способ получения трехкомпонентных комплексов о-крезоксиуксусной и п-хлор-о-крезоксиуксусной кислот с триэтаноламином и биогенными металлами

Формула изобретения

1. Способ получения трехкомпонентных комплексных соединений o-крезокси- и п-хлор-o-крезоксиуксусных кислот, триэтаноламина и металлов, соответствующих общей формуле:

n[R(o-СН ₃)-С₆Н₃-ОСН₂СОО^- ·N⁺Н(CH₂CH₂OH)₃ ]·MX_m,

где R=Н, п-Cl; М=Mg, Ca, Mn, Co, Ni, Cu, Zn, Rh, Ag; X=Cl, NO₃, СН₃СОО;

n=1, 2; m=1-3,

отличающийся тем, что триэтаноламмониевые соли o-крезоксиуксусной и п-хлор-o-крезоксиуксусной кислот взаимодействуют с соответствующей солью металла в спиртовой или водной среде предпочтительно при комнатной температуре в течение 1-48 ч.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что выделение трехкомпонентных комплексных соединений осуществляют отгонкой растворителя с последующим промыванием образовавшегося порошка эфиром и высушиванием в вакууме.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям из класса производных арилоксиуксусных кислот и способу их получения и может быть использовано в медицине и биологии в качестве основы для создания лекарственных препаратов. Трис-(2-гидроксиэтил)аммониевые соли о-крезокси- (КУК) и п-хлор-о-крезоксиуксусных кислот (ХКУК) общей формулы:

о-CH₃RC₆H ₃OCH₂COO^-·N⁺H(CH ₂CH₂OH)₃,

где R=H (медицинский препарат «трекрезан»), R=п-Cl («хлоркрезацин»), обладают адаптогенными, гемо- и иммуномодулирующими свойствами, проявляют антиоксидантную, мембранстабилизирующую и противоопухолевую активность, защищают организм при кардиогенном шоке, токсическом стрессе, отравлении алкоголем, тяжелыми металлами, воздействии облучения [1-5].

Биогенные металлы играют важную роль в процессах жизнедеятельности живых организмов: входят в состав ферментов, витаминов, обеспечивают потребности организма в необходимых микроэлементах, являются составной частью лекарственных препаратов [6].

Известны [7, 8] бикомпонентные комплексы солей таких металлов с одной или двумя молекулами триэтаноламина (ТЭА), которые образуются за счет координации атомов кислорода гидроксильных групп и атомов азота с металлом типа [N(CH ₂CH₂OH)₃]_n·MX _m, где М=Li, Na, Ba, Cd, Pb, Fe, Ni и др. X=Cl, ClO ₄, Br, NO₃, СН₃СОО. n=1, 2. m=2, 3.

Трехкомпонентные комплексы о-крезокси- и п-хлор-о-крезоксиуксусных кислот, ТЭА и металлов не известны.

Целью настоящего изобретения является создание неизвестных ранее трехкомпонентных комплексных соединений на основе «трекрезана» и «хлоркрезацина» и вышеуказанных металлов.

Сущность изобретения заключается в разработке методов получения неизвестного ранее типа трехкомпонентных комплексных соединений, состоящих из о-крезокси- и п-хлор-о-крезоксиуксусных кислот, триэтаноламина (ТЭА) и металлов общей формулы:

n[Р(о-СН₃)-С₆ Н₃-ОСН₂СОО^-·N⁺ H(CH₂CH₂OH₃]·MX_m ,

R=Н, п-Cl; М=Mg, Са, Mn, Со, Ni, Cu, Zn, Rh, Ag; X=Cl, NO₃, СН₃СОО;

n=1, 2; m=1-3, основанном на реакции триэтаноламмониевых солей о-крезоксиуксусной или п-хлор-о-крезоксиукснусной кислот (трекрезана, KP и хлоркрезацина, XKP) вышеуказанных металлов по схеме (1):

(I-XI)
I.	R=H,	M=Zn,	X=Cl,	m=2,	n=1.
II.	R=H,	M=Zn,	X=СН3СОО,	m=2,	n=1.
III.	R=H,	M=Mn,	X=Cl,	m=2,	n=2.
IV.	R=H,	M=Ni,	X=Cl,	m=2,	n=1.
V.	R=H,	M-Co,	X=Cl,	m=2,	n=1.
VI.	R=H,	M=Ni,	X=Cl,	m=2,	n=2.
VII.	R=p-Cl,	M=Rh,	X=Cl,	m=3,	n=1.
VIII.	R=H,	M=Ca,	X-Cl,	m=2,	n=1.
IX.	R=H,	M=Mg,	X=Cl,	m=2,	n=1.
X.	R=H,	M-Ag,	Х=NO3,	m=1,	n=2.
XI.	R=H,	M-Cu,	X=Cl,	m=2,	n=1.

