производные 1-и 7-[ -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью
Классы МПК: | C07D473/06 с радикалами, содержащими только атомы водорода и углерода в положениях 1 или 3 C07D471/08 мостиковые системы A61K31/522 содержащие оксогруппы, непосредственно присоединенные к гетероциклическому кольцу, например гипоксантин, гуанин, ацикловир A61P25/20 снотворные средства; седативные средства A61P37/08 противоаллергические средства |
Автор(ы): | Глушков Роберт Георгиевич (RU), Южаков Сергей Данилович (RU), Фоминова Ольга Самуиловна (RU), Сазонова Нелли Михайловна (RU), Долгинова Елена Максовна (RU), Шорр Вадим Александрович (RU), Боровков Михаил Викторович (RU), Аснина Валентина Васильевна (RU) |
Патентообладатель(и): | Общество с ограниченной ответственностью "ФАРМВИНГ" (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2007-03-29 публикация патента:
10.09.2008 |
Изобретение относится к новым производным 1- и 7-[ -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="/images/patents/132/2333035/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов общих формул I и II, включая их фармацевтически приемлемые соли и/или их гидраты, обладающим противогистаминным и антиаллергическим действием. В общих формулах I и II:
R=Н, Me, CH2Ph; R 1=Me, н - С4Н9 ; n=0-3; Х=Н, ОН, OCOCH2CH 2СООН; Y=Y1=Н, Cl, F; при условии, что R и R1 одновременно не означают метил. Соединения настоящего изобретения обладают высокой противогистаминной и антиаллергической активностью. Например, 7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина дигидрохлорид по активности, включая длительность действия, превосходит наиболее эффективные современные противогистаминные и антиаллергические препараты: цетиризин, лоратадин и азеластин. 1 з.п. ф-лы, 3 табл.
Формула изобретения
1. Производные 1- и 7-[ -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="/images/patents/132/2333035/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов общих формул I и II:
где R=Н, Me, CH2Ph; R 1=Me, н - С4Н9 ; n=0-3; X=Н, ОН, ОСОСН2СН 2СООН; Y=Y1=Н, Cl, F, при условии, что R и R1 одновременно не означают метил, включая их фармацевтически приемлемые соли и/или их гидраты.
2. Соединение по п.1, а именно, 7-[4-(бензгидрилпиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина дигидрохлорид (IIж, где R=Н; R 1=Me; n=2; Х=Н; Y=Y1=Н), обладающее противогистаминным и антиаллергическим действием.
Описание изобретения к патенту
Несмотря на довольно большую номенклатуру противогистаминных препаратов, применяющихся в медицинской практике в качестве антиаллергических средств, поиск новых блокаторов Н-1 гистаминовых рецепторов остается актуальной задачей в связи с тем, что большинство существующих препаратов этого класса не лишены недостатков, таких как: кратковременность действия, наличие побочных эффектов со стороны центральной нервной системы и др. (М.Д.Машковский, Лекарственные средства, Москва, «Новая волна», 2005 г., 15 издание, с.285-297). В этой связи особый интерес представляет поиск оригинальных противогистаминных (антиаллергических) лекарственных средств с новой химической структурой и, в частности, в ряду производных ксантина, среди которых имеется ряд высокоактивных природных соединений (теофиллин, теобромин, кофеин), обладающие ценными фармакотерапевтическими свойствами.
Целью изобретения является расширение номенклатуры противогистаминных (антиаллергических) лекарственных средств.
Указанная цель достигается синтезом и оценкой биологической активности оригинальных химических соединений, в основе которых лежит структура ксантина, в частности производных 1- и 7-[ -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="/images/patents/132/2333212/2333212-6.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, а также их фармацевтически приемлемые соли и/или их гидраты, общих формул I и II:
где R=Н, Me, CH2Ph; R 1=Me, н - С4Н9 ; n=0-3
X=Н, ОН, ОСОСН2СН 2СООН; Y=Y1=Н, Cl, F;
при условии, что R и R1 одновременно не означают Me
которые обладают противогистаминной и антиаллергической активностью и могут быть использованы в медицине для изготовления на их основе новых высокоактивных и малотоксичных антиаллергических лекарственных средств.
