производные n-замещенного 3-азабицикло[3.2.0]гептана

Формула изобретения

1. Производные N-замещенного 3-азабицикло[3,2.0]гептана формулы I



где R¹ - фенил или тиенил, незамещенные или монозамещенные галогеном, нитрогруппой, аминогруппой, монометиламиногруппой, диметиламиногруппой;

A - группы





























или



где R² - водород;

R³ - водород или R² и R³ - вместе обозначают кислород;

R⁴ - тиенил или нафтил, незамещенные или замещенные фтором или хлором;

R⁵ - водород или метил;

R⁶ - фенил, дизамещенный фтором, хлором, монозамещенный аминогруппой, алкиламиногруппой с 1 - 4 атомами углерода, диалкиламиногруппой, с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкильной части, или незамещенные или замещенные фтором, хлором, нитрогруппой тиенил, нафтил, бензофурил, безотиенил, индолил, N-метилиндолил или инденил, циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода;

R⁷ - водород, фтор, хлор, алкил с 1 - 4 атомами углерода, амино;

R⁸ - водород, метил;

R⁹ - водород, метил или R⁸ и R⁹ вместе с кольцевым атомом углерода представляют собой спироциклопропановое кольцо;

R¹⁰ - фенил или бензил, цианогруппа;

n = 1, 2, 3, 4,

и их соли с физиологически переносимыми кислотами.

2. Производные N-замещенного 3-азабицикло[3.2.0]гептана формулы I по п. 1, представляющие собой антагонист рецептора D₄ допамина.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым азотсодержащим гетероциклическим соединениям, обладающим биологической активностью, более конкретно к производным N-замещенного азабициклогептана.

Известны производные 1,3,4-тризамещенного пиперидина, которые можно применять в качестве нейролептических средств или средств для защиты мозга (см. заявку WO N. 9218480, опубл. 29.10.1992 г.).

Задачей изобретения является расширение ассортимента азотсодержащих гетероциклических соединений, которые можно применять в качестве нейролептических средств и средств для защиты мозга, в частности представляют собой антагонист рецептора D₄ допамина.

Поставленная задача решается предлагаемыми производными N-замещенного азабициклогептена обшей формулы



где R¹ - фенил или тиенил, незамещенные или монозамещенные галогеном, нитрогруппой, аминогруппой, монометиламиногруппой, диметиламиногруппой,

A - группы





R² - водород,

R³ - водород или

R² и R³ вместе обозначают кислород,

R⁴ - тиенил или нафтил, незамещенные или замещенные фтором или хлором,

R⁵ - водород или метил,

R⁶ - фенил, дизамещенный фтором, хлором, монозамещенный аминогруппой, алкиламиногруппой с 1-4 атомами углерода, диалкиламиногруппой с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, или незамещенные или замещенные фтором, хлором, нитрогруппой тиенил, нафтил, бензофурил, бензотиенил, индолил, N-метилиндолил или инденил, циклоалкил с 3-6 атомами углерода,

R⁷ - водород, фтор, хлор, алкил с 1-4 атомами углерода, амино,

R⁸ - водород, метил,

R⁹ - водород, метил, или

R⁸ и R⁹ вместе с кольцевым атомом углерода представляют собой спироциклопропановое кольцо,

R¹⁰ - фенил или бензил, цианогруппа,

n - 1, 2, 3, 4,

и их солями с физиологически переносимыми кислотами.

В формуле (I) радикалы R¹-R¹⁰ и n имеют предпочтительно следующие значения:

R¹ - фенил, тиенил, незамещенные или замещенные фтором, хлором, йодом, нитро-группой,

R² - водород,

R³ - водород,

R⁴ - 1-нафтил,

R⁵ - водород,

R⁶ - о-аминофенил, o-N-метиламинофенил, 5-хлортиен-1-ил, 1-нафтил, 3-инденил, циклогексил, 3-хлор-1-бензотиен-2-ил,

R⁷ - водород,

R⁸ - водород, метил,

R⁹ - водород, метил,

R¹⁰ - фенил,

n - 1,2.

Предлагаемые соединения формулы (I) получают за счет того, что соединение формулы (II)

Nu-(CH₂)_n-A (II)

где A и n имеют указанные значения и Nu представляет собой нуклеофугную удаляемую группу, подвергают взаимодействию с производным 3-азабицикло[3.2.0.]гептана формулы (III)



где R¹ - фенил или тиенил, незамещенные или монозамещенные галогеном, нитрогруппой, аминогруппой, монометиламиногруппой, диметиламиногруппой, и получаемые таким образом соединения переводят, в случае необходимости, в их кислотно-аддитивные соли с физиологически переносимыми кислотами.

B качестве нуклеофугной удаляемой группы применяют предпочтительно галоген, в частности бром или хлор.

Реакция целесообразно осуществляется в присутствии служащего в качестве связывающего кислоту агента инертного основания, такого, как, например, триэтиламин или карбонат калия, в инертном растворителе, таком, как циклический насыщенный эфир, в частности тетрагидрофуран или диоксан, или в ароматическом углеводороде, как толуоле или ксилоле.

Реакция осуществляется, как правило, при температурах от 20 до 150^oC и завершается обычно за 1 - 10 часов.

Предлагаемые соединения формулы (I) можно перекристаллизовывать из обычных органических растворителей, предпочтительно из низших спиртов, таких, как этанол, или очищать колоночной хроматографией. водные винной кислоты, в среде инертного растворителя, такого, как низшие спирты.

