лекарственное средство для купирования синдрома системного воспалительного ответа

Формула изобретения

1. Лекарственное средство, направленное на купирование синдрома системного воспалительного ответа, характеризующееся тем, что оно содержит инозин и дифосфопиридиннуклеотид, при следующем соотношении ингредиентов, мг:

Дифосфопиридиннуклеотид	0,3-100
Инозин	40,0-1200

2. Лекарственное средство по п.1, характеризующееся тем, что оно дополнительно содержит ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, при следующем соотношении компонентов, мг:

Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента	2,5-100
Дифосфопиридиннуклеотид	0,3-100
Инозин	40-1200

3. Лекарственное средство по п.2, характеризующееся тем, что в качестве ингибитора ангиотензинпревращающего фермента оно преимущественно содержит лизиноприл.

4. Лекарственное средство по любому из пп.1-3, характеризующееся тем, что оно дополнительно содержит сердечный гликозид в количестве 0,07-0,3 мг.

5. Лекарственное средство по п.4, характеризующееся тем, что в качестве сердечного гликозида оно преимущественно содержит дигоксин.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в кардиологии, нефрологии, сердечно-сосудистой хирургии, пульмонологии, хирургии, анестезеологии и реанимации, гинекологии, эндокринологии.

Наличие многих общих симптомов, сопутствующих таким заболеваниям, как сепсис, перитонит, панкреонекроз, илеус, ожоговая болезнь, синдром длительного сдавления, геморрагический, травматический шок, декомпенсированный сахарный диабет, опухоли и многие другие, послужило основанием для объединения их в единый сложный симпатокомплекс. Он включает в себя общую слабость, вялость, мышечную и суставную боль, повышение артериального давления, головную боль и головокружение, расстройства сна и другие признаки энцефалопатии, вплоть до комы, бледность и желтизну кожных покровов, тошноту, рвоту, сухость слизистых оболочек, потливость, потерю аппетита, тахикардию, нарушение центральной и периферической гемодинамики. Появление указанных симптомов в различных сочетаниях, например тахикардии, тахипноэ, гипертермии (клиническая триада по И.П.Макаровой, И.Н.Коничевой), стали классифицировать как синдром эндогенной интоксикации или, как ранее было принято в зарубежной литературе, синдром системного (генерализованного) (systemic inflammatory response syndrome - SIRS) воспалительного ответа (ССВО) [9, 13, 22, 33].

ССВО или синдром эндогенной интоксикации относится к числу наиболее распространенных в клинической практике, к которому могут привести такие различные патологические процессы, как тканевая деструкция и выраженная гипоксия тканей, хроническое отравление [13, 29, 33]. ССВО наблюдается при самых различных, этиологически и патогенетически нетождественных состояниях. ССВО является непременным и определяющим звеном шока любой этиологии, септического процесса, ожоговой и травматической болезни, в том числе закрытой черепно-мозговой и операционной травмы [10]; уремии; заболеваниях бронхо-легочной системы [13]; онкологических процессов, а также хирургических заболеваний, сопровождающих панкреонекроз и острый панкреатит, перитонит [9, 13, 30, 40].

Детальное изучение клинических и лабораторных изменений позволило выявить наличие синдрома и при значительно более благоприятно протекающих заболеваниях, при которых ССВО не представляет угрозы, но значительно ухудшает качество жизни больных: при неосложненном инфаркте миокарда и ишемической болезни сердца [1, 2, 8, 12, 27, 32-33], атеросклероза, гипертонической болезни сердца, осложнившихся хронической сердечной недостаточностью независимо от этиологии [2, 5, 12, 21], в педиатрической практике [4], деформирующем остеоартрозе [13], гестозе [20, 35], ожоговой болезни [15].

В начале развития ССВО токсины и метаболиты поступают в кровь, лимфу, интерстициальную жидкость и распространяются из патологического очага (воспаление). Если защитные системы организма в состоянии обезвредить эти вещества, клинической симптоматики может и не возникнуть, хотя при любом патологическом состоянии, связанном с накоплением в тканях и биологических жидкостях организма продуктов нормального или извращенного обмена веществ или клетечного реагирования, существует скрытый или транзиторный ССВО [30]. При декомпенсации защитных и регуляторных систем - выделительной, детоксикационной (микросомального окисления, конъюгации), мононуклеарно-макрофагальной, начинается накопление эндогенных токсинов в организме - стадия накопления продуктов первичного аффекта. На этой стадии накопление токсических продуктов происходит в органах и тканях локально, в первичном патологическом очаге с гиперергической воспалительной реакцией.

В настоящее время установлено, что развитие эндотоксинемии как одного из трех ключевых звеньев ССВО выявляется у больных с самыми разнообразными скрытыми и/или хроническими заболеваниями [2, 13, 22, 41-42]. Более того, применение антибиотиков часто усиливает явления эндотоксемии. При этом большая роль отводится применению действующих на бактериальную стенку антибиотиков, в частности, антибиотиков бета-лактамного ряда [38, 42], которые связываясь с так называемыми пенициллинсвязывающими белками на поверхности грам-(-)бактерий, вызывают эндотоксинемиию. Причем между выраженностью эндотоксемии и противомикробной эффективностью антибиотика существует прямая зависимость [50]. Очевидно, нетяжелые варианты антибиотикобусловленной эндотоксенемии встречаются намного чаще. В связи с этим одновременное с антибиотиком применение средств, устраняющих явления эндотоксемии и тем самым препятствующие развитию ССВО, является необходимым условиям обеспечения быстрой детоксификации эндотоксина в организме. В 1999 г. C.J.Wiedermann et al. впервые показали резкое увеличение заболеваемости атеросклерозом у людей с хроническими или возвратными инфекциями при наличии у них эндотоксинемии выше 50 пг/мл [59]. Интересно отметить, что курение при этом оказалось фактором риска только у людей с выраженной эндотоксинемией.

Механизмы возникновения ССВО различного генеза однотипны: среди источников интоксикации основное внимание уделяется очагам воспалительной деструкции, ишемизированным тканям, зонам естественной вегетации микрофлоры в организме, ускорению развития процессов апоптоза и некротических изменений [29, 30, 33]. Несмотря на сходство патогенеза, ССВО при каждой нозологической форме имеет определенные специфические признаки.

Критериями для определения степени эндогенной интоксикации являются выраженность степень нарушения гемодинамики, функций ЦНС, наличие дыхательной недостаточности, снижение диуреза, рефрактерность к проводимой терапии, наличие признаков полиорганной недостаточности, тяжелой неспецифической стресс-реакции организма, недостаточности двух или более функциональных систем, универсального поражения всех органов и тканей организма, агрессивными медиаторами критического состояния с временным преобладанием симптомов той или иной органной недостаточности - легочной, сердечной, почечной [13, 16, 36]. Как следует из перечисленных механизмов развития ССВО, они основаны на многочисленных "порочных кругах", являются аутокаталитическими и обусловливают развитие клинических проявлений эндотоксикоза у больных. И хотя точный механизм и последовательность событий в формировании нарушений функции органов до сих пор не определен, следствием чрезмерного ССВО является развитие эндотелиальной дисфункции. Одним из основных эндогенных медиаторов воспаления и, вероятно, одним из наиболее универсальных агентов, участвующих в реализации синдрома ЭИ, активация апоптоза, является фактор некроза опухоли, продуцируемый макрофагами и эндотелиальными клетками [2, 39]. Проявлением которой может быть развитие легочной гипертензии [5, 33], нефрологическая и миокардиальная недостаточность [4].

