пиперазинил- и пиперидинилциклогексанолы и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция и способ повышения серотонинергической нейротрансмиссии

Формула изобретения

1. Пиперазинил- и пиперидинилциклогексанолы общей формулы I



где R₁ и R₂ независимо друг от друга Н, галоген, CF₃, C₁ C₄-алкокси, за исключением того, что R₁ и R₂ не могут одновременно обозначать Н и R₁ и R₂, если они находятся у соседних атомов углерода, могут образовывать вместе мостик -O-(CH₂)_n-O-, где n целое число от 1 до 3;

R₃ Н или С₁ С₄-алкил;

R₄ и R₅ независимо Н, С₁ С₄-алкил или фенил;

Y N или СН;

Ar фенил-2-тиенил или замещенный фенил формулы



где Х и Х¹ галоген, нитро, С₁ С₄-алкил, С₁ С₄-алкокси или Х и Х¹ вместе образуют мостик -О-(CH₂)_nО-, где n целое число от 1 до 3;

р и q целые числа от 0 до 5, причем р + q 5,

или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R₁ и R₂ вместе образуют мостик -О-(CH₂)_n-О-, где n целое число от 1 до 3.

3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что каждый R₃, R₄ и R₅ H.

4. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что Y CH.

5. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что представляет собой Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-(фенилметил)-1-пиперидинил] циклогексанол или Z-1-(4-метоксифенил)-4-[4- (фенилметил)-1-пипердинил]-циклогексанол.

6. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что оно представляет собой Z-1- (1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-(фениламетил)-1-пиперидинил] циклогексанол.

7. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что представляет собой Z-1-(4-фторфенил)-4-[4-[(2,5- дифторфенил)- метил]-1-пиперидинил]-циклогексанол.

8. Соединение по п. 4, отличающееся тем, чтор представляет собой Z-1-[4-(1,3- бензодиоксол-5-ил)-4-метокси-1-циклогексил] -4-[(3- метоксифенил)метил]пиперидинон.

9. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что Y обозначает N.

10. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что представляет собой Z-1-(4-фторфенил)-4-[4-[ (2,5-дифторфенил)метил]-1-пиперизанил]циклогексанол.

11. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что представляет собой Z-1- (1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2-фтор-5-метоксифенил)метил] -1 -пиперазинил] циклогексанол.

12. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что представляет собой Z-1-(4-фторфенил)-4-[4- [(2-фтор-5-метоксифенил)-метил]-1-пиперазинил]циклогексанол.

13. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что обозначает соединение, выбранное из группы, состоящей из:

Z-1-(1,3- бензодиоксол-5-ил) -4-[4-(фенилметил)-1-пиперазинил]-циклогексанола; Z-1-(4- метоксифенил)-4-[4-(фенилметил)-1-пиперизинил] циклогексанола; Z-1-[4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-метоксициклогексил]-4- (фенилметил)пиперазина; Z-1-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-4-[4- (фенилметил)-1-пиперазинил] -циклогексанола; Z-1-(1,3- бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(3-метоксифенил)метил] -1-пиперазинил] циклогексанола; Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(3- фторфенил)метил] -1-пиперазинил] циклогексанола; Z-1-(1,3- бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2-фторфенил)метил] -1-пиперазинил] циклогексанола; Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2- метилфенил)метил] -1-пиперазинил]циклогексанола; Z-1-(1,3- бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2-нитрофенил)метил]-1-пиперазинил] циклогексанола; Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2- хлорфенил)метил] -1-пиперазинил] циклогексанола; Z-1-(1,3- бензодиоксол-5-ил)-4-[4-(фенилметил)-1-пиперадинил] -циклогексанола; Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4- [4-(фенилметил)-1-пиперазинил] -циклогексанола; Z-1- [4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-метоксициклогексил] -4-(фенилметил) пиперазина; Z-1- (1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2,5- дифторфенил)метил]-1-пиперазинил]циклогексанола; Z-1-(4- фторфенил)-4- [4-[(2,5-дифторфенил)метил]-1-пиперадинил] циклогексанола; Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2-фтор-5- метоксифенил)метил] -1-пиперазинил] циклогексанола; Z-1-(4- фторфенил)-4-[4-[(2-фтор-5-метоксифенил)метил] -1-пиперазинил] циклогексанола; Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2,5- дифторфенил)метил] -1-пиперидинил] циклогексанола; Z-1-[4-(1,3- бензодиоксол-5-ил)-4-метокси-1-циклоогексил] -4-[(3- метоксифенил)метил] -пиперидина; Z-1-(4-фторфенил)-4- [4-(фенилметил)-1-пиперидинил]циклогексанола; Z-1-(4- фторфенил)-4-[4-[(3-метоксифенил)метил]-1-пиперидинил] циклогексанола; Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2- бромфенил)метил]-1-пиперазинил]циклогексанола.

14. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что обозначает соединение, выбранное из группы, содержащей Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4- (фенилметил)-1-пиперазинил] -циклогексанол; Z-1-(1,3- бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2,5-дихлорфенил)метил] -1-пиперазинил] циклогексанол; Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2,5- дифторфенил)метил] -1-пиперазинил] циклогексанол; Z-1-(1,3- бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2,3-дифторфенил)метил] -1-пиперазинил] циклогексанол; Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(3,5- дифторфенил)метил]-1-пиперазинил] циклогексанол; Z-1-(1,3- бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2-йодфенил)метил] -1-пиперазинил] циклогексанол; Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(1,3- бензодиоксо-4-ил)метил]-1-пиперазинил]циклогексанол; Z-1- (1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-(2-фтор-5-метоксифенил)-метил] -1-пиперазинил]циклогексанол; Z-1-(1,4-бензодиоксан-6-ил)- 4-[4-[(3-метоксифенил)метил]-1-пиперидинил]циклогексанол; Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2,5-дифторфенил)метил] -1- пиперидинил] циклогексанол; Z-1-[4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)- 4-метокси-1-циклогексил] -4-[(3-метоксифенил)метил]пиперидин; Z-1-[4-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-4-метокси-1-циклогексил] -4- [(3-метоксифенил)метил]пиперидин фумарат; Z-1-[4-(1,3- бензодиоксол-5-ил)-4-метокси-1-циклогексил]-4-[2,5- дифторфенил)метил]пиперидин фумарат; Z-1-(1,3-бензодиоксол -5-ил)-4-[4-[(2-бромфенил)метил] -1-пиперазинил] циклогексанол; Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-(дифенилметил)-1- пиперазинил] -циклогексанол; Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4- [4-(1-фенилэтил)-1-пиперазинил]-циклогексанол.

15. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что обозначает соединение, выбранное из группы, содержащей: Z-1-(4-фторфенил)-4-[4- [(3-метоксифенил)метил] -1-пиперазинил] -циклогексанол; Z-1- (4-фторфенил)-4-[4-[(2-хлорфенил)метил] -1-пиперазинил] циклогексанол; Z-1-(4-фторфенил)-4-[4-[(2,5-дифторфенил) метил] -1-пиперазинил]циклогексанол; Z-1-(4-фторфенил)-4- [4-[(2-фтор-5-метоксифенил)метил] -1-пиперазинил] циклогексанол; Z-1-(4-фторфенил)-4-(4-фенилметил)-1-пиперидинил] циклогексанол; Z-1-(4-фторфенил)-4-[4-[(3- метоксифенил)метил]-1-пиперидинил]-циклогексанол; Z-1-(4- фторфенил)-4-[4-[(2,5-дифторфенил)метил] -1-пиперидинил]- циклогексанол; Z-1-[4-(4-фторфенил)-4-метокси-1- циклогексил]-4-[(3-метоксифенил)метил]пиперазин.

16. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью связывания серотонинергического 5-HT_IA рецептора, содержащая активный компонент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента содержит соединение формулы I, описанной в п. 1, в фармацевтически эффективном количестве.

17. Способ повышения серотонинергической нейротрансмиссии путем введения вещества, обладающего средством к серотонинергическим рецепторам, отличающийся тем, что вводят соединение I по п.1 в эффективном количестве.

Описание изобретения к патенту

Изобретение главным образом относится к биологически активным пиперазинил- и пиперидинил- циклогексанольным соединениям, обладающим успокаивающим действием и другими психотропными свойствами, к их приготовлению и использованию. В некоторых предпочтительных технических решениях изобретение относится к производным 1,4-дизамещенного пиперазина или пиперидина, в которых заместитель в 4 положении представляет собой бензил или замещенный бензил, а заместитель в 1 положении представляет собой 4-(1-арил-циклогексан-1-ол). Эти соединения и другие структурно родственные обладают уникальным серотонергическим профилем, который делает их полезными для лечения тревоги. В патенте США N 4 957 921 Caprathe и др. описывают серию пиперазинил-циклогексанольных соединений, представленных структурной формулой A.

Формула A:



где n принимает значение от 0 до 4, Ar и Ar¹ являются арильным или гетероциклическими кольцами.

Как можно видеть на основании химических структур, ранее описанные соединения химически отличаются от настоящих соединений, т.к. они являются арил- или гетероарил-пиперазинами, в то время как настоящие соединение представляет собой бензил- или гетероарилметил-пиперазины (когда в формуле I, приведенной ниже, Y N) или пиперидинами (когда в формуле I, приведенной ниже, Y CH). Кроме того, ранее описанные соединения являются биологически отличными от настоящих соединений, т.к. они обладают допаминергитическими свойствами, которые связаны с нежелательными побочными явлениями, включая паркинсонизм, и экстрапирамидальными побочными явлениями, такими как каталепсия. Напротив, настоящие соединения являются серотонергическими агентами, лишенными допаминергитических свойств и свойств, часто связанных с расстройством двигательного аппарата. В патент США N 4975445 Caprathe и другие описывают серию пиперазинил-циклогексеновых соединений общей формулы B:

Формула B:



где R₁ является арильным или гетероциклическим кольцом, и равно 0-2 и n равно 0-4. Эти соединения по структуре и биологической активности также отличаются от настоящих соединений. Соединения, на которые ссылаются, химически представляет собой арил-пиперазины, в то время как настоящие соединения представляют собой бензил- или гетероарилметил-пиперазины. С биологической точки зрения по допаминергическими свойствами они отличаются от соединений изобретения, которые обладают серотонергической активностью. Кроме того, избегаются двигательные расстройства, связанные с допаминергическими агентами, когда соединения изобретения применяются.

