новые гетероциклические производные и их фармацевтическое использование

Формула изобретения

1. Гетероциклическое производное формулы (I)



где один из R¹, R² и R⁵ является карбокси, C₂-C₅ алкоксикарбонилом или C₁-C₈ алкилом, замещенным гидрокси, карбокси, C₂-C₅ алкоксикарбонилом или группой формулы -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо является C₁-C₆ алкилом, а два другие каждый независимо являются атомом водорода, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₆ алкокси;

R³ либо R⁴ являются группой формулы -NHCOR⁷, где R⁷ является C₁-C₂₀ алкилом, C₁-C₆ алкокси C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкилтио C₁-C₆ алкилом, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₈ циклоалкил C₁-C₃ алкилом, фенилом, фенил C₁-C₄ алкилом или группой формулы -NHR⁸, где R⁸ является C₁-C₂₀ алкилом, а другие являются атомом водорода, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₆ алкокси;

R⁶ является C₁-C₂₀ алкилом, C₃-C₁₂ алкенилом, C₁-C₆ алкокси C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкилтио C₁-C₆ алкилом, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₈ циклоалкил C₁-C₃ алкилом или фенил C₁-C₄ алкилом; и

Z является структурой формулы



и является связующей группой с атомом азота при условии, что когда один из R¹, R² и R⁵ является карбокси или C₂-C₅ алкоксикарбонилом, Z является группой формулы



или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Гетероциклическое производное по п.1, в котором в формуле (I) один из R¹, R² и R⁵ является C₁-C₈ алкилом, замещенным гидрокси, карбокси, C₂-C₅ алкоксикарбонилом или группой формулы - NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо является C₁-C₆ алкилом, а два другие каждый независимо являются атомом водорода, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₆ алкокси или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Гетероциклическое производное по п.2, в котором в формуле (I), Z является группой формулы



или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Гетероциклическое производное по п.3, в котором в формуле (I), R¹ и R³ каждый независимо является атомом водорода, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, или R² либо R⁵ является C₁-C₈ алкилом, замещенным гидрокси, карбокси, C₂-C₅ алкоксикарбонилом или группой формулы -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо является C₁-C₆ алкилом, а другой является атомом водорода, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₆ алкокси и R⁴ является группой формулы -NHCOR⁷, где R⁷ является C₁-C₂₀ алкилом, C₁-C₆ алкокси C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкилтио C₁-C₆ алкилом,

C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₈ циклоалкил C₁-C₃ алкилом, фенилом, фенил C₁-C₄ алкилом или группой формулы -NHR⁸, где R⁸ является C₁-C₂₀ алкилом или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Гетероциклическое производное по п.4, в котором в формуле (I), или R² либо R⁵ является C₁-C₈ алкилом, замещенным гидрокси, карбокси, C₂-C₅ алкоксикарбонилом или группой формулы -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо является C₁-C₆ алкилом, а другой является атомом водорода или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Гетероциклическое производное по п.5, в котором, в формуле (I), R¹ и R³ каждый независимо является атомом водорода или C₁-C₆ алкилом, или R² либо R⁵ является C₁-C₈ алкилом, замещенным гидрокси, карбокси, C₂-C₅ алкоксикарбонилом или группой формулы - NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо является C₁-C₆ алкилом, а другой представляет атом водорода; R⁴ является группой формулы -NHCOR⁷, где R⁷ является C₁-C₂₀ алкилом, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₈ циклоалкил C₁-C₃ алкилом и R⁶ является C₁-C₂₀ алкилом, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₈ циклоалкил C₁-C₃ алкилом или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Гетероциклическое производное по п.6, в котором, в формуле (I), R² является C₁-C₈ алкилом, замещенным гидрокси, карбокси, C₂-C₅ алкоксикарбонилом или группой формулы -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо является C₁-C₆ алкилом и R⁵ является атомом водорода или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Гетероциклическое производное по п.7, которое представлено формулой (IIa)



где R^1a является атомом водорода или C₁-C₆ алкилом;

R^3a является C₁-C₆ алкилом;

R^2a является C₁-C₈ алкилом, замещенным гидрокси или карбокси;