Представление об атеросклерозе, как о своеобразном макрофагзависимом гранулематозном воспалении с нарушениями липидного обмена и повышенным в далеко-зашедших стадиях тромбообразованием позволяет выделить "атерогенные" мишени/эффекты эндотоксина, включающие повреждение эндотелия, индукцию формирования пенистых и пенисто-подобных клеток из макрофагов, тромбогенные эффекты и пр. В связи с этим при выраженных формах ССВО в средство, направленное на купирование эндотоксинемии и образование молекул адгезии необходимо включать компоненты для устранения эндотоксинемии [4, 19, 27, 32, 34, 39].

Тканевая дизоксия служит базой для формирования аномального механизма экстракции кислорода периферическими тканями. Происходит это за счет недостаточной десатурации поступающего в капилляры гемоглобина. Системный выброс цитокинов, катехоламинов, ангиотензина II, простагландинов способствует формированию тканевого шунта со снижением перфузии [33].

Поскольку ССВО или синдром эндогенной интоксикации тесно связан с перегрузкой жидкостью, он возникает при выраженной артериальной гипертензии, сопровождает состояния, связанные с дисфункцией миокарда, почечной недостаточности [1, 22, 54]. Восстановление баланса жидкости в свою очередь купирует прогрессирование ССВО. Тем не менее, несмотря на то, что ССВО является одним из главных составляющих воспалительно-деструктивного патологического процесса в организме, на сегодняшний день клиническое изучение проявлений и стадий синдрома крайне недостаточно, а рациональных способов и средств его фармакологической коррекции практически не существует.

При кардиохирургических операциях развитие ССВО помимо операционной травмы обусловлено переходом на искусственное кровообращение, большим контактом крови с небиологическими поверхностями, пребыванием крови в нефизиологических условиях, ишемии и реперфузии миокарда после снятия зажима с аорты, изменением температуры тела, выбросом эндотоксинов. Эти патологические условия вызывают ССВО у всех больных разной степени выраженности, что характеризуется активацией комплемента вследствие выброса гистамина, агрегации тромбоцитов и лейкоцитов, повышенной проницаемости капилляров и легочной вазоконстрикции. Если защитная система организма не справляется с воспалительным ответом, эти медиаторы неминуемо ведут к развитию осложнений, развитию послеоперационной дыхательной недостаточности, неврологическим нарушениям и нарушениям свертывающей системы крови, и наконец, полиорганной недостаточности.

Для лечения синдрома эндогенной интоксикации используют два подхода - дезинтоксикационную терапию и детоксикацию [24, 26]. Дезинтоксикационная терапия - это мероприятия, направленные на активизацию и оптимизацию физиологических систем организма, ответственных за элиминацию токсинов. Детоксикация - удаление токсических факторов без напряжения этих систем (эфферентная детоксикация). Эфферентная детоксикация (плазмаферез, плазмосорбция, лимфосорбция и др) оправдана при тяжелых далеко зашедших токсикозах в фазе полиорганной недостаточности из-за декомпенсации естественных детоксикационных механизмов. При этом она всегда сопряжена с высоким риском развития осложнений, к которым относится ДВС-синдром, эффект Бартрина, геморрагический синдром и др. существующая сегодня детоксикационная терапия более безопасная, но и менее эффективная. Основными принципами ее проведения являются усиление перфузии тканей с целью создания условий для диффузии токсических факторов из пораженных клеток, тканей и органов в общий кровоток, гемодилюция, сопровождающаяся снижением концентрации токсинов в плазме крови, форсирование диуреза, в результате чего токсины и метаболиты выводятся из организма. Немаловважное значение имеет также нормализация функционального состояния гепатоцитов, которые являются важнейшим звеном в детоксикационных метаболических превращениях, борьба с метаболическим ацидозом, восстановление энергетического обмена. До недавнего времени компонентами детоксикационной терапии были растворы кристаллоидов (электролиты, глюкоза) и коллоидный раствор синтетического полимера поливинилпирролидона (неогемодез, м.м. 8000±2000). Однако сегодня показано, что применение этих препаратов ведет к тяжелым осложнениям, обусловленным токсическим действием крупных фракций полимера на клетки РЭС [26]. В качестве ближайшего аналога применяют комбинированную терапию ССВО, основанную на применении ультрафильтрации с целью удаления избытка жидкости, улучшения гемодинамики, уменьшение повреждений головного мозга, в частности с применением сорбитола и реосорбитола. В основе лежит быстрое выведение основных медиаторов воспаления. Однако это может приводить и к одновременному удалению защитных молекул, например защитного цитокинами повышению уровня ФНО (фактора некроза опухолей).

Таким образом, известные средства, используемые в лечении ССВО, осложняющего течение различных заболеваний не предусматривают эффективных методов воздействия на собственные защитные детоксицирующие системы организма. В результате, даже при остром инфаркте миокарда, сердечно-легочной недостаточности после кардиохирургических операций происходит дальнейшее прогрессирование выраженности ССВО [1-2], что в значительной степени ухудшает клиническую картину заболевания и эффективность фармакологического воздействия.

Задача изобретения - создание высокоэффективного средства, позволяющего в короткие сроки получить выраженный и стойкий эффект, обладающего способностью купировать ССВО независимо от этиологии его возникновения.

Сущность изобретения состоит в том, что лекарственное средство для лечения ССВО или синдрома эндогенной интоксикации характеризуется тем, что оно содержит инозин (пурин) и дифосфопиридиннуклеотид (никотина-мидадениндинуклеотид) при следующих соотношениях ингредиентов, мг:

Дифосфопиридиннуклеотид	0,3-100
Инозин	40-1200

При развитии ССВО на фоне ишемии почек, сердца, артериальной гипертензии, катехоламиновом стрессе лекарственное средство дополнительно содержит ингибитор ангиотензинпревращающего фермента с непосредственной биологической активностью при следующем соотношении компонентов, мг:

Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента	2,5-100 мг
Дифосфопиридиннуклеотид	0,3-100
Инозин	40-1200

В качестве ингибитора ангиотензинпревращающего фермента с непосредственной биологической активностью преимущественно содержит лизиноприл.

В случае развития ССВО на фоне выраженной сердечной недостаточности лекарственное средство дополнительно содержит сердечный гликозид при следующем соотношении компонентов, мг:

Сердечный гликозид	0,07-0,3
Дифосфопиридиннуклеотид	0,3-100
Инозин	40-1200

В качестве сердечного гликозида преимущественно содержит дигоксин или его производные бета-ацетилдигоксин и бета-метилдигоксин.

Использование изобретения позволит получить следующий технический результат:

- повысить эффективность лечения ССВО или синдрома эндогенной интоксикации,

- разработать оптимальные меры профилактики развития ССВО,

- достичь быстрой положительной динамики обратного развития ССВО и тем самым существенно снизить риск развития осложнений при остром инфаркте миокарда, после кардиохирургических операций, особенно в случаях применения аппарата искусственного кровообращения, риск развития хронической сердечной, сердечно-легочной недостаточности и цереброваскулярной недостаточности при различных заболеваниях сердца, ишемии почек и инфекционно-воспалительных заболеваниях,

- разработать рациональную тактику ведения хирургических, в том числе кардиохирургических больных в раннем послеоперационном периоде, тактику профилактики инфекционно-воспалительных осложнений и предупреждения развития синдрома эндогенной интоксикации, что создаст условия для значительного снижения риска развития осложнений при кардиохирургическом вмешательстве, с одной стороны, и значительно сократит себестоимость кардиохирургических и нейрохирургических операций, с другой,

- уменьшить дозировки, повысить эффективность и сократить сроки применения антибиотиков при инфекционно-воспалительных заболеваниях, сепсисе, панкреатите и др.,

- повысить защитные системы организма, купировать или способствовать удалению из организма медиаторов, которые вызывают осложнения или даже приводят к развитию полиорганной недостаточности,

- сохранить гомеостаз печени, которая является органом-мишенью для цитокинов и большинства других медиаторов.