Свободные производные 3-азабицикло[3.2.0]гептана формулы (I) можно переводить обычным приемом в аддитивную соль фармакологически переносимой кислоты, предпочтительно добавлением в раствор эквивалента соответствующей кислоты. В качестве фармацевтически переносимых кислот применяют, например, соляную, фосфорную, серную, малеиновую, фумаровую, щавелевую, винную, лимонную кислоты, а также метансульфокислоту и амидосульфокислоту.

Биологическая активность предлагаемых соединений определялась следующим образом.

Опыты осуществлялись на трансфецированных клетках Cos7, экспримирующих клонированные D₄-рецепторы человека. При этом после лизиса клетки повторно суспендировали в инкубационном буфере (50 ммоль трис-HCl, pH 7,4), содержащем 5 ммоль натриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, 1,5 ммоль хлористого кальция, 5 ммоль хлористого калия, 120 нмоль хлористого натрия и 5 ммоль хлористого магния, при концентрации 10⁵ клеток/опыт. Инкубацию осуществляли при температуре 25^oC с применением 50 пмоль [¹²⁵J] спиперона в присутствии или отсутствии предлагаемых соединений. Неспецифичную способность к связыванию определяли с помощью галоидперидола, взятого в количестве 10^-6 моль. После 60-минутной инкубации связанную и свободную радиоактивность разделяли путем скоростной фильтрации через стеклянные фильтры марки GF/B английской фирмы Уотман с применением скатроновского харвестера клеток норвежской скоростной фильтрации через стеклянные фильтры марки GF/B английской фирмы Уотман с применением скатроновского харвестера клеток норвежской фирмы Лир. Фильтры промывали холодным буфером три-HCl, pH 7,0, содержащим 20 ммоль трис, 20 ммоль хлористого магния и 7% полиэтиленгликоля с молярной массой 6000. Связанную радиоактивность определяли с помощью сцинтилляционного счетчика марки Паркард 2200 СA. Активность Ki в нмоль/л исследуемых соединений определяли методом нелинейной регрессии с применением программы Лиганд.

Результаты опытов сведены в таблицу.

Предлагаемые соединения вводят в организм обычными путями, т.е. через рот, парентерально, внутривенно или внутримышечно.

Дозировка зависит от роста, состояния, веса пациента, а также от способа введения лекарства. Как правило, суточная доза составляет примерно 1-100 мг/кг веса тела при оральном введении, а 0,1-10 мг/кг веса тела при парентеральном введении.

Новые соединения можно применять в твердом или жидком состоянии как активное начало обычных галенических лекарственных форм, например, таблеток, которые могут быть снабжены пленкой, капсул, порошков, гранул, драже, суппозиториев, растворов, мазей, кремов или аэрозолей. Лекарственные формы получают обычными способами с применением обычных галенических вспомогательных веществ, таких, как, например, связующие, носители, консерванты, разрыхлители, регуляторы текучести, мягчители, смачиватели, диспергаторы, эмульгаторы, растворители, обеспечивающие продленное действие вещества, антиокислители и/или рабочие газы (см. X. Суккер и др., "Pharmazeutische Technologie", из-во Тиме-Ферлаг, 1978 г.). Получаемые таким образом препараты, как правило, содержат активное начало в количестве от 1 до 99 вес.%.

Предложенные соединения (большинство из них) являются малотоксичными.

Исходные соединения формулы (II) известны или получаются по известным в литературе способам.

Соединения формулы (III) можно получать за счет того, что амин формулы (IV)



где R¹ имеет вышеуказанные значения и R¹¹ означает водород, ацетил, бензил, трифторацетил,

подвергают фотохимическому 2+2-циклоприсоединению, при необходимости, с последующим отщеплением ацила или бензила.

Фотореакция хорошо осуществляется в среде инертного растворителя, предпочтительно ацетона, при температурах от 20 до 80^oC. В качестве источника света особенно пригодна ртутная лампа высокого давления. В случае необходимости, выгодно осуществлять фотоциклоприсоединение в кварцевом устройстве в атмосфере азота, при необходимости, с добавлением примерно 1 моль соляной кислоты на каждый моль амина.

В большинстве случаев фотоциклоприсоединение протекает с высокой селективностью образования диастереомеров. При этом получают бициклические соединения формулы (III), имеющие экзо-конфигурацию по отношению к радикалам R¹ и R", где R¹ имеет вышеуказанное значение, a R" означает водород:



Путем разделения рацемата, например, с помощью оптически активных производных винной кислоты возможно чистое выделение обоих энантиомеров.

Отщепление ацила (R¹²), а также бензила целесообразно осуществляется омылением по известным способам.

Амины формулы (IV) известны в литературе или их получают за счет того, что альдегид формулы R¹-CHO подвергают взаимодействию с хлоридом винилмагния с получением аллилового спирта формулы (V)



который подвергают взаимодействию с хлористым водородом и получаемый при этом аллилхлорид формулы (VI)



подвергают взаимодействию с соответствующим аллиламином формулы (VII)



или за счет того, что коричный альдегид формулы (VIII)



подвергают непосредственному восстановительному аминированию аллиламином формулы (VII).

Нижеследующие примеры поясняют изобретение.

