H), 4,73 (д, 1H), 7,13-7,19 (м, 5H), 7,22-7,25 (м, 4H), 7,38 (д, 2H), 7,41 (с, 1H), 7,56-7,59 (м, 1H).
Пример 139
5-Фтор-8-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 139A
(Е)-6-Фтор-4-((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метиленамино)изобензофуран-1(3Н)-он
Раствор 1-метил-1Н-имидазол-2-карбальдегида (659 мг, 6,0 ммоль), 4-амино-6-фторизобензофуран-1(3H)-она (1,0 г, 6,0 ммоль) и безводного сульфата магния (7,2 г, 60,0 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 дней. Раствор фильтровали, и растворители удаляли в вакууме. Сырой продукт перекристаллизовывали из изопропанола, получая целевое соединение (1,068 г, выход 68%). LC-MS (ESI) m/z: 260 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 ) (м.д.): 4,04 (с, 3H), 5,49 (с, 2H), 7,24 (с, 1H), 7,54-7,58 (м, 2H), 7,73-7,76 (м, 1H), 8,70 (с, 1H).
Пример 139B
7-Фтор-2-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь бензальдегида (212 мг, 2 ммоль) и (Е)-6-фтор-4-((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метиленамино)изобензофуран-1(3H)-она (518 мг, 2 ммоль) в этилпропионате (10 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор этилата натрия в этаноле (натрий (184 мг, 8 ммоль) в этаноле (5 мл)). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 часа. Смесь гасили водой (20 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором и затем упаривали досуха, сырой продукт очищали хроматографией, получая твердое вещество желтого цвета. Твердое вещество высушивали в вакууме при 50°C, получая целевое соединение (250 мг, выход 32%). LC-MS (ESI) m/z: 394 (M+1)+.
Пример 139C
5-Фтор-8-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-9-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 7-фтор-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-4-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (250 мг, 0,636 ммоль) в 85%-ом гидразинмоногидрате (1 мл) и метаноле (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Полученную смесь фильтровали и промывали водой (20 мл) и метанолом (5 мл), получая твердое вещество белого цвета, которое после высушивания в вакууме при 50°C давало целевое соединение (34,6 мг, выход 15%). LC-MS (ESI) m/z: 362 (M+1)+; 1 -ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6,) (м.д.): 3,56 (с, 3H), 4,48-4,49 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,01-5,03 (м, 1H), 6,70-6,71 (м, 1H), 6,81-6,84 (м, 1H), 6,98-7,02 (м, 2H), 7,14-7,26 (м, 5H), 7,66-7,67 (м, 1H), 12,33 (с, 1H).
Пример 140
5-Фтор-9-(4-фторфенил)-8-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 140A
7-Фтор-3-(4-фторфенил)-2-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь 4-фторбензальдегида (248 мг, 2 ммоль) и (Е)-6-фтор-4-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метиленамино)изобензофуран-1(3H)-она (518 мг, 2 ммоль) в этилпропионате (10 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор этилата натрия в этаноле (натрий (184 мг, 8 ммоль) в этаноле (5 мл)). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 часа. Смесь гасили водой (20 мл), и растворители удаляли в вакууме. Остатки растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором. После удаления растворителей, сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонке, получая твердое вещество желтого цвета, которое высушивали в вакууме при 50°C, получая целевое соединение (200 мг, выход: 24%). LC-MS (ESI) m/z: 412 (M+1)+.
Пример 140B
5-Фтор-9-(4-фторфенил)-8-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он
Смесь 7-фтор-3-(4-фторфенил)-2-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (200 мг, 0,486 ммоль) в 85%-ом гидразинмоногидрате (1 мл) и метаноле (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Полученную смесь фильтровали и промывали водой (20 мл) и метанолом (5 мл), получая твердое вещество белого цвета, которое затем высушивали в вакууме при 50°C, получая целевое соединение (25,4 мг, выход 14%). LC-MS (ESI) m/z: 380 (M+1)+; 1 -ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 3,56 (с, 3H), 4,52-4,53 (д, J=6,8 Гц, 1H), 5,02-5,04 (м, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,82-6,85 (м, 1H), 6,99-7,09 (м, 4H), 7,18-7,22 (м, 2H), 7,69 (с, 1H), 12,34 (с, 1H).
Пример 141
8-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-9-(4-этилфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 141А
2-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-3-(4-этилфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь (E)-4-(4-((диметиламино)метил)бензилиденамино)-изобензофуран-1(3H)-она (588 мг, 2 ммоль) и 4-этилбензальдегида (268 мг, 2 ммоль) в этилпропионате (15 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор этилата натрия в этаноле (натрий (138 мг, 6 ммоль) в этаноле (5 мл)). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат=1:1), получая сырое целевое соединение (290 мг, выход 32%). LC-MS (ESI) m/z: 457 (M+1)+.
Пример 141B
8-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-9-(4-этилфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 2-(4-((диметиламино)метил)фенил)-3-(4-этилфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (290 мг) в 85%-ом гидразинмоногидрате (1 мл) и метаноле (10 мл) перемешивали при 30°C в течение ночи. Метанол удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат=1:1), получая целевое соединение (112 мг, выход 42%). LC-MS (ESI) m/z: 425 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 1,12 (т, 3H), 2,10 (с, 6H), 2,52 (кв., 2H), 3,34 (с, 2H), 4,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,04 (м, 4H), 7,15-7,20 (м, 3H), 7,25-7,27 (м, 2H), 7,38-7,41 (м, 3H), 7,59-7,61 (м, 1H).
Пример 142
8-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-9-(4-изопропилфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 142A
2-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-3-(4-изопропилфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь (Е)-4-(4-((диметиламино)метил)бензилиденамино)-изобензофуран-1(3H)-она (588 мг, 2 ммоль) и 4-изопропилбензальдегида (296 мг, 2 ммоль) в этилпропионате (15 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор этилата натрия в этаноле (натрий (138 мг, 6 ммоль) в этаноле (5 мл)). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт, который затем очищали хроматографией на колонках (силикагель, петролейный эфир/этилацетат=1:1), получая целевое соединение (210 мг, выход 22%). LC-MS (ESI) m/z: 471 (M+1)+.
Пример 142B
8-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-9-(4-изопропилфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 2-(4-((диметиламино)метил)фенил)-3-(4-изопропилфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (210 мг) в 85%-ом гидразинмоногидрате (1 мл) и метаноле (10 мл) перемешивали при 23°C в течение ночи. Метанол удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, получая целевое соединение (72 мг, выход 37%). LC-MS (ESI) m/z: 439 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3 OD) (м.д.): 1,18 (д, 3H), 1,19 (д, 3H), 2,26 (с, 6H), 2,79-2,83 (м, 1H), 3,51 (д, 2H), 4,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,73 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,98-7,00 (м, 2H), 7,05-7,07 (м, 2H), 7,18-7,22 (м, 3H), 7,25-7,27 (м, 2H), 7,54-7,56 (м, 1H), 7,56-7,59 (м, 1H).
Пример 143
8-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-9-(4-(трифторметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 143A
2-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-4-оксо-3-(4-(трифторметил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь (Е)-4-(4-((диметиламино)метил)бензилиденамино)-изобензофуран-1(3H)-она (541 мг, 1,84 ммоль) и 4-(трифторметил)бензальдегида (320 мг, 1,84 ммоль) в безводном этилпропионате (25 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли этилат натрия в метанольном растворе (натрий (127 мг, 5,51 ммоль) в безводном этаноле (10 мл)), и смесь перемешивали при 25°C в течение 4 часов. Полученную смесь гасили водой (5 мл), и затем растворители выпаривали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3), и объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на колонках (силикагель, от дихлорметана до смеси дихлорметан/метанол=30:1), получая целевое соединение (150 мг, выход 16%) в форме твердого вещества желтого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 497 (М+1)+.
