3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид, проявляющий антиагрегационную и дезагрегационную активность

Классы МПК:C07D473/06 с радикалами, содержащими только атомы водорода и углерода в положениях 1 или 3
A61K31/522  содержащие оксогруппы, непосредственно присоединенные к гетероциклическому кольцу, например гипоксантин, гуанин, ацикловир
A61P7/02 антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ" (ГОУ ВПО БГМУ РОСЗДРАВА) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-06-02
публикация патента:

Изобретение относится к 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлориду формулы

3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид,   проявляющий антиагрегационную и дезагрегационную активность, патент № 2404181

Технический результат - получено и описано новое соединение, которое может найти применение в медицине в качестве антиагрегационного и дезагрегационного средства. 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

Формула изобретения

1. 3-Метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид формулы

3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид,   проявляющий антиагрегационную и дезагрегационную активность, патент № 2404181

2. Соединение по п.1, проявляющее антиагрегационную активность.

3. Соединение по п.1, проявляющее дезагрегационную активность.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической химии и фармакологии, и может быть использовано для создания новых лекарственных средств, обладающих антиагрегационной и дезагрегационной активностью.

Прототипом и препаратом сравнения является пентоксифиллин (3,7-диметил-1-(5-оксогексил)ксантин), который используется в клинике как корректор реологических нарушений, вызывающий снижение вязкости крови и дезагрегацию тромбоцитов (Государственный реестр лекарственных средств. / Официальное издание.- М.: Медицина, 2004. - Т.2. - 1791 с.).

Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, проявляющих антиагрегационную и дезагрегационную активность.

Технический результат - получение вещества, проявляющего антиагрегационную и дезагрегационную активность.

Сущность изобретения: 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид (Iа) формулы

3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид,   проявляющий антиагрегационную и дезагрегационную активность, патент № 2404181

проявляющий антиагрегационную и дезагрегационную активность.

Предлагаемое соединение синтезируют следующим образом.

Соединение Iа синтезировали из 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина (Реакции алкилирования 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина по N-1-положению. / Ю.В.Филипенко, Ф.А.Халиуллин // Мед. вестник Башкортостана. - 2006. - Т.4, № 1. - С.209-211) в 2 стадии. При кипячении 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина с 3-кратным мольным избытком пиперазина гексагидрата в этаноле образуется 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантин, взаимодействие которого в среде диоксана с 5% раствором хлористого водорода в этаноле приводит к 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлориду.

Пример 1. Синтез соединения Iа

Раствор 1,38 г (4 ммоль) 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина и 2,33 г (12 ммоль) пиперазина гексагидрата в 50 мл этанола кипятят в течение 5 часов. Охлаждают, фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме, к остатку прибавляют воду, осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 1,11 г (79%) 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина. Tпл. 210-213°C (из этанола).

Элементный анализ.

Найдено, %: С 51,5 Н 6,4 N 23,8 - C 15H22N6O2S

Вычислено, %: С 51,4 Н 6,3 N 24,0

Спектр ЯМР 1Н (CDC13), 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид,   проявляющий антиагрегационную и дезагрегационную активность, патент № 2404181 , м.д.: 1,27 (3Н, т, J 7,0 Гц, СН3), 3,02-3,10 (4Н, м, N(CH2)2), 3,11-3,19 (4Н, м, N(CH 2)2), 3,21-3,30 (2Н, м, S(CH)2), 3,52 (3Н, с, 3-NCH3), 4,14 (2Н, кв, J 7,0 Гц, 1-NCH 2), 4,32-4,43 (2Н, м, S(CH)2), 5,43-5,59 (1Н, м, NCH).

К раствору 0,53 г (1,5 ммоль) 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина в 15 мл диоксана добавляют 5% раствор хлористого водорода в этаноле до pH 1-2. Охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают диоксаном, сушат. Получают 0,55 г (95%) соединения Iа. Т пл. 247°C разл. (из этанола).

Элементный анализ.

Найдено, %: С 46,4 Н 6,2 N 21,5 - C 15H23ClN6O2S

Вычислено, %: С 46,6 Н 6,0 N 21,7

ИК Спектр (таблетки с KBr), 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид,   проявляющий антиагрегационную и дезагрегационную активность, патент № 2404181 , см-1: 1659,4; 1672,0; 1706,7 (C=Nвал. , C=Oвал.), 2430-2500, 2570-2720 (N+H 2 вал.).

Предлагаемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, диметилформамиде, при нагревании в этаноле, хлороформе.

Антиагрегационная и дезагрегационная активность.

Антиагрегационную и дезагрегационную активность предлагаемого соединения изучали in vitro по методу Born (Born G.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal. / G.V.R.Born // Nature. - 1962. - Vol.194, № 4832. - P.924-929) на агрегометре "Thromlite-1006A" с использованием донорской крови человека. Метод основан на регистрации изменения оптической плотности богатой тромбоцитами плазмы до и после введения индуктора агрегации тромбоцитов. В качестве индуктора агрегации использовали аденозиндифосфат (АДФ) в концентрации 20 мкг/мл. В качестве препарата сравнения использовали «Трентал», производства Авентис Фарма лтд., Мумбай, Индия, в эквимолярных концентрациях.

Антиагрегационная активность соединения Iа.

Влияние соединения Iа на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов оценивали по степени снижения агрегации при предварительной 5-минутной инкубации вещества в обогащенной тромбоцитами плазме (табл.1). По результатам исследования установлено, что введение 10-3 моль/л заявляемого соединения в кювету агрегометра за 5 минут до АДФ приводит к полному подавлению агрегации тромбоцитов относительно контроля. Пентоксифиллин в данной концентрации подавляет агрегацию тромбоцитов на 13,9%. При изучении зависимости эффекта от концентрации установлено, что эффективная концентрация (ЕС50) соединения Iа, вызывающая подавление агрегации тромбоцитов на 50%, равна 5·10 -4 моль/л. Эффективная концентрация (ЕС50) пентоксифиллина равна 2·10-3 моль/л. Введение 2,5·10 -4 моль/л предлагаемого соединения в кювету агрегометра подавляет агрегацию тромбоцитов в среднем на 24,3%. В данной концентрации пентоксифиллин не проявляет активности.

Дезагрегационная активность соединения Iа.

Дезагрегационную активность рассчитывали в процентах распавшихся тромбоцитарных агрегатов после ввода заявляемого соединения через 5 минут после АДФ (табл.2). Введение соединения Iа в концентрации 10-3 моль/л на высоте АДФ-индуцированной агрегации в течение 5 минут приводит к дезагрегации в среднем 52,9% первоначально существующих агрегатов тромбоцитов, что превышает показатели препарата сравнения (пентоксифиллин в данной концентрации вызывает распад в среднем 37,4% тромбоцитарных агрегатов). Введение соединения Iа в концентрации 5·10-4 моль/л на высоте АДФ-индуцированной агрегации приводит к распаду в среднем 37,4% агрегатов тромбоцитов. Пентоксифиллин в данной концентрации неактивен.

Таким образом, представленное химическое соединение (Iа) проявляет большую антиагрегационную и дезагрегационную активность, чем пентоксифиллин.

3-МЕТИЛ-8-ПИПЕРАЗИНО-7-(ТИЕТАНИЛ-3)-1-ЭТИЛКСАНТИНА ГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИАГРЕГАЦИОННУЮ И ДЕЗАГРЕГАЦИОННУЮ АКТИВНОСТЬ

Таблица 1
Влияние заявляемого соединения и препарата сравнения на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов
СоединениеКонцентрация, моль/лПодавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, % к контролю
10-3 100±0,0*
5·10-4 50,2±2,1*
2,5·10 -424,3±1,8*
пентоксифиллин2·10 -351,9±1,3*
10-3 13,9±2,6*
5·10 -4-
Примечание: * - отличие от контроля достоверно (p<0,05).

Таблица 2
Влияние заявляемого соединения и препарата сравнения на дезагрегацию тромбоцитов
СоединениеКонцентрация, моль/л% распавшихся тромбоцитарных агрегатов
10-3 52,9±3,2*
3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид,   проявляющий антиагрегационную и дезагрегационную активность, патент № 2404181 5·10 -437,4±2,1
пентоксифиллин 10-3 37,4±2,7*
3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид,   проявляющий антиагрегационную и дезагрегационную активность, патент № 2404181 5·10 -4-
Примечание: * - отличие от контроля достоверно (p<0,05).