Полученный терапевтический эффект является стойким, поскольку достигается путем одновременного сбалансированного воздействия на различные звенья и собственных защитных сил и детоксицирующих систем организма. Терапевтический эффект разработанного средства достигается в результате купирования сложного каскада субклеточно-молекулярных сдвигов, восстановления равновесия между интимными механизмами регуляции гомеостаза организма при различных заболеваниях.

Технический результат достигается исключительно путем синергизма действия ингредиентов в разработанном лекарственном средстве, сбалансированного воздействия на все три звена ССВО: эндотоксемию, тканевую гипоксию и срыв защитных возможностей собственных детоксицирующих систем организма.

Технический результат достигается за счет того, что разработанное средство, обладающее высокой фармакологической активностью и низкой токсичностью, впервые позволяет проводить патогенетически обоснованное лечение ССВО, купировать процессы, связанные с нарастанием пула токсических веществ, продуктов протеолиза в организме при различных заболеваниях. Это впервые позволит купировать повреждение сосудистого эндотелия, повышение проницаемости сосудистой стенки, нарушения тромбоцитарного и плазменного звена гемостаза, в частности при ишемической болезни сердца, атеросклерозе и сердечной недостаточности, развитие дыхательной недостаточности, почечной недостаточности, неврологических нарушений и нарушений свертывающей системы крови.

Впервые удалось получить эффект купирования ССВО при различных заболеваниях путем синергизма действия ингредиентов, для которых ранее было описано влияние на различные процессы, связанные с ССВО, но в медицинской практике с этой целью они не применялись.

Пуриновые нуклеотиды, аденозин и его первичный метаболит инозин (инозин является естественным пурином, образующимся при расщеплении короткоживущего аденозина) являются низкомолекулярными соединениями и принимают участие в широком спектре внутриклеточных биохимических процессов. Инозин работает как прекурсор ДНК и РНК. Более того, инозин играет важную роль в качестве сигнальной молекулы [57]. Хотя в малых количествах аденозин и инозин присутствуют во внеклеточном пространстве, поражение клетки при метаболических стрессорных состояниях, таких как ишемия и интоксикация, происходит значительное повышение внеклеточной концентрации этих соединений [48]. В 1995 г. Конвай В.Д., Золин П.Н. [13] впервые сформулировали механизм нарушения пуринового обмена как типового патологического процесса, приводящего к энергетическому дефициту, накоплению нуклеозидов и азотистых оснований, усиленному вовлечению гипоксантина в ксантиноксидазную реакцию, в которой продуцируются активные формы кислорода, повреждающие мембранные структуры [46]. Оказалось, что внеклеточные аденозиновые и аденозин А_2А (пуриновые) рецепторы играют важную роль как в передаче противоспалительного сигнала, так и являются чувствительными к выраженности воспалительного поражения [48]. Активация A3 рецепторов оказывает дополнительное противовоспалительное действие [45, 46]. В отличие от аденозина, инозин, который является инактивированным продуктом расщепления аденозина, также связывается с аденозиновыми рецепторами и инициирует ряд внутриклеточных сигнальных механизмов [48, 53], в том числе, повышение мочевой кислоты, ингибирование поли(АДФ-рибозы)полимеразы (ингибирование ускоренной гибели клеток по типу апоптоза), нейропротективное действие путем образования рибозы 1-фосфата, повышение регуляции GAP-43 в нейронах [43, 45]. Инозин активирует клеточные процессы и не через рецепторный механизм и, более того, модуляторное действие самого аденозина скорее всего связано с его превращением в инозин. И, наконец, инозин обладает мощным регуляторным действием на иммунную систему, является противоспалительным агентом в макрофагах и лимфоцитах [43, 45]. В 2000 г. были получены данные о том, что инозин притупляет медиируемый макрофагами воспалительный ответ на эндотоксин in vivo [48]. Подавление инозином воспалительного ответа при ишемически-реперфузионных повреждениях в сердце и мозге позволяет значительно повысить сохранность внутриклеточного гомеостаза и купировать некротические изменения [45, 57].

Таким образом, инозин, естественный пурин, является нетоксичным для человека даже в дозе 10 г/кг в день и оказывает антиишемическое и антивоспалительное действие, терапевтическая эффективность которого должна быть пересмотрена в аспекте полученных данных о его интимном механизме действия. Показано, что инозин уменьшает ССВО, поражение органов, выраженность клеточной дезоксии, дисфункцию сосудов, что приводит к повышению выживаемости при септическом шоке [48] и для купирования эндотоксинемии [45, 46].

Дифосфопиридиннуклеотид (никотинамидадениндинуклеотид) обладает каталитической активностью, как содержащий гетероциклическое основание - никотиамид, и образует простетическую группу ферментов [33]. Различные заболевания (гипоксические состояния печени, миокарда, мозга), инфаркт миокарда, миокардиты, аноксия, острая сердечно-сосудистая недостаточность гемодинамического типа, ревматический процесс с недостаточностью кровообращения, диабет, и др.), интоксикациях алкоголем, тетрахлорметаном, дихлорэтаном, гелиотрином, некоторыми антибиотиками и другие патологические состояния вызывают значительные нарушения системы НАД, что не может не отразиться на тех многочисленных процессах в организме, в регуляции которых принимают участие НАД-зависимые коферменты [39]. Более того, показано, что большая плотность НАД-зависимых ферментов на мембранах клеток иммунной системы может лежать в основе повышения под влиянием экзогенного НАД толерантности иммунной системы к воспалению [39]. Применение с этой целью никотиамида не является эффективным, поскольку превращение никотинамида в НАД требует использования двух молекул АТФ, выраженный дефицит которой характерен для всех перечисленных выше патологических состояний, а применение НАД с целью устранения последствий интоксикации в медицине не применялся.

Одним из компонентов развития ССВО, как было упомянуто выше, является дезактивация собственных детоксицирующих систем организма, к которым относятся прежде всего системы антиоксидантной защиты и лизосомальная система. При этом в условиях сердечной недостаточности компенсаторная активация симпато-адреналовой системы и повреждающего действия катехоламинов на сердечную мышцу является одной из главных причин поражения мембранных структур клетки, в частности мембран лизосом, и в результате приводит к высвобождению в саркоплазму протеолетические ферменты [9]. Показано, что терапевтические дозы строфантина К и других сердечных гликозидов, содержащих циклопентанпергидрофенантреновое ядро, оказывают непосредственное действие на лизосомальный аппарат [16]. Причиной стабилизации лизосомальных мембран под влиянием терапевтических доз сердечных гликозидов может быть обусловлено как их прямым действием на активность гидролитических ферментов миокарда ( -глюкозидазы и катепсина Д), так и присущей им способности блокировать SH-группы тиоловых ферментов, причем в данном случае речь идет не только об ингибирующем влиянии гликозидного кардиотоника на мембранную Na⁺,K⁺-АТФазу [47], но и о возможной внутрилизосомальной блокаде SH-групп гидролитических ферментов [51]. Таким образом, включение в разработанное средство сердечных гликозидов при сердечной и сердечно-легочной недостаточности обусловлено не только их прямым инотропным действием на миокард, но и прямым действием на один из ключевых компонентов синдрома эндогенной интоксикации любой этиологии - активацию или повышение адаптационных возможностей собственных детоксицирующих систем организма.

Нарушение метаболизма и накопление продуктов извращенного метаболизма при ССВО ведет к активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), нарушению гомеостаза, реологии крови и микроциркуляции. Страдает функция клеточных мембран, внутриклеточных дыхательных ферментов. Механизм повреждающего действия чрезмерной активации свободно-радикальных процессов на уровне клетки является одной из основных причин тяжелого течения ССВО.