Пример 143B
8-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-9-(4-(трифторметил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 2-(4-((диметиламино)метил)фенил)-4-оксо-3-(4-(трифторметил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (150 мг, 0,30 ммоль) и гидразинмоногидрата (0,5 мл) в метаноле (10 мл) перемешивали при 30°C в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали флэш-хроматографией, получая целевое соединение (60 мг, выход 34,5%) в форме твердого вещества. LC-MS (ESI) m/z: 465 (M+1) +. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 2,64 (с, 3H), 2,65 (с, 3H), 4,19-4,20 (д, J=4,0 Гц, 2H), 4,53-4,55 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,88-4,90 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,20-7,22 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,35-7,46 (м, 7H), 7,50 (с, 1H), 7,56-7,63 (м, 3H), 9,69-9,71 (ушир.с, 1H), 12,20 (с, 1H).
Пример 144
8-(4-((Диэтиламино)метил)фенил)-9-п-толил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 144A
2-(4-((Диэтиламино)метил)фенил)-4-оксо-3-п-толил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь (Е)-4-(4-((диэтиламино)метил)бензилиденамино)-изобензофуран-1(3H)-она (644 мг, 2 ммоль) и 4-метилбензальдегида (240 мг, 2 ммоль) в этилпропионате (15 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор этилата натрия в этаноле (натрий (138 мг, 6 ммоль) в этаноле (5 мл)). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на колонках (силикагель, петролейный эфир/этилацетат=1:1), получая целевое соединение (320 мг, 34% выход). LC-MS (ESI) m/z: 471 (M+1)+.
Пример 144B
8-(4-((Диэтиламино)метил)фенил)-9-p-толил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 2-(4-((диэтиламино)метил)фенил)-4-оксо-3-п-толил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (320 мг) в гидразинмоногидрате (2 мл, 85%) и метаноле (10 мл) перемешивали при 30°C в течение ночи. Метанол удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат=1:1), получая целевое соединение (85 мг, выход 29%). LC-MS (ESI) m/z: 439 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 0,93 (т, 6H), 2,20 (с, 3H), 2,39 (кв., 4H), 3,42 (д, 2H), 4,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,73 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,98-7,00 (м, 4H), 7,15-7,17 (м, 3H), 7,22-7,24 (м, 2H), 7,35-7,38 (м, 2H), 7,54-7,56 (м, 1H), 12,12 (с, 1H).
Пример 145
9-(4-Фторфенил)-8-(4-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 145А
2-Оксoпирролидин-трет-бутил-1-карбоксилат
К раствору 2-пирролидинона (10,82 г, 127 ммоль) в ацетонитриле (400 мл) добавляли DMAP (1,53 г, 12,6 ммоль), затем раствор ди-трет-бутилдикарбоната (33,6 г, 77,1 ммоль) в ацетонитриле (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Полученную смесь концентрировали в вакууме, и полученное масло забирали диэтиловым эфиром. Смесь промывали последовательно 1н. HCl и солевым раствором. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение в форме желтого масла (15 г, 64%), которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Пример 145B
4-(4-Бромфенил)-4-оксобутилтрет-бутилкарбамат
Тщательно высушенную трехгорлую круглодонную колбу оснащали обратным холодильником, воронкой для добавления и входом аргона. Затем в этот прибор помещали порошок магния (7,5 г, 311 ммоль, активированный йодом) и сухой T F (300 мл), раствор 1,4-дибромбензола (73,5 г, 311 ммоль) в сухом T F (200 мл) медленно добавляли с такой скоростью, чтобы поддерживать кипение смеси с обратным холодильником. После завершения добавления смесь нагревали с обратным холодильником в течение дополнительных 2 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды, раствор добавляли при -78°C в раствор 2-оксопирролидин-1-трет-бутилкарбоксилата (48 г, 260 ммоль) в T F (320 мл), и смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов. Раствор нагревали до температуре окружающей среды и перемешивали еще 10 часов, после чего гасили водой. Добавляли соляную кислоту (1н., 100 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут. Смесь концентрировали, и остаток разделяли между этилацетатом и солевым раствором. Органическую фазу высушивали над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на колонках (EtOAc:DCM:гексан=1:1:15), получая целевое соединение в форме твердого вещества белого цвета (53 г, выход 60%). LC-MS (ESI) m/z: 342 (M+1)+.
Пример 145C
5-(4-Бромфенил)-3,4-дигидро-2H-пиррол
4-(4-Бромфенил)-4-оксобутил-трет-бутилкарбамат (3,42 г, 10 ммоль) перемешивали в TFA (10 мл) в течение 6 часов. Затем к смеси добавляли 50%-ый раствор NaOH, чтобы получить p 13-14, белый осадок фильтровали, промывали водой и высушивали, получая целевое соединение в форме твердого вещества белого цвета (1,8 г, выход 80%). LC-MS (ESI) m/z: 224 (M+1)+.
Пример 145D
2-(4-Бромфенил)пирролидин
NaBH4 (1,52 г, 40 ммоль) при -41°C добавляли к раствору 5-(4-бромфенил)-3,4-дигидро-2H-пиррола (4,48 г, 20 ммоль) в Н2O/MeOН (30 мл, об./об. 1:4). После перемешивания в течение 4 часов, раствору давали нагреться до температуры окружающей среды. Как только реакцию посчитали полной по результатам TLC, непрореагировавший NaBH4 гасили добавлением 2н. HCl. Раствор затем разбавляли водой и простым эфиром, и два слоя разделяли. Водный слой промывали дополнительной частью простого эфира, подщелачивали 4М NaOH (рН 12-13) и промывали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором и затем высушивали над Na2SO4. Выпаривание растворителя дало сырой целевой продукт в форме желтого масла (3,8 г, выход 84%), который использовали непосредственно на следующей стадии. LC-MS (ESI) m/z: 226 (M+1)+.
Пример 145E
2-(4-Бромфенил)-1-метилпирролидин
Смесь 2-(4-бромфенил)пирролидин (0,5 г, 2,2 ммоль), муравьиную кислоту (0,11 мл, 2,42 ммоль), формальдегид (0,2 мл, 2,42 ммоль, 37% в воде), воду (4 мл) в герметизированной пробирке нагревали до 150°C под микроволновым облучением в течение 5 минут. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×15 мл), объединенную органическую фазу промывали последовательно насыщенным NaHCO3 (5 мл) и солевым раствором (5 мл), высушивали над Na2 SO4 и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт (0,48 г, 91%), который использовали непосредственно на следующей стадии. LC-MS (ESI) m/z: 240 (M+1)+.
Пример 145F
4-(1-Метилпирролидин-2-ил)бензальдегид
К раствору 2-(4-бромфенил)-1-метилпирролидина (0,45 г, 2 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) при -78°C по каплям добавляли n-BuLi (0,88 мл, 2,2 ммоль, 2,5 моль/л в гексане), после завершения добавления смесь перемешивали в течение 1 часа, затем к реакционной системе добавляли сухой DMF (0,18 мл, 2,4 ммоль), и перемешивание продолжали в течение еще 1 часа. Затем реакционную смесь разделяли между EtOAc и 1н. HCl, водный раствор экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт (0,28 г, выход 74%) в форме желтого масла. Продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки. LC-MS (ESI) m/z: 189 (M+1) +.