Класс C07D473/06 с радикалами, содержащими только атомы водорода и углерода в положениях 1 или 3

циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющая антитромбоэмболическое действие -  патент 2504546 (20.01.2014)
замещенные 1,3-диэтил-8-винил-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дионы-антагонисты аденозинового a2a рецептора и их применение -  патент 2480469 (27.04.2013)
замещенные феноксиуксусные кислоты, их эфиры и амиды, включающие 2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1н-пурин-8-иловый фрагмент, - антагонисты аденозинового a2a рецептора и их применение -  патент 2477726 (20.03.2013)
пролекарства антагонистов a2b рецептора аденозина -  патент 2415858 (10.04.2011)
способ получения антагонистов аденозиновых рецепторов a2b и промежуточные продукты -  патент 2374247 (27.11.2009)
способ получения 3-метил-7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1) бутил]ксантина и его солей с органическими или неорганическими кислотами -  патент 2373207 (20.11.2009)
новые замещенные 8-гетероарилксантины и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2357969 (10.06.2009)
замещенные сульфамидами производные ксантина для применения в качестве ингибиторов фосфоенолпируваткарбоксикиназы (рерск) -  патент 2340613 (10.12.2008)
производные 1-и 7-[ -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью -  патент 2333212 (10.09.2008)
производные ксантина в качестве антагонистов a 2b аденозинового рецептора -  патент 2318825 (10.03.2008)

Класс A61K31/522  содержащие оксогруппы, непосредственно присоединенные к гетероциклическому кольцу, например гипоксантин, гуанин, ацикловир

способ оптимизации интеллектуальной деятельности обучающихся -  патент 2526126 (20.08.2014)
способ коррекции тромбофилических нарушений гемостаза во время беременности -  патент 2524653 (27.07.2014)
способы и композиции для стимулирования нейрогенеза и ингибирования дегенерации нейронов с использованием изотиазолопиримидинонов -  патент 2521333 (27.06.2014)
лекарственная комбинация с теобромином и ее использование в лечении -  патент 2519086 (10.06.2014)
способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата -  патент 2508291 (27.02.2014)
таблетка пролонгированного высвобождения, содержащая теобромин -  патент 2506947 (20.02.2014)
циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющая антитромбоэмболическое действие -  патент 2504546 (20.01.2014)
способ лечения больных с черепно-мозговой травмой -  патент 2498826 (20.11.2013)
способ увеличения выживаемости кожного лоскута в условиях редуцированного кровообращения силденафилом -  патент 2498414 (10.11.2013)
способ фармакологической коррекции ишемии скелетной мышцы силденафилом, в том числе при l-name-индуцированном дефиците оксида азота -  патент 2497203 (27.10.2013)

Класс A61P7/02 антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов

способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
способ профилактики тромбозов у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями и хронической болью -  патент 2528904 (20.09.2014)
производное сложного эфира тиенопиридина, содержащее цианогруппу, способ его получения, его применение и композиция на его основе -  патент 2526624 (27.08.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
терапевтические полипептиды, их гомологи, их фрагменты и их применение для модуляции агрегации, опосредованной тромбоцитами -  патент 2524129 (27.07.2014)
2-(1s,2r,5s)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2ил]метил}сульфинил)этановая кислота, обладающая антиагрегационным действием -  патент 2522198 (10.07.2014)
фармацевтическая композиция, обладающая противотромботическим, тромболитическим, иммуномодулирующим, противовоспалительным действиями, нормализующая липидный и углеводный обмен -  патент 2519741 (20.06.2014)
предотвращение образования и/или стабилизации тромбов -  патент 2514878 (10.05.2014)
способ управляемого снижения агрегационной активности тромбоцитов мексидолом в эксперименте -  патент 2512788 (10.04.2014)
средство, обладающее противоопухолевой, антикоагулянтной, ранозаживляющей, противовоспалительной, антиоксидантной активностью, способностью ингибировать коллагеназу и ангиотензинпревращающий фермент (апф), и способ его получения -  патент 2509775 (20.03.2014)
Наверх