В самом широком аспекте изобретение относится к определенным соединениям, которые представляют собой замещенные бензил- или гетероарилметил-пиперазинил циклогексан или замещенный бензил или гетероарилметил пиперидинил циклогексаны, которые являются пригодными как средства, обладающие успокаивающим действием. Соединение соответствуют формуле I:



где R₁ и R₂ независимо выбираются от H, галогена, CF₃ или C_1-4 алкокси групп, за исключением того, что R₁ и R₂ одновременно не могут быть H; и R₁ и R₂, когда находятся по соседству, могут образовать мостик (n=1-3); R₃ является H или C_1-4 алкилом; R₄ и R₅ независимо выбираются из H, C_1-4 алкила или фенила; Y является N или CH; и Ar является гетероарильным кольцом или замещенным, или незамещенным фенильным кольцом.

Соединения формулы I включают все фармацевтически приемлемые соли и/или их сольваты. Изобретение также охватывает все стереоизомеры соединений формулы I.

Фармацевтически приемлемые соли, основанные на формуле I, могут быть получены при использовании неорганических и органических кислот, таких как сульфуриловая, фосфорная, соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, лимонная, уксусная, фумаровая, коричная, миндалевая, азотная, слизевая, изэтионовая, пальмитиновая, энантовая и другие.

R₁ и R₂ могут либо отдельно, либо в комбинации быть галогенами. Предпочтительными галогенами являются Cl и F, но F наиболее предпочтителен.

В то время как R₁ и R₂ могут оба быть C_1-4 алкокси долями, обычно предпочтительно, чтобы только один из них был алкокси. Предпочтительными алкокси группами являются те, которые содержат не более, чем два атома углерода. Таким образом, метокси и этокси являются предпочтительными решениями для R₁ и R₂.

Наиболее пригодны соединения, у которых один из R₁ и R₂ являются F, а другой OCH₃.

R₁ и R₂, когда расположены на соседних атомах углерода, могут образовывать мостиковую группу. Предпочтительно, когда группа содержит от 3 до 5 атомов, причем 2 терминальных кислорода разделены -(CH₂)_n- (n=1-3) цепочкой. Наиболее предпочтительно, когда соединения содержат мостики.

R₃ может быть H или алкилом. Предпочтительно, когда R₃ является 6 или содержит не более чем два атома углерода. Поэтому предпочтительно, когда R₃ является H, CH₃ или C₂H₅, наиболее предпочтительно, когда H и CH₃.

R₄ и R₅, как указано выше, выбирают независимо из H, C_1-4 алкила или фенила. Предпочтительно, когда по крайней мере один из R₄ и R₅ является H, а другой H или C_1-2 алкилом (т.е. H, CH₃ или C₂H₅). Наиболее предпочтительно, когда оба R₄ и R₅ являются H, так чтобы метиленовый мостик располагался между пиреразиновым (Y=N) или пиреридиновым (Y=CH) кольцом и Ar группой.

Y может являться N или CH. Когда он может быть одним или другим, предпочтительно использовать пиперидины (где Y=CH).

Ar может быть любым из ряда соединений, основанных на фенильном или гетероарильном кольцах. Используемые гетероарильные группы включают 2-тиенил, 2-фуранил и 1-метил-2-пирролил.

Ar может также являться незамещенной фенильной группой или замещенной фенильной группой общей формулы II



где X и X¹ может быть галогеном (предпочтительно Cl или F), нитро, амино, карбоксамидной, C_1-4 алкильной, C_1-4 алкоксильной, C_1-4 галоидалкильной, C_1-4 алкилтио или подобными группами или X и X¹ могут образовать вместе мостик (n=1-3). p и q могут принимать значения от 0 до 5 при p+q5.

Ar может также быть гетероарильной группой. Приемлемые гетероарильные группы содержат O, S и/или N и включают 3- и 4-пиридинил, 2-тиенил, 2-фуранил и 1-метил-2-пирролил и подобные группы.

Есть несколько групп предпочтительных соединений, которые соответствуют формуле I.

Первая группа это те соединения, в которых R₁=F, R₂ и R₃=H и X=H, F, Cl, Br или OCH₃.

Вторая группа это такая, в которой R₁=F, R₂ и R₃, H и X и X¹=F.

Другая группа образует такие соединения, в которых R₁ и R₂ образуют -OCH₂O- мостик и по крайней мере один из X и X¹ является OCH₃.

Еще другие группы содержат молекулы, в которых R₁ образует -OCH₂O- мостик, R₃=C₁ и X и X¹ оба являются F.

Две наиболее предпочтительными группами соединений являются те, в которых либо:

(a) R₁ и R₂ образуют -OCH₂O- мостик и X является F или OCH₃, либо (b) R₁ или R₂ является F или CF₃ и по крайней мере один из X и X¹ является F.

Предпочтительные соединения формулы I включают:

Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-[4-(фенилметил)-1-пиперидинил] циклогексанол;

Z-1-(4-метоксифенил)-4-[4-(фенилметил)-1-пиперидинил]циклогексанол;

Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-(фенилметил)-1-пиперазинил] циклогексанол;

Z-1-(4-метоксифенил)-4-[4-(фенилметил)-1-пиперазинил]циклогексанол;

Z-1-(4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-метоксициклогексил]-4-(фенилметил)пиперазин;

Z-1-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-4-[4-(фенилметил)-1-пиперазинил]циклогексанол;

E-1-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-4-[4-(фенилметил)-1-пиперазинил]циклогексанол;

Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(3-метоксифенил)метил]-1- пиперазинил] циклогексанол;

Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(3-фторфенил)метил] -1- пиперазинил] циклогексанол;

Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2-фторфенил)метил] -1- пиперазинил] циклогексанол;

Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2-метилфенил)метил] -1- пиперазинил] циклогексанол;

Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2-нитрофенил)метил] -1- пиперазинил] циклогексанол;

Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2-хлорфенил)метил] -1- пиперазинил] циклогексанол;

Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-(2-тиенилметил)-1-пиперазинил]циклогексанол;

Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-(2,5-дихлорфенил)метил]-1- пиперазинил] циклогексанол;

Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-(2,5-дифторфенил)метил]-1- пиперазинил] циклогексанол;

Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2,3-дифторфенил)метил] -1- пиперазинил]циклогексанол;

Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(3,5-дифторфенил)метил] -1- пиперазинил]циклогексанол;

Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2-йодфенил)метил] -1- пиперазинил]циклогексанол;

Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(1,3-бензодиоксо-4-ил)метил] -1- пиперазинил]циклогексанол;

Z-1-(4-фторфенил-4-[4-[(3-метоксифенил)метил]-1-пиперазинил]циклогексанол;

Z-1-(4-фторфенил-4-[4-[(2-хлорфенил)метил]-1-пиперазинил]циклогексанол;

Z-1-(4-фторфенил-4-[4-[(2,5-дифторфенил)метил] -1-пиперазинил] циклогексанол;

Z-1-[(4-трифторметил)фенил] -4-[4-[(2-хлорфенил)метил] -1-пиперазинил] - циклогексанол;

Z-1-[(4-трифторметил)фенил] -4-[4-[(3-метоксифенил)метил]-1-пиперазинил] циклогексанол;

Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4[(2-фтор-5-метоксифенил)метил]-1-пиперазинил]циклогексанол;

Z-1-(4-фторфенил)-4-[4-[(2-фтор-5-метоксифенил)метил]-1-пиперазинил]-циклогексанол;

Z-1-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-4-[4-[(3-метоксифенил)метил] -1-пиперазинил] циклогексанол;

Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(3-метоксифенил)метил] -1-пиперидинил] циклогексанол;

Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2,5-дифторфенил)метил]-1-пиперидинил] циклогексанол;

Z-1-[4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-метокси-1-циклогексил] -4-[(3-метоксифенил)метил]пиперидин;

Z-1-[4-1,4-бензодиоксан-6-ил)-4-метокси-1-циклогексил]-4-[3-(метоксифенил)метил]пиперидин фумарат;

Z-1-[4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-метокси-1-циклогексил] -4-[(2,5-дифторфенил)метил]пиперидин фумарат;

Z-1-(4-фторфенил)-4-[4-(фенилметил)-1-пиперидинил]циклогексанол;

Z-1-(4-фторфенил)-4-[4-[(3-метоксифенил)метил]-1-пиперидинил]циклогексанол;

Z-1-(4-фторфенил)-4-[4-[(2,5-дифторфенил)метил]-1-пиперидинил] циклогексанол;

Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2-бромфенил)метил]-1-пиперазинил]циклогексанол;

Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-(дифенилметил)-1-пиперазинил] циклогексанол;

Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-(1-фенилэтил)-1-пиперазинил]циклогексанол;

Z-1-[4-(4-фторфенил)-4-метокси-1-циклогексил] -4-(3-метоксифенил)метил] пиперазин;

Z-1-[4-(4-фторфенил)-4-метокси-1-циклогексил] -4-[(3-метоксифенил)метил] пиперазин и подобные.

Другой аспект изобретения относится к способу лечения страдающих беспокойством или паническим расстройством, который включает систематическое назначение страдающему терапевтически эффективное количество соединения формулы I или фармацевтически приемлемую его соль, образованную при присоединении кислоты.