Пример 145G
(Е)-4-(4-(l-Метилпирролидин-2-ил)бензилиденамино)изобензофуран-1(3H)-он
Смесь 4-(1-метилпирролидин-2-ил)бензальдегида (1,89 г, 10 ммоль), 4-аминоизобензофуран-1(3H)-она (1,49 г, 10 ммоль) и MgSO4 (12 г, 100 ммоль) в CH3CN (60 мл) нагревали с обратным холодильником при 120°C в течение 4 дней. После горячей фильтрации, CH 3CN частично удаляли при пониженном давлении, и образовывался белый осадок, целевое соединение получали прямой фильтрацией (1,3 г, выход 41%) в форме твердого вещества белого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 440 (M+1)+.
Пример 145H
3-(4-Фторфенил)-2-(4-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
Смесь (Е)-4-(4-(1-метилпирролидин-2-ил)бензилиденамино)-изобензофуран-1(3H)-она (0,32 г, 1 ммоль), 4-фторбензальдегида (0,248 г, 2 ммоль) растворяли в сухом этилпропионате (5 мл), к этому раствору добавляли EtONa (0,136 г, 2 ммоль) в EtOH (5 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды, пока исходный материал исчез по результатам проверки TLC. Реакционную смесь гасили 0,5 мл воды, полученную смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на колонках (MeOH:DCM=1:20), получая целевое соединение (200 мг, выход 42%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 472 (M+1)+.
Пример 145I
9-(4-Фторфенил)-8-(4-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
К перемешиваемому раствору 3-(4-фторфенил)-2-(4-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (200 мг, 0,42 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли N2H 4.H2O (2 мл), смесь перемешивали в течение 4 часов и затем концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией (MeOH:DCM=1:20), получая целевое соединение в форме твердого вещества белого цвета (45 мг, выход 24%). LC-MS (ESI) m/z: 440 (M+1)+; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3 ) (м.д.): 1,67-1,97 (м, 3H), 2,11 (с, 3H), 2,25 (м, 1H), 2,17-2,30 (м, 1H), 2,97-2,99 (м, 1H), 3,21-3,25 (м, 1H), 4,19-4,22 (д, J=10,4 Гц, 1H), 4,57-4,59 (д, J=10,4 Гц, 1H), 4,90 (с, 1H), 6,86-6,91 (м, 2H), 6,95-6,97 (м, 2H), 7,03-7,05 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,10-7,12 (д, J=8 Гц, 2H), 7,20-7,22 (д, J=8 Гц, 2H), 7,57-7,61 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,74-7,76 (д, J=7,6 Гц, 1H), 9,94 (с, 1H).
Пример 146
9-(4-Фторфенил)-8-(4-(пирролидин-2-ил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 146A
2-(4-Бромфенил)пирролидин-1-бензилкарбоксилат
К раствору 2-(4-бромфенил)пирролидина (2,26 г, 10 ммоль) в диоксане (18 мл) и воде (12 мл) при температуре окружающей среды добавляли карбонат калия (5,52 г, 40 моль) и бензил хлорформиат (1,88 г, 11 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Затем смесь разделяли между этилацетатом и солевым раствором. Органическую фазу концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на колонках (силикагель, EtOAc:гексан=1:10), получая целевое соединение (2,95 г, 82%) в форме бесцветного масла. LC-MS (ESI) m/z: 360 (M+1)+.
Пример 146B
2-(4-Формилфенил)пирролидин-1-бензилкарбоксилат
В круглодонную колбу на 50 мл помещали Pd(PPh3) 2Cl2 (70 мг, 0,1 ммоль) и формиат натрия (510 мг, 7,5 ммоль) и очищали моноксидом углерода. DMF (7 мл) и 2-(4-бромфенил)пирролидин-1-бензилкарбоксилат (1,8 г, 5 ммоль) добавляли через шприц. Смесь энергично перемешивали при 100°C в атмосфере моноксида углерода в течение 8 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разделяли между простым эфиром (100 мл) и водой (15 мл). Органическую фазу промывали водой (3×15 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (силикагель, EtOAc:гексан=1:10), получая целевое соединение (0,31 г, выход 20%) в форме бесцветного масла. LC-MS (ESI) m/z: 309 (M+1)+; 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 6 (м.д.): 1,73-1,88 (м, 3H), 2,31-2,41 (м, 1H), 3,57-3,67 (м, 2H), 4,84-5,06 (м, 3H), 6,84-6,86 (м, 1H), 7,12-7,34 (м, 4H), 7,41-7,43 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,85-7,87 (д, J=8,0 Гц, 2H), 9,98-9,99 (д, J=6,0 Гц, 1H).
Пример 146C
(Е)-Бензил-2-(4-((1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-4-илимино)метил)фенил)пирролидин-1-карбоксилат
Смесь 2-(4-формилфенил)пирролидин-1-бензилкарбоксилата (0,62 г, 2 ммоль), 4-аминоизобензофуран-1(3H)-она (0,298 г, 2 ммоль), MgSO4 (2,4 г, 20 ммоль) в CH3CN (20 мл), нагревали с обратным холодильником при 120°C в течение 4 дней. После горячей фильтрации, фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на колонках (EtOAc:DCM:гексан=1:1:6), получая целевое соединение (0,35 г, выход 30%) в форме твердого вещества белого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 440 (M+1)+.
Пример 146D
2-(4-(1-(Бензилоксикарбонил)пирролидин-2-ил)фенил)-3-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
К раствору (E)-2-(4-((1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-4-илимино)метил)фенил)пирролидин-1-бензилкарбоксилата (0,5 г, 1,14 ммоль) и 4-фторбензальдегида (0,284 г, 2,28 ммоль) в сухом этилпропионате (5 мл) добавляли EtONa (0,155 г, 2,28 ммоль) в EtOH (6 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды, пока исходный материал не исчез, что показала проверка TLC. Затем реакционную смесь гасили 0,5 мл воды, полученную смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на колонках, получая целевое соединение (130 мг, выход 20%) в форме твердого вещества желтого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 592 (M+1) +.
Пример 146E
2-(4-(9-(4-Фторфенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)фенил)пирролидин-1-бензилкарбоксилат
К перемешиваемому раствору 2-(4-(1-(бензилоксикарбонил)пирролидин-2-ил)фенил)-3-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (130 мг, 0,22 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли N2 4. 2O (2 мл), реакцию продолжали в течение 4 часов, затем смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией (EtOAc:гексан=1:2), получая целевое соединение (100 мг, выход 81%) в форме твердого вещества белого цвета. LC-MS (ESI) m/z: 560 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3 ) (м.д.): 1,77-1,90 (м, 3H), 2,25 (м, 1H), 3,65-3,68 (м, 2H), 4,10-4,23 (м, 2H), 4,59-4,61 (д, J=10,0 Гц, 1H), 4,90-5,14 (м, 2H), 6,82-7,09 (м, 10H), 7,27-7,32 (м, 2H), 7,37 (с, 2H), 7,60-7,64 (м, 1H), 7,77-7,79 (м, 1H), 9,61 (с, 1H).
Пример 146F
9-(4-Фторфенил)-8-(4-(пирролидин-2-ил)фенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
2-(4-(9-(4-Фторфенил)-3-оксо-3,7,8,9-тетрагидро-2 -пиридо[4,3,2-de]фталазин-8-ил)фенил)пирролидин-1-бензилкарбоксилат (60 мг, 0,107 ммоль) растворяли в дистиллированном метаноле (15 мл), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере водорода в присутствии каталитического количества палладия на углероде (11 мг, 0,01 ммоль) в течение 2 часов. После завершения реакции катализатор удаляли фильтрацией через слой целита, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной TLC (MeOH:DCM=1:10), получая целевое соединение (5 мг, выход 11%) в форме белой пены. LC-MS (ESI) m/z: 426 (M+1) +. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (м.д.): 1,78-1,88 (м, 1H), 1,95-2,08 (м, 2H), 2,24-2,32 (м, 1H), 3,05-3,12 (м, 1H), 3,21-3,27 (м, 1H), 4,17-4,21 (м, 1H), 4,34-4,36 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,75-4,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,91-6,95 (м, 2H), 7,09-7,15 (м, 2H), 7,17-7,25 (м, 1H), 7,22-7,25 (м, 1H), 7,29-7,34 (м, 4H), 7,55-7,57 (м, 1H), 7,63-7,67 (м, 1H).