А) Получение исходных соединений

1. Экзо-6-(п-фтор)-фенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан

В раствор 19,4 r (102 ммоль) N-аллил-N-[3-(4-фторфенил)аллил]амина в 130 мл ацетона подают 130 мл 10%-ной соляной кислоты, а также 600 мг кетона Михлера и получаемую смесь облучают в атмосфере азота с помощью ртутной лампы высокого давления мощностью 150Вт в кварцевом аппарате при комнатной температуре в течение 55 часов. Затем реакционную смесь сгущают и остаток распределяют между хлористым метиленом и водой. Смесь подщелачивают водным аммиачным раствором и водную фазу дополнительно экстрагируют два раза хлористым метиленом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и сгущают. Выход: 19,3 r (99%), точка плавления: 165-166^oC (малеинат).

Для разделения антиподов в 15 г (78,5 ммоль) рацемата подают раствор 31,7 г (78,5 ммоль) (-)-ди-O-толуоил-L-винной кислоты в 300 мл кипящего этанола. 13,8 г выпавших при охлаждении смешиванием кристаллов отсасывают при дополнительной промывке этанолом и перекристаллизовывают из 200 мл этанола с добавлением 200 мл воды. В результате высвобождения основания получают 5,5 г (+)-антипода. Показатель преломления [a]_D: +97,0^o (этанол, c = 0,969).

Из маточного раствора кристаллизуется в течение ночи 14,2 г соли, которую перекристаллизовывают из 400 мл этанола (отфильтровыванием не растворимого компонента при кипячении). Затем смесь сгущают до объема в 300 мл. В результате высвобождения основания получают 4,0 г (-)-антипода. Показатель преломления [a]_D: -96,0^o (этанол, c = 0,940).

Экзофениловые конфигурации доказывают с помощью рентгеноструктурного анализа.

2. Экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан

В раствор 50,0 г (28,9 ммоль) N-циннамил-N-аллиламина в 1600 мл ацетона подают 300 мл 10%-ной соляной кислоты и получаемую смесь облучают в атмосфере азота с помощью ртутной лампы высокого давления мощностью 150Вт в кварцевом аппарате при комнатной температуре в течение двух суток. Затем реакционную смесь сгущают и остаток распределяют между хлористым метиленом и водой. Смесь подщелачивают водным аммиачным раствором и водную фазу дополнительно экстрагируют два раза хлористым метиленом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и сгущают.

Выход: 49,0 г (98%) вязкого масла, точка плавления: 177-178^oC (малеинат).

3. Экзо-6,7-дифенил-3-бензил-3-азабицикло[3.2.0]гептан

В раствор 70,0 г (206 ммоль) бис-(N-циннамил)-бензиламина в 2500 мл ацетона подают 0,8 г кетона Михлера и получаемую смесь облучают в атмосфере азота с помощью ртутной лампы высокого давления мощностью в 150Вт в аппарате, выполненном из стекла марки "дуран", при комнатной температуре в течение 25 часов. Затем реакционную смесь сгущают и остаток распределяют между хлористым метиленом и водой. Смесь подщелачивают водным аммиачным раствором и водную фазу дополнительно экстрагируют два раза хлористым метиленом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и сгущают. 65,0 г сырого продукта очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси толуола и этанола в соотношении, равном 98:2. Получают 58,0 г (83%) целевого продукта, точка плавления: 230-232^oC (гидрохлорид).

4. Экзо-6,7-дифенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан

В раствор 12,0 г (35,4 ммоль) экзо-6,7-дифенил-3-бензил-3- азабицикло[3.2.0]гептана в 300 мл н-пропанола и 16 мл воды подают 16.0 г (254 ммоль) формиата аммония, а также 2,0 г 10%-ного палладия на угле и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов, причем образуется двуокись углерода. После охлаждения определенное количества катализатора отсасывают, смесь дополнительно промывают пропанолом и хлористым метиленом и фильтрат сгущают. Остаток распределяют между хлористым метиленом и водой, смесь подщелачивают водным аммиачным раствором и водную фазу дополнительно экстрагируют два раза хлористым метиленом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и сгущают. Получают 8,1 г (92%) целевого продукта, точка плавления: 140-142^oC (малеинат).

5. Экзо-6-фенил-3-бензил-3-азабицикло[3.2.0] гептан. В раствор 9,2 г (35,0 ммоль) N-циннамил-N-аллил-бензиламина в 1100 мл ацетона подают 100 мг кетона Михлера и получаемую смесь облучают в атмосфере азота с помощью ртутной лампы высокого давления мощностью 150 Вт в аппарате, выполненном из стекла марки "дуран", при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем реакционную смесь сгущают. 9,4 г сырого продукта очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлористого метилена и метанола в соотношении, равном 98:2. Получают 3,3 г (36%) целевого продукта, точка плавления: 126-128^oC (малеинат).

6. 2,2,2-трифтор-1-[экзо-6-(3-пиридил)-3-азабицикло[3.2.0] -гепт- 3-ил] -этанон

14,0 г (51,8 ммоль) N-аллил,2,2,2-трифтор-N-[3-(3-пиридил)- аллил]-ацетамида растворяют в 140 мл ацетона, в раствор подают 30 мл 10%-ной водной соляной кислоты и получаемую смесь облучают в атмосфере азота с помощью ртутной лампы высокого давления мощностью 150 Вт в аппарате, выполненном из стекла марки "дуран", при комнатной температуре в течение двух суток. Затем реакционную смесь сгущают, подают в 150 мл воды и водным аммиачным раствором доводят до величины pH, равной 8-9.