По данным рентгеновской дифракции [9] соли триэтаноламмония (имеют трициклическую атрановую структуру (А), замкнутую тремя внутримолекулярными трифуркационными водородными связями OH₁ и связью N H, направленной вовнутрь протатранового остова. Они названы нами протатранами (ПА), структура которых отражается формулой:

, где X=OOCH₂OR.

Способом синтеза ПА являлась реакция ТЭА - N(CH₂CH₂ OH)₃ с соответствующей кислотой. Этим путем нами впервые синтезированы ПА, являющиеся триэтаноламмониевыми солями карбоновых кислот, отвечающие общей формуле [10]:

RCH ₂COO^-[NH(CH₂CH₂OH) ₃]⁺, где R=H, о-СН₃-С₆ Н₄О, о-СН₃-п-Cl-С₆Н₃ О, о-СН₃-C₆H₄S, п-Cl-C₆ H₄S, п-Cl-C₆H₄SO₂ и др.

Очевидно, что реакцию ПА с солями металлов нельзя свести к обычной реакции ТЭА с солями металлов, которая ведет к образованию известных O-гидрометаллоатранов за счет координации НО-М и N-М:

где М=металл; Х=Cl, Br, I, NO₃ , СН₃СОО и др.

Гидроксильные группы и атом азота в ПА, за счет которых и идет взаимодействие с атомом металла (в отличие от ТЭА) не свободны, а «связаны» в атрановый остов (структура А). Следовательно, заранее предсказать ход и вообще возможность протекания реакции нельзя.

В результате исследований нами установлено, что реакция протекает именно с образованием трехкомпонентных комплексных соединений, как показано на схеме 1.

Реакции протекают с высокими выходами (59-98%) целевых продуктов в растворе низших спиртов или в воде в течение 1-48 часов при комнатной температуре. Трехкомпонентные комплексные соединения выделяют отгонкой растворителя, промыванием эфиром и высушиванием в вакуум-эксикаторе; они представляют собой порошки различного цвета (в зависимости от используемой соли металла), хорошо растворимые в воде, спиртах, ацетоне, ТГФ.

Таким образом, в результате проведенных исследований достигнута поставленная цель: синтезирован неизвестный ранее тип трехкомпонентных комплексных соединений металлов с трис-(2-гидроксиэтил)аммониевыми солями о-крезокси- и п-хлор-о-крезоксиуксусных кислот и разработан способ их получения. Строение последних доказано методами ЯМР( ¹Н,¹³С), ИК-спектроскопии, данными элементного анализа, а также методом потенциометрического титрования. Приведенные ниже примеры иллюстрируют предлагаемый способ получения трехкомпонентных комплексных соединений.

Пример 1. Синтез соединения (I). КР·ZnCl₂. К раствору КР (0.66 г, 0.002 моль) в 10 мл метанола прикапывали метанольный раствор (10 мл) ZnCl ₂·1.5H₂O (0.34 г, 0.002 моль). Перемешивали при 25°С 12 час. Растворитель отгоняли в вакууме. Твердый остаток многократно промывали эфиром, сушили в вакуумном эксикаторе над P₂O₅. Получали бесцветный порошок (выход 98%) с т.пл. 115°С, хорошо растворимый в воде и органических растворителях (ацетон, ТГФ, спирты). ЯМР¹Н (D ₂O): 7.05-6.62 (м,4Н,C₆H₄O), 4.32 (с,2Н,СН₂СОО), 3.76 (с,6Н,3ОСН₂), 3.28 (c,6H,3NCH₂), 2.07(с,3Н,С₆Н₄ -СН₃). ЯMP¹³C(D₂O): 176.99(С=О), 155.81 (C₆H₄O), 130.78-111.55 (С₆ Н₄), 66.89 (СН₂СОО), 55.09 (ОСН₂ ), 54.83 (NCH₂), 15.28 (С₆Н₄ -СН₃). ИК: 1560(С=O), 3300 (ОН).

Пример 2. Синтез соединения (II). КР·Zn(СН₃СОО) ₂. Получали аналогично (I) из КР и ацетата цинка (соотн. 1:1) при 22°С в этаноле. Выход 89%. Бесцветный порошок с т.пл. 103°С. ЯМР¹H (ацетон D₆): 7.06-6.76 (м,4Н,-C₆H₄O), 4.46 (с,2Н,СН₂ СОО), 3.67 (с,6Н,3ОСН₂), 2,78 (с,6Н,3NCH₂ ), 2.20 (с,3Н,-C₆H₄-CH₃), 1.88 (c,6H,2CH₃COO). ЯMP¹³C (ацетон D₆ ): 177.00 (С=O), 156.56 -(С₆Н₄О), 129.85-110.81, (С₆Н₄), 78.00 (СН₂СОО), 57.12 (ОСН₂), 54.87 (NCH₂),-28.27 (СН₃ СОО), 15.22 (С₆Н₄-СН₃). ИК: 1565 (C=O), 1620 (C=O), 3290 (ОН).