Заявляемые соединения синтезируют следующими методами:
Метод А.
Производные ксантина общих формул III и IV, где R=H, Me, CH2Ph; R1 =Me, н -С4Н9;
которые получают по классическому методу Траубе (К.В.Вацуро, Г.Л.Мищенко, Именные реакции в органической химии, Москва, Из-во «Химия», 1976, с.400; П.М.Кочергин и сотр., ХГС, 1995 г., №9, с.388), алкилируют в виде соли со щелочным металлом (Na, К) -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> , -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="/images/patents/132/2333212/2333212-6.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -дибромалканами общей формулы V:
Br(CH 2)nBr (V, где n=2-5).
Образующиеся -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="/images/patents/132/2333212/2333212-6.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -бромалкилксантины общих формул VI и VII, где R=H, Me, CH2Ph; R1=СН 3, н-С4Н9; n=2-5,
обрабатывают в присутствии иодистого калия замещенными бензгидрилпиперазинами общей формулы VIII:
-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="" height=100 BORDER="0"> где Y и Y1=H, Cl, F.
при этом получают заявляемые соединения I и II, где Х=Н (таблица 1).
Метод Б.
Согласно этому методу производные ксантина III и IV, где R=H, Me, CH2Ph; R 1=Me, н-С4Н9 ; обрабатывают эпихлоргидрином. При этом в зависимости от условий реакции (безводная или водная среда) образуются замещенные 1- или 7-(2,3-эпоксипропил)ксантины (IX и X, где -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="" height=100 BORDER="0" TI="CF" HE="10" WI="24"> ) или 1- и 7- (3-хлор-2-оксипропил)-ксантины (IX и X, где Z=-СН(ОН)-СН2Cl)
(H.J.Roth, Reaction of theophylline and theobromine with 1,2-epoxides, Arch. Pharm., 1959, 292, 234-238; J.Med. Chem., 1985, 28, №5, 652).
При взаимодействии IX и Х с бензгидрилпиперазином и его производными получают заявляемые соединения I и II, где Х=ОН; n=1 (Таблица 1).
Биологическая активность производных 1- и 7-[ -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="/images/patents/132/2333212/2333212-6.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов (I и II)
Исследование антигистаминной активности заявляемых соединений проводили по известным методикам (Руководство по экспериментальному изучению новых фармакологических веществ, Москва, 2005 г., с.489) на изолированной подвздошной кишке морских свинок (подавление спазмогенного эффекта гистамина) и на наркотизированных морских свинках (антагонизм в отношении бронхоконстрикторного эффекта гистамина). В опытах на целых животных вещества вводили внутривенно (за 5 минут до введения гистамина) и внутрь (за 2 часа до начала исследования).
При оценке длительности противогистаминного действия соединения вводили внутрь за 24-72 часа до начала исследования.
Наиболее активное соединение IIж (где R=H; R 1=СН3; n=2; X=H; Y=Y 1=H) изучено также на бодрствующих морских свинках с использованием модели зуда, вызываемого инстилляцией в глаз животного раствора гистамина (противогистаминное действие), а также у крыс на модели пассивной кожной анафилаксии (противоаллергический эффект); (Руководство по экспериментальному изучению новых фармакологических веществ, Москва, 2005 г., с.511)
Заявляемые соединения I и II изучали в сравнении с близкими по фармакологическому действию и широко использующимися в медицинской практике препаратами: цетиризином, лоратадином и азеластином (Машковский М.Д., Лекарственные средства, «Новая Волна», 2005 г., 15 издание, с.285-297)
Результаты исследования противогистаминной активности и токсичности заявляемых соединений I и II представлены в таблице 2.