Хотя доза и режим дозировки в каждом случае должны тщательно регулироваться, используя профессиональное зондирование и принимая во внимание возраст, вес и состояние здоровья пациента, путь приема, природу и серьезность заболевания, обычно дневная доза составляет от 0,01 до 10 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 2 мг/кг, когда прием осуществляется парэнтерально, и от 1 до 50 кг/кг, когда орально. Для некоторых случаев значительный терапевтический эффект может быть получен при более низких дозах, в других случаях требуются более высокие дозы. Систематический прием относится к оральному, ректальному, трансназальному, трансдермальному и парэнтальному (т.е. внутримышечному, внутривенному и подкожному). Обычно считается, что, когда соединение принимается орально, большее количество активного агента требуется для получения того же эффекта, в случае того же количества, принятого парэнтериально. Согласно хорошей клинической практике предпочтительно принимать настоящие соединения на концентрационном уровне, при котором получают эффективное успокаивающее действие без получения любых вредных или неблагоприятных побочных эффектов.

Соединения изобретения могут применяться для успокаивающих целей либо как индивидуальное терапевтическое средство, либо в смеси с другими терапевтическими средствами. Терапевтически их обычно дают как фармацевтические композиции, включающая успокаивающее количество соединения формулы I или фармацевтически приемлемую их соль и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтические композиции, которые обеспечивает от 1 до 500 кг активного ингредиента на единицу дозы, являются предпочтительными и обычно приготавливаются в виде таблеток, лепешек, капсул, порошков, водных или масленых суспензий, сиропов, элексиров и водных растворов.

Соединения изобретения также полезны, в дозах, приведенных выше, для профилактического лечения мигрени (т.е. для предотвращения головных мигреней). Природа применяемой фармацевтической композиции зависит конечно от требуемого пути лечения. Например, оральные композиции могут быть в виде таблеток или капсул и могут содержать общепринятые эксипиенты, такие как связывающие агенты (т.е. крахмал) и смачивающие агенты (т.е. лаурилсульфат натрия). Растворы или суспензии соединения формулы I с приемлемой фармацевтической упаковкой применяются для парентеральных композиций, таких как водный раствор для внутривенных инъекций или масляная суспензия для внутримышечных инъекций.

Соединения формулы I могут быть получены по способам, приведенным ниже:

СХЕМА а:

Примеры 1 и 2.

На схеме показано приготовление промежуточных соединений Па через конденсацию циклогексан-1,4-дион моно-этилен кеталя с 4-арилметилпиперидином или 1-арилметилпиперазином в условиях восстановительного алкилирования, таких как изопропилат титана/NaBH₄, циановоргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия и т.п. Полученные кетали расщепляют в кислотных условиях, таких как ацетон/HCl, ТГФ/HCl, ацетон/H₂SO₄, ТГФ/H₂SO₄, диоксан/HCl и т.п. Можно также применять другие методы, известные в литературе.

СХЕМА в:

Примеры 3, 4 и 7-10.

Промежуточное соединение Пв готовят как показано на Схеме в. По реакции циклогексан-1,4-дион ионо-этиленкеталя с органометаллическими реагентами, такими как реактивы Гриньяра, арилы лития и т.п. получают 4-арил-4-гидрокси-циклогексанон кетали IIIв. Эти реакции обычно проводят в растворителях, таких как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметоксиэтан, диоксан, этилен гликоль диметиловый эфир и т.п. при температуре от -80 до 30^oC. Кетали расщепляют в присутствии кислотного катализатора и получают 4-арил-гидроксициклогексаноны Пв. Кислотами, пригодными для этого гидролиза, являются, но не ограничиваются ими, соляная, серная, уксусная, фосфорная, паратолуолсульфокислота, металсульфокислота, бензойная и т.п.

СХЕМА г:

Примеры 5 и 6.

Приготовление Z-1-арил-4-пиперазинилциклогексанолов показано на Схеме г. 4-Арил-4-гидроксициклогексаноны Пв, приготовленные по описанной Схеме в, восстановительно сочетают с ионо-защищенным пиразином, таким как карбобензилоксипиперазин, в обычных условиях, как описано выше по Схеме а, и получают защищенный Z-1-арил-4-пиперазинилциклогексанолы. Другими приемлемыми защищаемыми группами для пиперазина являются, но не ограничиваются ими, метилкарбамат, этилкарбамат, трет.бутилкарбамат, ацетил, формил, пропионил, метасульфонил, n-толуолсульфонил, бензил, подходящий замещенный бензил и т.п. 1-Арил-4-пиперазинилциклогексанолы обычно получают как смесь диастероидов, которые можно успешно разделить методами, известными в литературе. Эти методы включают, но не ограничиваются ими, перекристаллизацию, хроматографическое размещение, используя простые абсорбаты, такие как силикагель (окись кремния), окись алюминия и т.п. Защищенные Z-1-арил-4-пиперазинилциклогексанолы освобождают от защищающих групп, используя методы, известные в литературе. Эти методы включают, но не ограничиваются ими, каталитическое восстановление, восстановление расплавленным металлом, химическое восстановление, гидролиз в основной среде, кислотный гидролиз, кислотное расщипление, химическое отщипление и т.п.

СХЕМА д:

Примеры 11-13.

На Схеме д показано приготовление замещенных арилметилпиперазинов. По реакции либо пиридин-4-альдегида или 4-цианопиридина с подходящими органометаллическими реагентами, такими как реактивы Гриньяра, арилы лития и т.п. получают промежуточные соединения спирт и кетон, показанные на Схеме д. Эти органометаллические реакции обычно проводят, как описано для Схемы в. Промежуточные соединения спирт и кетон восстанавливают до замещенного арилметил-пиридина в условиях, хорошо известных в литературе. Такие условия каталитического восстановления включают катализаторы, такие как палладий на углероде и т. п. и источники водорода, такие как газообразный водород, аммонийная соль муравьиной кислоты или гидразин аммония и т.п. При дальнейшем восстановлении пиридина обычно в кислотных условиях, используя катализатор, такой как оксид палладия и т.п. получают нужные замещенные - арилметилпиперазины.

СХЕМА с:

Пример 14.

На Схеме с показано получение замещенных арилметилпиперазинов. Подходящий замещенный арилалдегид восстановительно сочетают с пиперазином или ионо-защищенным пиперазином, таким как карбобензилоксипиперазин, в обычных условиях, как описано для Схемы с, приведенной выше, и получают замещенные арилметилпиперазины. Другие приемлемые защищающие группы для пиперазина описаны для Схемы с. Защищенные арилметилпиперазины освобождают от защищающих групп обычными способами, описанными для Схемы с. Напротив, подходящее замещенное арилметил галоидное соединение может быть использовано для алкилирования пиперазина в стандартных условиях, как описано более полно для Схемы г.

СХЕМА ж:

Примеры 15-18 и 20.

На Схеме ж показано получение нужных 1-арил-4-/4-арилметил-1-пиперидинил/циклогексанолов и 1-арил-4-/4-арилметил-1-пиперазинил/циклогексанолов 1а путем добавления органометаллических реагентов, таких как реактивы Гриньяра или арилы лития и т.п. к 4-/4-арилметил-1-пиперидинил/циклогексанону и 4-/4-арилметил-1-пиперезинил/циклогексанону. Реакция может проводится в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметоксиэтан, диэтиленгликоль, диметиловый эфир и т.п. при температурах от -100 до 25^oC. Нужные соединения получают обычно в виде диастереоизомерных смесей, которые можно разделить как описано для Схемы г, приведенной выше.

СХЕМА з:

Пример 19.

Получение 1-/4-арил-4-алкокси-1-циклогексил/-4-/арилметил/-пиперидинов и 1-/4-арил-4-алкокси-1-циклогенил/-4-/арил-метил/пиперазинов описано на Схеме з. 1-Арил-4-/4-арилметил-1-пиперидинил/циклогексанолы и 1-арил-4-/4-арилметил-1-пиперазинил/циклогексанолы 1а реагируют с алкилирующим агентом и подходящим основанием в приемлемом растворителе, таким как тетрагидрофуран, диметиловый эфир, диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, диоксан, диметоксиэтан, этиленгликоль, диметиловый эфир, и т.п. с получением требуемых продуктов 1в. Подходящими основаниями являются, но не ограничиваются ими, гидрид натрия, гидрид калия, гидрид кальция, гидрид лития, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, бутил лития, метил лития, фенил лития и т.п. Алкилирующими агентами являются, но не ограничиваются ими, метил иодид, этил иодид, диметилсульфат, диэтилсульфат, пропил иодид, пропил бромид, метил трифторметансульфонат, этил трифторметансульфонат, метил трифторацетат, этил трифторацетат и т.п. Могут быть использованы другие методы, известные в литературе.

СХЕМА к:

Примеры 21-27.

На Схеме к показано получение 1-арил-4-/4-арилметил-1-пиперазинил/циклогексанолов 1а /Y= N/ из 1-арил-4-пиперазинилциклогексанолов IIд. 1-арил-пиперазинциклогексанолы могут алкилироваться при стандартных условиях, известных в литературе, таких как использование арилметил галоидных соединений, арилметил пара-толуолсульфонатов, арилметил метасульфонатов и т. п. в присутствии оснований, таких как карбонат калия, в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диоксан, ацетон, дихлорэтан, диметилформамид, диметилацетамид, диметил сульфоксид и т.п. Кроме того, как основания могут также использоваться карбонат натрия, бикарбонат калия, бикарбонат натрия, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, пиридин и т.п. К тому же, 1-арил-4-пиперазинил-циклогексанолы Па могут быть восстановительно адкилированы арил альдегидами, используя цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, боргидрид лития, боргидрид натрия, боргидрид натрия/изопропилат титана и подобные восстановительные агенты, для получения 1-арил-4-/4-арилметил-1-пиперазинил/циклогексанолов 1а. Арилкетоны могут быть использованы вместо арилальдегидов для получения 1-арил-4-[4-/1-арил-1-алкил/пиперазинил]циклогексанолов.