Пример 147
8-(4-Фторфенил)-9-метил-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 147A
2-(4-Фторфенил)-3-метил-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
К раствору 2-(4-фторфенил)-3-(1-метил-1 -имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (150 мг, 0,38 ммоль) и карбоната цезия (268 мг, 0,76 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°C под N2 добавляли йодметан (0,2 мл, 2,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 4 часов и затем при температуре окружающей среды в течение ночи. К полученному раствору добавляли 50 мл воды, и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Экстракты концентрировали, получая сырой продукт в форме твердого вещества желтого цвета (145 мг, выход 90%), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. LC-MS (ESI) m/z: 408 (М+1) +.
Пример 147B
8-(4-Фторфенил)-9-метил-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
2-(4-Фторфенил)-3-метил-3-(1-метил-1 -имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат (70 мг, 0,18 ммоль) добавляли к гидразин моногидрату (5 мл), и смесь перемешивали при 67°C в течение 10 часов. Полученную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ, получая целевое соединение в форме твердого вещества белого цвета (9 мг, выход 14%). LC-MS (ESI) m/z: 376 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 1,79 (с, 3H), 2,57 (с, 3H), 4,50 (с, 1H), 6,68-6,69 (д, J=0,9 Гц, 1H), 6,78-6,82 (м, 2H), 6,84-6,85 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,05-7,09 (м, 2H), 7,16-7,18 (дд, J1=8,0 Гц, J2=0,8 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,43-7,45 (дд, J 1=8,0 Гц, J2=0,8 Гц, 1H), 7,57-7,61 (т, J=7,6 Гц, 1H), 12,30 (с, 1H).
Пример 148
9-(4-Фторфенил)-8-(1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 148A
1-Бензил-1Н-имидазол-2-карбальдегид
К раствору 1H-имидазол-2-карбальдегида (240 мг, 2,4 ммоль) и карбоната калия (662 мг, 4,8 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) при 0°C по каплям добавляли (бромметил)бензол (493 мг, 2,88 ммоль). Смесь перемешивали при 40°C в течение 4 часов. Затем смесь фильтровали, упаривали, чтобы удалить ацетонитрил из фильтрата, добавляли EtOAc, чтобы экстрагировать остатки, и экстракт промывали солевым раствором и водой. Органический слой высушивали безводным Na2SO4, концентрировали и хроматографировали на колонке с силикагелем (EtOAc:гексан=1:9), получая целевое соединение (430 мг, выход 95%). LC-MS (ESI) m/z: 187 (М+1)+.
Пример 148B
(Е)-4-((1-Бензил-1Н-имидазол-2-ил)метиленамино)изобензофуран-1(3H)-он
Смесь 1-бензил-1Н-имидазол-2-карбальдегида (430 мг, 1,48 ммоль), 4-аминоизобензофуран-1(3H)-она (221 мг, 1,48 ммоль) и сульфата магния (4,3 г) в ацетонитриле нагревали с обратным холодильником в течение 48 часов. Затем смесь отфильтровывали и упаривали, чтобы удалить растворитель. Сырой продукт перекристаллизовывали из изопропанола, получая целевое соединение (470 мг, 65%). LC-MS (ESI) m/z: 318 (M+1)+.
Пример 148C
2-(1-Бензил-1H-имидазол-2-ил)-3-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
К раствору (Е)-4-((1-бензил-1Н-имидазол-2-ил)метиленамино)изобензофуран-1(3H)-она (470 мг, 1,48 ммоль) в этил пропанaте (5 мл) добавляли EtONa/EtO (136 мг натрия в 5 мл этанола) и перемешивали при температуре окружающей среды под N2 в течение 30 мин. Затем смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и солевым раствором, высушивали безводным Na2SО4 и хроматографировал на колонке с силикагелем (EtOAc:гексан= от 1:9 до 1:1), получая целевое соединение (280 мг, выход 40%). LC-MS (ESI) m/z: 470 (M+1) +.
Пример 148D
8-(1-Бензил-1 -имидазол-2-ил)-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2 -пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 2-(1-бензил-1H-имидазол-2-ил)-3-(4-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (280 мг, 0,59 ммоль) и гидразинмоногидрата (2 мл, 85%) в метаноле (4 мл) перемешивали при 40°C в течение 2 часов и затем упаривали до половины первоначального объема. Смесь фильтровали, и твердое вещество промывали этилацетатом, получая целевое соединение (200 мг, выход 96%). LC-MS (ESI) m/z: 437 (M+1)+.
Пример 148E
9-(4-Фторфенил)-8-(lH-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Смесь 8-(1-бензил-1H-имидазол-2-ил)-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она (200 мг, 0,46 ммоль) и гидроксида палладия (200 мг) в метаноле (4 мл) очищали водородом и перемешивали при 60°C в течение 18 часов. Затем смесь фильтровали, упаривали, чтобы удалить растворитель, и твердое вещество промывали этилацетатом, получая целевое соединение (150 мг, выход 94%). LC-MS (ESI) m/z: 348 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 4,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (т, J=8,4 Гц, 2H), 7,21-7,30 (м, 3H), 7,37 (с, 1H), 7,45-7,49 (м, 3H), 4,58 (д, J=10 Гц, 1H), 7,62-7,67 (м, 1H), 7,87 (с, 1H).
Пример 149
5-Фтор-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 149A
7-фтор-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
К раствору (Е)-4-(бензилиденамино)-6-фторизобензофуран-1(3H)-она (1,25 г, 4,9 ммоль), безводного Na2SO3 (1,24 г, 9,82 ммоль), безводного Na2SO 4 (2 г, 14,7 ммоль) и 1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-карбальдегида (900 мг, 8,1 ммоль) в этилпропионате (50 мл) при 40°C добавляли EtONa [(натрий 316 мг, 13,8 ммоль) в 25 мл этанола], затем смесь перемешивали при 40°C в течение 3 часов. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении, экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4) и концентрировали досуха. Сырой продукт очищали хроматографией на колонках (силикагель, дихлорметан:метанол= от 200:1 до 50:1), получая целевое соединение в форме твердого вещества зеленого цвета (190 мг, выход 10%). LC-MS (ESI) m/z: 395 (M+1)+.
Пример 149B
5-Фтор-9-(1-метил-1 -1,2,4-триазол-5-ил)-8-фенил-8,9-дигидро-2 -пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
К раствору 7-фтор-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (186 мг, 0,47 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли гидразин моногидрат (0,5 мл), и смесь перемешивали при 25°C в течение 15 часов. Затем смесь фильтровали, получая твердое вещество белого цвета (40 мг, выход 24%). LC-MS (ESI) m/z: 363 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 3,63 (с, 3H), 4,94-5,03 (м, 2H), 6,91-6,94 (дд, J1= 11,6 Гц, J2=2,4 Гц, 1H), 7,05-7,08 (дд, J1=9,6 Гц, J2=2,4 Гц, 1H), 7,29-7,35 (м, 3H), 7,42-7,48 (м, 2H), 7,74 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 12,34 (с, 1H).