Как следует из представленных данных, большинство заявляемых соединений в условиях in vitro и in vivo по противогистаминной активности (показатели ИК50 и ЭД 50 соответственно) не уступают цетиризину и лоратадину, но менее активны в сравнении с азеластином. Исключением является соединение IIж, которое на изолированной кишке морских свинок существенно превосходит по активности цетиризин и лоратадин, хотя несколько уступает азеластину. Вместе с тем, в условиях in vivo при внутривенном введении соединение IIж активнее всех указанных выше препаратов сравнения; при введении внутрь (за 2 часа до начала исследования) соединение IIж по силе действия превосходит цетиризин и лоратадин и сходно с азеластином.
Следует подчеркнуть, что по длительности противогистаминного действия соединение IIж превосходит все препараты сравнения, включая азеластин. Так, на модели гистаминового бронхоспазма, соединение IIж, цетиризин, лоратадин и азеластин после введения внутрь в дозе 3 мг/кг обеспечивают эффективную блокаду H 1-гистаминовых рецепторов бронхов в течение 72, 48, 18 и 48 часов соответственно. На модели зуда, вызываемого гистамином, защитный эффект соединения IIж в дозе 3 мг/кг внутрь сохраняется на стабильном уровне в течение 2 суток и уменьшается лишь через 72 часа, тогда как аналогичный эффект цетиризина и азеластина в такой же дозе уже через 48 часов существенно уменьшается, а через 72 часа полностью исчезает. На модели пассивной кожной анафилаксии соединение IIж и цетиризин в дозах 1 и 3 мг/кг соответственно оказывают умеренное и сходное антиаллергическое действие.
Весьма важным обстоятельством является тот факт, что соединение IIж менее токсично, чем азеластин и цетиризин. Соединение IIж термически устойчиво, легко растворимо в воде и в отличие от лоратадина может быть использовано для приготовления как твердых лекарственных форм, так и глазных капель.
Полученные результаты позволяют заключить, что найденный и изученный нами ряд производных 1- и 7-[ -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="/images/patents/132/2333212/2333212-6.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов (I и II), среди которых обнаружены вещества, обладающие высокой антигистаминной и антиаллергической активностью, открывает новые перспективы в лечении аллергических заболеваний (Таблица 2).
Пример 1.
Получение 1-(4-бромбутил)-3-метил-7-бензилксантина (VIк, R=CH2Ph; R1 =СН3, n=4).
К 60 мл абс. СН 3ОН, содержащего 2,79 г (0,0517 моль) метилата натрия, прибавляют 10,0 г (0,039 моль) 3-метил-7-бензилксантина (III. R=СН2Ph, R1=СН 3).
Суспензию кипятят при перемешивании 30 минут; реакционную массу упаривают досуха; в конце процесса остатки метанола удаляют с отгонкой толуола, получают 10,86 г 1-натриевой соли 3-метил-7-бензилксантина.
К раствору 42,3 г (24,4 мл; 0,196 моль) 1,4-дибромбутана в 100 мл диметилформамида (ДМФА) прибавляют 10,86 г (0,039 моль) 1-натриевой соли 3-метил-7-бензилксантина и кипятят (-150°) при пермешивании 3,5 часа. Массу упаривают в вакууме, к остатку добавляют воду и бензол, перемешивают, бензольный слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют через слой окиси алюминия. Фильтрат упаривают до объема 30 мл и прибавляют равное количество гексана. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Получают 12,16 г (79,6%), 1-(4-бромбутил)-3-метил-7-бензилксантина, т.пл. 90-92° (из метанола), М+. 91.
Пример 2.
Получение 3-метил-7-(4-бромбутил)ксантина (VIIк, R=H, R1=СН3 , n=4).
К раствору 42,3 г (0,196 моль; 23,4 мл) 1,4-дибромбутана в 100 мл ацетонитрила прибавляют 10,0 г (0,049 моль) 7-калиевой соли 3-метилксантина. Суспензию кипятят при перемешивании 28 часов, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают до нейтральной реакции водой, затем метанолом и сушат. Получают 9,0 (61%) технического 3-метил-7-(4-бромбутил)ксантина (VII, R=H, R1=СН3, n=4), после двукратной очистки технического образца кристаллизацией из смеси бензола и метанола, а затем диметисульфоксида, т.пл. 218-220°, М+. 301.