Альтернативно 1-арил-4-/4-арилметил-1-пиперазинил/циклогексанолы 1а можно получать из 1-арил-4-пиперазинилциклогексанолов Пв путем приготовления арил карбоксамида, за которым следует восстановление до продукта 1а. Подходящие условия для получения амидов включают реакцию арил галоидного соединения с 1-арил-4-пиперазинилциклогексанолами в присутствии приемлемого основания, такого как триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, пиридин, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат калия, бикарбонат натрия и т.п. Приемлемыми растворителями для этой реакции могут быть тетрагидрофуран, диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол, ацетонитрил, ацетон, диоксан, диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид и т.п. Реакцию обычно проводят при температурах от 30 до 120^oC. Арил карбоксамиды могут также быть получены по реакции арилкарбоновых кислот с сочетающим агентом, таким как карбонил диимидазол, за которой следует реакция с 1-арил-4-пиперазинилциклогексанолами Па. Кроме того, арилкарбоксамиды могут быть получены по реакции 1-арил-4-пиперазинилциклогексанолов с эфиром арилкарбоновой кислоты в приемлемом растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол, дихлорэтан, диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид и т.п. при температурах от 25 до 150^oC. Промежуточные арилкарбоксамиды могут быть восстановлены реагентами, такими как литий, алюминий гидрид, диизобутилалюминий гидрид, диборан, натрий бис/2-метоксиэтокси/алюминий гидрид и т.п. в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диэтиловый эфир, диоксан, бензол, толуол, ксилол, диэтиленгликоль, диметиловый эфир и т.п. Восстановление можно проводить при температурах от 0 до 120^oC. Можно также использовать и другие методы для получения и восстановления амидов, известные в литературе.

Соединения, которые составляют это изобретение, методы их получения и их биологическая активность будут лучше оценены после рассмотрения следующих примеров, которые приведены только с целью иллюстрации, но не ограничивают изобретение. В следующих примерах температура выражены в градусах Цельсия и температуры плавления неточны. Если не установлено особо, то все проценты приведены здесь как весовой процент по отношению к общему весу композиции.

В следующих примерах описываются детально получение в каждом способе соединений формулы I и также синтетического промежуточного продукта формулы II. Очевидно на основании литературных данных, что модифицирование как материалов, так и методов позволит получать другие соединения, близкие к приведенным.

А. Получение промежуточных соединений формулы П.

Некоторые типичные процедуры получения синтетических промежуточных соединений, приведенных выше, даны здесь ниже. Большинство исходных материалов и некоторые промежуточные соединения являются либо промышленными, либо методики их получения имеются в химической литературе, позволяющей их полное квалифицированное использование.

Пример 1. 4-[4-/Фенилметил/-1-пиперидинил]циклогексанон (Па; Y CH)

Изопропилат титана /IV/ (16,5 мл) добавляют к смеси 4-бензилпиперидина (8,76 г, 50 ммоль) и 1,4-циклогександион моноэтилен кеталя (7,81 г, 50 ммоль) и осторожно нагревают. После перемешивания в течение 18 ч желтое масло разбавляют этанолом (100 мл) и добавляют NaBH₄ (2 г). Смесь перемешивают в течение 4 ч и добавляют воды (10 мл) для осаждения TiO₂. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют под вакуумом и получают 15,87 г (100%) сырого кеталь промежуточного соединения в виде дубильного твердого тела. Это промежуточное соединение перемешивают в смеси ТГФ (75 мл) и 50% H₂SO₄ (75 мл) в течение 20 ч. Кислоту нейтрализуют NaOH /50%/ и Na₂CO₃ при охлаждении в водяной бане. Кетон экстрагируют эфиром и концентрируют в вакууме. Это желтое масло разгоняют на приборе kugelrohr и получают бесцветное масло, которое затвердевает при стоянии и получают 8,30 г (61,3%) кетона в виде бесцветных кристаллов.

Пример 2. 4-[4-/Фенилметил/-1-пиперазинил]циклогексанон (Па; Y N).

Изопропилат титана /IV/ (74 мл) добавляют к смеси 1-бензилпиперазина (35,2 г, 200 ммоль) и 1,4-циклогександион моноэтилен кеталя (31,2 г, 200 ммоль) и перемешивают до тех пор, пока не будет наблюдаться абсорбции кетона в ИК-спектрах. Желтое масло разбавляют этанолом (200 мл) и добавляют NaBH₄ (7,6 г, 200 ммоль). Смесь перемешивают в течение 16 ч и добавляют воду (37 мл) для осаждения TiO₂. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в эфире и раствор промывают IN HCI. Кислотные промывки обрабатывают K₂CO₃ и основную смесь экстрагируют метиленхлоридом. Экстракты высушивают над K₂CO₃ и концентрируют под вакуумом, получают 56,5 г кеталя, который перемешивают в смеси ТГФ (300 мл) и 50% H₂SO₄ (300 мл) в течение 2 ч. Раствор разбавляют водой (500 мл) и тщательно обрабатывают H₂CO₃. Основную смесь экстрагируют эфиром и экстракт высушивают над сульфатом натрия. После концентрирования экстракта под вакуумом и перекристаллизации из изопропилового эфира получают продукт (41 г, 71% т.пл. 83-85^oC).

Пример 3. 8-/1,3-Бензодиоксол-5-ил/-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ол (Шв).

К раствору 1,4-циклогександион моноэтиленкеталя (31,2 г, 0,2 ммоль) в 100 мл сухого ТГФ добавляют при -60^oC раствор реактива Гриньяра, приготовленного из металлического магния (7,2 г, 0,3 ммоль) и 5-бром-1,3-бензодиоксоль (60,3 г, 0,3 ммоль). Смесь нагревают до 25^oC и гасят насыщенным раствором NH₄Cl и экстрагируют эфиром. Экстракты высушивают над Na₂SO₄ и растворитель удаляют под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из изопропилового эфира и получают продукт (47,5 г, 85% т.пл. 103-104^oC).

Пример 4. 4-/1,3-бензодиоксол-5-ил/-4-гидроксициклогексанон (Пв).

Раствор 8-/1,3-бензодиоксол-5-ил/-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ол (Шв, 5 г, 18 ммоль) в 75 мл ацетона, 1 мл 12 NHCI и 50 мл воды перемешивают в течение 2 ч. После разбавления добавочной 50 мл водой собирают твердое вещество и получают продукт (4,0 г, 95% т.пл. 166-168^oC).

Пример 5. Фенилметил Z-4[4-/1,3-бензодиоксол-5-ил/-4-гидроксициклогексил]-1-пиперазинкарбоксилат (Пг).

Смесь фенилметил 1-пиперазинкарбоксилата (5,65 г, 25,7 ммоль), изопропилата титана /IV/(17 мл, 50 ммоль) и 4-/1,3-бензодиоксол-5-ил/-4-гидроксициклогексанона (6,0 г, 25,7 ммоль) перемешивают в течение 18 ч. Смесь растворяют в 50 мл этанола и добавляют боргидрид натрия (1,0 г, 25,7 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч смесь гасят 15%-ым раствором гидроксид натрия (6 мл). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток подкисляют INHCl и получают твердое вещество. Твердое вещество собирают и суспендируют в воде. Смесь обрабатывают гидроксид натрием и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из изопропилового эфира и получают продукт (2,4 г, 22% т.пл. 122-124^oC).

Анализ для С₂₅H₃₀N₂O₅0,5 H₂O:

Вычислено, C 67,10; H 6,99; N 6,26;

Найдено, C 67,18; H 6,8; N 6,26.

Пример 6. Z-1/1,3-бензодиоксол-5- ил/-4-/1-пиперазинил/циклогексанол (Пд).

Смесь фенилметил Z-4-[4-/1,3-бензодиоксол-5-ил/-4-гидроксициклогексил] -1-пиперазинкарбоксилата (0,44 г, 1 ммоль) и 10%-го палладия на древесном угле (0,1 г) подвергают гидрогенезации в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из изопропилацетата и получают продукт (0,30 г, 93,5% т.пл. 198-199^oC).

Анализ для: C₁₇H₂₄N₂O₃:

Вычислено, C 65,16; H 8,05; N 8,94;

Найдено, C 65,27; H 7,69; N 8,83.

Пример 7. 8-/4-фторфенил/-1,4- диоксаспиро[4,5]декан-8-ол.

Это соединение получают из 1,4-циклогександион моноэтилен кеталя (6,24 г, 40 ммоль) и 4-фторфенил магний бромида (60 ммоль) по методике примера 3. Сырой продукт перекристаллизовывают из гексана и получают продукт (8,9 г, 88%).

Пример 8. 8-[/4-Трифторметил/фенил]-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ол.

Это соединение получают из 1,4-циклогександион моноэтилен кеталя (310,9 г, 70 ммоль) и реактива Гриньяра, приготовленного из 4-бромбензотрифторида (25,0 г, 110 ммоль) и магния (2,7 г, 110 ммоль), по методике примера 3. Сырой продукт перекристаллизовывают из петролейного эфира и получают продукт (20 г, 94,8%).

Анализ для C₁₅H₁₇F₃O₃:

Вычислено, С 59,60; H 5,67;

Найдено, C 59,77; H 5,62.

Пример 9. 4-/4-Фторфенил/-4-гидроксициклогексанон.

Это соединение получают из 8-/4-фторфенил/-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ола (2,5 г, 10 ммоль) по методике примера 4. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропилового эфира и получают продукт (32,0 г, 95% т.пл. 188-199^oC).

Анализ для C₁₂H₁₃FO₂:

Вычислено, С 69,22; H 6,30;

Найдено, C 69,32; H 6,34.

Пример 10. 4-[4-/Трифторметил/фенил]-4-гидроксициклогексанон.

Это соединение получают из 8-[4-трифторметил/фенил] -1,4-диоксаспиро [4,5] декан-8-ола (10 г, 33 ммоль) по методике примера 4. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропилового эфира и получают продукт (7,5 г, 90,4% ).

Анализ для C₁₃H₁₃F₃O₂:

Вычислено, С 60,47; H 5,71;

Найдено, C 60,63; H 4,99.

Пример 11. 4-/3-Метоксибензил/пиперидин.

Стадия I.

