способ получения n-(2-нитроксиэтил)никотинамида из этилникотината

Формула изобретения

1. Способ получения N-(2-нитроксиэтил)никотинамида формулы I

нитрованием промежуточного N-(2-гидроксиэтил)никотинамида формулы II

который, в свою очередь, получается взаимодействием этилникотината формулы III

с избытком моноэтаноламина,

отличающийся тем, что реакцию приводят в этаноле и выход N-(2-гидроксиэтил)никотинамида доводят до количественного.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что этанол и моноэтаноламин регенерируют из реакционной массы и используют в последующих циклах получения N-(2-гидроксиэтил)никотинамида.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что N-(2-гидроксиэтил)никотинамид дозируют в нитрующую смесь в расплавленном состоянии.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что реакционную массу нитрования перед нейтрализацией разбавляют маточным раствором после кристаллизации никорандила из воды.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способу получения N-(2-нитроксиэтил)никотинамида формулы I,

известного также под названием никорандил. N-(2-нитроксиэтил)никотинамид является принципиально новым высокоэффективным антиангинальным лекарственным средством класса органических нитратов. Его различные лекарственные формы выпускаются в Японии с 1984 года (Pharmcast - Japan, Jury 1990, 9-1-48). В настоящее время они производятся также в Европе и находят довольно широкое применение в мировой медицинской практике. N-(2-нитроксиэтил)-никотинамид в России не производится.

Наиболее технологически проработанные способы получения N-(2-нитроксиэтил)никотинамида основаны на взаимодействии N-(2-гидроксиэтил)-никотинамида формулы II (или его гидрохлорида, гидронитрата)

с концентрированной дымящей азотной кислотой (Apr.2, 1976. Japan 51-36101; US Pat. 4200640. Apr. 29, 1980; Патент СССР 942593. 10.07.1982; BREVET D'INVENTION №853144, 01.08.1977; Японский патент Н.2-207072. 06.02.1989; Польский патент 162496. 31.01.1990) и лишь в патенте России №2147577 с приоритетом от 18.12.1998, RU БИПМ №11, 20.04.2000, стр.170, выбранном нами в качестве прототипа, нитрующим агентом рекомендовали использовать более разбавленную азотную кислоту в смеси с концентрированной серной кислотой. После нитрования N-(2-гидроксиэтил)никотинамида в соответствии с условиями патента-прототипа реакционную массу разбавляли водой и нейтрализовали водным раствором аммиака. При нейтрализации выпадает кристаллический никорандил, который очищали перекристаллизацией из воды.

Целью настоящего изобретения является расширение сырьевой базы и ее доступности, снижение стоимости сырья при получении никорандила, улучшение экологических характеристик процесса.

Установлено, что N-(2-гидроксиэтил)никотинамид технологически неприемлем в качестве исходного продукта для получения никорандила. Спирт представляет собой кристаллическое гигроскопичное вещество, которое при хранении меняет цвет и свойства. Технологичные способы его очистки неизвестны. Он не представлен во всех доступных нам каталогах химических материалов и не может быть приобретен. Поэтому в качестве исходного продукта для получения никорандила нами был использован освоенный промышленностью этилпикотинат формулы III.

Именно из этилникотината при взаимодействии его с моноэтаноламином китайскими исследователями был впервые получен N-(2-гидроксиэтил)никотинамид с выходом около 87% (С.А., 1984, 100: 138906 q, С.А., 1991, 115: 71351 u.).

Нами был получен N-(2-гидроксиэтил)никотинамид с практически количественным выходом (более 99,5%) кипячением этилникотината с 50%-ным избытком моноэтаноламина в этаноле и после полной отгонки этанола и избытка моноэтаноламина. Этим достигается полное использование в реакции этилникотината - наиболее дорогостоящего компонента из используемых в цикле получения никорандила. Был также отработан способ регенерации этанола и избыточного моноэтаноламина путем дробных перегонок с использованием элементов ректификации. При этом может быть возвращено до 95% присутствующего в реакционной массе этанола (включая этанол, образующийся при взаимодействии этилникотината с моноэтаноламином) и до 85% от избыточного моноэтаноламина. Регенерированные компоненты могут использоваться в последующих циклах получения N-(2-гидроксиэтил)никотинамида. Достигнутая степень регенерации этанола, с учетом выделяющегося при реакции, не требует добавления свежего этанола в последующих циклах. Расходуются лишь новая порция этилникотината и необходимое количество моноэтаноламина, которое в сумме с регенерированным продуктом обеспечивает его 50%-ный избыток. Остаток после регенерации представляет окрашенное масло с вкрапленными в него кристаллами. Количество остатка составляет 1-2% от полученного N-(2-гидроксиэтил)-никотинамида. Этот остаток уничтожали сжиганием.