Аналогично синтезируют другие VI и VII (см. таблицу 3).
Пример 3.
Получение 1-(2,3-эпоксипропил)-3,7-диметилксантина (IX, где -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="" height=100 BORDER="0" TI="CF" HE="9" WI="21"> , R=R1=СН3). Суспензию 3 г (0,148 моль) натриевой соли 3,7-диметилксантина (III, 1-Na соль; R=R1=СН 3) и 20 мл эпихлоргидрина нагревают при перемешивании при 65-70° в течение 20 часов. По охлаждении осадок отфильтровывают и промывают хлористым метиленом. Полученный раствор IX в хлористом метилене упаривают, маслообразный остаток растирают в абсолютном эфире, получают 2,7 (77%) 1-(2,3-эпоксипропил)-3,7-диметилксантина, т.пл. 115-119°, M+. 236 (J-C. Pascal et al, J. Med. Chem., 1985, №28, №5, 647-652, т.пл. 116-117°).
Аналогично из Na-соли 3-метил-7-бензилксантина (III, 1-Na-соль, R=CH2Ph; R1=СН 3) синтезируют 1-(2,3-эпоксипропил)-3-метил-7-бензилксантин (IX, где -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="" height=100 BORDER="0" TI="CF" HE="12" WI="31"> , R=CH2Ph; R1 =СН3), выход 80%, т.пл. 90-95°, М +. 312.
Пример 4.
Получение 3-метил-7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]ксантина дигидрохлорида (II, где R=H, R1=СН 3, Х=Н, n=2, Y=Y1=H).
Смесь 2,0 г (0,006 моль) 90%-ного 3-метил-7-(4-бромбутил)ксантина (VII, где R=H, R1=Me, n=4), 1,5 г (0,006 моль) бензгидрилпиперазина VIII (где Y=Y1=H) и 0,05 г йодистого калия в 40 мл ацетонитрила кипятят при перемешивании 30 часов. Реакционную массу упаривают, к остатку добавляют 25 мл 5%-ной соляной кислоты;
нерастворившийся осадок отфильтровывают, а раствор экстрагируют хлороформом. Полученный после экстракции солянокислый раствор подщелачивают до рН 8 твердым бикарбонатом натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат сульфатом магния. К высушенному хлороформному раствору прибавляют до рН2 насыщенный раствор хлористого водорода в метаноле, массу упаривают и остаток кристаллизуют из этанола с добавлением воды, получают 1,95 г (56,7%) 3-метил-7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]ксантина дигидрохлорида (II, где R=H, R1=СН 3, Х=Н, n=2, Y=Y1=H), т.пл. 216-217°.
Найдено %: С56,47; Н6,75; N 14,63; Н20 4,70.
C 27H32N6O 2·2 HCl·1,5Н20
Вычислено %: С56,47; Н 6,50; N 14,63; Н2O 4,93.
Сукцинат 3-метил-7-[4-бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]ксантина, т.пл. 187,5-189°. Найдено%: С 62,95; Н 7,06; N 14,28; C 31H38N6O 6;
Вычислено %: 63,04; Н 6,48; N 14,23.
В аналогичных условиях из 3-бутал-7-(4-бромбутил)ксантина (VII, где R=Н R 1=н-Bu; n=4) и бензгидрилпиперазина (VIII, где Y=Y 1=H) синтезируют 3-бутил-7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]ксантина дигидрохлорид (II, где R=H, R1=н-C 4H9, Х=Н, n=2, Y=Y 1=H), выход 49,4%, т.пл. 240-242°; M +. 514.
Найдено %: С61,07; Н 6,98; N14,21.
C30H38N 6O2·2 HCl
Вычислено %: 61,32; Н 6,86; N14,30.
Пример 5.