Пример 3. Синтез соединения (III). 2KP·MnCl₂. Получали как (I) из MnCl₂·4H₂O и КР (1:2) при 24-25°С в течение 24 часов. Выход 67%. Бесцветный порошок с т.пл. 240°С. ЯМР¹H(D₂O): 6.83-6.52 (м,8Н,2C₆ H₄O), 3.53 (с,12Н,6OCH₂), 3.05 (c,12H,6NCH ₂) 1.85 (с,6Н,2С₆Н₄-СН₃ ). ИК: 1584 (C=O), 3300 (ОН). Найдено, %: С48.17; Н6.32; N3.34; С18.88; Mn 7.77. C₃₀H₅₀O₁₂N ₂Mn. Вычислено, %: С47.60; Н6.60; N3.70; С19.38; Mn7.27.

Пример 4. Синтез соединения (IV). КР·NiCl ₂. Получали аналогично из КР и NiCl₂·6H ₂O (1:1) в среде изопропилового спирта. Выход 71%. Желтый порошок с т.пл. 242°С (разл.). ЯMP¹H(D₂ O): 9.33-9.03 (м,4Н,C₆H₄O), 6.06 (с,6Н,3OCH ₂), 5.58 (c,6H,3NCH₂), 4.40 (с,3Н,С₆ Н₄-СН₃). ЯMP¹³C(D₂ O): 178.91 (С=O), 157.00 (C₆H₄O), 124.12-114.80 (С₆Н₄), 72.50 (СН₂СОО), 57.09 (ОСН₂), 56.84 (NCH₂), 17.50 (С₆ Н₄-СН₃). ИК: 1590(C=O), 3300(ОН). Найдено, %: С39.98; Н6.00; N3.00; С115.86; Ni 13.51. C₁₅H ₂₅O₆NCl₂Ni. Вычислено, %: С40.10; Н5.62; N3.15; C115.94; Ni13.20.

Пример 5. Синтез соединения (V). КР·CoCl₂. Получали аналогично (I) из КР и хлорида кобальта при соотн. 1:1 при комнатной температуре. Выход 72%. Синий порошок с т.пл. 240°С. ИК: 1590(C=O), 3300 (ОН).

Пример 6. Синтез соединения (VI). 2KP·NiCl ₂. Получали как (I) при 22°С в течение 48 часов. Соотношение реагентов 2:1. Выход 79%. Светло-зеленый порошок с т.пл. 180°С (разл.). ЯМР¹Н (D₂O): 7.06-6.68 (м,8Н,2C ₆H₄O), 3.79 (с,12Н,6OCH₂), 3.31 (c,12H,6NCH ₂), 2.12 (с,6Н,2С₆Н₄-СН₃ ). ЯMP¹³C(D₂O): 178.17(C=O), 156.17 (C ₆H₄O), 131.00-111.74 (С₆Н₄ ), 69.90 (СН₂СОО), 55.31 (OCH₂), 55.02 (NCH₂), 15.58 (С₆Н₄-СН₃ ). ИК: 1605(C=O), 3160, 3310 (ОН). Найдено, %: C47.36; Н6.81; N3.83; C19.21; Ni7.69. C₃₀H₅₀O₁₂ N₂Cl₂Ni. Вычислено, %: C47.30; Н6.51; N3.68; C19.33; Ni7.62.

Пример 7. Синтез соединения (VII). ХКР·RhCl₃. Получали аналогично (I) из ХКР и RhCl ₃·4H₂O (1:1). Выход 70%. Красный порошок с т.пл. 160-165°С (разл.). ИК: 1590(C=O), 3300 (ОН).

Пример 8. Синтез соединения (VIII). КР·CaCl ₂. Синтезировали аналогично (I) из безводного хлористого кальция и КР. Соотношение (1:1). Выход 89%. Бесцветный порошок с т.разл. 250°С. ЯМР¹H(D₂O):7.08-6.65 (м,4Н,2C₆H₄O), 4.34 (с,2Н,СН₂ СОО), 3.80 (с,6Н,6OCH₂), 3.32 (c,6H,6NCH₂ ), 2.10 (с,3Н,2С₆Н4-СН₃). ЯMP¹³ C(D₂O): 177.18(С=O), 156.08 (C₆H₄ O), 131.03-111.61 (С₆Н₄), 67.13 (СН ₂СОО), 55.32 (OCH₂), 55.03 (NCH₂), 15.54 (С₆Н₄-СН₃). ИК: 1585(С=O), 3310 (ОН). Найдено, %: С 42.85; Н 7.01; Cl 15.86; Са 10.06. С ₁₅Н₂₅O₆NСl₂Са. Вычислено, %: С 42.21; Н 5.90; Cl 16.60; Са 10.56.