R^4a является группой формулы -NHCOR^7a, где R^7a является C₁-C₂₀ алкилом, C₃-C₈ циклоалкилом или C₃-C₈ циклоалкил C₁-C₃ алкилом;

R^6a является C₁-C₂₀ алкилом, C₃-C₈ циклоалкилом или C₃-C₈ циклоалкил C₁-C₃ алкилом или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Гетероциклическое производное по п.8, в котором в формуле (IIа) R^1a является атомом водорода или C₁-C₆ алкилом, R^3a является C₁-C₆ алкилом, R^2a является C₁-C₈ алкилом, замещенным гидрокси или карбокси, R^4a является группой формулы -NНСОR^7a, где R^7a является C₁-C₂₀ алкилом, и R^6a является C₁-C₂₀ алкилом или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Гетероциклическое производное по п.9, в котором соединение формулы (IIa) выбирают из группы, состоящей из:

(1) N-(1-гексил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида,

(2) N-(l-гeптил-5-кapбoкcиметил-4,6-димeтилиндoлин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида,

(3) N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида,

(4) N-(1-нонил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида,

(5) N-(1-децил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида,

(6) N-(1-ундецил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида,

(7) N-(1-додецил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида,

(8) N-(1-гeкcил-5-гидpoкcиметил-6-мeтилиндoлин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида,

(9) N-(1-гексил-5-гидроксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида,

(10) N-(1-гептил-5-гидроксиметил-6-метилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида,

(11) N-(1-гептил-5-гидроксиметил-4,6-димeтилиндoлин-7-ил)-2,2-диметилпpoпaнaмидa,

(12) N-(1-октил-5-гидроксиметил-6-метилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида,

(13) N-(1-октил-5-гидроксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида,

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Гетероциклическое производное по п. 2, в котором в формуле (I) Z является



или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Гетероциклическое производное по п.11, которое представлено формулой (IIb)



где R^1b и R^3b каждый независимо является атомом водорода, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₆ алкокси;

R^2b является C₁-C₈ алкилом, замещенным гидрокси, карбокси или C₂-C₅ алкоксикарбонилом;

R^4b является группой формулы -NHCOR^7b, где R^7b является C₁-C₂₀ алкилом, C₁-C₆ алкокси C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкилтио C₁-C₆ алкилом, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₈ циклоалкил C₁-C₃ алкилом, фенилом, фенил C₁-C₄ алкилом или группой формулы -NHR^8b, где R^8b является C₁-C₂₀ алкилом;

R^6b является C₁-C₂₀ алкилом, C₃-C₁₂ алкенилом, C₁-C₆ алкокси C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкилтио C₁-C₆ алкилом, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₈ циклоалкил C₁-C₃ алкилом или фенил C₁-C₄ алкилом,

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Гетероциклическое производное по п.12, в котором в формуле (IIb) R^1b и R^3b каждый независимо является C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, R^2b является C₁-C₈ алкилом, замещенным гидрокси, карбокси или C₂-C₅ алкоксикарбонилом, R^4b является группой формулы -NHCOR^7b, где R^7b является C₁-C₂₀ алкилом, C₃-C₈ циклоалкилом, фенил C₁-C₄ алкилом или группой формулы -NHR^8b, где R^8b является C₁-C₂₀ алкилом, и R^6b является C₁-C₂₀ алкилом, C₁-C₆ алкокси C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкилтио C₁-C₆ алкилом или C₃-C₈ циклоалкил C₁-C₃ алкилом, или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Гетероциклическое производное по п.13, в котором в формуле (IIb) R^1b и R^3b каждый независимо является C₁-C₆ алкилом, R^2b является C₁-C₈ алкилом, замещенным гидрокси или карбокси, R^4b является группой формулы -NHCOR^7b, где R^7b является C₁-C₂₀ алкилом; и R^6b является C₁-C₂₀ алкилом или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Гетероциклическое производное по п.14, где соединение формулы (IIа) выбирают из группы, состоящей из:

(1) N-(1-гексил-6-карбоксиметил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-2,2-диметилпропанамида,