Получение 1-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина дигидрохлорида (I, где R=H, R1=СН 3, Х=Н, n=2, Y=Y1=H) из 7-бензил-1-(4-бромбутил)-3-метилксантина (VI, где R=бензил, R1=Me).
Раствор 2,1 г (0,005 моль) 95%-ного 7-бензил-1-(4-бромбутил)-3-метилксантина в 50 мл метанола и 0,21 г 20%-ной гидроокиси палладия на угле гидрируют при 40° до прекращения поглощения водорода (1,5 часа). Катализатор отфильтровывают, промывают горячим метанолом, фильтрат упаривают, получают 1,35 г 1-(4-бромбутил)-3-метилксантина (VI, где R=H, R1=Me, n=4).
Смесь 1,35 г последнего, 1,13 г (0,045 моль) бензгидрилпиперазина (VIII, где Y=Y1=H), 0,036 (0,00022 моль) иодистого калия и 30 мл ацетонитрила кипятят при перемешивании 15 час. Реакционную массу упаривают, остаток растворяют в 25 мл 5%-ной соляной кислоты, раствор промывают хлороформом и солянокислый раствор подщелачивают твердым бикарбонатом натрия до рН8. Полученную массу экстрагируют хлороформом, экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат сульфатом магния. Хлороформный раствор упаривают, остаток растворяют в 5 мл изопропанола, к раствору добавляют насыщенный раствор хлористого водорода в изопропаноле до рН 2. После охлаждения (5-7°, 16 час) осадок отфильтровывают и кристаллизуют из смеси метанол-изопропанол, получают 1, 38 г (50,7%) 1-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина дигидрохлорида, т.пл. 198-198°.
Найдено %: С59,41; Н6,54; N15,06.
C27H 32N6O2·2 HCl
Вычислено %: C59,45; H6,28; N15,40.
Аналогично из 1-(4-бромбутил)-3-бутил-7-бензилксантина (VI, где R=СН 2Ph; R1=н-Bu; n=4) и бензгидрилпиперазина (VIII, где Y=Y1=H) получают 1-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]-3-бутилксантин дигидрохлорид (I, где R=H, R1=н-Bu, X=H, n=2, Y=Y1=H), выход 42,2%, т.пл. 215-217°; М+. 514.
Найдено %: С60,29; Н7,44; N13,93; Н2O 2,55.
C 30H38N6O 2·2HCl·0,75 H2O
Вычислено %: С59,94; Н7,04; N13,98; Н2O 2,25.
Пример 6.
Получение 1,3-диметил-7-[2-окси-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]ксантина дигидрохлорида (II, где R=R1=СН 3, n=1, Х=ОН, Y=Y1=H).
Смесь 2,45 г (0,009 моль) 1,3-диметил-7-(2-окси-3-хлорпропил)ксантина (X, где Z=-CH(OH)-CH2Cl) (см. H.J.Roth, Arch. Pharm., 1959, 292, 234-238), 2,27 г (0,009 моль) бензгидрилпиперазина (VIII, где Y=Y1=H), 1,38 г. поташа, 0,08 г (0,00005 моль) иодистого калия и 50 мл ацетонитрила кипятят при перемешивании 20 часов. Массу упаривают, остаток растворяют в хлороформе, раствор промывают водой, сушат сульфатом магния. После отгонки хлороформа, остаток кристаллизуют из этилацетата, получают 2, 61 г. основания II (где R=R1 =СН3; n=1, Х=ОН, Y=Y1 =H), которое растворяют в 70 мл изопропанола. К полученному раствору добавляют раствор хлористого водорода в изопропаноле до рН 2, выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Получают 3,34 (66%) 1,3-диметил-7-[2-окси-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]ксантинадигидрохлорида, т.пл. 224-226°.
Найдено %: С57,32; Н6,10; N14,86.
С27Н32N 6О3·2 HCl
Вычислено %: С57,75; Н6,10; N14,97.
Пример 7.