Пример 150
9-(4-Фторфенил)-9-гидрокси-8-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 150A
3-(4-фторфенил)-3-гидрокси-2-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
К смеси (Е)-4-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метиленамино)-изобензофуран-1(3H)-она (590 мг, 2,4 ммоль) и 4-фторбензальдегида (300 мг, 2,4 ммоль) в этилпропионате (20 мл) добавляли раствор этилата натрия в этаноле [натрий (220 мг, 9,6 ммоль) в этаноле (10 мл)]. После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь гасили водой (10 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл ×4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали флэш-хроматографией, получая целевое соединение (100 мг, выход 10%). LC-MS (ESI) m/z: 410 (М+1)+.
Пример 150B
9-(4-Фторфенил)-9-гидрокси-8-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он
Смесь 3-(4-фторфенил)-3-гидрокси-2-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (60 мг) в 85%-ом гидразинмоногидрате (0,2 мл) и метаноле (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной TLC (метанол:дихлорметан=1:20), получая целевое соединение (50 мг, выход 80%). LC-MS (ESI) m/z: 378 (M+1) +; 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6); 3,44 (с, 3H), 5,24 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,98-7,06 (м, 4H), 7,11-7,13 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,38-7,42 (м, 3H), 7,46 (с, 1H), 7,56-7,60 (т, J=8,0 Гц, 1H).
Пример 151
8-(4-Фторфенил)-8-метил-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
Пример 151A
(Е)-4-(1-(4-Фторфенил)этилиденамино)изобензофуран-1(3H)-он
К раствору 4-аминоизобензофуран-1(3H)-она (1 г, 6,7 ммоль) и 1-(4-фторфенил)этанона (1,4 г, 10,1 ммоль) в толуоле (35 мл) при температуре окружающей среды под N2 добавляли безводный сульфат магния (8,8 г, 73,7 ммоль) и уксусную кислоту (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 36 часов. Реакционную смесь охлаждали до 90°C и фильтровали. После того как отжатый осадок был промыт ацетонитрилом, фильтраты объединяли и упаривали досуха, получая твердое вещество желтого цвета, которое промывали петролейным эфиром, получая целевое соединение в форме твердого вещества белого цвета (1,58 г, выход 88%). LC-MS (ESI) m/z: 270 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) (м.д.): 2,30 (с, 3H), 5,16 (с, 2H), 7,00-7,02 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,13-7,18 (м, 2H), 7,51-7,56 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,66-7,69 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,99-8,03 (м, 2H).
Пример 151В
2-(4-Фторфенил)-2-метил-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
К раствору 1-метил-1Н-имидазол-2-карбальдегида (580 мг, 5,2 ммоль) и (Е)-4-(1-(4-фторфенил)этилиденамино)изобензофуран-1(3H)-она (1 г, 3,7 ммоль) в этилпропионате (20 мл) при 0°C быстро добавляли EtONa [натрий (340 мг, 14,8 ммоль) в 8 мл этанола], затем смесь перемешивали при 30°C в течение 3 часов. К полученной смеси добавляли этилацетат (150 мл) и промывали водой (25 мл ×3), органические слои объединяли и упаривали досуха, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на колонках (силикагель, дихлорметан:метанол = от 200:1 до 50:1), получая целевое соединение в форме твердого вещества красного цвета (120 мг, выход 8%). LC-MS (ESI) m/z: 408 (M+1)+
Пример 151C
8-(4-Фторфенил)-8-метил-9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
К раствору 2-(4-фторфенил)-2-метил-3-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (120 мг, 0,30 ммоль) в метаноле (4 мл) при температуре окружающей среды добавляли гидразин моногидрат (0,7 мл), смесь перемешивали при 30°C в течение 10 часов. Растворитель упаривали, получая сырое твердое вещество, которое промывали 14 мл смеси этилацетата и метанола (13:1), получая целевое соединение в форме твердого вещества зеленого цвета (40 мг, выход 36%). LC-MS (ESI) m/z; 376 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) (м.д.): 1,39 (с, 3H), 3,71 (с, 3H), 4,74 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 7,03 (с, 1H), 7,06-7,11 (м, 2H), 7,16-7,19 (д, J=8 Гц, 1H), 7,25-7,28 (д, J=8 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,54-7,58 (м, 3H), 12,05 (с, 1H).
Пример 152
Рацемат (8R,9R)-8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она и (8S,9S)-8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она; и рацемат (8S,9R)-8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она и (8R,9S)-8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она
Пример 152A
2-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-7-фтор-3-(1-метил-1 -1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилат
К раствору (Е)-4-(4-((диметиламино)метил)бензилиденамино)-6-фторизобензофуран-1(3Н)-она (4,2 г, 13,5 ммоль) и соединения 1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-карбальдегида (3,0 г, 27 ммоль) в этилпропионате (150 мл) при 40°C быстро добавляли NaOEt [натрий (870 мг, 37,8 ммоль) в 70 мл этанола], затем смесь перемешивали при 48°C в течение 3 часов. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом (250 мл ×3). Экстракт упаривали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на колонках (силикагель, дихлорметан:метанол= от 50:1 до 10:1), получая целевое соединение (560 мг, выход 9%) (смесь цис- и транс-изомеров). LC-MS (ESI) m/z: 452 (M+1)+.
Пример 152B
Рацемат (8R,9R)-8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она и (8S,9S)-8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она; и рацемат (8S,9R)-8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она и (8R,9S)-8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она
К раствору 2-(4-((диметиламино)метил)фенил)-7-фтор-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-этилкарбоксилата (560 мг, 1,24 ммоль, смесь цис- и транс-изомеров) в метаноле (2 мл) добавляли гидразинмоногидрат (0,5 мл), и смесь перемешивали при 25°C в течение 10 часов. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали препаративной TLC, затем препаративной ВЭЖХ, получая две пары диастереомеров в форме твердых частиц белого цвета (рацемат (8R,9R)-8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она и (8S,9S)-8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она: 20 мг, выход 4%). LC-MS (ESI) m/z: 420 (M+1)+; 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 2,16 (с, 6H), 2,88 (с, 3H), 3,34 (с, 2H), 4,73-4,74 (д, J2=4,0 Гц, 1H), 5,02-5,03 (д, J2=4,0 Гц, 1H), 6,92-6,95 (дд, J1=10,8 Гц, J2=2,4 Гц, 1H), 7,07-7,09 (дд, J1=10,8 Гц, J2=2,4 Гц, 1H), 7,04-7,06 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,23-7,25 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,56 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 12,45 (с, 1H). Рацемат (8S,9R)-8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она и (8R,9S)-8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она: 140 мг, выход 27%). LC-MS (ESI) m/z: 420 (M+1)+; 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
(м.д.): 2,10 (с, 6H), 3,36 (с, 2H), 3,59 (с, 3H), 4,91-4,99 (м, 2H), 6,91-6,95 (дд, J1=2,4, J2=11,2 Гц, 1H), 7,05-7,08 (дд, J1=2,4, J2=9,2 Гц, 1H), 7,20-7,23 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,35-7,37 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,72 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 12,33 (с, 1H).
Пример 153
Рацемат (8S,9S)-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она и (8R,9R)-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она
Рацемат (8R,9S)-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она и (8S,9R)-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она (600 мг, 1,67 ммоль) добавляли к 30% NaOH (32 мл) при температуре окружающей среды, смесь перемешивали при 85°C в течение 3 часов. Затем раствор охлаждали до 5°C и фильтровали, получая 555 мг твердого вещества белого цвета, которое очищали препаративной ВЭЖХ, получая целевое соединение в форме твердого вещества белого цвета (40 мг, выход 7%). LC-MS (ESI) m/z: 362 (M+1)+ . 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (м.д.): 2,74 (с, 3H), 4,47 (д, J=4 Гц, 1H), 4,90 (д, J=4 Гц, 1H), 6,65 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 7,07-7,17 (м, 6H), 7,40-7,42 (д, J=8 Гц, 1H), 7,55-7,59 (т, J=8 Гц, 1H), 12,23 (с, 1H).