Пример 9. Соединение (IX). КР·MgCl₂. Аналогично получали из MgCl₂·6H₂O и КР. Выход 69.7%. Бесцветный порошок с т.разл. 230°С. ЯМР¹Н (D₂O): 7.13-6.70 (м,4Н,2C₆H₄O), 4.39 (с,2Н,СН₂ СОО), 3.85 (с,6Н,6OCH₂), 3.25 (c,6H,6NCH₂ ), 2.15 (с,3Н,2С₆Н₄-СН₃). ЯMP ¹³C(D₂O): 177.16 (С=O), 156.08 (C₆ H₄O), 131.04-111.61(С₆Н₄), 67.09 (СН₂СОО), 55.33 (ОСН₂), 55.04 (NCH ₂), 15.54 (С₆Н₄-СН₃). ИК: 1610 (С=O), 3160, 3300(ОН).

Пример 10. Синтез соединения (X). 2КР·AgNO₃ Получали аналогично (I) из AgNO₃ и КР (1:2) Выход 69.44%. Розовый порошок с т.пл. 80°С. При хранении на свету чернеет. ЯМР¹ Н (D₂O): 7.09-6.68 (м,4Н,2C₆H₄ O), 4.34 (с,2Н,СН₂СОО), 3.79 (с,6Н,6OCH₂ ), 3.30 (c,6H,6NCH₂), 2.11 (с,3Н,2С₆Н ₄-СН₃). ЯМР¹³С (D₂O): 176.65 (C=O), 155.64 (C₆H₄O), 130.38-111,04 (С₆Н₄), 66.59 (CH₂COO), 54.88 (OCH₂), 54.88 (NCH₂), 15.04 (С₆ Н₄-СН₃). ИК: 1590 (С=O), 3320 (ОН).

Пример 11. Синтез соединения (XI) КР·CuCl ₂. Синтезировали аналогично (I) за 1 час из КР и CuCl ₂·2H₂O в воде при 20°С. Выход 59.54%. Коричневый порошок, не имеющий определенной температуры плавления. ЯМР¹Н (D₂O): 7.10-6.60 (м,4Н,2С₆ Н₄0), 3.78 (с,6Н,6OCH₂), 3.31 (c,6H,6NCH ₂), 2.12 (с,3Н,2С₆Н₄-СН₃ ). ЯМР¹³С (D₂O): 177.85 (С=O), 154.74 (C ₆H₄O), 132.10-110.00 (С₆Н₄ ), 75.25.59 (СН₂СОО), 54.52 (ОСН₂), 54.52 (NCH₂), 18.30 (С₆Н₄-СН₃ ). ИК: 1610 (С=O), 3320 (ОН).

Источники информации

1. Регистр лекарственных средств России. М.: Информхим. 1995, 487 с.

2. Софьина З.П., Воронков М.Г., Дьяков В.М. и др. // Хим.-фарм.ж. 1978. Т.4. С.74.

3. Колесникова О.П., Кудаева О.Т., Сухенко Т.Г., Лимонов В.Л., Козлов В.А., Мирскова А.Н., Воронков М.Г. // Докл. АН. 2003. Т.391. С.410.

4. Воронков М.Г., Мирскова А.Н., Левковская Г.Г. // Докл. АН. 2002. Т.385. С.411.

5. Воронков М.Г., Колесникова О.П., Расулов М.М., Мирскова А.Н. // Хим.-фарм. ж. 2007. Т.5. С.13.

6. Уильямс Д. Металлы жизни. Москва: МИР. 1975. 236 с.

7. Verkade J.G. // Coord. Chem. Rev.1994. V.737. P.233-295.

8. Naiini A.A., Young V., Verkade J.G. // Polyhedron. 1995. V.14 № 3. P.393-400.

9. Старова Г.Л., Франк-Каменецкая О.В., Фундаментский В.С. Семенова Н.В., Воронков М.Г. // ДАН. 1981. Т.260. № 4. С.888.

10. Гусева С.А. Синтез и свойства органилтиоалканкарбоновых кислот и их производных. Диссертация канд. хим. наук. Иркутск, 1990. 211 с.