Получение 1,3-диметил-7-[2-карбоксиэтилкарбонилокси-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]ксантина (II, где R=Rl=CH3 ; n=1; Х=ОСОСН2СН2 СООН; Y=Y1=H).
Смесь 2,0 г (0,004 моль) 1,3-диметил-7-[2-окси-3(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]ксантина (II, где R=R1=СН3 ; n=1; Х=ОН; Y=Y1=H), 0,5 г (0,005 моль) ангидрида янтарной кислоты и 20 мл дихлорэтана кипятят 4 часа и упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из абсолютного этанола, получают 2,04 г (86,7%) 1,3-диметил-7-[2-карбоксиэтилкарбонилокси)-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]ксантина, т.пл. 183-185°.
Найдено %: С63,28; Н6,53; N14,32.
C31H36N 6O2.
Вычислено %: С63,25; Н6,16; N14,28.
Пример 8
Получение 1-[2-окси-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]-3,7-диметилксантин дигидрохлорида I (где R=R1=СН 3; n=1; X=OH; Y=Y1=H).
Смесь 1 г (0,0042 моль) 1-(2,3-эпоксипропил)-3,7-диметилксантина, 1,26 г (0,0044 моль) бензгидрилпиперазина и 30 мл изопропанола кипятят при перемешивании 30 часов. По охлаждении осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Получают 1,96 г (95%) 1-[2-окси-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]-3,7-диметилксантина:
- основание, т.пл. 120-122°, М+. 488;
- дигидрохлорид, т.пл. 196-198°; М +. 488.
Аналогично синтезируют:
- 1-[2-окси-3-(4 1-хлорбензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]-3,7-диметилксантин (I, где R=Rl=CH3; n=1; Х=ОН; Y=Cl; Y1=H):
- основание, выход 67%, т.пл. 152-155°;
- дигидрохлорид, т.пл. 192-194°.
1-[2-окси-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)-пропил]-3-метил-7-бензилксантин (I, где R=CH2Ph, R1 =Me; n=1; X=OH; Y=Y1=H), выход 50%, т.пл. 98-100°.
1-[2-окси-3-(41-хлорбензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]-3-метил-7-бензилксантин (I, где R=СН2Ph, R1 =Ме; n=1; X=OH; Y=Cl; Y1=H), выход 50%, т.пл. 170-172°.
Таблица 3. | ||||||
Соединение | n | R | R1 | Выход, % | Т. пл., °С | Масс-спектр, ЭУ, m/z; M+. |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
VIa | 2 | CH2 Ph | СН3 | 65 | 77-79 | 363 |
VIб | 3 | CH2Ph | СН 3 | 70 | 81-83 | 377 |
VIд | 3 | 4-FC6Н 4СН2 | СН 3 | 66 | 123-125 | 395 |
VIл | 4 | 4-FC6Н 4СН2 | СН 3 | 67 | 92-94 | 409 |
VIо | 5 | CH2Ph | СН3 | 59 | 96-98 | 405 |
VIч | 4 | СН 3 | СН3 | 60 | 120-122 | 315 |
VI | 4 | CH2Ph | Н-С 4Н9 | 75 | 88-90 | 433 |
VIIa | 2 | СН 3 | СН3 | 70 | 143-145 | 287 |
VIIг | 3 | СН3 | СН 3 | 60 | 131-133 | 301 |
VIIд | 3 | Н | СН 3 | 60 | 126-128 | 287 |
VIIи | 4 | СН3 | СН3 | 65 | 123-125 | 315 |
VII | 4 | Н | Н-С4Н9 | 59 | 86-88 | 343 |
Класс C07D473/06 с радикалами, содержащими только атомы водорода и углерода в положениях 1 или 3
Класс C07D471/08 мостиковые системы
Класс A61K31/522 содержащие оксогруппы, непосредственно присоединенные к гетероциклическому кольцу, например гипоксантин, гуанин, ацикловир
Класс A61P25/20 снотворные средства; седативные средства
Класс A61P37/08 противоаллергические средства