(2) N-(1-гептил-6-карбоксиметил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-2,2-димeтилпpoпaнaмидa,

(3) N-(1-октил-6-карбоксиметил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-2,2-диметилпропанамида,

(4) N-(1-нонил-6-карбоксиметил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-2,2-диметилпропанамида,

(5) N-(1-децил-6-карбоксиметил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-2,2-диметилпропанамида,

(6) N-(1-гексил-6-гидроксиметил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-2,2-димeтилпропанамида,

(7) N-(1-гептил-6-гидроксиметил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-2,2-диметилпропанамида,

(8) N-(1-октил-6-гидроксиметил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-2,2-диметилпропанамида,

(9) N-(1-нонил-6-гидроксиметил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-2,2-димeтилпpoпaнaмидa, и

(10) N-(l-дeцил-6-гидpoкcимeтил-5,7-димeтил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-2,2-диметилпропанамида,

или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Гетероциклическое производное по п.1, в котором в формуле (I): один из R¹, R² и R⁵ является карбокси или C₂-C₅ алкоксикарбонилом, а два другие каждый независимо являются атомом водорода, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₆ алкокси; и Z является группой формулы



или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Гетероциклическое производное по п.16, которое представлено формулой (IIc)



где один из R^1c, R^2c и R^5c является карбокси или C₂-C₅ алкоксикарбонилом, а два другие каждый независимо являются атомом водорода, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₆ алкокси;

R^3c либо R^4c являются группой формулы -NHCOR^7c, где R^7c является C₁-C₂₀ алкилом, C₁-C₆ алкокси C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкилтио C₁-C₆ алкилом, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₈ циклоалкил C₁-C₃ алкилом, фенилом, фенил C₁-C₄ алкилом или группой формулы -NHR^8c, где R^8c является C₁-C₂₀ алкилом, а другой является атомом водорода, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₆ алкокси;

R^6c является C₁-C₂₀ алкилом, C₃-C₁₂ алкенилом, C₁-C₆ алкокси C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкилтио C₁-C₆ алкилом, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₈ циклоалкил C₁-C₃ алкилом или фенил C₁-C₄ алкилом,

или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Гетероциклическое производное по п.17, в котором в формуле (IIc), R^1c и R^3c каждый независимо представляет атом водорода, C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ алкокси; R^2c является карбокси; R^4c является группой формулы -NHCOR^7c, где R^7c является C₁-C₂₀ алкилом, C₃-C₈ циклоалкилом или C₃-C₈ циклоалкил C₁-C₃ алкилом, R^5c является атомом водорода и R^6c является C₁-C₂₀ алкилом, C₃-C₈ циклоалкилом или C₃-C₈ циклоалкил C₁-C₃ алкилом или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Гетероциклическое производное по п.18, в котором в формуле (IIc), R^1c является атомом водорода или C₁-C₆ алкилом; R^3c является C₁-C₆ алкилом; R^2c является карбоксилом; R^4c является группой формулы -NHCOR^7c, где R^7c является C₁-C₂₀ алкилом; R^5c является атомом водорода; и R^6c является C₁-C₂₀ алкилом или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Гетероциклическое производное по п.19, в котором соединение формулы (IIc) выбирают из группы, состоящей из:

(1) N-(1-гексил-5-карбокси-6-метилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида,

(2) N-(1-октил-5-карбокси-6-метилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида,

(3) N-(1-децил-5-карбокси-6-метилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида,

(4) N-(1-гексил-5-карбокси-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида,

(5) N-(1-октил-5-карбокси-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида, и

(6) N-(1-децил-5-карбокси-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида,

или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Фармацевтическая композиция, которая является ингибитором ацил-СоА : холестерин ацилтрансферазы и переокисления жиров, включающая эффективное количество гетероциклического производного по любому из пп.1 - 20 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку.

22. Фармацевтическая композиция по п.21, которая является ингибитором ацил-СоА : холестерин ацилтрансферазы.

23. Фармацевтическая композиция по п.21, которая является ингибитором переокисления жиров.