Использованные в формуле количественные соотношения ингредиентов, включенных в препарат, отражают результат многочисленных достоверных экспериментальных наблюдений, которые продемонстрировали, что выход за пределы представленных содержаний компонентов снижают синергетическое действие ингредиентов и, как следствие, терапевтическую эффективность препарата.

Разработанное средство предлагается к выпуску в стеклянных или пластиковых флаконах или ампулах, содержащих прозрачную жидкость или лиофилизированный порошок белого цвета (в последнем случае возможна комплектация растворителем), или в виде кишечно-растворимых и подъязычных таблеток белого цвета, при следующем составе ингредиентов на 1 флакон-ампулу, таблетку или капсулу.

Лекарственное средство применяется больным с различными нозоологиями, патогенетические механизмы развития которых включает развитие ССВО в зависимости от тяжести заболевания. Однократная доза лекарственного средства содержит действующее начало, массовые соотношения ингредиентов в котором не выходит за следующие пределы:

Дифосфопиридиннуклеотид	0,3-100
Инозин	40-1200

Доза в зависимости от тяжести заболевания варьирует от однократного приема до 4 раз в сутки (каждые 6 часов).

При тяжелых формах ССВО, особенно развившемся на фоне ишемии почек, ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, катехоламиновом стрессе, лекарственное средство применяют в инъекционной или таблетированной форме, действующее начало которого дополнительно содержит ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, массовые соотношения ингредиентов в котором не выходят за следующие пределы, мг:

Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента	2,5-100 мг
Дифосфопиридиннуклеотид	0,3-100
Инозин	40-1200

При тяжелых формах ССВО, развившемся на фоне выраженной сердечной недостаточности, лекарственное средство применяют в инъекционной или таблетированной форме, действующее начало которого дополнительно содержит сердечный гликозид, массовые соотношения ингредиентов в котором не выходят за следующие пределы, мг:

Сердечный гликозид	0,07-0,3
Дифосфопиридиннуклеотид	0,3-100
Инозин	40-1200

Терапевтическая эффективность действия разработанного лекарственного средства установлена в экспериментах на 112 белых крысах, 72 кроликах породы шиншилла и беспородных собаках. Выраженность СЭИ оценивали по повышению в плазме и эритроцитах содержания молекул средней массы [21], сорбционной способности эритроцитов [30]. Определение гистамина и серотонина флуориметрическим методом, аланин- и аспартатаминотрасфераз (АлТ и АсТ) с использованием наборов "Био-Ла-Тест" "Lachema" (Чехия).

Пример 1. В эксперименте использованы материалы изучения разных видов биологического действия (гепатотоксический, гонадотоксический, общетоксический и др) при воздействии химических веществ, органических (различные токсины, эндотоксины и т.д.) и неорганических (солей тяжелых металлов, в частности поступающих с питьевой водой, сернистого газа). Действие комбинированного препарата рассматривается на одной из самой тяжелой моделей гепатоксического, общетоксического поражения, воспроизводимого при введении тетрахлорметана.

В клинической токсикологии отравления тетрахлорметаном (CCl ₄) встречаются довольно часто, пациенты с данной патологией составляют до 60% всех печеночных токсикологических больных. Гепатоксические поражения под воздействием чытерехлористого углерода сопровождаются прогрессированием некротических изменением и стеатозом. Внутривенная инфузия разработанного средства в дозе 101 мг/кг массы купирует развитие гепатоксического поражения, вызванного CCl₄, галактозамином, ацетаминофеном, холиндефицитной диете и других холестатических поражениях.

Опыты проведены на 28 белых крысах-самцах, массой 180-220 г, содержащихся в виварии на стандартном рационе. Острое отравление тетрахлорметаном воспроизводили путем ежедневного подкожного введения 1 мл/кг CCl₄ , растворенного в равном объеме оливкового масла в течение 6 дней. Животных опытных и контрольной группы эфтаназировали попарно одновременно под гексеналовым наркозом на 10 день лечения. 7 составили группу нормальных животных.

Введенный крысам тетрахлорметан накапливается в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов и связывается как с гидрофобным участком апофермента цитохрома Р450, так и с железом гема. Образующиеся свободные радикалы и электрофильные интермедиаты повреждают мембраны гепатоцитов, вызывая тяжелые нарушения функции печени, приводя к гибели 18% животных. Под воздействием инозина летальность уменьшается до 16%, а в разработанной комбинации (101 мг/кг массы) - до 6%.

Активация у крыс с CCl₄-гепатитом процессов свободнорадикального окисления мембранных фосфолипидов влечет за собой развитие синдромов цитолиза (повышение в сыворотке крови крыс содержания трансаминаз АЛТ и ACT в 131 и 200 раз соответственно, а щелочной фосфатазы в 3,4 раза) и холестаза (увеличения общего билирубина в 2,5 и свободного - в 4,1 раза). Высокая активность в плазме крови ACT коррелирует со снижением активности глутатионпероксидазы (r 0,73, р<0,001). В цитозоле гепатоцитов отравленных животных существенно уменьшаются активности глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы, катализирующих II фазу детоксикации ксенобиотиков и участвующих в антиперекисной защите.

Внутрибрюшинное введение патентуемого лекарственного средства в дозе 101 мг/кг массы животного (100 мг инозин + 1 мг дифосфопиридиннуклеотид) два раза в сутки уменьшает холестаз, что регистрируется по снижению содержания общего и прямого билирубина в 2 раза и в 1,5 раза соответственно относительно контрольной группы. Внутрибрюшинное введение патентуемого лекарственного средства в дозе 40,3 мг/кг массы животного (40 мг инозин + 0,3 мг дифосфопиридиннуклеотид) два раза в сутки уменьшает холестаз, что регистрируется по снижению содержания общего и прямого билирубина в 1,76 раз и в 1,39 раз соответственно относительно контрольной группы.

В цитозоле гепатоцитов разработанное средство способствует повышению уровня АТФ и повышает содержание цитохрома P₄₅₀ и цитохрома b₅ в микросомальной фракции, тогда как под воздействием только инозина существенного повышения в уровне цитохромов дыхательной цепи митохондрий не отмечается. О более выраженной способности разработанной комбинации купировать цитолиз гепатоцитов свидетельствует и более сильное снижение активности трансаминаз и содержания щелочной фосфатазы в сыворотке крови, а также повышение активности ферментов I и II биотрансформации (глутатионтрансферазы и глутатионредуктазы) в 1,6 и 2 раза соответственно (тогда как в случае монотерапии инозина в 1,4 и 1,35 раз). Эффект сохраняется при повышении дозы комбинированного средства до 1250 мг/кг массы животного. При этом терапевтический эффект больших доз существенного не отличается от фармакологической активности малых доз, но и что особенно важно не проявляется никаких признаков токсического действия, что имеет большое значение в клинике.

Таким образом, установлено, что под воздействием четырехлористого углерода происходит повреждение клеточной энергетики, мембран и систем внутриклеточной дезинтоксикации. Разработанное комбинированное средство способно «реанимировать гепатоцит», поврежденный в результате воздействия экстремальных факторов.

Этот механизм и лежит в основе купирования под воздействием комбинированного средства ССВО, характерного для токсических поражений (табл.1).