Особое внимание уделялось чистоте исходных продуктов на стадии получения N-(2-гидроксиэтил)никотинамида: этилникотината, моноэтаноламина и этанола. Это должны быть бесцветные жидкости с показателями преломления и плотностями, соответствующими справочным значениям. Это требование распространяется и на регенерированные продукты. Его соблюдение позволяет получать N-(2-гидроксиэтил)никотинамид в виде бесцветной прозрачной жидкости, которая может дозироваться в нитрующую смесь. При комнатной температуре полученный N-(2-гидроксиэтил)никотинамид кристаллизуется в стеклообразную кристаллическую массу, которая трудно поддается измельчению. Поэтому в совокупности с нестабильностью продукта при хранении нитрование расплавленного N-(2-гидроксиэтил)никотинамида, получаемого после вакуумной отгонки этанола и моноэтаноламина, является технологически существенным приемом.

Другим недостатком патента-прототипа являются заметные потери никорандила при его очистке перекристаллизацией из воды. Эти потери могут быть сокращены, если при разбавлении реакционной массы после завершения нитрования N-(2-гидроксиэтил)никотинамида использовать не воду, а маточный раствор после перекристаллизации никорандила из воды. При использовании в этой операции воды выход никорандила-сырца, по данным патента-прототипа, согласно приведенным в нем примерам, составляет 83-88%. При дозировке в нитрующую смесь расплавленного N-(2-гидроксиэтил)никотинамида и использовании после завершения нитрования для разбавления реакционной массы маточного раствора после кристаллизации никорандила выход никорандила-сырца повышается до 94-95%. При этом раствор, содержащий в основном сульфат и нитрат аммония, применение которых в агротехнике широко известно, остается единственным технологическим отходом.

Изобретение характеризуется нижеприведенными примерами, которые иллюстрируют вариант его применения, но не ограничивают его возможностей. В частности, отгонка воды от маточного раствора после кристаллизации никорандила показывает, что он содержит больше никорандила по сравнению с увеличением выхода никорандила-сырца. Это дает возможность дальнейшего повышения выхода никорандила за счет совершенствования методики разбавления реакционной массы после завершения нитрования. Не конкретизированы пути практического использования единственного технологического отхода - раствора аммонийных солей.

Пример 1. 1 вес.ч. этилникотината и 0,6 вес.ч. моноэтаноламина (50% избытка против эквимольного соотношения) растворяли в 1,12 объемн. ч. этанола и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 3,5 часов. Затем этанол и избыток моноэтаноламина фракционированно отгоняли. Отгонку завершали, когда при остаточном давлении 1 мм рт.ст. и температуре нагревающей бани 100°С отделение этанола и моноэтаноламина прекращалось и остаток - расплавленный N-(2-гидроксиэтил)никотинамид - приобретал постоянный вес и объем. Вес остатка около 1,1 вес.ч. на 1 вес.ч. исходного этилникотината (около 99,9% от теории). Температура плавления закристаллизовавшегося продукта 83-86°С.

Отобранные фракции этанола и моноэтаноламина подвергали дополнительной очистке путем фракционированной перегонки с элементами ректификации (елочковый дефлегматор с головкой обратной конденсации). При этом было выделено до 95% присутствующего в реакционной массе этанола (с учетом этанола, образующегося при реакции) с n_D ²⁰=1.3625...1.3634 d₄ ²⁰=0,789...0,798 (литературные данные: n_D ²⁰=1.3614 и d₄ ²⁰ =0,7893. Рабинович В.А., Хавин З.Я. Краткий химический справочник. Л.: Химия, 1978). Было выделено также до 85% избыточного моноэтаноламина с n_D ²⁰=1.4511...1.4540 и d₄ ²⁰=1,009...1,012 (литературные данные: n_D ²⁰=1.4538 и d₄ ²⁰ -1,022. Справочник тот же).

Пример 2. К 4,22 вес.ч. нитрующей смеси, содержащей 34,5% азотной кислоты, 54,4% серной кислоты и 11,0% воды, добавляли при перемешивании (см. пример 1 патента-прототипа) 1 вес.ч. расплавленного N-(2-гидроксиэтил)-никотинамида. После завершения нитрования реакционную массу при температуре около 3°С добавляли к 25 вес.ч. маточного раствора, оставшегося от перекристаллизации предыдущей партии N-(2-нитроксиэтил) никотинамида, и нейтрализовали концентрированным водным раствором аммиака до рН 7,5. Выделившийся N-(2-нитроксиэтил)никотинамид (никорандил-сырец) отделяли на вакуумной воронке, промывали водой. Выход в расчете на высушенный продукт составляет 1,2 вес.ч. (94,6%), т.пл. 90,5-92°С. После дополнительной перекристаллизации из воды т.пл. 92,5-93,5°С.

Таким образом, использование предлагаемого технического решения позволяет достичь поставленную цель и получать никорандил из этилникотината более технологичным способом, а также сократить расходы на исходное сырье с одновременным повышением выхода целевого продукта. Незначительные отходы на стадии получения N-(2-гадроксиэтил)никотинамида (1-2% от его количества после операций по регенерации исходных компонентов) могут быть уничтожены сжиганием. После этого единственным отходом производства остается водный раствор, содержащий преимущественно сульфат и нитрат аммония, применение которых в агротехнике широко известно.