Примеры на хиральное разделение
Пример 154
Энантиомеры (8R,9S)-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она и (8S,9R)-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она
8-(4-Фторфенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он растворяли в DMF, и хиральное разделение осуществляли, используя супер-жидкостную хроматографию (SFC) с хиральной колонкой IA и метанолом (30%) и CO2 (70%) в качестве элюентов.
Пример 155
Энантиомеры (8R,9S)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она и (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-она
5-Фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1 -1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он растворяли в DMF, и хиральное разделение осуществляли, используя супер-жидкостную хроматографию (SFC) с хиральной колонкой IA и метанолом (20%) и CO2 (80%) в качестве элюентов.
Пример 156
(8R,9S)-5-Фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он и(8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
5-Фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он растворяли в DMF, и хиральное разделение осуществляли, используя супер-жидкостную хроматографию (SFC) с хиральной колонкой IA и метанолом (30%) и CO2 (70%) в качестве элюентов.
Пример 157
(8R,9S)-8-(4-Фторфенил)-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он и (8S,9R)-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
8-(4-Фторфенил)-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он растворяли в DMF, и хиральное разделение осуществляли, используя супер-жидкостную хроматографию (SFC) с хиральной колонкой IA и метанолом (30%) и CO2 (70%) в качестве элюентов.
Пример 158
(8R,9S)-8-(4-(Азетидин-1-илметил)фенил)-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он и (8S,9R)-8-(4-(азетидин-1-илметил)фенил)-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2 de]фталазин-3(7H)-он
8-(4-(Азетидин-1-илметил)фенил)-9-(4-фторфенил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он растворяли в метаноле, и хиральное разделение осуществляли, используя супер-жидкостную хроматографию (SFC) с хиральной колонкой IA и метанолом (40%) и CO2 (60%) в качестве элюентов.
Пример 159
(8R,9S)-8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он и (8S,9R)-8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он
8-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-5-фтор-9-(1-метил-1 -1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он растворяли в метаноле, и хиральное разделение осуществляли, используя супержидкостную хроматографию (SFC) с хиральной колонкой IA и метанолом (20%) иCO2 (80%) в качестве элюентов.
Биологические исследования
Ингибирующие эффекты тестируемых соединений против человеческого фермента PARP 1 оценивали, используя Универсальный Хемилюминесцентный набор для тестирования PARP Trevigen (Trevigen CAT#4676-096-K) согласно рекомендованному изготовителем протоколу.
Непосредственно перед проведением теста получали следующие реактивы: A) 20× буфер для тестирования PARP был разбавлен до 1× дистиллированной H2O; B) 10× коктейля PARP, который содержит смесь NAD и биотинилированного NAD, разбавляли добавлением 10× активированной ДНК и 1× для тестирования PARP. И коктейль PARP, и активированная ДНК были 1× после разбавления; C) все тестируемые соединения первоначально растворяли в ДМСО и затем последовательные разбавляли 1× буфера для тестирования PARP; D) рекомбинантный человеческий фермент PARP 1 разбавляли 1× буфера для тестирования PARP, чтобы получить 0,5 единицы/15 мкл; E) 10× Стреп-разбавителя разбавляли до 1× с использованием 1× PBS/0,1% Triton X-100; F) непосредственно перед использованием Стреп-HRP разбавляли 500-кратно 1× Стреп-разбавителя.
Хемилюминесцентные тесты активности PARP осуществляли в белых планшетах с 96 лунками, предварительно покрытыми гистонами. Кратко, удаляли упаковку с ряда лунок, добавляли 50 мкл/лунку 1× буфера PARP, чтобы повторно гидратировать гистоны, и осуществляли инкубацию в течение 30 минут при температуре окружающей среды. Удаление 1× Буфера PARP из лунки осуществляли, промакивая ряд лунок бумажным полотенцем. Добавляли серийные разведения тестируемых соединений к парам лунок в объеме 10 мкл/лунка. Конечные концентрации тестируемых соединений обычно составляли от 1 до 0,0001 мкМ. Затем рекомбинантный человеческий фермент PARP 1 добавляли в количестве 0,5 единиц фермента PARP 1/лунка в объеме 15 мкл/лунка. Объединенный объем фермента и ингибитора составлял 25 мкл. Смеси фермента/ингибитора инкубировали в течение 10 минут при температуре окружающей среды. Чтобы инициировать реакцию, 25 мкл/лунка 1× Коктейля PARP добавляли ко всем лункам. Контрольные средства включали фоновую лунку только с 1× тестовый буфер (без PARP) и лунки без ингибитора для определения максимального или 100%-ого значения активности PARP. Во всех случаях конечный объем реакции составлял 50 мкл.
Реакции проводили в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Затем планшет промывали 4 раза 200 мкл/лунку 1× PBS/0,1% Triton X-100, используя ELх50 Automated Strip Washer (BIO-TEK). После промывки все лунки инкубировали в течение 60 минут с 50 мкл/лунку Стреп-HRP, разбавленного 1:500 1× стреп-разбавителя. Планшет промывали 4 раза 200 мкл/лунку 1× PBS/0,1% Triton X-100, используя ELх50 Automated Strip Washer (BIO-TEK). После промывки лунки высушивали, промакивая планшет бумажным полотенцем. Смешивали равные объемы PeroxyGlow A и B и добавляли 100 мкл в лунку. Интенсивность свечения немедленно определяли в спектрофотометре для считывания планшетов (EnVision, Perkin Elmer), настроенным для измерения хемилюминесценции.
Активность фермента в % для каждого соединения затем вычисляли, используя следующее уравнение:
| % ингибирования = | контрольная активность - Х | ×100% |
| контрольная активность - отрицательный контроль |
Значения IC50 (концентрация, в которой ингибируется 50% ферментной активности) для каждого тестируемого соединения, вычисляли, используя программное обеспечение GraphPad Prism5.
Все проверенные соединения имели или предположительно имели ингибирующую активность в отношении фермента PARP. Из проверенных соединений, более чем 100 соединений имели ингибирующую активность в отношении PARP в ферментном тесте менее 50 нМ, причем приблизительно 60 из этих соединений имели ингибирующую активность менее 5 нМ.
Тест на хемосенсибилизацию определяет степень, в которой ингибитор PARP усиливает эффект уничтожения клеток опухоли цитотоксическими препаратами, выраженную как PF50 (фактор потенцирования в GI50)]. 8000 клеток LoVo высевали в каждую лунку плоскодонного планшета для микротитрования с 96 лунками в объеме 50 мкл и инкубировали в F12K, содержащем 10% (об./об.) FBS (среда) в течение ночи при 37°C. К клеткам добавляли 50 мкл только среды, среды, содержащей 2 мкМ ингибитора PARP, среды, содержащей возрастающие концентрации темозоломида (0-2000 мкМ), и среды, содержащей 2 мкМ ингибитора PARP и возрастающие концентрации темозоломида (0-2000 мкМ). Диапазон конечной концентрации для темозоломида составлял 0-1000 мкМ, где применимо, конечная концентрация ингибитора PARP составляла 1 мкМ, где применимо. Конечная концентрация ДМСО составляла 1% в каждой лунке. Клеткам позволяли расти в течение 5 дней, после чего выживание клеток определяли окрашиванием CellTiter Glo (Promega, Madison, WI, США). Рост клеток, определенный после вычитания значений времени 0, выражали как процент от контрольной лунки, которая содержала среду с 1%-ым ДМСО.Значения GI50 (концентрация лекарственного средства, которая ингибировала рост на 50%) вычисляли от произведенных компьютером кривых (GraphPad Software, Inc, Сан-Диего, Калифорния). Фактор потенцирования [PF50 (фактор потенцирования в GI50 )] вычисляли как GI50 только темозоломида/GI50 темозоломида+ингибитора PARP. Ссылка: Thomas H,D. et al. (2007). Preclinical selection of a novel poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor for clinical trial. Molecular Cancer Therapy 6, 945-956.