Таблица 1. Изменение оптической плотности плазмы и эритроцитов, как интегральный показатель ССВО при токсическом поражении.
Экстинция		норма	Токсическое поражение, длительность, дни
			6	12	24
Плазмы, =282 нм		0,23±0,04	0,29±0,04	0,78±0,12 *#x	0,85±0,08 #x
Эритроциты, =258 нм		0,56±0,05	1,23±0,15***	1,63±0,18***#	0,47±0,05x
Инозин 100 мг/кг в сутки
Плазмы, =282 нм		0,23±0,04	0.27±0,04**	0,58±0,08 *#	0,67±0,08#x
Эритроциты, =258 нм		0,5б±0,05	0,93±0,11*	1,05±0,18 *#х	0,87±0,07 #x
Лекарственное средство 40,3 мг/кг в сутки (Инозин 40 мг + дифосфопиридиннуклеотид 0,3 мг)
Плазмы, =282 нм		0,23±0,04	0,25±0,04	0,38±0,04	0,35±0,06
Эритроциты, =258 нм		0,56±0,05	1,09±0,04*	0,78±0,08	0,51±0,05
Инозин 1200 мг/кг в сутки
Плазмы, =282 нм		0,23±0,04	0,32±0,04	0,56±0,04 *	0,65±0,08*
Эритроциты, =258 нм		0,56±0,05	0,87±0,15*	0,81±0,08 *	0,45±0,05*
Лекарственное средство 1250 мг/кг массы в сутки (Инозин 1200 мг + дифосфопиридиннуклеотид 50 мг)
Плазмы, =282 нм		0,23±0,04	0,25±0,04	0,37±0,05	0,29±0,08
Эритроциты, =258 нм		0,5б±0,05	0,73±0,11	0,71±0,10	0,49±0,05
Лекарственное средство 1250 мг/кг массы в сутки (Инозин 100 мг + дифосфопиридиннуклеотид 1 мг + лизиноприл 2,5 мг)
Плазмы, =282 нм	0,23±0,04		0,25±0,04	0,32±0,05	0,31±0,06
Эритроциты, =258 нм	0,56±0,05		0,73±0,11	0,89±0,06	0,63±0,05

Примечание: сравнение различий средних: ^* - с нормой, ^# - с 2 часовым, х - с 12 часовым, 24 - х.

Как показало исследование, эффект разработанного средства не является простой суммой входящих в него ингредиентов - имеет место выраженный положительный синергизм ингредиентов по способности купировать развития ССВО (сумма эффектов отдельных ингредиентов в тех же дозах дает эффект почти в два раза менее выраженный, чем в созданном лекарственном средстве). По степени выраженности эффекта при оптимальном соотношении ингредиентов в созданном лекарственном средстве, независимо от его формы, сила эффекта существенно не изменяется. Более быстрая динамика терапевтического эффекта купирования ССВО достигается при включении в лекарственное средство ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла (табл.1), а также каптоприла или эналаприла.

Пример 2. В качестве модели развития ССВО использовали модель полимикробного сепсиса, индуцированного лигированием слепой кишки у ее основания и ее двойным перфорированием. Животным контрольной группы внутрибрюшинно вводили физиологический раствор, животным 1-3 группы сравнения вводили инозин в дозе 100, 200 и 1000 мг/кг за час до операции и его сочетание с антибиотиками, гентамицином в дозе 10 мг/кг и клиндамицином в дозе 300 мг/кг массы через 6, 12 часов после операции, а 4-6 основной группы - комбинированный препарат I, содержащий инозин - 100 мг/кг массы, дифосфопиридиннуклеотид - 1 мг/кг в дозе 101 мг/кг, 202 мг/г и 1010 мг/кг массы крысы за час до и в сочетании с антибиотиками, гентамицином и клиндамицином в тех же дозах через 6 и 12 часов после операции (табл.2). Во втором случае лечение начали через 24 часа после операции и леекарственное средство дополнительно содержало сердечный гликозид дигоксин (табл.3).

Показано, что через 24 часа после воспроизведения сепсиса число колоний, образующихся в аэробных условиях при 37°С, в печени уменьшается с 9,9±2,5·10⁸ SFUs до 6,9±1,3·10 ⁸, 6,75±1,55·10⁸, 6,7±1,9·10 ⁸ при введении инозина в дозе 100, 200 и 1000 мг/кг массы на фоне антибиотиков и до 5,8+1,3·10⁸ (р<0.05), 5,6±1,5·10⁸ (р<0.05), 5,6±1,4·10 ⁸ (р<0.05) при введении комбинированного препарата в дозе 101 (100 мг/кг инозина и 1 мг/кг дифосфопиридиннуклеотида), 202 (100 мг/кг инозина и 1 мг/кг дифосфопиридиннуклеотида) и 1250 (1200 мг/кг инозина и 50 мг/кг дифосфопиридиннуклеотида) мг/кг массы животного на фоне антибиотиков соответственно.

Полученные данные указывают на потенцирование действия антибиотиков в разработанной комбинации, и это действие более выражено, чем сочетание с антибиотиками только инозина.

Через 2 ч после операции на спектрограмме плазмы отмечается тенденция к увеличению пика оптической плотности при длине волны ( ) 282 нм, возрастает максимум экстинкции эритроцитов при =258 нм в 2,9, а суммарный индекс токсичности в 3 раза - происходит выход средних молекул из очага агрессии и их сорбция на гликокалексе или внутри эритроцитов. Через 12 ч, наряду с увеличением пика оптической плотности эритроцитов в 1,7 раз, отмечается увеличение экстинции плазмы в 1,8 раз (плазма становится богатой биохимическими субстратами эндогенной интоксикации, веществ катаболического происхождения, продуктами перекисного окисления структур, распада клеток и т.д.). К 24 ч развития при сепсисе отмечается значительный рост уровня средних молекул как в плазме, так и в эритроцитах. Экстинкция плазмы превосходит норму в 5,9, а эритроцитов в 3,9 раз (табл.2).

Таблица 2. Изменение оптической плотности плазмы и эритроцитов, как интегральный показатель ССВО при сепсисе
Экстинция	норма	Сепсис, длительность, ч
		6		12		24
Плазмы, =282 нм	0,23±0,04	0,25±0,04		0,78±0,12 *#x		0,85±0,08 #x
Эритроциты, =258 нм	0,56±0,05	1,23±0,15***		1,63±0,18***#		0,47±0,05x
Инозин 100 мг/кг на фоне антибиотиков
Плазмы, =282 нм	0,23±0,04	0,17±0,04**	0,58±0,08*#		0,55±0,05#x
Эритроциты, =258 нм	0,56±0,05	0,98±0,03*	1,13+0,11*#x		0,52±0,02#x
Лекарственное средство 101 мг/кг в сутки (инозин 100 мг + дифосфопиридиннуклеотид 1 мг) на фоне антибиотиков
Плазмы, =282 нм	0,23±0,04	0,15±0,03	0,42±0,04 *		0,80±0,03 ##
Эритроциты, =258 нм	0,56±0,05	0,73±0,08	0,91±0,06 ***		0,77±0,06 ##
Инозин 1000 мг/кг в сутки на фоне антибиотиков
Плазмы, =282 нм	0,23±0,04	0,25±0,04	0,38±0,04 *		0,85±0,08 ##
Эритроциты, =258 нм	0,56±0,05	1,23±0,15*	1,31±0,08*		0,47±0,05##x
Лекарственное средство 1250 мг/кг в сутки (инозин 1200 мг + дифосфопиридиннуклеотид 50 мг) в сутки на фоне антибиотиков
Плазмы, =282 нм	0,23±0,04	0,49±0,05	0,48±0,04 *		0,29±0,04 ###xxx
Эритроциты, =258 нм	0,56±0,05	0,83±0,15*	0,77±0,06*		0,69±0,05##xx
Лекарственное средство 1250 мг/кг в сутки (инозин 100 мг + дифосфопиридиннуклеотид 1 мг + бета-ацетилдигоксин 0,01 мг) в сутки на фоне антибиотиков
Плазмы, =282 нм	0,23±0,04	0,19±0,03	0,18±0,03 *		0,29±0,04 ###xxx
Эритроциты, =258 нм	0,56±0,05	0,83±0,15*	0,67±0,06*		0,69±0,05##xx
Примечание: сравнение различий средних: * - с нормой, # - с 2 часовым, х - с 12 часовым, 24-х.