Водную фазу экстрагируют два раза трет-бутилметиловым эфиром, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и сгущают. Остаток фракционируют колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлористого метилена и метанола в соотношении, равном 98:2. Получают 6,2 г (42%) неизмененного N-аллил- 2,2,2-трифтор-N-[3-(3-пиридил)-аллил] -ацетамида и 3,7 г (26%) 2,2,2-трифтор-1-[экзо-6-(3-пиридил)-3-азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил]-этанона в виде черного масла.

7. Экзо-6-(3-пиридил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан. В раствор 3,7 г (13,7 ммоль) 2,2,2-трифтор-1-[экзо-6-(3-пиридил)-3-азабицикло[3.2.0]гепт- 3-ил]-этанона в 50 мл этанола подают 2,5 г частиц гидроокиси калия. Реакционную смесь дополнительно смешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем подают в 100 мл ледяной воды. Водную фазу экстрагируют 3 раза трет-бутилметиловым эфиром, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и сгущают. Выход: 2,3 г (96%) желтого масла; точка плавления: 202-205^oC (гидрохлорид).

Аналогично получают следующие соединения:

8. экзо-6-(о-фторфенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан, точка плавления: 118-120^oC (малеинат),

9. экзо-6-(п-хлорфенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан, точка плавления: 152-154^oC (малеинат),

10. экзо-6-(м-хлорфенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан, точка плавления: 130-132^oC (малеинат),

11. экзо-6-(п-нитрофенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан, точка плавления: 158-160^oC (малеинат),

12. экзо-6-(п-трифторметилфенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан, точка плавления: 155-156^oC (малеинат),

13. экзо-6-(3,5-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан, точка плавления выше 250^oC (гидрохлорид),

14. экзо-6-(п-т-бутилфенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан, точка плавления выше 255^oC (гидрохлорид),

15. экзо-6-(п-цианофенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан, точка плавления: 168-170^oC (малеинат),

16. экзо-6-тиен-2-ил-3-азабицикло[3.2.0] гептан, точка плавления: 180-182^oC (гидрохлорид),

17. экзо-6-тиен-3-ил-3-азабицикло[3.2.0] гептан, точка плавления: 143-145^oC (гидрохлорид),

18. экзо-6-(5-хлортиен-2-ил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан, точка плавления: 156-157^oC (малеинат).

Б Получение целевых продуктов

Пример 1

Гидрохлорид N-(2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан- 3-ил] этил)-бензосульфонамида

В раствор 3,0 г (15,7 ммоль) экзо-6-п-фторфенил-3- азабицикло[3.2.0] гептана в 60 мл ксилола подают 3,5 г (15,7 ммоль) N-(2-хлорэтил)-бензосульфонамида, 2,2 г (15,7 ммоль) тонкоизмельченного карбоната калия, а также 0,5 г йодида калия и получаемую смесь кипятят с обратным холодильником при тщательном смешении в течение 4 часов.

После охлаждения смесь сгущают в ротационном испарителе и остаток распределяют между хлористым метиленом и водой (pH: 10).

Водную фазу дополнительно экстрагируют два раза хлористым метиленом и затем органическую фазу дополнительно промывают водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают. 7,6 г сырого продукта очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлористого метилена и метанола в соотношении, равном 98: 2. Свободное основание подают в 30 мл сложного эфира уксусной кислоты, нерастворимые хлопья отфильтровывают и в раствор простого эфира подают избыточную эфирную соляную кислоту. После 1 часа смешивания в раствор подают 150 мл простого эфира и оставляют стоять в течение ночи. Затем твердые тела отсасывают в холодном состоянии и гидрохлорид дополнительно промывают обильным количеством простого эфира. Выделяют 4,1 г (64%) целевого продукта, точка плавления: 133-135^oC.

Аналогично получают следующие соединения:

2. N-(2-[экзо-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил)- бензосульфонамид, точка плавления: 116-118^oC (гидрохлорид),

3. N-(2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло-[3.2.0]гептан-3-ил]-этил)- N-метилбензосульфонамид, точка плавления: 63-65^oC (гидрохлорид),

4. 3-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -1- феноксипропан, точка плавления: 128-130^oC (гидрохлорид),

5. 2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-1-п- фторфеноксиэтан, точка плавления: 177-178^oC (гидрохлорид),

6.3-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] - 1-(1-нафтилокси)-пропан, точка плавления: 79^oC (гидрохлорид), разл.

Пример 8

Тозилат N-(2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] - этил)-ти-обензамида

В раствор 2,4 г (7,1 ммоль) N-(2-[экзо-6-п-фторфенил-3- азабицикло-[3.2.0] гептан-3-ил]-этилбензамида (см. заявку DE N 4219973) в 50 мл толуола подают 1,5 г (3,6 ммоль) реактива Лейвессона и получаемую смесь кипятят с обратным холодильником при тщательном смешении в течение 3 часов. После охлаждения смесь сгущают в ротационном испарителе, остаток распределяют между хлористым метиленом и водой и смесь подщелачивают 10%-ным натровым щелком. Водную фазу дополнительно экстрагируют два раза хлористым метиленом и органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. 3,5 г сырого продукта очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлористого метилена и метанола в соотношении, равном 99:1. Очищенное свободное основание растворяют в 150 мл простого эфира и при охлаждении льдом и смешивании в смесь медленно накапывают раствор 1,0 г п-толуолсульфокислоты в сложном эфире уксусной кислоты. Осадившуюся соль отсасывают в атмосфере азота, дополнительно промывают простым эфиром и сушат в атмосфере азота. Выделяют 2,7 г (72%) целевого продукта в качестве тозилата, точка плавления: 119-122^oC.