К раствору 4-цианопиридина в ТГФ добавляют реактив Гриньяра, приготовленного из 3-броманизола (37,4 г, 200 ммоль) и магния (4,8 г, 200 ммоль) в ТГФ (400 мл) при -78^oC. Раствор нагревают до 25^oC и гасят раствором аммоний хлорида. Органический слой отделяют и промывают водой и 3N соляной кислотой. Кислотные промывки перемешивают в течение 0,5 ч и нейтрализуют 50%-ым раствором гидроксида натрия. Основную смесь экстрагируют эфиром. Экстракты высушивают и концентрируют под вакуумом. Сырое вещество перекристаллизовывают из гексана и получают 4-/3-метоксибензоил/пиперидин (27 г, 63,36%).

Стадия 2.

Аммоний формиат (25 г) добавляют к смеси 4-/2-метоксибензоил/-пиридина (27 г, 127 ммоль) и 10% палладия на древесном угле (7 г) в уксусной кислоте (250 мл). Смесь нагревают с вертикальным холодильником в течение 15 ч. Смесь охлаждают и разбавляют равным объемом метиленхлорида. Катализатор удаляют и раствор концентрируют под вакуум. Остаток растворяют в воде и обрабатывают гидроксид натрием. Смесь экстрагируют эфиром. Экстракты высушивают и концентрируют под вакуумом и получают сырой 4-/3-метоксибензил/пиридин (25 г, 98,8%), который используют без очистки в следующей стадии.

Стадия 3.

Смесь 4-/3-метоксибензил/пиридина (25 г, 126 ммоль) и оксид платины (2,4 г) в уксусной кислоте (250 мл) подвергают гидрогенизации в течение 2 ч. Катализатор удаляют и раствор концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в воде и раствор обрабатывают гидроксидом натрия. Основную смесь экстрагируют эфиром. Экстракты высушивают и концентрируют под вакуумом. Остаток разгоняют под вакуумом и получают 4-/3-метоксибензил/пиперидин в виде масла (22,6 г, 87,). Солянокислый образец готовят в эфире (т.пл. 146-147^oC).

Анализ для C₁₃H₁₉NOHCI:

Вычислено, С 64,59; H 8,34; N 5,80;

Найдено, C 64,38; H 8,34; N 5,66.

Пример 12. 4-/2,5-Дифторбензил/пиперидин.

Стадия 1.

Бутил лития (70 мл, 2,22М раствора, 155 ммоль) добавляют к раствору пентаметилдиэтилентриамина (23,3 мл, 155 ммоль) в ТГФ (250 мл) при -70^oC. Раствор перемешивают в течение 5 мин и добавляют 1,4-дифторбензола (17,7 г, 155 ммоль) в ТГФ при -70^oC. Раствор перемешивают в течение 2 ч при -75^oC и при -75^oC добавляют 4-цианопиридина (15,6 г, 150 ммоль) в ТГФ. Смесь медленно нагревают до 25^oC и затем гасят раствором аммоний хлорида. Смесь разбавляют эфиром и органический слой отделяют. Органический слой промывают водой и 3N соляной кислотой. Кислотные промывки перемешивают в течение 2 ч и обрабатывают гидроксидом натрия. Основную смесь экстрагируют эфиром и эфирный раствор концентрируют под вакуумом. Сырой продукт очищают на хроматографической колонке с окисью кремния, используя как элюент этилацетат-гексан (20:1), и получают 4-/2,5-дифторбензоил/-пиридин (16,9 г, 51,5%).

Стадия 2.

Смесь 4-/2,5-дифторбензоил/пиридина (7,3 г, 33,3 ммоль) и 10% палладия на древесном угле в трифторуксусной кислоте (50 мл) подвергают гидрогенизации в течение 24 ч. Катализатор удаляют и раствор концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в воде и обрабатывают гидроксидом натрия. Основную смесь экстрагируют эфиром и эфирные экстракты концентрируют под вакуумом. Сырой 4-/2,5-дифторбензил/пиридин используют в следующей стадии без очистки.

Cтадия 3.

Смесь оксид платины (5 г) и 4-/2,5-дифторбензил/пиридина, полученного ранее, в уксусной кислоте (100 мл) подвергают гидрогенизации в течение 3 ч. Катализатор удаляют и раствор концентрируют под вакуум. Остаток растворяют в воде и раствор обрабатывают гидроксидом натрия. Основную смесь экстрагируют эфиром и экстракты концентрируют под вакуумом. Сырое масло разгоняют под вакуумом и получают продукт (5,1 г, 72,9% т.пл. 110^oC). Солянокислый образец получают в эфире (т.пл. 146-147^oC).

Анализ для C₁₂H₁₅H₂N.HCl:

Вычислено, C 58,19; H 6,52; N 5,66;

Найдено, C 58,14; H 6,56; N 5,59.

Пример 13. 4-/2-фтор-5-метоксибензил/пиперидин.

Стадия 1.

Бутил лития (47,5 мл 2,22М раствора, 105,6 ммоль) медленно добавляют к раствору пентаметилдиэтилентриамина (15 мл) и 4-фторанизола (12,61 г, 0,1 моль) в ТГФ (150 мл) при -70^oC. Раствор перемешивают в течение 2 ч при -75^oC и при -75^oC добавляют раствор пиридин-4-альдегида (9,55 мл, 0,1 моль) в ТГФ. Смесь медленно нагревают до 25^oC и затем гасят раствором хлористого аммония. Смесь разбавляют этилацетатом и органический слой отделают. Органический слой промывают водой и 3N соляной кислотой. Кислотные отмывки затем обрабатывают гидроксидом натрия и экстрагируют эфиром и эфирный раствор концентрируют под вакуумом. Сырой продукт перекристаллизовывают из 80%-го этанола и получают /2-фтор-5-метоксифенил/-4-пиридилметанол в виде белого порошка (12,22 г + 3,12 г второго сбора, 65,8% общий выход).

Стадия 2.

Смесь /2-фтор-5-метоксифенил/-4-пиридилметанола и 10% палладия на древесном угле в трифторуксусной кислоте подвергают гидрогенизации аналогично, как в примере 12, стадии 2. Катализатор удаляется и раствор концентрируется под вакуумом. Остаток растворяют в воде и обрабатывают гидроксидом натрия. Основную смесь экстрагируют эфиром и эфирные экстракты концентрируют в вакууме. Сырой 4-/2-фтор-5-метоксибензил/пиридин используют без очистки в следующей стадии.

Стадия 3.

Смесь 4-/2-фтор-5-метоксибензил/пиридина (7,7 г, 35,5 ммоль) и оксид платины (0,7 г) в уксусной кислоте подвергают гидрогенизации в течение 3 ч. Катализатор удаляют и уксусную кислоту удаляют под вакуумом. Остаток растворяют в воде и раствор обрабатывают гидроксидом натрия. Основную смесь экстрагируют эфиром. Экстракты высушивают и концентрируют под вакуумом. Остаток разгоняют под вакуумом и получают продукт (6 г, 75,9%).

Пример 14. 4-/2-Фтор-5-метоксибензил/пиперазин.

Раствор 2-формил-4-метоксифторбензола (5,0 г, 33 ммоль I.Organic Chem. 53/14/, р 3145, 1988), пиперазина (25,88 г, 3 моль) и цианборгидрид натрия (3,08 г, 50 ммоль) в этаноле (400 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем этанол удаляют под вакуумом и остаток растворяют в воде. Сырой продукт экстрагируется из водной смеси метиленхлоридом. Метиленхлоридные экстракты концентрируют под вакуумом и остаток растворяют в INHCl. Подкисленный раствор экстрагируют метиленхлоридом и затем обрабатывают гидрохлоридом натрия. Продукт экстрагируют из водного основного раствора метиленхлоридом. Концентрируя метиленхлоридные экстракты под вакуумом получают продукт в виде слегка желтого масла (3,63 г, 50%).

В. Получение соединений Формулы I.

Пример 15. Z-I-/I,3-Бензодиоксол-5-ил/-4-[4-/фенилметил/-1-пиперидинил] циклогексанол.

Раствор -4-[4-/фенилметил)-1-пиперадинил] циклогексанона (2,5 г, 9,23 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) добавляют к реактиву Гриньяра, приготовленного из металлического магния (0,50 г, 20,5 ммоль) и 5-бром-1,3-бензодиоксола (2,84 г, 14,1 ммоль) в сухом ТГФ (25 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч перед гашением насыщенным NH₄Cl и экстрагированием эфиром. Эфирные экстракты высушивают отсолкой и концентрируют под вакуумом. Сырой продукт перекристаллизовывают два раза из 20%-го этилацетата/п-гексана и высушивают под вакуумом, получают пушистые белые кристаллы (1,25 г, 34,5% т.пл. 187-190,5^oC).

Анализ для C₂₅H₃₁NO₃:

Вычислено, C 76,30; H 7,94; N 3,56;

Найдено: C 76,30; H 8,11; N 3,76.

Пример 16. Z-1-/4-Метоксифенил/-4-[4-/фенилметил/-1-пиперидинил]-циклогексанол.

Это соединение получают из реакции Grignard 4-метокси-фенилмагний бромида (10 ммоль) с 4[4-/фенилметил/-1-пиперидинил]-циклогексаноном (5,9 ммоль) аналогично методике, приведенной выше. Сырой продукт перекристаллизовывают дважды из 10%-го этилацетат/ц-гексана и получают белые кристаллические чешуйки (0,50 г, 22% т.пл. 177-179^oC).

Анализ для C₂₅H₃₃NO₂:

Вычислено, С 79,11; H 8,77; N 3,69;

Найдено, C 79,41; H 8,82; N 3,64.

Пример 17. Z-1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-4-[4-/фенилметил/-1-пиперазинил] циклогексанол.

Это соединение получают по реакции Grignard 1,3-бензодиоксол-5-ил-магний бромида с 4-[4-/фенилметил/-1-пиперазинил]циклогексаноном аналогично методике, приведенной выше. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропилацетата и получают продукт с 22% выходом (т.пл. 167-168^oC).

Анализ для C₂₄H₃₀N₂O₃:

Вычислено, C 73,07; H 7,67; N 7,11;

Найдено, C 73,05; H 7,67; N 7,09.

Пример 18. Z-1-/4-Метоксифенил/-4-[4-/фенилметил/-1-пиперазинил]-циклогексанол.

Это соединение получают из реакции Grignard 4-метокси-фенилмагний бромида с 4-[4-/фенилметил/-1-пиперазинил]-циклогексаноном аналогично методике, приведенной выше. Сырое вещество перекристаллизовывают из изопропилацетата и получают продукт с 50% выхода (т.пл. 179-180^oC).

Анализ для C₂₄H₃₀N₂O₂:

Вычислено, C 75,76; H 8,48; N 7,37;

Найдено, C 75,79; H 8,85; N 7,35

Пример 19. Z-1-[4-/1,3-Бензодиоксол-5-ил)-4-метоксициклогексил] -4-/фенилметил/пиперазин.

Гидрид натрия (0,1 г, 2,5 ммоль) добавляют к раствору Z-1-/1,3-бензодиоксол-5-ил/-4-[4-/фенилметил/-1-пиперазинил] циклогексанола (1,0 г, 2,5 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл). После перемешивания в течение 1 ч смесь охлаждают до 5^oC и добавляют йодметан (0,36 г, 2,5 ммоль) смесь перемешивают в течение 18 ч. Смесь разбавляют водой (25 мл) и экстрагируют CH₂Cl₂. Экстракты высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют под вакуумом. Нерастворимые четвертичные биопродукты удаляют путем растирания в порошок с изопропанолом. Изопропанол затем удаляется под вакуумом. Исходный материал удаляется растиранием с эфиром и эфирный фильтрат пропускают через хроматографическую колонку, наполненную силикагелем, используя метанол (CH₂Cl₂ 1:50), получают твердое вещество (50 мг, 5% т.пл. 108-109^oC).

Анализ для C₂₅H₃₂N₂O₃0,5 H₂O:

Вычислено, C 71,91; H 7,97; N 6,71;

Найдено, C 71,71; H 7,50; N 6,62.

Пример 20. Z-1-/1,4-Бензодиоксан-6-ил/-4-[4-/фенилметил/-1-пиперазинил] циклогексанол и Е-1-/1,4-Бензодиоксан-6-ил/-4-[4-/фенилметил/-1-пиперазинил] циклогексанол.

Эти соединения получают по реакции Grignard 1,4-бензодиоксан-6-ил-магний бромида и 4-[4-/фенилметил/-1-пиперазинил] циклогексанона аналогично примеру 15. Сырое вещество перекристаллизовывают из диэтилового эфира и получают Z-изомер с 24% выходом (т.пл. 178-179^oC).

Анализ для C₂₅H₃₂N_2>O₃0,05 H₂O:

Вычислено, С 73,34; H 7,91; N 6,85;

Найдено, C 73,04; H 7,91; N 7,25.

Е-изомер отделяют от маточного раствора соединения, приведенного выше, с помощью хроматографической колонки с силикагелем, используя в качестве элюента метанол/метиленхлорид (1:50), получают Е-изомер с 3,4% выходом (т. пл. 126-128^oC/.

Анализ для C₂₅H₃₂N₂O₃0,05 H₂O:

Вычислено, C 73,34; H 7,91; N 6,85;

Найдено, C 72,90; H 7,91; N 7,25.

Пример 21. Z-1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(3-метоксифенил)метил]-1-пиперазинил]циклогексанол.

Смесь 3-метоксибензил хлорида (0,24 г, 1,5 ммоль), Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-(1-пиперазинил)циклогексанола (0,45 г, 1,5 ммоль) и избыток карбоната калия в ацетонитриле (20 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 72 ч. Нерастворимые соединения удаляются, раствор концентрируют под вакуумом и остаток перекристаллизовывают из изопропил ацетата и получают продукт (0,38 г, 60,3% т.пл. 166-167^oC).

Анализ для C₂₅H₃₂N₂O₄:

Вычислено, C 70,73; H 7,60; N 6,60;

Найдено, C 70,58; H 7,47; N 6,51.

Пример 22. Z-1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-4-[4-(3-фторфенил)метил] -1- -пиперазинил]циклогексанол.

Это соединение получают из Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-(1-пиперазинил)циклогексанола и 3-фторбензил хлорида аналогично примеру 21. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропилацетата и получают белое твердое вещество (74,1% т.пл. 159-160^oC).

Анализ для C₂₄H₂₉FN₂O₃0,2 H₂O:

Вычислено, C 69,28; H 7,13, N 6,74;

Найдено, C 68,97; H 6,96; N 6,58.

Пример 23. Z-1-(1,3-Бензодиксол-5-ил)-4-[4-[(2-фторфенил)метил] -1- -пиперазинил]циклогексанол.

Это соединение получают из Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-(1-пиперазинил)циклогексанола и 2-фторбензил хлорида аналогично примеру 21. Сырой продукт перекристаллизовывают на изопропилацетата и получают белое твердое вещество (72,5% т.пл. 160-161^oC).

Анализ для C₂₄H₂₉FN₂O₃:

Вычислено, C 69,88; H 7,09; N 6,62;

Найдено, C 69,79; H 7,08; N 6,62.

Пример 24. Z-1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2-метилфенил)метил]-1-пиперазинил]-циклогексанол.

Это соединение получают из N-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-(1-пиперазинил)циклогексанола и 2-метилбензил хлорида аналогично примеру 21. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропилацетата и получают белое твердое вещество (82% т.пл. 168-170^oC).

Анализ для C₂₅H₃₂N₂O₃0,2 H₂O:

Вычислено, C 72,86; H 7,93; N 6,80;

H₂O 0,87;

Найдено, C 73,02; H 7,91; N 6,67;

H₂O 0,46.

Пример 25. Z-1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2-нитрофенил)метил]-1-пиперазинил] циклогексанол.

Это соединение получают из Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-(1-пиперазинил)циклогексанола и 2-нитробензил хлорида аналогично примеру 21. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропилацетата и получают белое твердое вещество (72,7% т.пл. 200-201^oC).

Анализ для C₂₄H₂₉N₃O₅:

Вычислено, C 65,59; H 6,66; N 9,57;

Найдено, C 65,51; H 6,69; N 9,45.

Пример 26. Z-1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-4-[4-(2-тиенилметил)-1-пиперазинил] циклогексанол.

Раствор Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-(1-пиперазинил)циклогексанола (0,6 г, 2 ммоль), тиофен-2-карбоксальдегида (0,22 г, 2 ммоль) и цианоборгидрид натрия (0,12 г, 2 ммоль) в этаноле нагревают с обратным холодильником в течение 36 ч. К раствору добавляют воду (5 мл) и этанол удаляют под вакуумом. Остаток экстрагируют метиленхлоридом. Экстракты высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют под вакуумом. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропилацетата и получают твердое вещество бежевого цвета (0,39 г, 48,8% т.пл. 161-163^oC).

Анализ для C₂₂H₂₈N₂O₃S:

Вычислено, C 65,97; H 7,05; N 6,97;

Найдено, C 65,94; H 7,05; N 6,97.

Пример 27. Z-1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-4-[4-(2-хлорфенил)метил]-1-пиперазинил]-циклогексанол.

Это соединение получают из Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-(1-пиперазинил)циклогексанола и 2-хлорбензальдегида аналогично примеру 26. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропилацетата и получают белое твердое вещество (62,5% т.пл. 174-175^oC).

Анализ для C₂₄H₂₉ClN₂O₃:

Вычислено, C 67,21; H 6,82; N 6,54;

Найдено, C 66,89; H 6,86; N 6,51.

Пример 28. Z-1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2,5-дихлорфенил)метил]-1-пиперазинил]-циклогексанол.

Это соединение получают из Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-(1-пиперазинил)циклогексанола и 2,5-дихлорбензил хлорида аналогично примеру 21. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропилового эфира и получают белое твердое вещество (65,2% т.пл. 158-159^oC).

Анализ для C₂₄H₂₈Cl₂N₂O₃:

Вычислено, C 62,20; H 6,09; N 6,05;

Найдено, C 62,26; H 6,11; N 6,96.

Пример 29. Z-1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2,5-дифторфенил)метил]-1- пиперазинил]циклогексанол.

Это соединение получают из Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-(1-пиперазинил) циклогексанола и 2,5-дифторбензил бромида аналогично примеру 21. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропилацетата и получают белое твердое вещество (46,0% т.пл. 154-156^oC).

Анализ для C₂₄H₂₈F₂N₂O₃0,2 H₂O:

Вычислено, C 66,40; H 6,60; N 6,45;

Найдено, C 66,39; H 6,50; N 6,46.

Пример 30. Z-1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2,3-дифторфенил)метил]-1- пиперазинил]циклогексанол.

Это соединение получают из Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-(1-пиперазинил)циклогексанола и 2,3-дифторбензил бромида аналогично примеру 21. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропилацетата и получают белое твердое вещество (88,5% т.пл. 159-160^oC).

Анализ для C₂₄H₂₈F₂N₂O₂0,1 H₂O:

Вычислено, C 66,68; H 6,58; N 6,48;

Найдено, C 66,46; H 6,51; N 6,28.

Пример 31. Z-1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(3,5-дифторфенил)метил]-1- пиперазинил]циклогексанол.

Это соединение получают из Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-(1-пиперазинил)циклогексанола и 3,5-дифторбензил бромида аналогично примеру 21. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропилацетата и получают белое твердое вещество (38,6% т.пл. 160-161^oC).

Анализ для C₂₄H₂₈F₂N₂O₃0,1 H₂O:

Вычислено, C 66,68; H 6,58; N 6,48;

Найдено, C 66,46; H 6,51; N 6,23.

Пример 32. Z-1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2-иодфенил)метил]-1-пиперазинил] циклогексанол.

Это соединение получают из Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-(1-пиперазинил циклогексанола и 2-иодбензил бромида аналогично примеру 21. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропилацетата и получают более твердое вещество (67,3% т.пл. 168-171^oC).

Анализ для C₂₄H₂₉IN₂O₃:

Вычислено, C 55,40; H 5,62; N 5,38;

Найдено, C 55,76; H 5,55; N 5,37.

Пример 33. Z-1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-4-[4-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-метил]-1- пиперазинил]циклогексанол.

Это соединение получают из Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-(1-пиперазинил)циклогексанола и 2,3-метилендиоксибензил хлорида аналогично примеру 21. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропилацетата и получают белое твердое вещество (83,3% т.пл. 163-164^oC).

Анализ для C₂₅H₃₀N₂O₅:

Вычислено, C 68,47; H 6,90; N 6,39;

Найдено, C 68,20, H 6,85; N 6,29.

Пример 34. Z-1-(4-Фторфенил)-4-[4-[(3-метоксифенил)метил]-1-пиперазинил] циклогексанол.

Это соединение получают из Z-1-(4-фторфенил)-4-(1-пиперазинил)циклогексанола и 3-метоксибензил хлорида аналогично примеру 21. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропилацетата и получают белое твердое вещество (62,5% т.пл. 162-163^oC).

Анализ для C₂₄H₃₁PN₂O₂0,2 H₂O:

Вычислено, С 71,68; H 7,87; N 6,97;

Найдено, C 71,57; H 7,82; N 6,91.

Пример 35. Z-1-(4-фторфенил)-4-[4-[(2-хлорфенил)метил] -1-пиперазинил] циклогексанол.

Это соединение получают из Z-1-(4-фторфенил)-4-(1-пиперазинил)циклогексанола и 2-хлорбензил хлорида аналогично примеру 21. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропилацетата и получают белое твердое вещество (80,2% т.пл. 164-165^oC).

Анализ для C₂₃H₂₈CIFN₂O:

Вычислено, C 68,56; H 7,00; N 6,95;

Найдено, C 68,28; H 6,92; N 6,86.

Пример 36. Z-1-(4-Фторфенил)-4-[4-[(2,5-дифторфенил)метил]-1-пиперазинил] циклогексанол.

Это соединение получают из Z-1-(4-фторфенил)-4-циклогексанола и 2,5-дифторбензил бромида аналогично примеру 21. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропилацетата и получают белое твердое вещество (84,3% т.пл. 149-151^oC).

Анализ для C₂₃H₂₇F₃N₂O0,5 H₂O:

Вычислено, C 66,81; H 6,83; N 6,78;

Найдено, C 66,46; H 6,50; N 6,64.

Пример 37. Z-1-[(4-Трифторметил)фенил]-4-[4-(2-хлорфенил)метил]-1-пиперазинил]циклогексанол.

Это соединение получают из Z-1-[(4-трифторметил)фенил]-4-(1-пиперазинил)циклогексанола и 2-хлорбензил хлорида аналогично примеру 21. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропилового эфира и получают твердое вещество бежеватого цвета (45,2% т.пл. 161-162^oC).

Анализ для C₂₄H₂₈CIF₃N₂O:

Вычислено, C 63,64; H 6,23; N 6,19;

Найдено, C 63,26; H 6,27; N 6,20.

Пример 38. Z-1-[(4-Трифторметил)фенил]-4-[4-[(3-метоксифенил)метил]-1-пиперазинил] циклогексанол.

Это соединение получают из 4-[4-(трифторметил)фенил]-4-гидроксициклогексанола, изопропилата титана, боргидрид натрия и (3-метоксибензил)пиперазина аналогично примеру 5. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропилового эфира и получают твердое вещество бежеватого цвета (46,4% т. пл. 131-132^oC).

Анализ для C₂₅H₃₁F₃N₂O₃0,45 H₂O:

Вычислено, C 65,75; H 7,04; N 6,13;

Найдено, C 65,45; H 6,58; N 6,66.

Пример 39. Z-1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2-фтор-5-метоксифенил)метил]-1-пиперазинил]циклогексанол.

Это соединение получают из 4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-гидроксициклогексанола, изопропилат титана, бромгидрид натрия и (2-фтор-5-метоксибензил)пиперазина аналогично примеру 5. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропилового эфира и получают белое твердое вещество (16,4% т.пл. 136-137^oC).

Анализ для C₂₅H₃₁FN₂O₄:

Вычислено, C 67,85; H 7,06; N 6,33;

Найдено, C 67,41; H 6,91; N 6,36.

Пример 40. Z-1-(4-фторфенил)-4-[4-[(2-фтор-5-метоксифенил)метил]-1-пиперазинил]циклогексанол.

Это соединение получают из 4-(4-фторфенил)-4-гидроксициклогексанона, изопропилат титана, боргидрид натрия и (2-фтор-5-метоксибензол)пиперазина аналогично примеру 5. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропилацетата и получают белое твердое вещество (21,1% т.пл. 159-161^oC).

Анализ для C₂₄H₃₀F₂N₂O₂:

Вычислено, C 69,21; H 7,26; N 6,73;

Найдено, C 69,52; H 7,41; N 6,81.

Пример 41. Z-1-(1,4-Бензодиоксан-6-ил)-4-[4-[(3-метоксифенил)метил]-1-пиперидинил] циклогексанол.

Это соединение получают из 4-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-4-гидроксициклогексанона, изопропилат титана, боргидрид натрия и 4-(3-метоксибензил)пиперидина аналогично примеру 5. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропилацетата и получают белое твердое вещество (5,0% т.пл. 183-185^oC).

Анализ для C₂₇H₃₅NO₄0,5 H₂O:

Вычислено, C 72,61; H 8,13; N 3,14;

Найдено, C 72,33; H 7,94; N 3,02.

Пример 42. Z-1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(3-метоксифенил)метил]-1-пиперидин]циклогексанол.

Это соединение получают из 4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-гидроксициклогексанона, изопропилат титана, боргидрид натрия и 4-(3-метоксибензил)пиперидина аналогично примеру 5. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропилацетата и получают белое твердое вещество (4,9% т.пл. 164-165^oC).

Анализ для C₂₆H₃₃NO₄:

Вычислено, C 73,73; H 7,85; N 3,31;

Найдено, C 73,45; H 7,88; N 3,20.

Пример 43. Z-1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2,5-дифторфенил)метил]-1-пиперидинил]циклогексанол.

Это соединение получают из 4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-гидроксициклогексанона, изопропилат титана, боргидрид натрия и 4-(2,5-дифторбензил)пиперидина аналогично примеру 5. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропилового эфира и получают белое твердое вещество (38,5% т.пл. 167-168^oC).

Анализ для C₂₅H₂₉F₂NO₃:

Вычислено, C 60,91; H 6,81; N 3,26;

Найдено, C 69,82; H 6,71; N 3,24.

Пример 44. Z-1-[4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-4-метокси-1-циклогексил]-4-[(3-метоксифенил)метил]пиперидин.

Это соединение получают из 4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-метоксициклогексанол, изопропилат титана, боргидрид натрия и 4-(3-метоксибензил)пиперидина аналогично примеру 5. Сырой продукт перекристаллизовывают из гексана и получают белое твердое вещество (78% т.пл. 89-90^oC).

Анализ для C₂₇H₃₅NO₄:

Вычислено, С 74,11; H 8,06; N 3,20;

Найдено, C 73,89; H 8,00; N 3,15.

Пример 45. Z-1-[4-(1,4-Бензодиоксан-6-ил)-4-метокси-1-циклогексил]-4-[3-(метоксифенил)метил]пиперидин фумарат.

Это соединение получают из 4-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-4-метоксициклогексанона, изопропилат титана, боргидрид натрия и 4-(3-метоксибензил)пиперидина аналогично примеру 5. Сырой продукт превращают в соль фумарата в этилацетат-метаноле и получают белое твердое вещество (16,7% т.пл. 165-170^oC).

Анализ для C₂₈H₃₇NO₄C₄H₄O₄:

Вычислено, C 67,70; H 7,28; N 2,47;

Найдено, C 67,29; H 7,10; N 2,46.

Пример 46. Z-1-[4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-4-метокси-1-циклогексил]-4-[2,5-дифторфенил)метил]пиперидин фумарат.

Это соединение получают из 4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-метоксициклогексанона, изопропилат титана, боргидрид натрия и 4-(2,5-дифторбензил)пиперидина аналогично примеру 5. Сырой продукт превращают в соль фумарата в ацетоне и получают белое твердое вещество (28,5% т.пл. 189-190^oC).

Анализ для C₂₆H₃₁F₂NO₃C₄H₄O₄0,1 H₂O:

Вычислено, C 64,18; H 6,32; N 2,50;

Найдено, C 63,93; H 6,27; N 2,53.

Пример 47. Z-1-(4-фторфенил)-4-[4-(фенилметил)-1-пиперидинил]циклогексанол.

Это соединение получают из 4-(4-фторфенил)-4-гидроксициклогексанона, изопропилат титана, боргидрид натрия и 4-бензилпиперидина аналогично примеру 5. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропилацетата и получают белое твердое вещество (44,4% т.пл. 160-161^oC).

Анализ для C₂₄H₃₀FNO0,2 H₂O:

Вычислено, C 77,67; H 8,26; N 3,78;

Найдено, C 77,74; H 8,13; N 3,78.

Пример 48. Z-1-(4-фторфенил)-4-[4-[(3-метоксифенил)метил]-1-пиперидинил] циклогексанол.

Это соединение получают из 4-(4-фторфенил)-4-гидроксициклогексанона, изопропилат титана, боргидрид натрия и 4-(3-метоксибензил)пиперидина аналогично примеру 5. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропилацетата и получают белое твердое вещество (12,5% т.пл. 169-170^oC).

Анализ для C₂₄H₃₂FNO₂0,5 H₂O:

Вычислено, C 73,86; H 8,18; N 3,45;

Найдено, C 73,93; H 7,98; N 3,44.

Пример 49. Z-1-(4-фторфенил)-4-[4-[(2,5-дифторфенил)метил]-1-пиперидинил]циклогексанол.

Это соединение получают из 4-(4-фторфенил)-4-гидроксициклогексанона, изопропилат титана, боргидрид натрия и 4-(2,5-дифторбензил)пиперидина аналогично примеру 5. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропилового эфира и получают белое твердое вещество (61,5% т.пл. 162-163^oC).

Анализ для C₂₄H₂₈F₃NO:

Вычислено, C 71,44; H 7,00; N 3,47;

Найдено, C 71,23; H 7,12; N 3,42.

Пример 50. Z-1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2-бромфенил)метил]-1- пиперазинил]циклогексанол.

Это соединение получают из Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-(1-пиперизанил)циклогексанола и 2-бромбензил бромида аналогично примеру 21. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропилацетата и получают белое твердое вещество (84,5% т.пл. 169-170^oC).

Анализ для C₂₄H₂₉BrN₂O₃:

Вычислено, C 60,90; H 6,18; N 5,92;

Найдено, C 61,26; H 6,26; N 5,82.

Пример 51. Z-1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-4-[4-(дифенилметил)-1-пиперазинил]-циклогексанол.

Это соединение получают из Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-(1-пиперазинил)циклогексанола и хлоридфенилметана аналогично примеру 21. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропилацетата и получают белые криссталы (87,8% т.пл. 210-211^oC).

Анализ для C₃₀H₃₄N₂O₃0,3 H₂O:

Вычислено C 75,70; H 7,33; N 5,89;

Найдено, C 75,48; H 7,26; N 5,96.

Пример 52. Z-1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-4-[4-(1-фенилэтил)-1-пиперазинил] циклогексанол.

Это соединение получают из Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-(1-пиперазинил)циклогексанола, изопропилата титана, боргидрид натрия и ацетофенона аналогично примеру 5. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропилацетата и получают белое твердое вещество (90% т.пл. 177-178^oC).

Анализ для C₂₅H₃₂N₂O₃0,3 H₂O:

Вычислено, C 72,86; H 7,93; N 6,80;

Найдено, C 72,74; H 7,76; N 6,76.

Пример 53. Z-1-[4-(4-фторфенил)-4-метокси-1-циклогексил]-4-[(3-метокси-фенил)метил]пиперазин.

Стадия 1.

Гидрид натрия (1,27 г, 31,7 ммоль) добавляют к раствору 8-(4-фторфенил)-1,4-диоксаспиро[4,5] декан-8-ила (8,0 г, 10 ммоль) в ТГФ (100 мл) и смесь перемешивают в течение 16 ч при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч. Раствор охлаждают до 25^oC и добавляют иодметан (6,75 г, 47,6 ммоль). Смесь перемешивают в течение 112 ч и концентрируют под вакуумом. Остаток суспендируют в воде и смесь экстрагируют метиленхлоридом. Экстракты высушивают, концентрируют под вакуумом и получают 8-(4-фторфенил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил метиловый эфир (98,8% т.пл. 52-54^oC).

Стадия 2.

Раствор 8-(4-фторфенил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил метилового эфира в ацетоне (200 мл) перемешивают в течение 96 ч с п-толуолсульфокислотой (0,1 г) и раствор разбавляют насыщенным раствором NaHCO₃. Смесь концентрируют под вакуумом и остаток суспендируют в воде. Смесь экстрагируют эфиром и эфирные экстракты высушивают и концентрируют под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из гексана и получают 4-(4-фторфенил)-4-метоксициклогексанон (94% т.пл. 57-59^oC).

Стадия 3.

Смесь 4-(4-фторфенил)-4-метоксициклогексанона (2,2 г, 10 ммоль), фенилметил 1-пиперазинкарбоксилата (2,2 г, 10 ммоль), изопропилата титана (IV) (3,7 мл, 11 ммоль) смешивают, чтобы она вступила в реакцию, и восстанавливают боргидрид натрия (0,4 г, 10 ммоль) как в примере 5. Сырой продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя элюент метанол-метиленхлорид (1: 50), и получают фенилметил [4-(4-фторфенил)-4-метокси-1-циклогексил]-1-пиперазинкарбоксилат (35,7% т.пл. 68-69^oC).

Стадия 4.

Смесь фенилметил [4-(4-фторфенил)-4-метокси-1-циклогексил]-1-пиперазинкарбоксилата (1,25 г, 2,9 ммоль) и 10% палладия на древесном угле (0,2 г) в метаноле подвергают гидрогенизации в течение 2 ч. Катализатор удаляют и раствор концентрируют под вакуумом. Вещество перекристаллизовывают из гексана, получают 1-[4-(4-фторфенил)-4-метокси-1-циклогексил]пиперазин (73%).

Стадия 5.

Смесь 1-[4-(4-фторфенил)-4-метокси-1-циклогексил] -пиперазина (0,33 г, 1,1 ммоль) и 3-метоксибензил бромида (0,18 г, 1,1 ммоль) подвергают взаимодействию, как в примере 13. Сырой материал перекристаллизовывают из гексана и получают продукт (37,8% т.пл. 92-93^oC).

Анализ для C₂₄H₃₃FN₂O₂:

Вычислено, C 72,79; H 8,07; N 6,80;

Найдено, C 72,73; H 8,15; N 6,71.

Пример 54. Z-1-[4-(4-фторфенил)-4-метокси-1-циклогексил]-4-[(2-хлорфенил) метил]пиперазин.

Смесь 1-(4-фторфенил)-1-метоксипиперазин (0,33 г, 1,1 ммоль) и 2-хлорбензил хлорида (0,18 г, 1,1 ммоль) подвергают взаимодействию как описано в примере 13. Сырой продукт перекристаллизовывают из гексана и получают продукт (44,4% т.пл. 66-67^oC).

Анализ для C₂₄H₃₀FN₂O:

Вычислено, C 68,25; H 7,31; N 6,64;

Найдено, C 68,07; H 7,18; N 6,50.

В таблице приведен in vitro активности рецепторного связывания соединений, полученных в примерах 15-52.

Ниже приведена in vivo активность соединений, полученных в примерах 7-50 в опытах на контактное поведение крыс:

in vivo Активность

Пример Опыты на контактное взаимодействие крыс (активные дозы), мг/кг:

15 0,01-1

17 0,1-1,0

18 0,1-1,0

19 0,1

20-Z 0,001-0,01

36 0,01-10

44 0,001-0,01

49 0,1

50 0,01-0,1

Соединения изобретения, отборочно противодействующие и частично обладающие средством к серотонергическому 5-HT_IA рецептору. Серотонергические пути обмена вовлекаются в различные психиатрические расстройства, такие как тревога и панические расстройства, и известно, что антагонисты 5-HT_IA рецептора клинически эффективны в лечении тревоги (Д.Р. Taylor, "Serotonin Agent in Anxiety, Annals of the Neu York acadewy of Seieuces rol 600 eutitled: The Neurophurmacology of Serotonin" рр 545-557, October 15, 1990). Далее существует доказательство, что 5-HT_IA агенты могут быть полезны для профилактического лечения мигрени (Y. Pascual auol Y. Berciauo "Au Open Yrial of Buspirone in Migraine Prophylaxis. Preliminay Report", Chimical Neuropharmacolody 14:3, 1991, рр 245-250).

Таким образом очевидно что, соединения изобретения могут использоваться для лечения расстройств, таких как тревога, панические расстройства, компульсивные расстройства и депрессия, а также для профилактического лечения мигрений.

in vitro 10₅₀ тестовые значения по связыванию 5-HT_IA рецептора определялись для представителей соединения формулы I методом S.Y.Peroutka, Besearch 344, 167, 1985); только с небольшими модификациями. TC₅₀ тестовые значения ниже, чем 100 нМ, как считается, отражают активность 5-HT_IA рецептора. Соединения со значениями 1C₅₀ ниже, чем 20 нМ и являются предпочтительными соединениями.

Задача контактного взаимодействия является in vivo моделью тревоги (A.P. Guy and C.R.Gardner, "Pharmacological characterization of a modified social interaction model of auxiety in the rat", Neuropsuchofiobody 13: 194-200, 1985). Соединения изобретения являются активными в этой in vivo модели тревоги, когда они вводятся подкожно в дозах 0,1-1,0 мг/кг, таким образом обеспечивая дополнительное доказательство, что настоящие соединения будут полезны в лечении тревоги и панических расстройств.

Также известно, что агенты, которые взаимодействуют с допаминергическими рецепторами могут вызывать нарушения движения и другие экстрапирамидальные побочные явления (R.J.Baldessarini, "Drigs and the Preatment of Psychiatric Disorders", in "Goodman and Gilman"s: The Pharmacologic Basis of Therapeutics", 8 th ed. p.428, A.G.Goodman, T.W.Rall, A.S.Nies, and P.Taylor, Editor,Pergamon Press, $no Fairiview Park, N.Y. 1990).

Соединения изобретения неактивны для допаминергических рецепторов при дозах, которые используют для лечения расстройств, таких как тревога, таким образом риск экстрапирамидальных побочных явлений мал.

1С₅₀ тестовые значения для связывания D₂ рецептора для представителей соединения формулы I были определены по методу Durt, Crees and Snyder,molecular, Pharmacology 12, 800, 1976); Greese, Burt and Snyder 196, 326, 1977); and Greese, Burt and Snyder, Science 192, 481, 1976).

Тестовые 1С₅₀ значения большие, чем 1,000 нМ, как считается, отражают инертность к D₂ рецептору, указывая, что риск экстрапирамидальных побочных явлений мал. Соединения со значениями 1С₅₀ большими, чем 1,000 нМ и являются предпочтительными соединениями. Благоразумные вариации, такие как те, которые имеют место в научной литературе, могут быть использованы здесь, не отклоняясь от существа изобретения.