Таким образом, 24-72 ч характеризуется выраженной токсемией, коррелирующей с манифестацией клинических признаков ССВО, накоплением токсических продуктов в плазме крови - это и продукты протеолитической деградации некротизированного миокарда, возможно, гепатоцитов, поражения форменных элементов, быстрое выведение которых в кровь свидетельствует об адекватной активности лизосомальных ферментов (табл.2). Через 3-е суток высота эритроцитарного пика на спектрограмме становится ниже нормального уровня на 18%. Одновременно в плазме повышается содержание миофибриллярной фракции креатинфосфокиназы (маркер поражения миофибрилл) и цитохромов С и Р₄₅₀ (поражение митохондрий кардиомиоцитов и гепатоцитов), документирующих персистирование некротических, дистрофических (мозаичных) поражений мышцы сердца и печени, а также воспалительных процессов с высоким содержанием серотонина и гистамина. Аналогичные данные получены в условиях редуцированного кровообращения в кожном лоскуте и при радиционном поражении. В основе действия сердечного гликозида в комбинации с инозином и дифосфопиридиннуклеотидом в патентуемом лекарственном средстве, направленном на купирование ССВО, лежит, по-видимому, способность лекарственного средства подавлять продукцию интерлейкина-6 и фактора некроза опухолей - . Ранее A.Matsumura и соавт. (1997) была показана способность сердечного гликозида, оуабаина подавлять в определенной степени липосахарид-индуцированную летальность, связанную с развитием эндотоксемии у мышей, хотя механизм этого явления остается до конца неизвестным.

Пример 3. С целью воспроизведения ССВО при артериальной гипертензии нормотензивных крыс оперировали под накрозом, вскрывали брюшную полость, обнажали участок аорты с отходящими от нее артериями почек и накладывали титановое спиралевидное кольцо, суживающее просвет аорты на 2/3 диаметра. Артериальное давление измеряли путем использования датчика с резиновой манжеткой на хвосте животного. Сигнал от датчика регистрировали на Мингографе ЕМТ-118, животных подвергали эфтаназии на 15, 20 и 35 сутки после операции.

Таблица 3. Изменение оптической плотности плазмы и эритроцитов, как интегральный показатель ССВО при артериальной гипертензии

Показатель

норма

ССВО при артериальной гипертензии, сутки

15

20

35

Систолическое давление

108±5

152±7

167±7

207±10

Масса сердца

0,97±0,04

1,08±0,07

1,23±0,12

1,36±0,09

Относительная масса сердца, мг/г массы тела

4,6±0,2

5,1±0,2

5,9±0,3

5,6±0,2

Плазмы, =282 нм

0,23±0,04

0,25±0,04

0,38±0,04**

0,85±0,08###ххх

Эритроциты, =258 нм

0,56±0,05

1,23±0,15***

1,31±0,08 ***

0,47±0,05 ##xx

Инозин 100 мг/кг в сутки

Систолическое давление

108±5

142±6*

154±7*

178±10*

Масса сердца

0,97±0,04

1,08±0,04*

1,19±0,12 *

1,32±0,05 *#

Относительная масса сердца, мг/г массы тела

4,6±0,2

5,0±0,2*

5,7±0,2*#

5,6±0,1*#

Плазмы, =282 нм

0,23±0,04

0,25±0,04

0,38±0,04"

0,45±0,08

Эритроциты, =258 нм

0,56±0,05

0,61±0,15

0,63±0,08

0,77±0,05 *

Лекарственное средство 111 мг/кг в сутки (инозин 100 мг + дифосфопиридиннуклеотид 1 мг + лизиноприл 10 мг),

Систолическое давление

108±5

112±7

116±7

121±6

Масса сердца

0,97±0,04

0,98±0,07

0,98±0,12

1,03±0,06

Относительная масса сердца, мг/г массы тела

4,6±0,2

4,6±0,2

4,7±0,3

4,8±0,2

Плазмы, =282 нм

0,23±0,04

0,25±0,04

0,27±0,04

0,25±0,08

Эритроциты, =258 нм

0,56±0,05

0,58±0,06

0,63±0,08

0,61±0,05

Лизиноприл, 10 мг/кг в сутки

Систолическое давление

108±5

112±6

137±7

167±10 *#x

Масса сердца

0,97±0,04

1,02±0,05

1,11±0,07

1,16±0,07

Относительная масса сердца, мг/г массы тела

4,6±0,2

5,1±0,2*

5,4±0,3*

5,6±0,2*#

Плазмы, =282 нм

0,23±0,04

0,56±0,04

0,57±0,04**

0,65±0,08*#

Эритроциты, =258 нм

0,56±0,05

0,98±0,15*

0,91±0,08 *

0,97±0,05 *

Лекарственное средство 1270 мг/кг в сутки (инозин 1200 мг + дифосфопиридиннуклеотид 50 мг + лизиноприл 20 мг)

Систолическое давление

108±5

102±7

107±7

110±10

Масса сердца

0,97±0,04

1,00±0,07

1,01±0,12

1,02±0,02

Относительная масса сердца, мг/г массы тела

4,6±0,2

4,65±0,15

4,67±0,13

4,7±0,2

Плазмы, =282 нм

0,23±0,04

0,25±0,04

0,38±0,04*

0,35±0,08

Эритроциты, =258 нм

0,56±0,05

0,63±0,10

0,51±0,08*

0,47±0,05

Примечание: сравнение различий средних: * - с нормой, # - с 15 сутками, х - с 20 сутками.

Как показали исследования, комбинированное средство на основе пуринов, содержащее дополнительно регулятор АДФ-рибозилирования дифосфопиридин нуклеотид и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, лизиноприл позволяет достигать стойкого снижения артериального давления, купировать пролиферацию кардиомиоцита, развитие гипертрофии миокарда и в результате купировать развитие ССВО - отсутствуют изменения в оптической плотности плазмы и эритроцитов (не изменяется уровень средних молекул). Причем эффект комбинации значительно превосходит эффект как оптимальной дозы инозина (пурина), так и только ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (лизиноприла).

Пример 4. В качестве модели развития ССВО с преобладанием тяжелой сердечной недостаточности использовали модель токсико-аллергического миокардита.

Через 2 ч после разрешающей инъекции стафилоккового токсина на спектрограмме плазмы отмечается тенденция к увеличению пика оптической плотности при длине волны ( ) 282 нм, возрастает максимум экстинкции эритроцитов при =258 нм в 2,2, а суммарный индекс токсичности в 2,4 раза - происходит выход средних молекул из очага агрессии и их сорбция на гликокалексе или внутри эритроцитов. Через 12 ч, наряду с увеличением пика оптической плотности эритроцитов в 1,3 раза, экстинции плазмы увеличивается в 1,8 раз (плазма становится богатой биохимическими субстратами эндогенной интоксикации, веществ катаболического происхождения, продуктами перекисного окисления структур, распада клеток и т.д.). По-видимому, именно в промежутке между 2-12 ч токсические продукты накапливаются в основном в миокарде, как органе мишени (происходит воспалительное, а также мозаичное очагово-дистрофически-некротическое поражение со вторичной гиперергической аллергической реакцией). К 24 ч развития ТАМ отмечается значительный рост уровня средних молекул как в плазме, так и в эритроцитах. Экстинкция плазмы превосходит норму в 3,9, а эритроцитов в 2,9 раз превышая норму (табл.4).