Пример 9.

Малеинат O-(2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]- этил)-бензоата

а) В раствор 11,5г (142 ммоль) хлорэтанола в 200 мл тетрагидрофурана при тщательном смешении при комнатной температуре накапывают 20,0 г (142 ммоль) бензоилхлорида и затем 14,4 г (142 ммоль) триэтиламина (экзотермическая реакция). После 1 часа смешивания смесь сгущают в ротационном испарителе, остаток распределяют между хлористым метиленом и водой и смесь подкисляют 10%-ной соляной кислотой. Водную фазу дополнительно экстрагируют два раза хлористым метиленом и затем органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. Выделяют 26,0 г (99%) 2-хлорэтилбензоата.

б) В раствор 3,0 г (15,7 ммоль) экзо-6-(п-фторфенил)-3- азабицикло[3.2.0]гептана в 50 мл толуола подают 6,0 г (32 ммоль) 2-хлорэтилбензоата, 2,2 г (16 ммоль) тонкоизмельченного карбоната калия, а также 0,4 г йодида калия и получаемую смесь кипятят с обратным холодильником при тщательном смешении в течение 15 часов. После охлаждения ее сгущают в ротационном испарителе и остаток распределяют между хлористым метиленом и водой. Водную фазу доводят до величины pH, равной 10, и дополнительно экстрагируют два раза хлористым метиленом. Затем органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. 8,9 г сырого продукта очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлористого метилена и метанола в соотношении, равном 99:1. 2,8 г очищенного свободного основания, растворяют в 150 мл простого эфира и при охлаждении льдом и смешивании в смесь медленно накапывают раствор 1,0 г малеиновой кислоты в 10 мл ацетона. Осадившуюся соль отсасывают в атмосфере азота, дополнительно промывают простым эфиром и сушат в атмосфере азота. Выделяют 3,9 r (53%) целевого продукта в качестве малеината, точка плавления: 139-141^oC.

Пример 10.

N-(2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] этил)-1H- бензо[c,d]индол-2-он

В раствор 2,5 г (13,1 ммоль) экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептана в 50 мл ксилола подают 3,0 г (13,1 ммоль) 1-(2-хлорэтил)-1H-бензо-[c,d] индол-2-ана, 1,9 г (13,1 ммоль) тонкоизмельченного карбоната калия, а также 0,5 г йодида калия и получаемую смесь кипятят с обратным холодильником при тщательном смешении в течение 3 часов. После охлаждения смесь сгущают в ротационном испарителе и остаток распределяют между хлористым метиленом и водой, причем pH составляет 10. Водную фазу дополнительно экстрагируют два раза хлористым метиленом и органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. 6,0 г сырого продукта очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлористого метилена и метанола в соотношении, равном 98:2.

3,4 г свободного основания растворяют в небольшом количестве сложного этилового эфира уксусной кислоты и при охлаждении льдом в смесь подают избыточную эфирную соляную кислоту. Добавляют диэтиловый эфир с последующим смешением при температуре 0^oC в течение 10 минут. Осадившийся при этом гидрохлорид отсасывают в атмосфере азота, дополнительно промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакуумном сушильном шкафе при температуре 40^oC. Получают 2,7 г (49%) светлого порошка, точка плавления выше 250^oC (гидрохлорид).

Аналогично получают следующие соединения:

11. N-(2-[экзо-6-п-хлорфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] - этил)-1H-бензо[c,d]индол-2-он, точка плавления: 233-235^oC (гидрохлорид),

12. N-(2-[экзо-6-м-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] - этил)-1H-бензо[c,d]индол-2-он, точка плавления: 230-233^oC (гидрохлорид),

13. N-(2-[экзо-6-м-хлорфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] - этил)-1H-бензо(c,d]индол-2-он, точка плавления: 233-235^oC (гидрохлорид),

14. 3,3-диметил-1-(2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан- 3-ил]-этил)-индолинон-2, точка плавления: 198-200^oC (гидрохлорид),

15. 3,3-диметил-1-(2-[экзо-6-п-хлорфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан- 3-ил]-этил)-индолинон-2, разложение: 102^oC (малеинат),

16. 3,3-диметил-1-(2-[экзо-6-м-хлорфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан- 3-ил]-этил)-индолинон-2,

17. 1-(2-[экзо-6-п-хлорфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил)- 3,3,5-триметил-индолинон-2, точка плавления 227-229^oC (гидрохлорид),

18. 3,4-дихлор-N-(2-[экзо-6-п-нитрофенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3- ил]-этил)-бензамид, точка плавления: 146-147^oC (гидрохлорид),

19. 2,5-дифтор-N-(2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]- этил)-бензамид, точка плавления: 182-183^oC (гидрохлорид),

20. 2-амино-N-(2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] - этил)-бензамид, точка плавления: 138-139^oC,

21. 2-амино-N-(2-[экзо-6-п-хлорфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] - этил)-бензамид, точка плавления: 127-128^oC,