Большинство проверенных соединений имело PF 50 более чем 2X.
Исследования ксенотрансплантата
Исследование in vivo на животных противоопухолевой эффективности
Самок атимических мышей nu/nu (8-10 недель) использовали для всех исследований ксенотрансплантата in vivo. Мыши были изолированы в течение по меньшей мере 1 недели перед экспериментальной манипуляцией. Экспонентно растущие клетки или пассированные in vivo фрагменты опухоли внедряли подкожно в правый бок голых мышей. Мышей с развившимися опухолями рандомизировали согласно размеру опухоли по 6-8 мышей/группа в каждом исследовании (средний размер опухоли ~150 мм3). Мышей наблюдали ежедневно на предмет выживания, и опухоли измеряли дважды в неделю толщиномером по двум габаритам и преобразовывали в массу опухоли с использованием формулы для удлиненного эллипсоида (V=0,5×b 2), где a и b представляют собой длинный и короткий диаметры опухоли, соответственно, и предполагая плотность единицы (1 мм 3 = 1 мг).
Активность единственного средства: ингибиторы PARP оценивали в ксенотрансплантатах Capan-1 и MX-1 в отношении активности единственного средства. Соединения вводили перорально (p.o.), один раз в сутки в течение 28 дней в носителе, состоящем из 10% DMAc/6% Solutal/84% PBS, и тот же самый носитель использовали как контроль. Мышей непрерывно проверяли в течение еще 10 дней после последнего дня введения.
Исследование комбинации: PARP-ингибирующие соединения, описанные здесь, в носителе, состоящем из 10% DMAc/6% Solutal/84% PBS, либо вводили перорально один раз в сутки в течение 5 дней с темозоломидом (17 мг/кг или 34 мг/кг, р.о., qdx5, через 30 минут после каждого введения соединений) в модели ксенотрансплантата SW620, либо вводили перорально, один раз в сутки в течение 8 дней с 6 мг/кг цисплатина (один раз в сутки ip в день 3, через 30 минут после первой дозы ингибиторов PARP) в модели ксенотрансплантата MX-1. Мышей наблюдали, и индивидуальную опухоль измеряли в течение еще 30 дней после последнего введения PARP-ингибирующих соединений.
In vivo исследование на животных нескольких мощных PARP-ингибирующих соединений, описанных в разделе Примеров, продемонстрировало активности единственного средства в росте опухоли MX-I и Capan-1 при пероральном введении в течение 28 дней. Несколько соединений при их комбинировании с ДНК-разрушающим средством темозоломидом значительно замедлили развитие опухоли в модели SW620. В модели ксенотрансплантата молочной железы MX-1 эти соединения потенцировали платиновое лекарственное средство Цисплатин, вызывающее регрессию установленных опухолей, тогда как при использовании сопоставимых доз цисплатина или ингибитора PARP индивидуально, было показано ингибированию опухоли только в степени от слабой до умеренной.
BRCA2-дефицитные клетки V-C8 или BRCA2-дополненные клетки V-C8+B2
BRCA2-дефицитные клетки V-C8 или BRCA2-дополненные клетки V-C8+B2 внедряли внутримышечно в бедро 40 голых мышей CD-1. Лечение инициировали, когда опухоли достигали измеримого размера (приблизительный диаметр ноги 11 мм). Животные получали либо соединение Формулы (I), (IA) или (II) (две дозы 25 или 50 мг/кг в солевом растворе), либо солевой раствор (10 мг/мл) внутрибрюшинно, вводимые в дни 1-5, и их проверяли ежедневно в течение лечения (регистрировали размеры опухоли, массу тела и клинические признаки); и как требуется после последнего лечения.
ES-клеточные опухоли
ES-клеточные опухоли (тератомы) получали подкожной инъекцией 2×106 клеток ES атимическим голым мышам BALB/c (nu/nu) в возрасте 6-8 недель. 40 мышам вводили BRCA2-дефицитные клетки ES или изогенные клетки дикого типа. Спустя два дня после инъекции клеток начинали лечение соединением Формулы (I), (IA) или (II). В течение трех последовательных дней вводили две внутрибрюшинные дозы соединения Формулы (I), (IA) или (II) или носителя с интервалом 6 часов, каждую в дозе 15 мг/кг на животное. Это лечение останавливали на 5 дней и затем повторно инициировали в течение еще трех последовательных дней. Рост опухолей проверяли от минимального объема 0,2 см 3.
Тесты in vitro, раскрытые здесь, наряду с другими известными тестами in vitro (Farmer et al, Nature 2005; 434:913-7: clonogenic survival assay finding that a BRCA2-deficient cell line V-C8, compared with the BRCA2 wild type control exhibited sensitivity to AG14361, a PARP-1 inhibitor, (Ki=5 nm) and NU1025, a moderately potent PARP-1 inhibitor (Ki=50 nM); & Mcabe et al, Cancer Biology & Therapy 2005; 4:9, 934-36; clonogenic survival assay using CAPAN-1 cells maintained in DMEM supplemented with FCS (20% v/v), glutamine and antibiotics showing sensitivity to PARP inhibition using KU0058684) демонстрируют активность PARP-ингибиторов в статической тестовой ситуации. Дополнительно, модели животных использовали, чтобы проанализировать зависимость между тестами in vitro и параметрами эффективности in vivo. Только в качестве примера, Farmer et al. показал эффективность in vivo в блокировании роста BRCA2-дефицитных опухолей, используя KU0058684, ингибитор PARP-1. Nature 2005; 434:913-7. Это показывает, что ингибирование PARP-1 является действенным путем лечения рака для носителей мутации BRCA1/2. Кроме того, KU0059436, ингибитор PARP-1, находится в настоящее время в Фазе I клинических испытаний для пациентов с продвинутыми солидными опухолями. Учитывая эту информацию, соединения Формулы (I), (IA) или (II), которые показали ингибирующее действие in vitro, вероятно покажут аналогичную эффективность in vivo (у мыши и человека).
Фаза II клинических испытаний безопасности и эффективности соединений Формулы (I), (IA) или (II)
Целью этой фазы II испытания является изучение побочных эффектов и наилучшей дозы соединения Формулы (I), (IA) или (II) и определение того, насколько хорошо оно работает в лечении пациентов с локально продвинутым или метастатическим раком молочной железы или с продвинутым раком яичника.