Таблица 4. Изменение оптической плотности плазмы и эритроцитов, как интегральный показатель ССВО при сердечной недостаточности.
Показатель	норма	ССВО при сердечной недостаточности, сутки
		1	3				10
Максимальная скорость наполнения левого желудочка, мм рт ст/с	1350±55	1052±77	1067±7				899±98
Максимальная скорость падения давления в левом желудочке, мм рт ст/с	1650±120	1008±97	923±0,12				836±79
Плазмы, =282 нм	0,23±0,04	0,25±0,04	0,82±0,04 **				0,95±0,07 #x
Эритроциты, =258 нм	0,56±0,05	1,23±0,15*	1,61±0,09*				0,43±0,04#x
Инозин 100 мг/кг в сутки
Максимальная скорость наполнения левого желудочка	1350±55	1142±6*		1054±7*			1078±0,10 *
Максимальная скорость падения давления в левом желудочке	1650±20	1,08±0,04*		1,19±0,12 *			1,32±0,05 *#
Плазмы, =282 нм	0,23±0,04	0,25±0,04		0,38±0,04 **			0,45±0,08
Эритроциты, =258 нм	0,56±0,05	0,61±0,15		0,63±0,08			0,77±0,05*
Лекарственное средство 101,25 мг/кг в сутки (инозин 100 мг + дифосфопиридиннуклеотид 1 мг + дигоксин 0,25 мг)
Максимальная скорость наполнения левого желудочка	1350±55	1112±87			1316±79			1521±96
Максимальная скорость падения давления в левом желудочке	1650±120	1345±77			1498±112			1494±106
Плазмы, =282 нм	0,23±0,04	0,25±0,03			0,31±0,05			0,29±0,07
Эритроциты, =258 нм	0,56±0,05	0,59±0,06			0,60±0,06			0,50±0,05
Дигоксин 0,25 мг/кг в сутки
Максимальная скорость наполнения левого желудочка	1350±55	1172±169				1297±67				1167±90 *
Максимальная скорость падения давления в левом желудочке	1650±120	1078±105*				1101±87*				1160±107*
Плазмы, =282 нм	0,23±0,04	0,55±0,03*				0,57±0,03*				0,65±0,08 *#
Эритроциты, =258 нм	0,56±0,05	0,90±0,15*				0,89±0,07*				0,90±0,05 *
Лекарственное средство 1252,5 мг/кг в сутки (инозин 1200 мг + дифосфопиридиннуклеотид 50 мг + дигоксин 0,25 мг)
Максимальная скорость наполнения левого желудочка	1350±55	1002±45*				1007±71*			1110±100 *
Максимальная скорость падения давления в левом желудочке	1650±120	1390±89*				1456±120			1435±92
Плазмы, =282 нм	0,23±0,04	0,25±0,04				0,28±0,04			0,25±0,08
Эритроциты, =258 нм	0,56±0,05	0,61±0,10				0,51±0,06			0,52±0,05
Примечание: сравнение различий средних: * - с нормой, # - с 1 сутками, х - с 10 сутками.

Таким образом, во все периоды применение разработанного комбинированного средства по купированию ССВО при тяжелой сердечной недостаточности, обусловленной токсико-аллергическим миокардитом, значительно более выражено, чем в случае применения только инозина в тех же дозах, что и в комбинации. К этим изменениям на 3-и сутки присоединяется купирование на фоне применения разработанного комбинированного средства повышения активности щелочной фосфатазы и тимоловой пробы, повышение содержания трансаминаз, а также лактоацидоза, нарушение активности не только аэробного, но и анаэробного гликолиза. Таким образом, применение разработанного комбинированного средства позволяет динамике развития ССВО при тяжелой сердечной недостаточности, обусловленной токсико-аллергическим миокардитом, не допустить развития несостоятельности систем гомеостаза, перехода в часто необратимую фазу декомпенсации с проявлениями синдрома полиорганной недостаточности.

Кроме того, разработанная комбинация в значительной степени угнетает образование цитотоксических фосфотидилхолинов, а также нормализует изменения основных классов фосфолипидов, характерных для легкого, фосфатидов-глицеридов и липидов мембран митохондрий кардиомиоцитов, и что особенно важно, ингибирует гиперобразование цитокинов.

Результаты исследования свидетельствуют, что благодаря влиянию на метаболизм, ключевые процессы ССВО - эндотоксемию, тканевую гипоксию и нарушение функционирования собственных защитных систем организма разработанное средство является эффективным для купирования ССВО при легочно-сердечных заболеваниях.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

1. Банин В.В. роль сосудистого эндотелия в патогенезе синдрома эндогенной интоксикации. Эндогенные интоксикации. Тезисы междун. Симпозиума. - СПб. 1994. С.10-17.

2. Богова О.Т., Чукаева И.И. Инфаркт миокарда, воспаление и прогноз. Росс. Кардиол. журнал. 2003. №4. С.95-97.

3. Габриэлян Н.И., Липатова В.И. Определение средних молекул в крови. Лаб. дело. 1984. №3. С.17-19.

4. Габриэлян Н.И., Липатова В.И. Определение средних молекул крови для диагностики нефрологических заболеваний у детей. Лаб. дело. 1984. №3. С.138-140.

5. Гаврисюк В.К., Ячник А.И. Хроническое легочное сердце. Киев. 1997. 96 с.

6. Государственная Фармакопея СССР. М. Медицина.: 1987. вып.1 и вып.2.

7. Гудивок Я.С. Корригирующее влияние комплексного применения строфантина и -токоферола на процессы метаболизма миокарда при острой сердечной недостаточности, сочетающейся с экспериментальной гиперхолестеринемией. Ред. журн. фармакол. токсикол. 1988. Деп. во ВИНИТИ 01.11.88. №7792. В88.

8. Василенко Д.В., Пашков М.В., Тюркин И.А., и др. Оценка эффективности эндоэкологической реабилитации по содержанию средних молекул крови.

9. Ершов А.Л. Диагностика стадий эндогенной интоксикации и дифференцированное применение методов эфферентной терапии. Вестник хирургии. 1991. №3. С.95-100.

10. Ковалев Г.И., Томников А.М., Музлаев Г.Г. Взаимосвязь эндогенной интоксикации и иммуннодепрессии в патогенезе черепно-мозговой травмы. Журн. неврол. психиатр, им. С.С.Корсакова. 1995. №6. С.4-5.

11. Конвай В.Д., Золин П.П. Патогенез и фармакокоррекция экстремальных и терминальных состояний. - Омск, 1995. - С.24.

12. Копытова Т.В., Добротина Н.А., Боровков Н.Н. и др. Значение средне-молекулярных пептидов сыворотки при острых ишемических формах ишемической болезни сердца. Лаб. дело. 1991. №10. С.18-21.

13. Корякина Е.В., Белова С.В. Особенности патогенетических механизмов эндогенной интоксикации у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2001. №1. С.5-10.

14. Кук Д.С., Брэйк Э.Г. Поглощение и распад уабаина, связанного с клетками. Рецепторы клеточных мембран для лекарств и гормонов. 1983. С.355-365.

15. Лифшиц Р.И., Сашенков С.Я. Среднемолекулярные пептиды крови как факторы модификации мембран эритроцитов при ожоговой болезни. Бюлл экспер биол. 1988. №12. С.666-668.

16. Лейдерман И.Н. Синдром полиорганной недостаточности. Вестник интенсивной терапии. 1999. №3. С.19-20.

17. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии. Вестник российской академии медицинских наук. 2000. №9. С.3-12.

18. Малахова М.Я. Эндогенная интоксикация как отражение комплексной перестройки обменных процессов в организме. Эфферентная терапия. 2000. №4. С.3-14.

19. Малахова М.Я. Метод регистрации эндогенной интоксикации: Пособие для врачей. Спб.: изд-во СПб МАЛО. 1995. 34 с.

20. Медвинский И.Д. Синдром системного воспалительного ответа при гестозе. Вестник интенсивной терапии. 2000. №1. С.48-52.

21. Микунис Р.И., Векслер М.И. Содержание в крови молекул среднемолекулярных пептидов при сердечно-сосудистых заболеваниях. Клин. медицина. 1990. №5. С.124-126.

22. Молчанова Л.В. Системный воспалительный ответ и молекулы адгезии. Общая реаниматология. 2005. №1. С.54-59.

23. Оболенский С.В., Малахова М.Я., Ершов А.Л. Диагностика стадий эндогенной интоксикации и дифференцированное применение методов эфферентной терапии. Вестник хирургии. 1991. №3. С.95-100.

24. Прохоров Д.В., Притуло О.А. Комплексная терапия больных микробной экземой с учетом синдрома эндогенной интоксикаци. Укр. Журн. Дема-тол. Венерол. косметол. 2002. №3. С.32-34.

25. Салихова Н.Н., Ахмеджанов Р.И., Мухамадиева Ш.Г. Количественный метод определения среднемолекулярных пептидов в сыворотке крови больных с хронической почечной недостаточностью. Лаб. дело. 1989. №3. С.48-50.

26. Самохин П.А., Романенко В.А. Клинико-морфологическая характеристика последствий парентерального введения детям гемодеза и полиглюкина. Архив патологии. 1984. №10. С.8-14.

27. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса. Росс. кардиол. ж. 1999. №5. С.48-56.

28. Тогайбаев А.А., Кургузкин А.В., Рикун И.В. и др. Лабораторное дело. - 1988. №9. - С.22-24.

29. Усенко Л.В., Мальцева Л.А. Эндотоксикоз: современный взгляд на проблему. Журн. Мистецво лiкування. №4/1999-№1/2000. С.13-15.

30. Чаленко В.В., Катушев Ф.Х. Эндогенная интоксикация в хирургии. Вести. Хир. им. И.И.Грекова. 1990. №4. С.3-8.

31. Чекман И.С., Потемкина Н.Н., Туманов В.А. Никотинамидные коферменты как объект воздействия лекарств и ядов. Фармакол. Токсикол. 1977. №1. С.113-122.

32. Шварц Я.Ш., Душкин М.И. Эндотоксинемия и атеросклероз. Кардиол. журнал. 2001. №4. С.83-92.

33. Шевченко О.П., Шумаков Д.В., Киладзе Е.С. и соавт. Системный воспалительный ответ при операции в условиях искусственного кровообращения: СРБ, церулоплазмин и гаптоглобин у больных ИБС после аортокоронарного шунтирования. - Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2001. - №1. - С.26-31.

34. Шепилова Ж.И., Балякин С.О. Диагностическое значение определения средних молекул при некоторых деструктивных патологических процессах. Лаб. дело. 1984. №9. С.546.

35. Юрченко Л.Н., Черешнев Е.Ю., Гесев И.Д. Системное воспаление и система гемостаза в акушерской патологии. Екатеринбург. 2004.

36. Bone R.S. Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome: what we do and not know about cytokine regulation. Crit. Care Med. 1996; 24: 163-172.

37. Bortell R., Moss J., McKenna R.C., et al. Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and its metabolites inhibit t lymphocyte proliferation: role of cell surface NAD glycohydrolase and pyrophosphatase activities. J. of Immonol. 2001; 167: 2049-2059.

38. Gando S., Kameue Т., Nanzaki S., et al. Participation of tissue factor and thrombin in posttraumatic systemic inflammatory syndrome. Critical Care Medicine. 1997; 25: 1994-2000.

39. Gerritsen M.E., Carley W.W., Ranges G.E., et al. Flavonoids inhibit cytokine-induced endothelial cell adhesion protein gene expression. Am. J. Pathol. 1995. 147: 278-292.

40. Jackson J.J., Kropp H. Quantitative variations in beta-lactam antibiotic released endotoxin from pseudomonas aeroginosa: in vivo reliance. In: progress in clinical and biological research. 1995; 392: 235-251.

41. Haga Y., Tom В., Doi К., et al. Systemic inflammatory response syndrome and organ dysfunction following gastrointestinal surgery. Critical Care Medicine. 1997; 25: 1994-2000.

42. Harley J.C. Antibiotic-induced released of endotoxin: a reappraisal. Clin. In-vect. Disease. 1992; 15: 840-854.

43. Hasko G., Kuhel D.G.; Nemeth Z.H., et al. Inosine inhibits inflammatory cytokine production by a posttranscriptional mechanism and protects against endotoxin-induced shock. J Immunol. 2000; 164(2):1013-1039.

44. Hasko G., Sitkovsky M.V., Szabo C. Immunomodulatory and neuroprotective effects of inosine. TRENDS in Pharmacol. Sources. 2004; 25: 152-157.

45. Kirley T.Z., Lane L.K., Wallick E.T. Identification of an essential sulfhydryl group in the ouabain binding site of (Na,K)-ATPase. J. Biol. Chem. 1986; 261: 4525-4528.

46. Liaudet L., Mabley J.C., Soriano F.G., et al. Inosine reduced systemic inflammation and improves survival in septic shock induced by cecal ligation and puncture. Am. J. Respir Crit Care Med. 2001; 164: 1213-1220.

47. Lindmark E., Diderholm E., Wallentin L., et al. Relationship between interleukin 6 and mortality in patients with unstable coronary artery disease: effects of an early invasive or noninvasive strategy. JAMA 2001; 286: 2107-2113.

48. Matsumori A., Ono K., Nishio Т., et al. Modulation of cytokine production and protection against lethal endotoxemia by the cardiac glycoside ouabain. Circulation. 1997. 96, 1501-1506.

49. Middleton E., Kandaswami С., Theoharides T.C. The effects of plant flavonoids on mammalian cells: implications for inflammation, heart disease and cancer. Pharmacol. Rev. 2000; 52: 673-751.

50. Morrison D.C, Danner R.L., Dinarello L.A., et al. perspective pathophisiologic and therapeutic significance of antibiotic induced endotoxin release. J. Endotoxin release. J. Endotoxin Res. 1996; 3(suppl.1):7.

51. Morrow D.A., Rifai N., Antman E.M., Weiner D.L., McCabe C.H., Cannon C.P., Braunwald E.. C-reactive protein is a potent predictor of mortality independently of and in combination with troponin t in acute coronary syndromes: a TIMI 11a substudy. J Am Coil Cardiol 1998; 31: 1460-1465.

52. Navarathan N., Bonner M.R., Buterworth P. Reactive thiol groups in rat liver. J. Enzyme. 1985; 35: 197-204.

53. Pande S.V. Carnitine-acylcamitine translocase deficiency. Am. J. Med. Sci. 1999, 318: 22-27.

54. Pretzlaff Р.К. Применение теофиллина в качестве диуретика: механизм действия и методы применения. Crit Care Intern. 2000; 10: 16-17.

55. Ravelic V., Bumstock G. Receptors for purines and pyrimidines. Pharmacol. Rev. 1998; 50: 413-492.

56. Scott G.S. Therapeutic intervention in experimental allergic evcephalomyelitis by administration of uric acid precursors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002; 99: 16303-16308.

57. Taylor W.R. Mechanical deformation of the arterial wall in hypertension: a mechanism for vascular pathology. Am J Med Sci. 1998; 316(3): 156-161.

58. Virag L.i Szabo C. Purines inhibit poly(ADP-ribose)polymerase activation and modulate oxidant-induced cell death. FASEB J. 2001; 15: 99-107.

59. Wiedermann C.J., Kiechi S., Dunzerdorfrt S., et al. Association of endotoxemia with carotid atherosclerosis and cardiovascular disease: prospective results from Bruneck Study. J. Am. Coll. Cardiol. 1999. 34: 1975-1978.