22. N-(2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабии, икло[3.2.0]гептан-3-ил]- этил)-2-метиламинобензамид, точка плавления: 105-110^oC (дигидрохлорид),

23. N-(2-[экзо-6-п-хлорфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]- этил)-2-метиламинобензамид, разложение: 107^oC (дигидрохлорид),

24. N-(2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] - этил)-тиофен-2-амид карбоновой кислоты, точка плавления: 185-186^oC (гидрохлорид),

25. 5-хлор-N-(2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан- 3-ил]-этил)-тиофен-2-амид карбоновой кислоты, точка плавления: 129-131^oC,

26. 5-хлор-N-(2-[экзо-6-п-хлорфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан- 3-ил]-этил)-тиофен-2-амид карбоновой кислоты, точка плавления: 136-138^oC,

27. N-(2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] - этил)-бензо[b] фуран-2-амид карбоновой кислоты, точка плавления: 250-251^oC (гидрохлорид),

28. 3-хлор-N-(2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан- 3-ил]-этил)-бензо[b]тиофен-2-амид карбоновой кислоты, точка плавления: 104-106^oC,

29. N-(2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] - этил)-инден-3-амид карбоновой кислоты, точка плавления: 107-109^oC,

30. N-(2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил)- циклопропанамид карбоновой кислоты, точка плавления: 104-105^oC,

31. N-(2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] - этил)-циклопентанамид карбоновой кислоты, точка плавления: 78-82^oC,

32. N-(2-[экзо-6-п-хлорфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] - этил)-циклопентанамид карбоновой кислоты, точка плавления: 84-86^oC,

33. N-(2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] - этил)-циклогексанамид карбоновой кислоты, точка плавления: 111-113^oC,

34. N-(2-[экзо-6-п-хлорфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] - этил)-циклогексанамид карбоновой кислоты, точка плавления: 106-107^oC,

35. N-(2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] - этил)-нафталин-1-амид карбоновой кислоты, точка плавления: 202-204^oC (гидрохлорид).

Пример 36

Экзо-6-п-фторфенил-3-[2-(1-нафтил)-этил]-3-азабицикло[3.2.0]гептан

В раствор 2,5 г (13,1 ммоль) экзо-6-п-фторфенил-3- азабицикло[3.2.0] гептана в 50 мл ксилола подают 3,2 г (13,6 ммоль) 1-(2-бромэтил)-нафталина, 1,9 г (13,1 ммоль) тонкоизмельченного карбоната калия, а также 0,5 г йодида калия и получаемую смесь кипятят с обратным холодильником при тщательном смешении в течение 2 часов. После охлаждения ее сгущают в ротационном испарителе и остаток распределяют между хлоридом метилена и водой, причем pH составляет 10. Водную фазу дополнительно экстрагируют два раза хлористым метиленом, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. 6,7 г сырого продукта очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлористого метилена и метанола в соотношении, равном 97,5:2,5.

3,3 г свободного основания растворяют в диэтиловом эфире и небольшом количестве сложного этилового эфира уксусной кислоты и при охлаждении льдом в смесь подают избыточную эфирную соляную кислоту. Осадившийся гидрохлорид отсасывают в атмосфере азота, дополнительно промывают диэтиловым эфиром и затем сушат в вакуумном сушильном шкафе при температурах 40^oC. Таким образом получают 1,2 г (24%) белого, тонкого порошка, точка плавления: 212-214^oC (гидрохлорид).

Аналогично получают:

37. экзо-6-п-хлорфенил-3-[2-(1-нафтил)-этил]-3-азабицикло[3.2.0]гептан, точка плавления: 215-216^oC (гидрохлорид),

38. экзо-6-м-хлорфенил-3-[2-(1-нафтил)-этил]-3-азабицикло[3.2.0]гептан, точка плавления: 185-187^oC (гидрохлорид),

39. экзо-6-(5-хлор-2-тиенил)-3-[2-(1-нафтил)-этил]-3- азабицикло[3.2.0] -гептан, точка плавления: 209-210^oC (гидрохлорид),

40. экзо-6-п-фторфенил-3-[2-(2-нафтил)-этил]-3-азабицикло[3.2.0]гептан, точка плавления: 163-164^oC (гидрохлорид),

41. экзо-6-п-фторфенил-3-[1 -нафтилметил]-3-азабицикло[3.2.0]гептан, точка плавления: 114-116^oC(малеинат),

42. экзо-6-п-фторфенил-3-[2-нафтилметил]-3-азабицикло[3.2.0]гептан, точка плавления: 153-155^oC (гидрохлорид),

43. 4-(6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-1-(тиофен- 2-ил)-бутан-1-он, точка плавления: 197-199^oC (гидрохлорид),

44. 4-(6-п-хлорфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-1-(тиофен- 2-ил)-бутан-1-он, точка плавления: 176-177^oC (гидрохлорид).

Пример 45

Тартрат N-(2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.01гептан-3-ил] - этил)-4-фенилпирролидинона-2

а) В раствор 25,0 г (131 ммоль) экзо-6-(п-фторфенил)-3- азабицикло[3.2.0] гептана в 350 мл тетрагидрофурана подают 74,0 г (523 ммоль) 1-бром-2-хлорэтана, а также 18,0 г (131 ммоль) тонкоизмельченного карбоната калия и получаемую смесь кипятят с обратным холодильником при тщательном смешении в течение 15 часов. После охлаждения ее сгущают в ротационном испарителе и остаток распределяют между метил-трет.-бутиловым эфиром и водой.

Водную фазу доводят до величины pH, равной 10, и дополнительно экстрагируют два раза метил-трет.-бутиловым эфиром. Затем органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. 34,8 г сырого продукта очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента хлористого метилена. Выделяют 21,9 г (66%) 3-( (- -хлорэтил)-экзо-6-(п-фторфенил)-3-азабицикло[3.2.0]гептана в качестве светло-желтого масла.

б) В раствор 1,56 г (9,9 ммоль) 4-фенил-пирролидинона-2 в 30 мл диметилформамида подают 0,30 г (9,9 ммоль) 80%-ного гидрида натрия в атмосфере азота и при комнатной температуре и получаемую смесь нагревают при тщательном смешении при температуре 120^oC в течение 1 часа. После охлаждения в смесь подают 2,5 г (9,9 ммоль) 3-( (- -хлорэтил)-экзо-6-(п-фторфенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептана и смесь дополнительно смешивают при 140^oC в течение 2 часов. После охлаждения ее сгущают в ротационном испарителе и остаток распределяют между метил-трет.-бутиловым эфиром и водой. Водную фазу доводят до величины pH, равной 10, и дополнительно экстрагируют два раза метил-трет.-бутиловым эфиром. Затем органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. 3,5 г сырого продукта очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлористого метилена и метанола в соотношении, равном 97:3. 2,5 г очищенного свободного основания растворяют в 150 мл простого эфира и при охлаждении льдом и смешивании в смесь медленно накапывают раствор 1,0 г винной кислоты в 10 мл этанола. Осадившуюся соль отсасывают в атмосфере азота, дополнительно промывают простым эфиром и сушат в атмосфере азота. Выделяют 3,2 г (61%) целевого продукта в качестве тартрата, точка плавления: 74-77^oC.

Пример 46

N-(2-[экзо-6-(п-фторфенил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил)- бензоксазолинон-2

а) В раствор 10 г (74 ммоль) бензоксазолинона-2 в 150 мл 1,2-дихлорэтана подают 7,1 г (111 ммоль) порошка гидроокиси калия (88%), а также 0,5 г хлорида бензилтриэтиламмония и получаемую смесь кипятят с обратным холодильником при тщательном смешении в течение 4 часов. После охлаждения смесь сгущают в ротационном испарителе и остаток распределяют между хлористым метиленом и водой.

Водную фазу дополнительно экстрагируют два раза хлористым метиленом, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. 11,7 г сырого продукта очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента хлористого метилена. Выделяют 8,2 г (56%) N-(2-хлор)-этилбензоксазолинона-2.

б) В раствор 2,5 г (13,1 ммоль) экзо-6-(п-фторфенил)-3- азабицикло[3.2.0]-гептана в 40 мл ксилола подают 3,0 г (15,2 ммоль) N-(2-хлор)-этил-бензоксазолинона-2, 1,8 г (13,1 ммоль) тонкоизмельченного карбоната калия, а также 0,3 г йодида калия и получаемую смесь кипятят с обратным холодильником при тщательном смешении в течение 7 часов. После охлаждения ее сгущают в ротационном испарителе и остаток распределяют между хлористым метиленом и водой.

Водную фазу доводят до величины pH, равной 9, и дополнительно экстрагируют два раза хлористым метиленом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают, 6,5 г сырого продукта очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлористого метилена и метанола в соотношении, равном 98:2. Выделяют 3,5 г (76%) целевого продукта, точка плавления: 138-140^oC (фумарат).

Пример 47

N-(2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-этил)- изоиндолинон

а) В раствор 13,3 г (100 ммоль) фталимидина в 200 мл 1,2-дихлорэтана подают 9,6 г (150 ммоль) порошка гидроокиси калия (88%), а также 0,5 г хлорида бензилтриэтиламмония и получаемую смесь кипятят с обратным холодильником при тщательном смешении в течение 5 часов. После охлаждения ее сгущают в ротационном испарителе и остаток распределяют между хлористым метиленом и водой.

Водную фазу доводят до величины pH, равной 6, и дополнительно экстрагируют два раза хлористым метиленом. Затем органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают, 15,0 г сырого продукта очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлористого метилена и метанола в соотношении, равном 97:3. Выделяют 9,8 г (50%) N-(2-хлор)-этилизоиндолинона.

б) В раствор 2,5 г (13,1 ммоль) экзо-6-(п-фторфенил)-3- азабицикло[3.2.0] гептана в 50 мл ксилола подают 2,75 г (14,0 ммоль) N-(2-хлор)-этилизоиндолинона, 2,0 г (14,0 ммоль) тонкоизмельченного карбоната калия, а также 0,5 г йодида калия и получаемую смесь кипятят с обратным холодильником при тщательном смешении в течение 8 часов. После охлаждения ее сгущают в ротационном испарителе и остаток распределяют между хлористым метиленом и водой.

Водную фазу доводят до величины pH, равной 10, и дополнительно экстрагируют два раза хлористым метиленом. Затем органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. 5,6 г сырого продукта очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлористого метилена и метанола в соотношении, равном 96:4. Выделяют 3,5 г (76%) целевого продукта, точка плавления: 223-225^oC (гидрохлорид).

Аналогично получают следующие соединения:

48.1-(2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] - этил)-индазол, точка плавления: 164-166^oC (гидрохлорид),

49. 1-(2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] - этил)-1,8-нафталинсультам, точка плавления: 206-208^oC (гидрохлорид),

50. 4-(2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] - этил)-1,4-бензоксазин-3-он, точка плавления: 166-168^oC (тозилат),

51. 1-(2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]- этил)-хиноксалин-2-(1H)-он, точка плавления: 54-56^oC (тартрат).

Пример 52

1-(2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3,2.0] гептан-3-ил]-этил)- индолинон-2

а) В раствор 13,3 г (100 ммоль) оксиндола в 150 мл 1,2-дихлорэтана подают 11,0 г (173 ммоль) порошка гидроокиси калия (88%), а также 0,5 г хлорида бензилтриэтиламмония и получаемую смесь кипятят с обратным холодильником при тщательном смешении в течение 6 часов. После охлаждения смесь сгущают в ротационном испарителе и остаток распределяют между хлористым метиленом и водой.

Водную фазу дополнительно экстрагируют два раза хлористым метиленом и затем органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. 15,5 г сырого продукта очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлористого метилена и метанола в соотношении, равном 99:1. Выделяют 7,1 г смеси N-(2-хлор)-этилоксиндола и соответствующего производного спироциклопропила.

б) В раствор 3,4 г (17,8 ммоль) экзо-6-(п-фторфенил)-3- азабицикло[3.2.0] гептана в 50 мл ксилола подают 5,2 г вышеупомянутой смеси, 3,3 г (24 ммоль) тонкоизмельченного карбоната калия, а также 0,5 г йодида калия и получаемую смесь кипятят с обратным холодильником при тщательном смешении в течение 9 часов. После охлаждения смесь сгущают в ротационном испарителе и остаток распределяют между хлористым метиленом и водой.

Водную фазу доводят до величины pH, равной 10, и дополнительно экстрагируют два раза хлористым метиленом. Затем органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. 8,4 г сырого продукта очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлористого метилена и метанола в соотношении, равном 99:1. Выделяют 3,5 г смеси двух продуктов в соотношении, равном 1:1. которую с целью тонкой очистки еще раз подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси н-гексана и сложного эфира уксусной кислоты в соотношении, равном 1:1. В качестве полярного вещества выделяют 1,9 г (31%) 1-(2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил)-индолинона-2, точка плавления: 91-93^oC (тартрат).

Пример 53.

1-(2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил)- спиро[циклопропан-1",3-индолинон-2]

В качестве неполярного компонента смеси, упомянутой в примере 65б, выделяют 1,4 г (21%) 1-(2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан- 3-ил] -этил)-спиро[циклопропан-1", 3-индолинона-2] , который после перевода в тартрат разлагается при температуре 129^oC.

Пример 54.

5-(2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил)- 2-фениламино-3,6-диметил-4(3H)-пиримидинон

В раствор 3,0 г (15,7 ммоль) экзо-6-п-фторфенил-7-метил-1,5-цис- 3,7-диазабицикло[3.2.0] октана в 60 мл ксилола подают 4,4 г (15,7 ммоль) 5 -- хлорэтил-2-фениламино-3,6-диметил-4(3H)-пиримидинона, получаемого из фенилгуанидина и - ацетил -- бутиролактона по способам, описанным в европейской заявке N 110435, 2,2 г (15,7 ммоль) тонкоизмельченного карбоната калия, а также 0,4 г йодида калия, и получаемую смесь кипятят с обратным холодильником при тщательном смешении в течение 10 часов.

После охлаждения смесь сгущают в ротационном испарителе и остаток распределяют между хлористым метиленом и водой, причем pH10. Нерастворимые хлопья отсасывают. Водную фазу дополнительно экстрагируют два раза хлористым метиленом и затем органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. 8,2 г сырого продукта очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлористого метилена и метанола в соотношении, равном 93:7. Выделяют 5,3 г (78%) целевого продукта с точкой плавления 61-63^oC.

Аналогично получают еще:

55. 5-(2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]- этил)-2-бензиламино-3,6-диметил-4(3H)-пиримидинон, точка плавления: 144-146^oC (дигидрохлорид).

Пример 56.

5-(2-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил] -этил)- 2-(N-метил-N-фенил)-амино-3,6-диметил-4(3H)-пиримидинон

В раствор 2,9 г (6,7 ммоль) 5-[экзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло[3.2.0]- гептан-3-ил] -этил)-2-фениламино-3,6-диметил-4(3H)-пиримидинона в 30 мл диметилформамида порциями подают 0,21 г (7,0 ммоль) гидрида натрия (80%) при тщательном смешении (экзотермическая реакция). Смесь дополнительно смешивают при температуре 70^oC в течение 0,3 часов с последующим добавлением 1,0 г (7,0 ммоль) метилйодида. Реакционную смесь дополнительно смешивают при температуре 90^oC в течение 2 часов и затем сгущают в вакууме. Остаток распределяют между водой и метил-трет-бутиловым эфиром, причем pH 10, и водную фазу дополнительно экстрагируют два раза метил-трет-бутиловым эфиром. Органические фазы сушат и сгущают. Получают 1,2 г (40%) целевого продукта, точка плавления: 115-117^oC (гидрохлорид х 2H₂O).