Цели:
Первичная:
A. Определить степень ответа на соединение Формулы (I), (IA) или (II) у пациентов с локально продвинутым или метастатическим раком молочной железы или продвинутым раком яичника, у которых продемонстрирована экспрессия мутаций BRCA 1 или 2
B. Оценить токсичность соединения Формулы (I), (IA) или (II) у этих пациентов
Вторичная:
A. Оценить время прогрессии и общую выживаемость у пациентов, получающих лечение соединением Формулы (I), (IA) или (II)
B. Изучить фармакокинетики соединения Формулы (I), (IA) или (II) у этих пациентов
C. Оценить активность поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP) в лимфоцитах периферической крови гетерозиготного по BRCA 1 и 2 пациента
Третичная:
A. Оценить экспрессию PARP, используя количественные иммунологические анализы методом вестерн-блоттинга
B. Исследовать фармакогеномику, включая CYP2D6 и CYP3A5, транспортные белки для лекарственного средства, а также полиморфизм в гене, кодирующем непосредственно фермент PARP
C. Проанализировать образцы биопсии опухоли (если возможно) в отношении статуса мутации BRCA, активности PARP и экспрессии PARP
D. Проанализировать парафиновые срезы от оригинальных диагностических биопсий/операционных процедур (если доступно) в отношении статуса фермента репарации ДНК, используя иммуногистохимические методики
E. Проанализировать клетки, полученные от асцитической или плевральной жидкости (если доступно), в первичной клеточной культуре в отношении функции пути репарации разрывов двойной цепи ДНК
Пациенты: Приемлемыми пациентами являются мужчины и женщины 18 лет и старше
Критерии:
Характеристики заболевания:
- Гистологически подтвержденный локально продвинутый или метастатический рак молочной железы или продвинутый рак яичника
- Должно отвечать 1 из следующих критериев:
Доказанный носитель известной мутации BRCA 1 или BRCA 2
Рассматриваемый как очень вероятный носитель мутации BRCA 1 или 2 (балл 20 по Манчестерскому критерию)
- Не больше чем 3 предшествующих режима химиотерапии для пациентов с раком молочной железы или яичника
Больше чем 2 месяца начиная с предшествующей химиотерапии карбоплатином или цисплатином для рака яичника
- Измеримое заболевание, определяемое в соответствии с критериями RECIST и измеримое рентгеновским методом, СТ-сканированием или ЯМР
Пациенты с заболеванием костей должны иметь другое измеримое заболевание для оценки
Предварительно облученные поражения не могут использоваться как измеримое заболевание
- Отсутствие известных метастазов в мозг
- Не определенный статус рецептора гормона
Характеристики пациентов:
- Статус характеристик WHO 0-1
- Ожидаемая продолжительность жизни 12 недель
- Не определенный менопаузальный статус
- Гемоглобин 9,0 г/дл
- Абсолютные нейтрофилы 1500/мм3
- Тромбоциты 100000/мм3
- Билирубин сыворотки 1,5 раза выше нормы (ULN)
- ALT или AST 2,5 раза ULN (
5 раз ULN, если вследствие опухоли)
- Скорость клубочковой фильтрации (GFR) 50 мл/мин
- Не беременная и не кормящая
- Отрицательный тест на определение беременности
- Фертильные пациенты должны использовать две очень эффективные формы контрацепции (то есть, пероральную, инъецируемую или имплантируемую гормональную контрацепцию, внутриматочное устройство, барьерный метод в форме презерватива плюс спермицидное средство, или хирургическую стерилизацию) 4 недели до (женщины), в течение, и в течение 6 месяцев после (мужчины и женщины) завершения исследования терапии
- Способность способствовать лечению и наблюдению
- Отсутствие доброкачественных системных заболеваний, включая активную неконтролируемую инфекцию
- Отсутствие других параллельных злокачественных процессов за исключением адекватно леченной карциномы, определенной биопсией in situ, шейки матки, базальных клеток или плоскоклеточного рака кожи, или рака молочной железы или яичника
Лица, выжившие после рака, которые перенесли потенциально излечивающую терапию предшествующего злокачественного процесса, не имеют никаких признаков этого заболевания в течение 5 лет и считаются имеющими низкий риск рецидива, могут участвовать в исследовании
- Отсутствие активного или нестабильного заболевания сердца или истории инфаркта миокарда в течение последних 6 месяцев
Пациенты с сердечно-сосудистыми признаками или симптомами должны иметь результаты MUGA-сканирования или эхокардиограммы, и пациенты с левожелудочковой фракцией выброса (LVEF) ниже установленной границы нормы должны быть исключены
- Отсутствие другого состояния, которое, по мнению исследователя, не позволяет пациенту быть хорошим кандидатом для этого исследования
Предшествующая конкурентная терапия:
- По меньшей мере 4 недели после предшествующей лучевой терапии (за исключением паллиативных причин), эндокринной терапии, иммунотерапии или химиотерапии (6 недель для нитрозомочевин и митомицина C)
- По меньшей мере 4 недели после предшествующей хирургической операции на грудной и/или брюшной полости и восстановления
- Конкурентная лучевая терапия для борьбы с болью в костях или поражениями кожи допустима, но не в течение 5 дней после последней дозы исследуемого лекарственного средства
- Параллельное введение бисфосфонатов допустимо, если доза является стабильной и лечение было начато по меньшей мере за 2 недели до участия в исследовании
- Отсутствие нерешенных проблем токсичности (CTCAE степени 1) от предшествующих лечений (за исключением алопеции)
- Отсутствие конкурентной противораковой терапии или лекарственных средств для исследований
- Отсутствие конкурентной антибиотикотерапии тетрациклином в течение длительных периодов (короткие курсы [5-7 дней] для лечения инфекции допустимы)
Схема исследования: Это исследование представляет собой исследование подъема дозы, сопровождаемое открытым мультифокусным исследованием. Пациентов стратифицируют в зависимости от типа опухоли (молочной железы или яичника) и статуса мутации (BRCA 1 против BRCA 2). Пациенты получают соединение Формулы (I), (IA) или (II) (в одной из нескольких возможных дозировок) в течение 30 минут один раз в сутки в дни 1-5. Лечение повторяют каждый 21 день для 12 курсов в отсутствии прогрессии заболевания или недопустимой токсичности. Пациенты, которые достигают стабильного или отвечающего заболевания, могут получать дополнительные курсы лечения на усмотрение главного исследователя или Drug Development Office (DDO). У пациентов периодически осуществляют забор крови для исследований фармакокинетики и фармакодинамики. Образцы анализируют для количественного определения маркеров опухоли (СА 125 или СА 15,3), плазменных уровней соединения Формулы (I), (IA) или (II) жидкостной хроматографией/масс-спектрометрией/масс-спектрометрией, активности PARP и экспрессии белка PARP иммунологическими анализами методом вестерн-блоттинга. Залитые парафином срезы первоначальной диагностической биопсии также собирают и анализируют в отношении экспрессии белка PARP иммуногистохимическими методами. Плевральная и асцитическая жидкость может быть собрана и проанализирована в отношении эффективности репарации разрывов двойной цепи ДНК иммуногистохимическими методами. Некоторые пациенты также подвергаются биопсии опухолей, и образцы анализируют в отношении мутации BRCA 2, а также активности PARP проверенными тестами иммуноблоттинга PARP. После завершения исследования лечения пациентов наблюдают в течение 28 дней.
Первичные полученные результаты :
- Исследование противоопухолевой активности согласно RECIST с использованием размера опухоли, измеренного клинически или рентгенологически СТ-сканированием, ЯМР, простым рентгеновским исследованием или другими методиками визуализации
- Профиль безопасности
Вторичные полученные результаты:
- Время прогрессии и общая выживаемость
- Плазменные уровни, определенные жидкостной хроматографией/Масс-спектрометрией/Масс-спектрометрией
- Активность поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP), измеренная ex vivo с использованием проверенных тестов
- Экспрессия PARP с использованием количественных иммунологических анализов методом Вестерн-блоттинга
- Фармакогеномика, включая CYP2D6 и CYP3A5, транспортные белки для лекарственного средства, а также полиморфизм в гене, кодирующем непосредственно ферменты PARP
- Статус мутации BRCA, активность PARP и экспрессия PARP в образцах биопсии опухоли (если возможно)
- Статус фермента репарации ДНК с использованием иммуногистохимических методик в парафиновых срезах от первоначальных диагностических биопсий/операционных процедур (если доступно)
- Функция пути репарации разрыва двойной цепи ДНК в клетках, полученных от асцитической или плевральной жидкости (если доступно) для первичной клеточной культуры
Класс C07D487/04 орто-конденсированные системы
Класс C07D215/233 только с одним атомом кислорода, присоединенным в положении 4
Класс A61K31/5025 орто- или пери-конденсированные с гетероциклической системой
Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства
Класс A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза
Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Класс A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы
