композиции на основе d-тагатозы и способы предупреждения и лечения атеросклероза, метаболического синдрома и их симптомов

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения атеросклероза, метаболического синдрома, диабета, ожирения или их симптомов или их комбинации, содержащая:

фармацевтически эффективное количество D-тагатозы, или ее фармацевтически приемлемой соли, сахарного спирта, гидрата, сольвата, сложного эфира или амида и

фармацевтически эффективное количество второго фармацевтически активного лекарственного средства, содержащего стильбеновый или стильбеноидный компонент, или любую их фармацевтически приемлемую соль, спирт, гидрат, сложный эфир, амид, полиморф, изомер, или их комбинацию.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где стильбеновый или стильбеноидный компонент содержит ресвератрол или производное ресвератрола, или их комбинацию.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, где производное ресвератрола содержит димер ресвератрола.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, где димер ресвератрола содержит ресвератрол trans-дегидродимер, ресвератрол (Е)-дегидродимер 11'-О- -D-глюкопиранозид, ресвератрол (Е)-дегидродимер 11-O- -D-глюкопиранозид и виниферины, или их изомер, или их комбинацию.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где эффективное количество является достаточным для снижения общего уровня сывороточных триглицеридов в крови на примерно 1-60%, предпочтительно на примерно 5-50%, более предпочтительно на 11-40%.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где эффективное количество является достаточным для снижения концентрации липопротеинов низкой плотности в крови на примерно 0,1-30%, предпочтительно на примерно 4-20%, более предпочтительно на 6-10%.

7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где эффективное количество является достаточным для снижения объема бляшек в артериях на примерно 0,1-50%, предпочтительно на примерно 0,5-40%, более предпочтительно на 1-30%.

8. Способ предупреждения или лечения метаболического синдрома у млекопитающего, который включает введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества композиции, содержащей D-тагатозу, или фармацевтической композиции по любому из пп.1-4 для предупреждения или лечения метаболического синдрома, атеросклероза, ожирения, диабета, или их комбинации у млекопитающего.

9. Способ по п.8, где млекопитающее является человеком.

10. Способ по п.8 или 9, где фармацевтическая композиция вводится перорально.

11. Способ по п.10, где фармацевтическая композиция выполнена в виде таблетки.

12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4 для применения для предупреждения или лечения метаболического синдрома.

13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4 для применения для предупреждения или лечения атеросклероза.

14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4 для применения для предупреждения или лечения ожирения.

15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4 для применения для предупреждения или лечения диабета.

16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4 для применения в терапии.

17. Фармацевтическая композиция по п.1 для применения в терапии человека, который имеет, или предполагается, что имеет, или находится под угрозой развития метаболического синдрома.

18. Фармацевтическая композиция по п.1 для применения в терапии человека, который имеет, или предполагается, что имеет, или находится под угрозой развития атеросклероза.

19. Фармацевтическая композиция по п.1 для применения в терапии человека, который имеет, или предполагается, что имеет, или находится под угрозой развития ожирения.

20. Фармацевтическая композиция по п.1 для применения в терапии человека, который имеет, или предполагается, что имеет, или находится под угрозой развития диабета.

21. Применение композиции по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства или вакцины для профилактики или лечения метаболического синдрома, атеросклероза, ожирения, диабета или симптома или их комбинации у млекопитающего, предпочтительно человека.

22. Пищевой продукт, содержащий фармацевтически эффективное количество D-тагатозы, или ее фармацевтически приемлемой соли, сахарного спирта, гидрата, сольвата, сложного эфира или амида и фармацевтически эффективное количество второго фармацевтически активное лекарственного средства, содержащего стильбеновый или стильбеноидный компонент, или их фармацевтически приемлемую соль, спирт, гидрат, сложный эфир, амид, полиморф, изомер, или их комбинацию.

23. Пищевой продукт по п.22, где второе фармацевтически активное лекарственное средство содержит стильбеновый или стильбеноидный компонент, или их фармацевтически приемлемую соль, спирт, гидрат, сложный эфир, амид, полиморф, изомер, или их комбинацию.

24. Пищевой продукт по п.23, где стильбеновый или стильбеноидный компонент содержит ресвератрол или производное ресвератрола, или их комбинацию.

25. Пищевой продукт по п.24, где производное ресвератрола содержит димер ресвератрола.

26. Пищевой продукт по п.25, где димер ресвератрола содержит ресвератрол trans-дегидродимер, ресвератрол (Е)-дегидродимер 11'-O- -D-глюкопиранозид, ресвератрол (Е)-дегидродимер 11-O- -D-глюкопиранозид и виниферины, или их изомер, или их комбинацию.

27. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где производное ресвератрола включает trans-пицеид.

28. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3 или 17 для применения при лечении метаболического синдрома, атеросклероза, ожирения или диабета, или их комбинации, или одного или более их симптома путем перорального введения от приблизительно 0,01 г до приблизительно 240 г, предпочтительно от приблизительно 0,1 г до приблизительно 200 г, и более предпочтительно от приблизительно 0,5 г до приблизительно 100 г D-тагатозы в день пациенту.

29. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3 или 17 для применения при лечении метаболического синдрома, атеросклероза, ожирения или диабета, или их комбинации, или одного или более их симптома путем перорального введения от приблизительно 0,0001 г до приблизительно 1,5 г, предпочтительно от приблизительно 0,001 г до приблизительно 0,5 г, и более предпочтительно от приблизительно 0,005 г до приблизительно 0,5 г стильбенового или стильбеноидного компонента в день пациенту.

30. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3 или 17 для применения при лечении метаболического синдрома, атеросклероза, ожирения или диабета, или их комбинации, или одного или более их симптома путем перорального введения от приблизительно 0,01 г до приблизительно 240 г, предпочтительно от приблизительно 0,1 г до приблизительно 200 г, и более предпочтительно от приблизительно 0,5 г до приблизительно 100 г D-тагатозы и от приблизительно 0,0001 г до приблизительно 1,5 г, предпочтительно от приблизительно 0,001 г до приблизительно 0,5 г, и более предпочтительно от приблизительно 0,005 г до приблизительно 0,5 г trans-пицеида в день пациенту.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится в общем к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически эффективное количество D-тагатозы в комбинации с фармацевтически приемлемым количеством стильбенового или стильбеноидного компонента, или их соли или производного; или их комбинации. Также охвачены способы предупреждения или лечения атеросклероза, метаболического синдрома, ожирения и диабета путем введения млекопитающему фармацевтически эффективного количества D-тагатозы или ее соли или производного, или любой из указанных выше композиций. Изобретение также относится к стабильным пищевым или фармацевтическим продуктам, содержащим такие композиции.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

D-тагатоза (TAG), также известная как (5S,4S,5R)-1,3,4,5,6-пентигидрокси-гексан-2-один или Naturlose®, является кетогексозой, изомером фруктозы и функциональным подсластителем. Это белое безводное кристаллическое твердое вещество с молекулярным весом 180,16 и эмпирической формулой C₆H₁₂O₆. Она примерно на 92% такая же сладкая, как сахароза, и сообщалось о ее применении в качестве пищевого продукта или низкокалорийного подсластителя. Только примерно 25% TAG, принимаемого человеком внутрь, адсорбируется в кровоток. TAG является встречающейся в природе молекулой, которая может быть найдена в подвергнутых тепловой обработке молочных продуктах, включая стерилизованное и порошковое коровье молоко, горячий шоколад, различные сыры и йогурты, хотя TAG также может быть произведен химически. Различные патенты раскрывают информацию, касающуюся TAG и его традиционного применения.

Патент US No. 6991923 раскрывает процесс производства TAG, который включает гидролиз лактозы до галактозы и глюкозы, изомеризацию галактозы в тагатозу и, затем, хроматографическое разделение соединений и повторную переработку непрореагировавших соединений. TAG поставляет 1,5 ккал/г энергии (по сравнению с 4 ккал/г для сахарозы), большей частью потому, что TAG неполностью адсорбируется в тонком кишечнике. Некоторые способы применения TAG включают применение в качестве подсластителя в диетических напитках в концентрациях до 1%, обезжиренных мороженом и йогуртах в концентрациях до 3% и обычной или диетической карамели в количестве до 15%.

Патент US No. 4786722 раскрывает процесс приготовления подслащенного пригодного к употреблению в пищу состава, в котором средство-подсластитель является менее калорийным, чем сахароза, который включает шаг смешивания продукта питания с TAG в количестве, достаточном для подслащения пищевого продукта. Патент U.S. No. 5356879 раскрывает способ для предупреждения образования дальнейших конечных продуктов гликозилирования у млекопитающих, включая введение названным млекопитающим эффективного количества TAG.

Патент US No. 5447917 раскрывает TAG в качестве анти-гипергликемического средства. Патент US No. 7202219 обучает способу селективно индуцируемой продукции бутирата бактериями в толстой кишке нуждающегося в нем человека путем введения TAG. Показано, что бутират имеет для всех возрастов защитный противораковый эффект.

Стильбены и стильбеноиды являются диарилэтиленами, стильбеноиды являются гидроксилированными производными стильбенов. Стильбены и стильбеноиды могут быть найдены в природе в ягодах и в сердцевинной древесине индийского дерева кино, известного медицинского растения в Индии. Стильбены имеют основную эмпирическую формулу C ₁₄H₁₂. Широко распространенным стильбеноидом является ресвератрол, также известный как 3,5,4'- тригидроксистильбен, природный компонент, найденный в кожуре красного винограда. Ресвератрол является не совсем белой порошкообразной субстанцией, когда экстрагируется метанолом, и имеет молекулярный вес 228,24 и эмпирическую формулу C₁₄H₁₂О₃. Сообщалось, что при определенных условиях ресвератрол улучшает здоровье и продолжительность жизни мышей на высококалорийных диетах (Baur, J.A., et al., "Resveratrol improves health and survival of mice on high-calorie diet," Nature, 444(7117):337-42 (2006)). Птеростильбен, также известный как 3,5-диметокси-4'-гидроксистильбен, химически состоит в родстве с ресвератролом и может обладать многими подобными свойствами. Птеростильбен является белым или не совсем белым кристаллическим порошком, и имеет молекулярный вес 256 и эмпирическую формулу C₁₆H₁₆О₃.

Диабет, иногда называемый сахарный диабет, является группой расстройств, характеризуемых недостаточным количеством, или неспособностью ответить должным образом на инсулин. Существует много форм диабета, включая: Тип 1, который возникает из-за неспособности произвести инсулин; и Тип 2, который возникает из-за устойчивости к инсулину; гестационные диабеты, которые возникают у беременных женщин с высоким уровнем глюкозы; и различные другие типы, включая врожденный диабет, стероидный диабет и моногенный диабет. В результате дефицита инсулина диабетики, как правило, имеют гипергликемию и подвергаются острым и хроническим осложнениям, таким как кетоацидоз и некетотическая гиперосмолярная кома. Долгосрочные осложнения включают сердечнососудистые заболевания, хроническую почечную недостаточность, повреждения сетчатки, повреждения нервов, микрососудистые повреждения и плохое кровообращение и заживление ран. Варианты лечения в настоящее время включают в себя применение инсулина, диабетических и влияющих на кровяное давление, лекарственных средств, также как и диету и физические упражнения. Контроль уровня глюкозы в крови, как правило, является существенной частью лечения, поскольку гипогликемия, или аномально низкий уровень глюкозы в крови, может возникнуть в результате диабетического лечения и/или приема лекарственных средств. ("Diabetes Overview," Nat 7 Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, NIH, (2006)). Атеросклероз - это синдром, при котором стенки артериальных кровеносных сосудов утолщены, обычно в результате отложения жирных материалов, таких как холестерин. Этот синдром может быть спровоцирован присутствием большого количества липопротеинов низкой плотности ("LDLs"), также как и малого количества липопротеинов высокой плотности ("HDLs") и высокой сывороточной концентрацией триглицеридов. У атеросклеротических пациентов, как правило, есть бляшки, содержащие макрофагальные клетки, которые поглотили окисленные LDLs, липиды, такие как холестерин и жирные кислоты, кальций и волокнистую соединительную ткань, которые сосредоточены вдоль стен артерии. С течением времени может произойти сужение или полное закупорка артерий, что приводит к уменьшению количества крови, поступающей к органам и тканям, питаемым этими артериями. Кроме того, может возникнуть аневризма в результате укрупнения артерии для компенсации блокады. Это приводит к увеличенному риску разрыва стенки артерии, который может привести к тяжелому кровоизлиянию. Кроме того, бляшка может разрушиться и вызвать формирование тромба, который может быстро уменьшить кровоток в данную область. Факторы риска включают наличие высокого кровяного давления, диабет, дислипопротеинемию, курение и высокие концентрации C-реактивного белка в крови. Варианты лечения включают лекарственное потребление статинов, ниацина, аспирина и гипохолестеринемических средств, так же как изменения в образе жизни, такие как диета и физические упражнения. Иногда проводится ангиопластика, когда могут быть вставлены стенты для расширения суженных артерий. ("Atherosclerosis," American Heart Association, доступный на: http://www.americanheart.org/print_presenter.jhtml;jsessionid=FCG5JBCHQDELMCQFCXPSCZQ?identifier=4440 (2009)).

Центры по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control, CDC) сообщают, что примерно две трети взрослого населения в Соединенных Штатах классифицированы или как имеющие избыточную массу тела, или как страдающие ожирением, что определяется индексом массы тела (body mass index,"BMI") >25 кг/м² или >30 кг/м², соответственно. Ожирение и избыточная масса тела по имеющимся сведениям имеют много причин, включая переедание, генетику, психологические факторы, образ жизни, пол, возраст, лекарственные средства, распределение жировой прослойки и определенные заболевания, включая гипертиреоз, синдром Кушинг (Cushing syndrome), синдром поликистозных яичников и синдром Прадер-Вилли (Prader-Willi syndrome). Ожирение, по сообщениям, увеличивает вероятность различных болезней и проблем со здоровьем, включая заболевания сердца, диабет 2 типа, гипертонию, инсульт, определенные типы рака, включая рак груди и толстой кишки, желчные камни, подагру, депрессию, апноэ во время сна и остеоартрит.

Лечение, по имеющимся сведениям, включает диету, физические упражнения, изменение поведения и иногда лекарственные препараты против ожирения, такие как средства, подавляющие аппетит, и хирургию, такую как процедуры понижения всасывания и рестриктивные процедуры. Ожирение - вторая лидирующая причина предотвратимых смертельных случаев в Соединенных Штатах. ("Overweight and Obesity," Centers for Disease Control and Prevention, доступный на: http://www.cdc.gov/obesity/index.html, (2009)).

Метаболический синдром характеризуется группой факторов и результатов лабораторных тестов, которые, как описывалось, включают ожирение, избыточный вес, атергенную дислипидемию, в особенности более низкие, чем норма, уровни липопротеина с высокой плотностью (HDL) холестерин, гипертонию, высокие уровни сывороточных триглицеридов (>150 мг/дл), гипертонию, устойчивость к инсулину или непереносимость глюкозы и провоспалительное состояние, характеризующееся повышенным уровнем C-реактивного белка в крови. (Torpy, J.M., et al, "The Metabolic Syndrome," JAMA, 295(7): 850 (2006)). Генетическая предрасположенность к этим факторам риска увеличивает вероятность развития метаболического синдрома. Люди с метаболическим синдромом, по сообщениям, имеют повышенный риск диабета 2 типа, липодистрофии и сердечнососудистых заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, инсульт и болезнь периферических сосудов. Как правило, пациенты с метаболическим синдромом весят больше нормы или страдают ожирением. Некоторые факторы окружающей среды, по сообщениям, способствуют развитию синдрома, такие как сидячий образ жизни, курение и высокоуглеводная диета. Метаболический синдром также иногда ассоциирован с печеночными и почечными заболеваниями, так же как и с синдромом поликистоза яичников и снижением когнитивных процессов у людей пожилого возраста. Опубликованное лечение может состоять из изменений в образе жизни, включая диету и физические упражнения, так же как и индивидуальное медикаментозное лечение, в зависимости от заболевания и симптомов.

Желательно иметь составы и способы для предупреждения или лечения метаболического синдрома и его первопричин, так же как и атеросклероза, ожирения и диабета.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение охватывает композиции, также как и способы их применения, которые могут значительно улучшить предупреждение или лечение, или и то и другое, метаболического синдрома, атеросклероза, ожирения и диабета, или любой их комбинации.

В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция содержит фармацевтически эффективное количество D-тагатозы, или ее фармацевтически приемлемую соль, сахарный спирт, гидрат, сольват, эфир, амид, производное, аналог, метаболит, пролекарство, и фармацевтически эффективное количество по меньшей мере второго фармацевтически активного лекарственного средства (также называемого здесь «второй активный компонент лекарственного средства»). В предпочтительных вариантах осуществления второй фармацевтически активный компонент лекарственного средства включает стильбеновый или стильбеноидный компонент, или любую его фармацевтически приемлемую соль, спирт, гидрат, эфир, амид, производное, аналог, полиморф, метаболит, изомер, пролекарственную форму, или любые их комбинации.

Предпочтительные стильбеновые или стильбеноидные компоненты могут включать ресвератрол или производное ресвератрола, или их комбинацию. Предпочтительное производное ресвератрола включает один или более димеров ресвератрола. Предпочтительные димеры ресвератрола включают ресвератрол trans-дегидродимер, ресвератрол (E)-дегидродимер 11'-O- -D-глюкопиранозид, ресвератрол (E)-дегидродимер 11-O- -D-глюкопиранозид и виниферины, или их изомер, или любую их комбинацию. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция является композицией против метаболического синдрома, которая содержит любую из описанных композиций, где фармацевтически эффективное количество композиции является достаточным для предупреждения или лечения атеросклеротического синдрома. В этом варианте осуществления второй активный лекарственный компонент представлен в количестве, достаточном для предупреждения или лечения метаболического синдрома, особенно в комбинации с D-тагатозой.

Альтернативно, фармацевтическая композиция может быть композицией против атеросклероза, которая содержит любую из описанных композиций, где фармацевтически эффективное количество композиции является достаточным для предупреждения или лечения атеросклеротического синдрома. В этом варианте осуществления, второй активный лекарственный компонент представлен в количестве, достаточном для предупреждения или лечения атеросклероза, особенно в комбинации с D-тагатозой. Альтернативно, фармацевтическая композиция может быть композицией против ожирения, которая содержит любую из описанных композиций, где фармацевтически эффективное количество композиции является достаточным для предупреждения или лечения ожирения. В этом варианте осуществления, второй активный лекарственный компонент представлен в количестве, достаточном для предупреждения или лечения метаболического синдрома, особенно в комбинации с D-тагатозой.

Альтернативно, фармацевтическая композиция может быть композицией против диабета, которая содержит любую из описанных композиций, где фармацевтически эффективное количество композиции является достаточным для предупреждения или лечения диабета. В этом варианте осуществления, второй активный лекарственный компонент представлен в количестве, достаточном для предупреждения или лечения диабета, особенно в комбинации с D-тагатозой.

В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция, включая D-тагатозу или любую из описанных здесь фармацевтических композиций, представлена в количестве, достаточном для снижения общего уровня сывороточных триглицеридов в крови на примерно 1-60%, предпочтительно на примерно 5-50%, более предпочтительно на 11-40%.

В другом варианте осуществления, фармацевтические композиции, включая D-тагатозу или любую из описанных здесь фармацевтических композиций, представлены в количестве, достаточном для снижения концентрации липопротеинов низкой плотности (LDL) в крови на примерно 0,1-30%, предпочтительно на примерно 4-20%, более предпочтительно на 6-10%.

В еще одном варианте осуществления, фармацевтические композиции, включая D-тагатозу или любую из описанных здесь фармацевтических композиций, представлены в количестве, достаточном для уменьшения объема бляшек в артериях на примерно 0,1-50%, предпочтительно на примерно 0,5-40%, более предпочтительно на 1-30%.

Изобретение также охватывает способы предупреждения или лечения метаболического синдрома у млекопитающего, который включает введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества композиции, содержащей D-тагатозу или любую из описанных здесь фармацевтических композиций (например, комбинации D-тагатозы и стильбенового или стильбеноидного компонента), для предупреждения или лечения метаболического синдрома у млекопитающего. Предпочтительно, млекопитающее является человеком. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция адаптирована для перорального введения и способов, включающих пероральное введение фармацевтической композиции.

Изобретение также охватывает способ для предупреждения или лечения атеросклероза у млекопитающего, который включает введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества композиции, включающей любую из описанных здесь фармацевтических композиций (например, комбинации D-тагатозы и стильбенового или стильбеноидного компонента), для предупреждения или лечения атеросклероза у млекопитающего. Предпочтительно, млекопитающее является человеком. В одном предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая композиция адаптирована для перорального введения, и способов, включающих пероральное введение фармацевтической композиции. Как используется в способах, композиции обычно могут содержать D-тагатозу, D-тагатозу и стильбеновый или стильбеноидный компонент или любую их комбинацию в любой из описанных здесь форм.

В другом варианте осуществления, изобретение включает способы для предупреждения или лечения ожирения у млекопитающего, которые включают введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества композиции, содержащей D-тагатозу или любую из описанных здесь фармацевтических композиций, для предупреждения или лечения ожирения у млекопитающего.

В другом варианте осуществления, изобретение включает способы для предупреждения или лечения диабета у млекопитающего, которые включают введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества композиции, содержащей D-тагатозу или любую из описанных здесь фармацевтических композиций, для предупреждения или лечения диабета у млекопитающего.

В одном варианте осуществления, фармацевтические композиции могут быть адаптированы для перорального или назального введения. В предпочтительном варианте осуществления, композиции адаптированы для перорального введения и выполнены в виде таблетки. В типичном варианте осуществления, таблетка может быть сформирована путем прямого прессования.

В другом варианте осуществления любая из описанных здесь фармацевтических композиций применяется для предупреждения или лечения метаболического синдрома; для предупреждения или лечения атеросклероза; для предупреждения или лечения ожирения; или для предупреждения или лечения диабета; или их комбинации.

В другом варианте осуществления фармацевтические композиции предназначены для применения в качестве лекарственного препарата. В различных вариантах осуществления фармацевтические композиции предназначены для применения в качестве лекарственного препарата для предупреждения или лечения метаболического синдрома; в качестве лекарственного препарата для предупреждения или лечения атеросклероза; в качестве лекарственного препарата для предупреждения или лечения ожирения; или в качестве лекарственного препарата для предупреждения или лечения диабета; или их комбинации.

В различных вариантах осуществления изобретение охватывает применение любой из описанных здесь фармацевтических композиций в производстве лекарственного препарата для предупреждения или лечения одного или более симптомов метаболического синдрома; в производстве лекарственного препарата для лечения или улучшения одного или более симптомов атеросклероза; в производстве лекарственного препарата для лечения или улучшения одного или более симптомов ожирения; в производстве лекарственного препарата для лечения или улучшения одного или более симптомов диабета; или их комбинации.

В типичном варианте осуществления фармацевтически эффективное количество описанных здесь фармацевтических композиций применяют в производстве лекарственного препарата для предупреждения или лечения одного или более симптомов артериальной гипертонии, гипертриглицеридемии, гипергликемии, гиперхолистеринемии или их комбинации. В случае диабета в предпочтительном варианте осуществления применяют фармацевтически эффективное количество обсуждаемой здесь композиции для приготовления лекарственного препарата для предупреждения или лечения симптома(-ов) гипергликемии. В другом варианте осуществления изобретение охватывает применение любой или всех описанных здесь фармацевтических композиций в терапии. В другом варианте осуществления изобретение охватывает применение любой или всех описанных здесь фармацевтических композиций для профилактики.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит фармацевтически эффективное количество D-тагатозы, или ее фармацевтически приемлемой соли, сахарного спирта, гидрата, сольвата, эфира, амида, производного, аналога, метаболита, пролекарства и второго фармацевтически активного лекарственного средства, который содержит стильбеновый или стильбеноидный компонент, или любую их фармацевтически приемлемую соль, спирт, гидрат, эфир, амид, производное, аналог, полиморф, метаболит, изомер или пролекарственную форму, или их комбинацию, которая применяется в терапии, предупреждении или лечении человека, который имеет, или предполагается, что имеет, или находится под угрозой развития метаболического синдрома.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит ту же композицию, что и в предыдущем параграфе, и применяется в терапии, предупреждении или лечении человека, который имеет, или предполагается, что имеет, или находится под угрозой развития атеросклероза.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит ту же композицию, что и в предыдущих параграфах, и применяется в терапии, предупреждении или лечении человека, который имеет, или предполагается, что имеет, или находится под угрозой развития ожирения. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит ту же композицию, что и в предыдущих параграфах, и применяется в терапии, предупреждении или лечении человека, который имеет, или предполагается, что имеет, или находится под угрозой развития диабета. Изобретение также охватывает пищевые продукты, которые содержат фармацевтически эффективное количество D-тагатозы, или ее фармацевтически приемлемой соли, сахарного спирта, гидрата, сольвата, эфира, амида, производного, аналога, метаболита, пролекарства и фармацевтически эффективное количество второго фармацевтически активного вещества, описанных здесь. Как обсуждается здесь, второе фармацевтически активное вещество содержит стильбеновый или стильбеноидный компонент.

В практическом применении любого способа по настоящему изобретению композиция, вводимая млекопитающему, может также дополнительно содержать второе фармацевтически активное вещество. В предпочтительном варианте осуществления пищевой продукт содержит эффективное количество стильбенового или стильбеноидного компонента, или любой их фармацевтически приемлемой соли, спирта, гидрата, эфира, амида, производного, аналога, полиморфа, метаболита, изомера или пролекарственной формы, или любую их комбинацию. Предпочтительный стильбеновый или стильбеноидный компонент включает один или более ресвератрол или производное ресвератрола, или их комбинацию. Предпочтительное производное ресвератрола включает димер ресвератрола. Предпочтительный димер ресвератрола включает ресвератрол trans-дегидродимер, ресвератрол (E)-дегидродимер 11'-O- -D-глюкопиранозид, ресвератрол (E)-дегидродимер 11-O- -D-глюкопиранозид и виниферины, или их изомер, или их комбинацию.

Поскольку предполагается, что практическое применение изобретения имеет наибольшую релевантность и наибольшую непосредственную выгодность в предупреждении и лечении метаболического синдрома, атеросклероза, ожирения и диабета, объем настоящего раскрытия не предназначен, чтобы интерпретироваться как ограничиваемый только введением определенных композиций, как перечислено здесь. Более того, не будучи связанным теорией, полагается, что композиции и способы по изобретению могут найти широкое применение в различных схемах лечения/профилактики, включая другие заболевания и синдромы. Должно быть также понятно, что каждый из описанных здесь вариантов осуществления может в основном быть применен в связи с любым другим вариантом осуществления, описанным здесь.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Было обнаружено, что фармацевтически эффективные композиции, включающие фармацевтически эффективное количество D-тагатозы, или ее фармацевтически приемлемой соли, сахарного спирта, гидрата, сольвата, эфира, амида, производного, аналога, метаболита, пролекарства; сами по себе или предпочтительно в комбинации с фармацевтически эффективным количеством по меньшей мере второго фармацевтически активного лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемой соли, спирта, гидрата, эфира, амида, производного, аналога, полиморфа, метаболита, изомера или пролекарства, имеет удивительный и неожиданный профилактический или терапевтический эффект у млекопитающих, предпочтительно людей. Предпочтительно, композиции включают комбинации фармацевтически эффективных количеств D-тагатозы и по меньшей мере второго фармацевтически активного лекарственного средства, и могут также содержать фармацевтически приемлемый носитель, и опционально один или более дополнительный профилактический или терапевтический инградиент. Также были обнаружены способы предупреждения или лечения метаболического синдрома, атеросклероза, ожирения и диабета путем введения профилактически или терапевтически эффективного количества вышеуказанных фармацевтических композиций в зависимости от каждого такого показания. Предпочтительно, второе фармацевтически активное лекарственное средство содержит стильбеновый или стильбеноидный компонент, или любую их фармацевтически приемлемую соль, спирт, гидрат, эфир, амид, производное, аналог, полиморф, метаболит, изомер или пролекарственную форму, или их комбинацию. Активный фармацевтический инградиент в настоящих композициях и способах является D-тагатозой («TAG»). Хотя TAG может быть использован в любом своем состоянии, включая соль, сахарный спирт, гидрат, сольват, эфир, амид, производное, аналог, метаболит, он предпочтительно включается в своем естественном состоянии, то есть не в форме соли, сахарного спирта, гидрата, сольвата, эфира, амида, производного, аналога, метаболита. Как используется здесь, «TAG» включает активный инградиент сам по себе, или его активный метаболит, фармацевтически приемлемую соль, сахарный спирт, гидрат, сольват, эфир, амид, производного, аналог, метаболит, пролекарство или любую их комбинацию. «TAG» также включает полиморфы активного ингредиента. «Соль» и другие формы, отмеченные здесь в связи с TAG и любым другим фармацевтически активным лекарственным компонентом, здесь относятся к фармацевтически приемлемым формам в фармацевтических композициях и пищевых продуктах. Эти самые формы также могут быть включены в композиции и способы по отношению ко второму фармацевтически активному лекарственному средству для любого из фармацевтически активных ингредиентов, описанных здесь.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически эффективные количества первого активного лекарственного средства, а именно TAG, в комбинации с, по меньшей мере, вторым фармацевтически активным лекарственным средством. Второй активный лекарственный компонент может быть любым лекарственным средством, метаболитом или пролекарством, фармацевтически применимым в комбинированной терапии с первым лекарственным средством TAG.

В одном предпочтительном варианте осуществления, второй активный лекарственный компонент предпочтительно содержит или является стильбеновым или стильбеноидным компонентом (то есть, одним или более стильбенами, стильбеноидами или их комбинацией) в любой форме, включая, но не ограничиваясь, любую фармацевтически приемлемую соль, спирт, гидрат, эфир, амид, производное, аналог, полиморф, метаболит, изомер или пролекарственную форму, или любую их комбинацию. Так, термин «стильбеновый или стильбеноидный компонент» означает один или более стильбен, один или более стильбеноид или любую их комбинацию в любой из форм, указанных здесь. Эти стильбеновые или стильбеноидные вещества могут быть получены с использованием любой техники, доступной для специалистов в данной области техники, включая, но не ограничиваясь, химический синтез или экстракцию и опциональное выделение или очистку из растения. Стильбеновые вещества могут быть превращены в фармацевтически приемлемую кислоту- дополнительные соли и соли с основаниями. Стильбеновый или стильбеноидный компонент предпочтительно включает один или более из: пицеатаннол (piceatannol), диоксистильбен, птеростильбен, ресвератрол, виниферины, ампелопсин A, ампелопсин E, диптоиндонезин C, диптоиндонезин F, гнетин H, гемслеанол D, гопеафенол (hopeaphenol), trans- диптоиндонезин B, ватиканол B, астригнин, пицеиды (piceids), и диптоиндонезин A, или любую их комбинацию.

Предпочтительный стильбеноид, содержащийся во втором фармацевтически активном лекарственном компоненте, может быть одним или более из ресвератрола или его производного(-ых). Ресвератрол может быть синтезирован посредством фениаланин/полималонат пути в растениях, и найден в кожице красного винограда. Ресвератрол является жирорастворимым соединением, которое встречается как в cis-, так и в trans- конфигурациях, каждая из которых может образовывать один или более глюкозидов. Ресвератрол может также быть получен путем химического выделения их композиций, полученных из растений, или быть химически синтезирован. Сообщалось, что примерно 70% ресвератрола, введенного перорально, адсорбируется в человеческом теле. Из-за его быстрого метаболизма в тонком кишечнике и печени, который понижает его био-доступность, более высокие дозы ресвератрола могут быть предпочтительны. Второй фармацевтически активный лекарственный компонент предпочтительно содержит один или более ресвератрол-производных компонентов, включая, но не ограничиваясь, один или более димеров ресвератрола, более предпочтительно ресвератрол trans-дегидродимер, ресвератрол (E)-дегидродимер 11'-O- -D-глюкопиранозид, ресвератрол (E)-дегидродимер 11-O- -D-глюкопиранозид и виниферины, или их изомеры, или любую их комбинацию.

Ресвератрол trans-дегидродимер, также известный как ресвератрол (E)-дегидродимер, является гетероциклическим, имеет эмпирическую формулу C₂₈H₂₂O ₆ и молекулярный вес 454,48. Ресвератрол (E)-дегидродимер 11'-O- -D-глюкопиранозид, также известный как (2S,3R,4S,5S,6R)- 2-(3-{(E)-2-[(2S,3S)-3-(3,5-дигирокси-фенил)-2-(4-гидрокси-фенил)-2,3-дегидро- бензофуран-5-ил]-винил}-5-гидрокси-фенокси)-6-гидроксиметил-тетрагидропиран-3,4,5-триол, является гетероциклическим, имеет эмпирическую формулу C ₃₄H₃₂O₁₁ и молекулярный вес 616,62. Винферины являются гликозилированными и полимеризованными производными ресвератрола. Предпочтительным компонентом второго активного ингредиента является эпсилон винферин ( -viniferin), который является циклическим димером ресвератрола и может быть экстрагирован из Vitis vinifera. Это соединение обычно образуется путем пероксидаза-опосредованной окислительной димеризации ресвератрола. -виниферин, также известный как 5-{6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-[2-(4-гидроксифенил)винил]-2,3- дигироксибензофуран-3-ил}бензол-l,3-диол, является гетероциклическим, имеет эмпирическую формулу C₂₈H₂₂O ₆ и молекулярный вес 454,48.

Стильбеноид второго активного лекарственного компонента может предпочтительно содержать один или более пицеидов (piceids). Ресвератрол может конъюгировать с сахарами, которые образуют один или более гликозидов, таких как trans- и cis-piceid, 3-0- -D-ресвератрол глюкозид. Предпочтительный второй активный лекарственный компонент включает trans-(14C6)piceid. trans-(14C6)piceid является гетероциклическим, имеет эмпирическую формулу C ₂₀H₂₂O₈ и молекулярный вес 402,32.

Величина профилактической или терапевтической дозы композиции по изобретению в остром или хроническом течении болезни будет изменяться в зависимости от объекта, которому она вводится, тяжести состояния, которое будут лечить, и пути и способа введения, и может быть определена специалистом в области техники на основании представленного здесь методического руководства. Доза и возможно частота дозирования будет также изменяться в зависимости от возраста, веса тела и реакции конкретного пациента, основываясь на представленном здесь методическом руководстве. В общем случае, диапазон общей дневной дозы для состояний, описанных здесь составляет от 0,01 грамма до 240 граммов, предпочтительно от 0,1 грамма до 200 граммов, и более предпочтительно от 0,5 грамма до 100 граммов TAG. В типичных вариантах осуществления, фармацевтически эффективное количество TAG может составлять примерно от 0,75 г до 90 г, примерно от 1 г до 80 г или примерно от 1,5 г до 75 г, или любое целое число между ними. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически эффективное количество TAG составляет примерно 2 г, примерно 2,5 г, примерно 5 г, примерно 7,5 г, примерно 15 г, примерно 25 г или примерно 50 г. В большинстве случаев общая дневная доза варьирует для описанных здесь заболеваний в пределах примерно от 0,0001 г до примерно 1,5 г, предпочтительно примерно от 0,001 г до примерно 0,75 г, и более предпочтительно примерно от 0,005 г до примерно 0,5 г стильбенового или стильбеноидного компонента. Обычное количество стильбенового или стильбеноидного компонента составляет примерно от 0,01 г до примерно 0,1 г.

Композиции могут быть введены как в однократных, так и в разделенных дозах, предпочтительно в виде общей дневной дозы, разделенной на одинаковые дозировки, принимаемые на протяжении дня. Предпочтительно, требуется только одна доза в день. В варианте осуществления композиция, которая вводится, принимается вместе с едой и питьем (например, в течение примерно 2 часов после еды, предпочтительно в течение примерно 1 часа после еды), чтобы исключать какой-либо потенциальный желудочно-кишечный дистресс. В другом варианте осуществления, композиции могут быть введены независимо от еды, тогда как в другой композиции будут содержаться в пищевом продукте и вводиться как пищевой продукт.

Обсуждаемые здесь фармацевтически эффективные композиции, содержащие TAG и опционально второй активный лекарственный компонент, который может независимо быть профилактическим, терапевтическим или помогать управлять, например, состоянием или заболеванием или его симптомами, могут быть введены в любой дозированной форме(-ах), подходящих для введения отмеренного количества фармацевтической композиции, для достижения желаемого профилактического или терапевтического эффекта на основании по меньшей мере приведенного здесь руководства. Такие дозированные формы могут включать, например, твердые дозированные формы, такие как таблетки, капсулы, порошки и саше, или жидкие дозированные формы, такие как суспензии, сиропы, растворы и эликсиры. Второй лекарственный компонент может быть скомбинирован с TAG композицией или может быть введен в отдельной дозированной форме, но предпочтительно в форме таблетки. Дозированная форма, содержащая второй активный лекарственный компонент, будет, в любом случае, содержать часть дополнительного активного лекарства(-в) в количестве, эффективном для облегчения или управления симптомами или заболеванием у объекта, который получает лечение, или для обеспечения профилактического эффекта. Выбор конкретного второго активного лекарственного компоненты будет зависеть от конкретной стадии заболевания, подлежащей лечению, некоторые из которых описаны здесь детально. Предпочтительно, все активные компоненты будут в пероральной форме. Например, пероральная композиция или таблетка, капсула, порошок и/или саше, наиболее предпочтительно в комбинированной форме для облегчения соблюдения больными режима и схемы лечения. Если не в комбинированной форме, они могут быть введены одновременно или последовательно. Например, по меньшей мере два из TAG и сильбеновый/стильбеноидный компонент могут быть введены одновременно или последовательно. Для пероральных форм доставки лекарственных препаратов, таблетка или капсула являются предпочтительными, с наиболее предпочтительной таблетированной формой. Например, предпочтительный диапазон пероральной дозы может содержать от примерно 0,1 г до примерно 20 г TAG, предпочтительно от примерно 1 г до примерно 15 г TAG, и в одном типичном варианте осуществления от примерно 2 г до примерно 10 г TAG, особенно если он применяется в комбинации со стильбеновым или стильбеноидным компонентом.

Дополнительно рекомендуется, чтобы дети, пациенты возрастом старше 65 лет, и пациенты с ослабленной почечной или печеночной функцией первоначально получали низкие дозы, и чтобы они затем титровались на основании индивидуального ответа(-ов) или показателя(-ей) крови. В некоторых случаях может быть необходимо применять дозировку, лежащую за этими пределами, что будет очевидно специалисту в области техники. Кроме того, считается, что клиницист или лечащий врач будет знать как и когда прервать, согласовать или закончить терапию в связи с индивидуальным ответом пациента.

Любые подходящие пути введения могут быть использованы для обеспечения пациента эффективной дозировкой композиций по способу по настоящему изобретению. Например, пероральная, ректальная, парентеральная, внутривенная, местная, трансдермальная, подкожная, внутримышечная и тому подобная формы введения могут быть использованы. Пероральная, местная, трансдермальная или локальная путем ингаляции дозированные формы являются предпочтительными. Неограничивающие типичные формы дозировки включают таблетки, драже, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, и тому подобное. Предпочтительная форма дозировки включает таблетки, в одном варианте осуществления, предпочтительно прямо спрессованные таблетки.

Композиции для применения в таких способах по настоящему изобретению включают композиции, такие как суспензии, растворы и эликсиры; аэрозоли; или носители, такие как крахмалы, сахара, микросталлическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие средства, скользящие вещества, связующие вещества, дезинтегрирующие средства и тому подобные, в случае твердых препаратов (таких как порошки, капсулы и таблетки), с предпочтительным приготовлением твердых препаратов перед жидкими. Наиболее предпочтительные твердые препараты являются таблетками. Вследствие легкости их принятия, таблетки и капсулы представляют собой наиболее выгодную пероральную дозированную единичную форму, в которой использованы твердые фармацевтические носители. При желании, таблетки могут быть покрыты стандартной жидкой или не жидкой техникой. Например, таблетка может быть приготовлена путем прямого прессования или молдинга, опционально с одним или более дополнительных ингредиентов. Спрессованные таблетки могут быть приготовлены путем компрессии в соответствующей машине с активным ингредиентом в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, опционально смешенным с вяжущим веществом, скользящим веществом, инертным разбавителем, поверхносто-активным или диспергирующим средством. Заключенные в оболочку таблетки могут быть сделаны путем молдинга в соответствующей машине, смесь порошкообразного вещества опционально смешивается с инертным жидким разбавителем. целесообразно, чтобы каждая таблетка содержала единичную дозу обсуждаемой здесь фармацевтической композиции(-ий).

В одном варианте осуществления второй лекарственный компонент может быть выполнен таким образом, чтобы немедленно высвобождать состав, и может быть заключен в единичную дозированную форму с дозой TAG, например, помимо прочего, путем покрытия мембраной общепринятыми способами. В общем, второй активный лекарственный компонент может быть заключен или комбинирован любым фармацевтически приемлемым способом в единичную дозированную форму с первым активным лекарственным средством.

Комбинация TAG и второго активного лекарственного компонента и любого опционального профилактического или терапевтического средства и фармацевтически приемлемого носителя, по выбору, может быть осуществлена, но не ограничена, такими процессами, как наслаивание, покрытие, доминирование, сухое прессование, напыление и печать. TAG, второй активный компонент (например, комбинация D-тагатозы и стильбенового или стильбеноидного компонента), или оба, могут быть изготовлены в форме замедленного или контролируемого высвобождения, например, без ограничения, совместно с гелем, матриксом, капсулой или полимерным материалом, или любой комбинации из контролируемого высвобождения, замедленного высвобождения или технологии средства доставки, известных специалисту в области техники в качестве альтернативы или дополнения к традиционным дозированным формам, представленным выше, такие, например без ограничения, как описаны в патентах US № 3845770, 3916899, 3536809, 3598123, и 4008719 и далее, описания каждого из которых включены в данную заявку посредством ссылки.

Фармацевтические композиции для применения в способах по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены как отдельные единицы, такие как капсулы, саше или таблетки, или аэрозольные распылители, каждый содержащие предопределенное количество активного ингредиента, как порошки или гранулы, или как растворы или суспензии в водной среде, неводной среде, или эмульсии масло-в-воде, или жидкие эмульсии вода-в-масле. Такие композиции могут быть приготовлены любым фармакологическим способом, но все способы содержат шаг соединения активного ингредиента с фармацевтическим наполнителем. Должно быть понятно, что фармацевтические композиции по изобретению могут быть полностью освобождены от дополнительных фармацевтически приемлемых наполнителей, в связи с тем, что TAG сам по себе может функционировать как разбавитель, позволяющий таблетирование без какого-либо дополнительного наполнителя. В большинстве случаев, если используется наполнитель, композиции приготовлены путем равномерного и тщательного смешивания активного(-ых) ингредиента(-ов) с жидкими наполнителями, или тонкоизмельченными твердыми наполнителями или и теми и другими, и затем, в случае необходимости, придание продукту желаемого вида и формы. Различные разбавители, инертные наполнители, скользящие вещества, красители, пигменты, диспергирующие добавки, и так далее, раскрытые, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences (1995), могут быть использованы для оптимизации любого компонента, слоя, порции или композиций, описанных здесь в целом, на основании предоставленного здесь специалистам в области техники методического руководства.

Предпочтительно, компоненты твердой композиции по изобретению смешиваются и прямо спрессовываются из смеси порошков без необходимости предварительной обработки порошковой смеси в процедуре влажной или сухой грануляции. Практически все компоненты, предпочтительно имеют в большой степени или полностью одинаковый размер частиц и предпочтительно являются практически свободными или полностью свободными от воздуха, захваченного в таблетки в процессе прямого прессования. В действительности, является предпочтительным, чтобы композиция(-и) по настоящему изобретению были по меньшей мере практически свободными, предпочтительно полностью свободными, от больших твердых частиц или других примесей. Из-за природы и физических свойств TAG, в одном варианте осуществления является предпочтительным, что не используется никаких связующих веществ или других клейких субстанций в прямом прессовании таблеток. Типичные таблетки могут быть произведены в других процедурах грануляции, которые известны в области техники. В дополнение, другие инертные наполнители, такие как скользящие вещества, пигменты или красители могут также применяться в разработке рецептуры объекта изобретения. Альтернативно, компоненты могут быть растворены в жидком растворе, который принимается перорально или путем внутримышечных, подкожных или внутрикожных инъекций. Когда соединения по настоящему изобретению сформулированы в виде пероральных препаратов, инертный наполнитель, связующее вещество, дезинтегрирующее вещество, скользящее вещество, краситель, модификатор и так далее могут быть, в случае необходимости, добавлены к нему, и результирующая смесь сформирована в таблетки, таблетки с оболочкой, гранулы, капсулы и так далее. При приготовлении инъекций может быть добавлено вещество, доводящее рН, буфер, стабилизатор и антисептик и так далее. Инъекции могут быть произведены традиционными способами, известными специалистам в данной области техники. Из-за сравнительно низкого уровня адсорбции TAG при пероральном приеме, требуется поправка к дозировке, которая будет необходимой в случае инъекции в кровяное русло.

Активные лекарственные компоненты фармацевтических композиций, содержащих любую форму TAG или стильбенового или стильбеноидного компонента, могут быть получены путем любого химического выделения, химического синтеза или их комбинации, имеющихся в распоряжении специалистов в области техники. Предпочтительно, компоненты фармацевтических композиций являются, по меньшей мере, практически чистыми или, более предпочтительно, являются чистыми с не более, чем следовым количеством примесей. Любые подходящие техники очистки могут быть применены к композициям по изобретению, с использованием подходящих процессов, повсеместно доступные специалистам в области техники, такие как, но не ограничиваясь ими, фильтрация, экстракция, дистилляция, фракционирование и кристаллизация. Предпочтительно, компоненты фармацевтической композиции являются по меньшей мере практически или в основном свободными, предпочтительно полностью свободными, от детектируемых количеств другого материала, который обычно сопутствует материалу в том виде, в котором он может быть найден в его нативном состоянии. Более того, для введения людям, препараты должны отвечать требованиям стерильности, пирогенности и общим стандартам безопасности и чистоты, в соответствии с требованиями FDA Office of Biologies standards.

Фраза «фармацевтически» по отношению к эффективному количеству подразумевает то количество D-тагатозы, самой по себе или в комбинации с другим активным ингредиентом(-ами), которое либо действует профилактически и ингибирует или предупреждает развитие, либо обеспечивает профилактическое или терапевтическое преимущество в лечении или управлении симптомами или состояниями, связанными с лечением метаболического синдрома, атеросклероза, ожирения или диабета, или их комбинации, включая, но не ограничиваясь их симптомами. Такие симптомы включают, без ограничения, артериальную гипертонию, высокие уровни гликозилированного гемоглобина в крови, высокое кровяное давление, дислипопротеинемию, гипертриглицеридемию, высокие концентрации С-реактивного белка в крови или высокие концентрации LDLs, также как и низкие концентрации липидов с высокой плотностью HDLs, или одно или более состояние или симптом, ассоциированные с ними.

Например, в одном варианте осуществления изобретения описанные здесь фармацевтические композиции вводятся в количестве, достаточном для снижения или уменьшения общего уровня сывороточных триглицеридов на примерно 1-60%, предпочтительно на примерно 5-50%, более предпочтительно на примерно 11-40%. Снижение уровня сывороточных триглицеридов может быть важным аспектом снижения риска или тяжести метаболического синдрома, атеросклероза, ожирения или диабета у млекопитающих, в частности у людей. В другом варианте осуществления, описанные здесь фармацевтические композиции вводятся в количестве, достаточном для снижения или уменьшения концентраций LDL в крови на примерно 0,1-30%, предпочтительно на примерно 4-20%, более предпочтительно на примерно 6-10%. Снижение концентраций LDL в крови также может быть полезным в снижении риска или тяжести метаболического синдрома, атеросклероза, ожирения или диабета у млекопитающих, в частности у людей.

В другом варианте осуществления, описанные здесь фармацевтические композиции вводятся в количестве, достаточном для снижения или уменьшения объема бляшек в артериях на примерно 0,1-50%, предпочтительно на примерно 0,5-40%, более предпочтительно на примерно 1-30%. В контексте этого изобретения, «бляшка» включает любое отложение, или утолщение, артериальной выстилки, превышающее примерно 0,5 мм. Уменьшения объема бляшек в артериях является важным аспектом снижения риска или тяжести метаболического синдрома, атеросклероза, ожирения или диабета у млекопитающих, в частности у людей.

Настоящее изобретение также предоставляет способы лечения симптомов или состояний, ассоциированных с метаболическим синдромом, атеросклерозом, ожирением или сахарным диабетом, или их комбинациями, включая симптомы артериальной гипертонии, высокие уровни гликозилированного гемоглобина в крови, высокое кровяное давление, дислипопротеинемию, гипертриглицеридемию, высокие концентрации С-реактивного белка в крови или высокие концентрации LDLs, также как и низкие концентрации липидов с высокой плотностью HDLs, или одно или более состояние или симптом, ассоциированные с ними, например, предпочтительно у млекопитающих, более предпочтительно у людей. Способы по изобретению включают введение пациенту, предпочтительно млекопитающему, более предпочтительно человеку, эффективного количества TAG композиции по изобретению.

Эффективное количество композиции будет зависеть от объекта, подлежащего лечению, тяжести стадии заболевания и способов введения, и может быть определено в рабочем порядке специалистом в области техники. Доза и, возможно, дозовая частота, будет также зависеть от возраста, веса тела и ответа индивидуума.

В примерной композиции, фармацевтически эффективное количество TAG в пероральной таблетированной форме составляет примерно 2,5 г, когда таблетка вводится от одного до трех раз в день с едой. В другой примерной композиции, в которой дозированная форма является, например, разделенной на три дневные дозы, фармацевтически эффективное количество D-тагатозы может содержать количество примерно 0,67 г, примерно 0,83 г, примерно 1,67 г, примерно 5 г, примерно 7,5 г, примерно 8,3 г, примерно 10 г, примерно 12,5 г, примерно 15 г и примерно 16,67 г в одной дозе. В еще одной примерной композиции, фармацевтически эффективное количество TAG может быть введено совместно с, фармацевтически эффективным количеством по меньшей мере второго активного лекарственного средства. Обычно, ресвератрол или производное ресвератрола, в дозе примерно 0,05-50 мг на кг веса тела может быть предпочтительным, в дозе примерно 0,1-10 мг на кг веса тела особенно предпочтительным, несмотря на то, что могут быть значительные вариации в дозировании за пределами указанных интервалов для достижения желаемого терапевтического или профилактического эффекта по изобретению, которые могут зависеть от количества представленного в композиции TAG. В некоторых случаях может быть необходимым использование дозировок вне указанных диапазонов, как будет очевидно для специалиста в области техники. Далее, указано, что клиницист или лечащий врач будет знать приемлемую дневную дозу, и как и когда прервать, изменить или закончить терапию в контексте индивидуального ответа пациента.

В одном варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения метаболического синдрома у млекопитающего путем введения млекопитающему профилактически или терапевтически эффективного количества композиции с TAG.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения атеросклероза у млекопитающего путем введения млекопитающему профилактически или терапевтически эффективного количества композиции с TAG. В этом варианте осуществления является предпочтительным, чтобы TAG был единственным активным компонентом в композиции. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу предупреждения метаболического синдрома у млекопитающего путем введения млекопитающему профилактически эффективного количества композиции с TAG.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу предупреждения атеросклероза у млекопитающего путем введения млекопитающему профилактически эффективного количества композиции с TAG. В этом варианте осуществления является предпочтительным, чтобы TAG был единственным активным компонентом в композиции.

В другом варианте осуществления, способы введения фармацевтически эффективных композиций, содержащих TAG композиции вместе со вторым фармацевтическим лекарственным компонентом для обеспечения дополнительного, более полного или синергетического эффекта в предупреждении, лечении или управлении состоянием или заболеванием, или его симптомами, как обсуждается здесь, или любого другого заболевания или состояния, для которого тот же пациент может нуждаться в предупреждении, лечении или управлении им. В различных вариантах осуществления, неожиданно, существенный синергетический эффект может возникнуть в результате применения комбинации TAG и второго активного лекарственного компонента, такого как стильбеновый или стильбеноидный компонент, в фармацевтических композициях, обсуждаемых здесь. Как результат, более низкая доза второго активного лекарственного компонента в комбинации с TAG компонентом может быть использована для достижения эффекта, ожидаемого для значительно более высокой дозы второго активного лекарственного компонента самого по себе. С другой стороны, в некоторых вариантах осуществления, более низкая доза TAG может быть использована в комбинации с вторым активным лекарственным средством для достижения эффекта, который мог бы ожидаться от значительно более высокой дозы TAG самого по себе. Например, для описанных здесь препаратов фармацевтических композиций доза 0,075 г стильбенового или стильбеноидного компонента в комбинации с эффективным количеством TAG может оказаться более эффективной в предупреждении, лечении или управлении состоянием или заболеванием, обсуждаемым здесь, или его симптомами, по сравнению с дозой 0,15 г или более, практически или полностью свободной от TAG. Например, описанные сейчас фармацевтические композиции могут быть введены для предупреждения, лечения или управления ожирением, диабетом, атеросклерозом, метаболическим синдромом или одним или более состояниями, связанными с симптомами или стадией заболевания метаболическим синдромом, какими-либо его симптомом(-ами), или комбинацией любых из упомянутых выше заболеваний, симптомов или состояний. В одном примерном варианте осуществления, способ предупреждения, лечения или управления заболеванием у млекопитающих включает введение пациенту фармацевтически эффективного количества пероральных таблеток, содержащих композицию с фармацевтически эффективным количеством TAG и стильбенового/стильбеноидного компонента.

Композиции по настоящему изобретению могут быть введены в режиме комбинированной терапии, например, для предупреждения, лечения или управления симптомами метаболического синдрома, атеросклероза, ожирения или диабета, или их комбинацией. Для тех вариантов осуществления изобретения, где композиция вводится вместе с другим средством, эффективным для лечения симптомов метаболического синдрома, например, и зависит от потребностей индивидуального пациента, как определено клиницистом или лечащим врачем, такие дополнительные профилактические или терапевтические средства могут включать, например, одно или более эфективных средств, таких как диуретики, ингибиторы ACE и лекарственные препараты, понижающие уровень холестерола, или любые их комбинации.

Композиции также могут включать один или более других классов фармацевтически активных средств для предупреждения, лечения или управления другими состояниями, как считается необходимым или желательным лечащим врачом. Такие другие состояния могут возникнуть, например, у пациентов, которые также страдают от одного или более родственных заболеваний. Другие состояния могут включать, но не ограничиваться, например, подагру, синдром поликистозных яичников и эндотелиальную дисфункцию. В одном варианте осуществления, изобретение предоставляет композицию для применения в предупреждении, лечении или ослаблении симптомов метаболического синдрома у млекопитающих. В другом варианте осуществления, изобретение предоставляет композицию для применения в предупреждении, лечении или ослаблении симптомов атеросклероза у млекопитающих. В еще одном варианте осуществления, изобретение предоставляет композицию для применения в предупреждении, лечении или ослаблении симптомов ожирения у млекопитающих. В другом варианте осуществления, изобретение предоставляет композицию для применения в предупреждении, лечении или ослаблении симптомов диабета у млекопитающих. В некоторых вариантах осуществления преимущество может быть достигнуто путем составления композиции, которая содержит по меньшей мере два активных лекарственных средства, одно из которых является TAG, каждое представлено в композиции в количестве, эффективном для лечения, предупреждения или уменьшения симптомов метаболического синдрома у особи.

Изобретение также предоставляет применение соединений на основе TAG в производстве одного или более лекарственных препаратов для лечения, предупреждения или уменьшения одного или более клинических симптомов метаболического синдрома в общем, также, как и атеросклероза, ожирения и диабета. Такие композиции могут также включать один или более фармацевтически приемлемых носителей, применяемых в приготовлении лекарственных препаратов, пригодных для системного или локального введения млекопитающему, которое имеет, или предполагается, что имеет, или находится под угрозой развития метаболического синдрома, также как и атеросклероза, ожирения и диабета.

В другом варианте осуществления, изобретение предоставляет применение соединений на основе TAG в производстве одного или более лекарственных препаратов для лечения, предупреждения или уменьшения одного или более клинических симптомов метаболического синдрома в общем, также, как и атеросклероза, ожирения и диабета. Также здесь предоставляется применение композиций, содержащих по меньшей мере TAG и второе активное лекарственное средство, предпочтительно стильбеновый или стильбеноидный компонент, или любую их фармацевтически приемлемую соль, спирт, гидрат, эфир, амид, производное, аналог, полиморф, метаболит, изомер или пролекарственную форму, или их комбинацию, составленных для введения млекопитающему, в производстве лекарственного препарата для лечения, предупреждения или уменьшения одного или более симптомов метаболического синдрома, атеросклероза, ожирения, диабета или их комбинации.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение раскрывает композицию и способы для лечения, предупреждения или уменьшения симптомов метаболического синдрома, атеросклероза, ожирения и диабета, включая, но не ограничиваясь, артериальную гипертонию, гипертриглицеридемию, гипергликемию, гиперхолистеринемию или их комбинацию. Было показано, что раскрытые здесь композиции, и композиции, которые в основном состоят из них, или состоят из них, являются эффективными для снижения LDL, сывороточных триглицеридов, уровня HbA1c, также как и количества атеросклеротических бляшек, имеющихся у подверженных заболеванию особей, и, таким образом, могут быть использованы как в монотерапии, так и в комбинации с одним или более известными профилактическими или терапевтическими средствами для обеспечения схемы лечения, которая излечивает или значительно ослабляет динамику развития метаболического синдрома, атеросклероза, ожирения или диабета in vivo. Определение индивидуального размера дозы, продолжительности терапии, необходимости в сопутствующей комбинированной терапии с применением дополнительных соединений, также как и все другие расчеты дозы, подразумеваются как вполне находящиеся в сфере компетенции обычного практикующего врача-терапевта, осуществляющего способы по изобретению.

Также предполагается, что изобретение будет особенно полезно для персон, которые имеют больший риск развития метаболического синдрома, атеросклероза, ожирения или диабета, поскольку эти индивидуумы в настоящий момент имеют артериальную гипертонию, гипертриглицеридемию, гипергликемию, гиперхолистеринемию или их комбинацию.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к пищевому продукту, содержащему первый активный ингредиент, предпочтительно TAG, в комбинации с по меньшей мере одним вторым активным ингредиентом. Должно быть понятно, что термин «пищевой продукт» включает все, что угодно, съедобное для млекопитающего, включая жидкость, которая имеет пищевую ценность, такую как, без ограничения, витаминизированные продукты питания, дополненные композицией по изобретению, питательная добавка, содержащая композицию по изобретению, и тому подобное. Второй активный компонент может быть любым лекарственным средством или пролекарством, используемым в комбинированной терапии с TAG. В одном варианте осуществления, предпочтительное второе активное лекарственное средство является стильбеном, стильбеноидом их фармацевтически приемлемой солью, спиртом, гидратом, эфиром, амидом, производным, аналогом, полиморфом, метаболитом, изомером или пролекарственной формой. Эти соединения могут быть получены путем химического синтеза из растений. Стильбеновые соединения по настоящему изобретению могут быть получены, как описано выше. Предпочтительные стильбены и стильбеноиды включают пицеатаннол (piceatannol), пиносильвин, птеростильбен, ресвератрол, виниферины, ампелопсин A, ампелопсин E, диптоиндонезин C, диптоиндонезин F, гнетин H, гемслеанол D, гопеафенол (hopeaphenol), trans- диптоиндонезин B, ватиканол B, астригнин, пицеиды (piceids), и диптоиндонезин A. Предпочтительный стильбеноид для использования в данном изобретении - ресвератрол и/или его производные. Особенно предпочтительными являются ресвератрол-полученные компоненты второго активного препарата включают димеры ресвератрола, более предпочтительно ресвератрол trans-дегидродимер, ресвератрол (E)-дегидродимер 11'-O- -D-глюкопиранозид, ресвератрол (E)-дегидродимер 11-O- -D-глюкопиранозид и виниферины, или их изомеры. Оба ингредиента (то есть, TAG и стильбеновый или стильбеноидный компонент) могут быть включены в любой продукт питания любыми средствами, известными специалисту в области техники.

В одном варианте осуществления составы или продукты питания являются, по меньшей мере существенно свободными, или полностью свободными от любого подслащивающего вещества или наполнителя кроме TAG и, возможно, второго активного лекарственного компонента. Типичные подслащивающие вещества и наполнители, которые могли бы быть включены, но в одном варианте осуществления минимизированы или избегаются, включают без ограничения: неотам, сукралозу, сахарин, ацесульфам калия, аспартам, фруктозу, инвертированный сахар, кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы, сахарозу, ксилитол, мальтитол, глюкозу, сорбитол, маннит, мальтозу, трегалозу, обыкновенный кукурузный сироп и/или лактозу.

Термин «примерно», как используется здесь, должен обычно пониматься как относящийся к обоим числам в численном диапазоне, если даже он указан только перед числом в диапазоне. Более того, все численные диапазоны здесь должны пониматься как включающие каждое целое число и его десятые доли в диапазоне.

Термины «активное вещество», «активный ингредиент» и «лекарственное средство» в некоторых случаях вместе в термином «компонент» использованы здесь взаимозаменяемо для ссылки на один или более химических материалов или соединений, которые, при введении млекопитающему, индуцируют желаемый фармакологический, профилактический или терапевтический эффект. Включены любые фармацевтически приемлемые соли, спирты, гидраты, эфиры, амиды, производные, аналоги, полиморфы, метаболиты, изомеры или пролекарственные формы этих соединений или классов соединений, особенно те, что определенно упомянуты, которые также индуцируют желаемый фармакологический, профилактический или терапевтический эффект. Термин «количество» включает как сухое количество вещества, соединения или компонента, так и количество, которое является измеренным и дано в граммовых (г) единицах, также как и количество вещества, соединения или компонента, которое растворено или каком-либо другим образом присутствует в определенном объеме растворителя или другого жидкого реагента и выражено в терминах концентрации, таких как мг/дл. Термин «эффективное количество» или «фармацевтически эффективное количество» включает количество активного фармацевтического вещества, которое необходимо для достижения профилактической или терапевтической эффективности против заболевания или состояния, или их симптомов. Точное количество, которое является необходимым, будет изменяться от объекта к объекту в зависимости от возраста, веса и общего состояния объекта, тяжести состояния, которое подлежит лечению, решения клинициста и тому подобного. Так, не всегда возможно определить точное «эффективное количество». Приемлемое «эффективное» количество для каждого индивидуального случая, однако, может быть определено специалистом в области техники с применением лишь рутинного исследования. Например, «эффективное количество» или «фармацевтически эффективное количество» любой части композиций, описанных здесь, также как и каждая композиция целиком, охватывается частотой и дозируемым количеством, описанными здесь. В качестве примера, эффективное количество TAG включает количество TAG, или его соли, сахарного спирта, гидрата, сольвата, эфира, амида, производного, аналога, метаболита, пролекарства, которое необходимо для получения эффективности для предупреждения, лечения или управления состоянием метаболического синдрома, или его формирования или сохранения, или симптомов или состояний, связанных с состоянием метаболического синдрома. Термин «управлять» включает любое действие, которое приводит, например, к улучшению заболевания или состояния, или к другому терапевтическому эффекту, который улучшает здоровье или самочувствие пациента, также как и предупреждение или уменьшение его симптомов без обязательного полного излечения заболевания или состояния.

Как используется здесь, термины «включать», «включает» и «включающий» и «содержать», «содержит» и «содержащий» охватывает другие переходные термины, включающие, но не ограничивающие, «состоит из», «состоящий из» и «состоит в основном из» и «состоящий в основном из». Таким образом, каждый вариант осуществления по изобретению должен пониматься как альтернативно описанный со ссылкой на каждый из этих других переходных терминов, даже если эти другие термины указаны только в этом параграфе для минимизирования необходимости повторяющегося языка на протяжении заявки.

Как используется здесь, термин «млекопитающее» обозначает класс теплокровных позвоночных животных, которые имеют, у самок, органы, секретирующие молоко для выкармливания молодняка. Млекопитающие включают, без ограничения, людей; приматов; различных четвероногих животных, таких как коровы, лошади, домашних животных, таких как собаки и кошки; китов; дельфинов и летучих мышей.

Термин «фармацевтически приемлемая соль(-и)» или « его фармацевтически приемлемая соль» относится к соли (-ям), приготовленным из фармацевтически приемлемых нетоксических кислот или оснований, включая неорганические соли и основания и органические соли и основания. Фармацевтически приемлемые соли, используемые в настоящем изобретении, могут быть амфотерными, могут присутствовать в форме внутренних солей, или и теми и другими. Хотя может использоваться любая доступная соль, сделанная любым методом, доступным специалисту в данной области техники, несколько образцовых кислот и оснований описаны без ограничения. Образцовые неорганические кислоты, которые могут использоваться, чтобы сформировать такие соли, включают одну или более минеральных кислот, таких как соляная, йодистоводородная, бромистоводородная, серная или фосфорная кислота. Приемлемые органические кислоты могут быть выбраны, например, без ограничения, из алифатических, ароматических, карбоксильных и сульфонильных классов органических кислот, примерами которых являются муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, глюкуроновая кислота, фуранкарбоновая кислота, бензойная кислота, аминобензойная кислота, салициловая кислота, фенилуксусная кислота, миндальная кислота, embonic (pamoic) кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пантотеновая кислота, бензолсульфоновая кислота, стеариновая кислота, сульфаниловая кислота, альгеновая кислота, галактуроновая кислота, щавелевая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, глутаминовая кислота, или их комбинация.

Примеры таких неорганических оснований, для потенциального образования соли с сульфатным или фосфатным компонентом по изобретению, включают металлические соли, полученные из алюминия, натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и цинковых солей, и любой их комбинации. Соли, полученные из органических оснований, включают, например, одну или более солей основных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины и циклические амины, включая изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, трипропиленамин, этаноламин, 2-диметил аминоэтанол, триметамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, N-алкиглюкозамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, фумарат, малеат, сукциннат, ацетат, N, N-дибензилэтилендиамин, хлопрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглюмаин (N-метилглюкамин) и оксалат.

Как используется здесь, термин "предупреждать", "предупреждающий" или "предупреждение" включает предотвращение указанного заболевания и/или ее симптомов у млекопитающего, более предпочтительно у человека, и включает: (i) препятствование возникновению болезни или ее признаков у объекта, который может быть предрасположен к заболеванию, но еще не был диагностирован, как имеющий его; и (ii) ингибирование заболевания или его симптомов, то есть, прекращение его развития прежде или после того, как оно поражает пациента, или в обоих случаях. Должно быть понятно, что симптомы любой болезни также охвачены терминами "предупреждать", "предупреждающий" или "предупреждение", так, что ингибирование симптомов метаболического синдрома, например, может влиять на некоторые или все его симптомы с или без фактического влияния на основное заболевание непосредственно.

Термин "существенно" означает, например, не полностью полный или не полностью абсолютный. Как правило, "существенно" должно пониматься как, по крайней мере примерно 90 процентов, предпочтительно - по крайней мере примерно 95 процентов, и более предпочтительно - по крайней мере примерно 99 процентов. В одном наиболее предпочтительном варианте осуществления, "существенно" может относиться к по крайней мере примерно 99,5 процентам или 99,9 процентам. В одном примере композиция, которая является "существенно устойчивой", такая как состав TAG, имеющий существенную устойчивость, включает раствор, который, возможно, не обязательно демонстрирует абсолютную, или 100%-ую устойчивость, на протяжении определенного промежутка времени; вместо этого, композиция может продемонстрировать почти полную устойчивость, такую как больше чем приблизительно 97%-ая устойчивость или устойчивость на 99,8%, на протяжении определенного промежутка времени при условиях окружающей среды (если не определено иначе).

Наоборот, "существенно свободный" означает, например, почти полностью лишенный характеристики, на которую ссылаются. Как правило, "существенно свободный" должно пониматься как меньше, чем приблизительно 5 процентов, предпочтительно - меньше, чем приблизительно 1 процент, и более предпочтительно - меньше, чем приблизительно 0,1 процента. В наиболее предпочтительном варианте осуществления это относится к меньше, чем приблизительно 0,05 процентов, или меньше, чем приблизительно 0,01 процента. В одном наиболее предпочтительном варианте осуществления термин означает меньше, чем аналитически обнаруживаемое количество.

Как используется здесь, термин «лечить», «лечащий» или «лечение» относится к лечению или управлению определенным заболеванием и/или его симптомами у млекопитающего, более предпочтительному человека, и включает: (i) облегчение заболевания или его симптомов, то есть обуславливание регресса заболевания; и (ii) наблюдение за заболеванием и/или его симптомами, то есть доведение цикла доставки лекарственного препарата до оптимального уровня. Также должно пониматься, что симптомы любого заболевания также охватываются терминами «лечить», «лечение», поскольку управление симптомами метаболического синдрома, например, может относиться к некоторым или всем его симптомам с или без реального влияния на собственно исходное заболевание.

Каждая из патентных заявок, патентов, публикаций и других опубликованных документов, упомянутые или на которые сделана ссылка в Подробном Описании, включены здесь во всей полноте посредством явной ссылки, в той же степени, как если бы каждая была специально и индивидуально указана как включенная посредством ссылки.

ПРИМЕРЫ

Изобретение дополнительно определяется путем ссылки на следующий иллюстративные (неограничивающие) примеры, описывающие детально конкретные вспомогательные вещества, показания, комбинации, дозируемые количества и тому подобное, которые могут быть использованы в качестве помощи специалистам в данной области техники в приготовлении или введении композиций и осуществлении способов по настоящему изобретению.

Пример 1: Сравнение веса тела, характеристик адипоцитов, концентраций холестерина в крови, гипергликемии и очагов с атеросклеротическими изменениями в контрольных, получающими TAG и получающими сахарозу гиперхолестеринемическими мышами по изобретению.

Самцов и самок с низкой плотностью липопротеинового рецептора (LDLr^-/-), возраст которых был примерно восемь недель, кормили по стандартной мышиной диете («контроль»), по диете, обогащенной сахарозой, или по диете, обогащенной TAG, в течение шестнадцати недель. Диеты, обогащенные сахарозой и TAG, содержали эквивалентные количества (г/кг) белков, жиров и углеводов, хотя вследствие различий в энергосодержании между сахарозой (~4,0 ккал/г) и TAG (~1,5 ккал/г), TAG-содержащая диета предоставляла относительно больше калорий от жиров и белков. Перед шестнадцатинедельным периодом кормления, сахароза и TAG были введены экспериментальным мышам постепенно на протяжении периода три недели, используя увеличивающееся соотношение диеты с сахарозой или TAG к стандартной мышиной диете.

Потребление пищи было измерено для первых четырех недель из шестнадцатинедельного периода, и вес тела мышей измерялся каждую неделю. Для обоих полов, мыши, получавшие диету, обогащенную сахарозой, показали значительное увеличение веса тела (40±2 для самцов; 31±1 для самок) по сравнению с мышами, получавшие диету, обогащенную TAG (27±0 г для самцов; 24±1 для самок). Вес тела мышей, которые получали диету, обогащенную TAG, был сравним с весом тела контрольных мышей. В конце исследования, забрюшинный и эпидидимальный жир был удален из тела и зафиксирован в формалине, затем вмонтирован в парафин для исследования морфологии и иммунологического окрашивания. Общая масса адипозной ткани была увеличена как у самцов, так и у самок мышей, получавших диету, обогащенную сахарозой, по сравнению с мышами, получавшими мышиную или обогащенную TAG диеты.

Для характеризации морфологии адипоцитов, срезы адипозной ткани были депарафинизированы и окрашены гематоксилином и эозином, и затем проанализированы с использованием Image Pro Plus 5.1 (Media Cybernetics, Silver Spring, MD). Мыши, получавшие диету, обогащенную сахарозой, продемонстрировали увеличенный размер адипоцитов (83±3 мкм для самцов; 50±l мкм для самок) по сравнению с получавшими TAG (79±3 мкм для самцов; 31±1 для самок) и контрольными (74±3 мкм для самцов; 30±l для самок) мышами. Макрофаг-положительное F4/80 иммунологическое окрашивание было детектировано для адипозных срезов для мышей, которые получали диету, обогащенную сахарозой, но не для тех мышей, которые получали диету, обогащенную TAG. Результаты этого исследования указывают, что диета, обогащенная сахарозой, усиливает развитие ожирения, тогда как TAG, как ни удивительно, не усиливает существенно увеличение массы, усиленное накопление жира или гипертрофию адипоцитов.

Общий сывороточный холестерин и концентрации триглицеридов в плазме определяли для каждой мыши в конце исследования, используя наборы для ферментативного анализа (Wako Pure Chemical, Richmond, VA). Самцы и самки мышей, получавшие диету, обогащенную сахарозой, имели значительно повышенный уровень общей концентрации триглицеридов в сыворотке (822±148 мг/дл для самцов; 326±37 мг/дл для самок) по сравнению с самцами и самками мышей, получавших стандартную диету (110±20 мг/дл для самцов; 79±16 мг/дл для самок) и диету, обогащенную TAG (162±29 мг/дл для самцов; 54±8 мг/дл для самок). Самцы и самки мышей, получавшие диету, обогащенную сахарозой, имели значительно повышенный уровень концентраций сывороточного холестерина по сравнению с самцами и самками мышей, получавших стандартную и TAG диеты. Кроме того, самцы и самки мышей, получавшие диету, обогащенную сахарозой, имели значительно повышенный уровень концентраций липипротеинов с очень низкой плотностью и LDL холестерина. Для сравнения, самцы и самки мышей, получавшие диету, обогащенную TAG, имели лишь слегка повышенные концентрации липипротеинов с очень низкой плотностью и LDL холестерина по сравнению с самцами и самками контрольных мышей.

Уровни общего сывороточного холестерина были, на удивление и неожиданно, снижены как у самцов, так и у самок мышей, получавших TAG, по сравнению с мышами, получавшими сахарозу. В конце исследования мышей обескровили путем перфузии через левый желудочек. Ткани аорты от сердца до подвздошной бифуркации иссекли и фиксировали на протяжении ночи в 4% формальдегиде, приготовленном с физиологическим раствором на основе фосфатного буфера («PBS»), и затем хранили в PBS. Атеросклероз определяли качественно путем анфасного анализа области поврежденной поверхности, как описано детально в Henriques, TA, et al., "Orchidectomy, but not ovariectomy, regulates angiotensin II-induced vascular diseases in apolipoprotein E-deficient mice," Endocrinology, 145: 3866-3872 (2004). Атеросклеротические изменения оценивали два независимых исследователя. Было обнаружено разительное увеличение атеросклеротической поверхности у самцов и самок мышей, получавших диету, обогащенную сахарозой, по сравнению как с контрольными мышами, так и с мышами, получавшими диету, обогащенную TAG. Самцы мышей, получавших обогащенную TAG диету, не продемонстрировали достоверно отличного количества атеросклероза по сравнению с контрольными мышами, однако самки мышей продемонстрировали слегка более высокий уровень атеросклероза, чем контрольные мыши. Макрофагальная инфильтрация в атеросклеротические области была определена путем иммуногистохимического окрашивания. Мыши, получавшие сахарозу, показали более высокую степень макрофагальной инфильтрации и большие повреждения корней аорты по сравнению с мышами, получавшими TAG. Затем на изменениях аорты была выполнена инфракрасная микроскопия, и изменения аорты мышей, получавших сахарозу, имели наибольшую концентрацию липидов по сравнению с изменениями у мышей, получавших TAG, и контрольных мышей. Мыши, получавшие TAG, имели среднее количество липидов, но при окрашивании по Gomori Trichome обнаружили присутствие более высоких концентраций коллагена в атеросклеротических изменениях мышей, получавших TAG, по сравнению с мышами, получавшими сахарозу. Коллаген может усиливать фиброзные утолщения липид-заполненных атером, предотвращая разрыв. Так, как самцы, так и самки мышей, получавших сахарозу, показали на удивление большее количество размер атеросклеротических изменений на корнях аорты по сравнению с мышами, получавшими TAG.

Пример 2: Изменения сывороточных уровней триглицеридов и холестерина с дозой TAG по настоящему изобретению.

Тридцати восьми пациентам-людям со 2 типом диабета вводили одну из трех концентраций TAG перорально с едой. Три различные дозы составляли 2,5, 5,0, и 7,5 г. Продолжительность лечения составляла шесть месяцев и пациенты с тремя дозами были распределены случайным образом. Пациенты должны были соответствовать определенным критериям отбора, таким как уровень HbA1c, или гликозилированного гемоглобина, между 6,6% и 9,0%. Пациенты также должны были пройти перед получением их TAG дозы через восьминедельный подготовительный период, в котором они были на поддерживающей вес диете и выполняли ежедневно программу физических упражнений под наблюдением исследователя. Пациенты с текущей или недавней историей лечения каким-либо пероральным или инъецируемым анти-диабетическим средством, также как и пациенты, имеющие один или более эпизодов сильной гипогликемии на протяжении шести месяцев перед началом исследования, были исключены из исследования. Образцы крови забирали на протяжении эксперимента и определяли уровни HbAc1, сывороточных триглицеридов, LDLs и HDLs. После шести месяцев на TAG пациенты в группе 7,5 г испытали среднее снижение HbA1c на 0,3% по сравнению с HbA1c в группе 2,5 г. Группа 5 г испытала среднее снижение на 0,05% по сравнению с HbA1c в группе 2,5 г.

TAG также неожиданно снизил среднее количество сывороточных триглицеридов у TAG-получающих пациентов на примерно 59 мг/дл к концу первого месяца терапии, снижение ниже базового уровня, которое сохранялось на примерно 41 мг/дл к концу шести месяцев эксперимента. После шести месяцев на TAG пациенты в 2,5 г группе неожиданно испытали среднее снижение на 22,2 мг/дл, пациенты в 5 г группе неожиданно испытали среднее снижение на 96,8 мг/дл и пациенты в 7,5 г группе неожиданно испытали среднее снижение на 2,8 мг/дл.

TAG также снизил среднее количество сывороточных LDL на примерно 13 мг/мл к концу первого месяца терапии, тогда как количество сывороточных HDL осталось практически неизменным. Уровни LDL у пациентов в группе 2,5 г неожиданно снизились на примерно 23,8 мг/дл к концу первого месяца терапии. Соотношение LDL/HDL было неожиданно улучшено для двух из трех групп по дозе (то есть, групп 2,5 г и 5 г) в среднем на 0,3.

Пример 3: Формирование TAG таблетки по изобретению

Формирование TAG композиции в таблетку путем прямого прессования иллюстрируется нижеследующим, несмотря на то, что может быть использована другая композиция со вторым активным веществом.

TAG пропускали через сито из нержавеющей стали с размером ячейки 40 и смешивали с гранулами ресвератрол trans-дегидродимера в течение примерно пяти (5) минут. После смешивания гранулы были спрессованы во вращающемся прессе, оборудованном 15/32" круглыми стандартными вогнутыми штемпелями (плоский нижний штемпель, верхний штемпель с примерно 1 мм углубляющей иглой). Отверстие может быть сформировано каким-либо другим образом, обычно используемым в фармацевтической промышленности.

Хотя предпочтительные варианты осуществления и были описаны в предшествующем описании, должно быть понятно, что изобретение не ограничивается конкретными вариантами осуществления, описанными здесь, а допускает множество модификаций, проводимых специалистом в данной области техники. Должно быть понятно, что используемые материалы и химические или фармацевтические подробности могут значительно отличаться или быть модифицированы от описания, приведенного здесь, без выхода за пределы способов и композиций, раскрытых и сообщаемых настоящим изобретением, и что такие модификации также подразумеваются как находящиеся в объеме прилагаемой формулы изобретения. Предшествующее описание включает всю информацию, считающуюся необходимой для того, чтобы позволить специалисту в данной области техники практиковать заявленное изобретение.