Приоритет по пунктам:

05.10.1995 по пп.1, 3 - 10, 21 - 23;

14.03.1996 по пп.3 - 10, 16 - 23;

24.07.1996 по пп.2 - 15, 21 - 23.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым гетероциклическим производным и их фармацевтическому использованию. Более конкретно, данное изобретение относится к новым гетероциклическим производным, имеющим индолиновое кольцо, индольное кольцо или тетрагидрохинолиновое кольцо, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ацил-CoA: холестерин ацилтрансферазы (далее ACAT) и ингибирующей активностью в отношении перокисления жиров, и их терапевтическому использованию.

Уровень техники

Хорошо известно, что атеросклероз является крайне важным фактором, приводящим к различным нарушениям кровообращения, поэтому были проведены активные исследования в попытке достигнуть подавления развития или регрессии артериального склероза. В частности, несмотря на то, что получено подтверждение полезности некоторых фармацевтических агентов, которые снижают уровень холестерина в крови или на стенках артерий, идеальный фармацевтический агент, демонстрирующий положительный клинический эффект при отсутствии побочных эффектов, не получен. В качестве фармацевтического агента, который эффективно предотвращает или лечит артериальные склерозы, желателен фармацевтический агент, который непосредственно ингибирует отложение холестерина на стенках артерии, и исследования в этой области развиваются. Однако идеальный фармацевтический агент до сих пор не открыт.

В последнее время выяснили, что холестерин в крови накапливается на артериальных стенках в форме сложного эфира и это значительно развивает атеросклероз. Снижение уровня холестерина в крови приводит к снижению накопления сложного эфира холестерина на стенках артерии, что эффективно для подавления развития и снижения риска атеросклероза.

Пищевой холестерин превращается в сложный эфир в слизистой мембране тонкой кишки и попадает в кровь в виде хиломикрона. Известно, что ACAT играет важную роль в генерировании сложного эфира холестерина в слизистой мембране тонкой кишки. Таким образом, если этерификация холестерина может быть подавлена с помощью ингибирования ACAT в слизистой мембране тонкой кишки, абсорбция холестерина слизистой мембраной и в крови вероятно может быть предотвращена, что, в конечном результате, ведет к снижению уровня холестерина в крови.

На стенках артерии ACAT этерифицирует холестерин и вызывает накопление сложного эфира холестерина. Полагают, что ингибирование ACAT на стенках артерии позволит эффективно подавлять накопление сложного эфира холестерина. Исходя из вышеизложенного, можно сделать вывод, что ингибитор ACAT может явиться эффективным лекарственным препаратом для лечения гиперлипемии и атеросклероза в результате снижения абсорбции холестерина в тонкой кишке и накопления холестерина на стенках артерии.

Как было опубликовано, обычно такими ингибиторами ACAT могут быть, например, амид и производные мочевины [J. Med. Chem., 29: 1131 (1986), Japanese Patent Unexamined Publication Nos. 117651/1990, 7259/1990, 234839/1992, 327564/1992 и 32666/1993]. Тем не менее, получение и фармакологические исследования этих соединений показали, что они далеки от удовлетворительных.

В то же время, гиперокисление липопротеинов низкой плотности (ЛНП) также несет значительную ответственность за внутриклеточное включение холестерина, накопленного в виде его сложного эфира на стенках артерии. В дополнение, известно, что гиперокисление жиров в живом организме тесно связано с появлением атеросклероза и ишемической болезни сердечных сосудов и сосудов головного мозга.

Соответственно, соединение, имеющее как ACAT-ингибирующую активность, так и активность, ингибирующую перокислением жиров, является крайне полезным в качестве фармацевтического продукта, поскольку оно эффективно снижает накопление сложного эфира холестерина на стенках артерии и ингибирует перокисление жиров в живых организмах, посредством этого предотвращая и вылечивая различные болезни сосудов, возникших по описанным выше причинам.

Следовательно, объектом настоящего изобретения является соединение, обладающее ACAT-ингибирующей активностью и активностью, ингибирующей перокисление жиров, а также его фармацевтическое использование как, в частности, ACAT-ингибитора и ингибитора перокисления жиров.

Подробное описание изобретения

Были проведены интенсивные исследования для получения упомянутого выше объекта и обнаружено, что некоторые гетероциклические производные, имеющие индолиновое кольцо, индольное кольцо и тетрагидрохинолиновое кольцо, имеют превосходную растворимость в воде по сравнению с общеизвестными ингибиторами ACAT и обладают активностью, ингибирующей перокисление жиров в дополнение к сильной ACAT-ингибирующей активности, и, таким образом, указанное соединение обеспечивает превосходную пероральную абсорбцию, сильный антигиперлипемический эффект и антиатеросклеротический эффект, что привело к созданию настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к гетероциклическим производным формулы (I)



где один из R¹, R² и R³ является гидрокси, карбокси, алкоксикарбонилом, группой формулы -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо является атомом водорода, или низшим алкилом, или алкилом, или алкенилом, замещенным гидрокси, кислотной группой, алкоксикарбонилом или группой формулы -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо является атомом водорода или низшим алкилом и два другие каждый независимо является атомом водорода, низшим алкилом или низшим алкокси;

или R³ либо R⁴ являются группой формулы -NHCOR⁷, где R⁷ является алкилом, алкоксиалкилом, алкилтиоалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом, арилалкилом или группой формулы -NHR⁸, где R⁸ является алкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или арилалкилом и другие являются атомом водорода, низшим алкилом или низшим алкокси; R⁶ является алкилом, алкенилом, алкоксиалкилом, алкилтиоалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом или арилалкилом; и

Z является связывающей группой, образующей 5- или 6-членное кольцо вместе с атомом азота, замещенным R⁶, атомом углерода бензольного кольца, к которому указанный атом азота присоединен и атомом углерода, соседним с указанным атомом углерода,

и их фармацевтически приемлемые соли.

Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, ACAT ингибиторам и ингибиторам перокисления жиров, содержащим указанное выше гетероциклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль.

В данном описании, каждый символ означает следующее.

Низший алкил в определении R¹, R^1a, R^1b, R^1c, R², R^2c, R³, R^3a, R^3b, R^3c, R⁴, R^4c, R⁵, R^5c, R⁹, R^9c, R¹⁰ и R^10c может иметь линейную и разветвленную структуру и от 1 до 6 атомов углерода. Примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентилгексил и подобные.

Низший алкокси в определении R¹, R^1b, R^1c, R², R^2c, R³, R^3b, R^3c, R⁴, R^4c, R⁵ и R^5c может иметь линейную или разветвленную структуру и от 1 до 6 атомов углерода. Примеры: метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, гексилокси и подобные.

Алкил в определении R⁶, R^6a, R^6b, R^6c, R⁷, R^7a, R^7b, R^7c, R⁸, R^8b и R^8c может иметь линейную или разветвленную структуру и предпочтительно от 1 до 20 атомов углерода. Примеры: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, нонадецил, изоцил, 1,1-диметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,1-диметилгексил, 1,1-диметилгептил, 3,3-диметилбутил, 4,4-диметилбутил и подобные.

В алкоксиалкиле в определении R⁶, R^6b, R^6c, R⁷, R^7b и R^7c алкоксильный фрагмент предпочтительно имеет от 1 до 6 атомов углерода и алкильный фрагмент предпочтительно имеет от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкоксиалкилов включают этоксибутил, этоксигексил, бутоксибутил, бутоксигексил, гексилоксибутил, гексилоксигексил и подобные.

В алкилтиоалкиле в определении R⁶, R^6b, R^6c, R⁷, R^7b и R^7c оба алкильных фрагмента предпочтительно имеют от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкилтиоалкилов включают этилтиоэтил, этилтиогексил, бутилтиобутил, бутилтиогексил, гексилтиобутил, гексилтиогексил и подобные.

Циклоалкил в определении R⁶, R^6a, R^6b, R^6c, R⁷, R^7a, R^7b, R^7c, R⁸, R^8b и R^8c предпочтительно имеет от 3 до 8 атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и подобные.

В циклоалкиле в определении R⁶, R^6a, R^6b, R^6c, R⁷, R^7a, R^7b, R^7c, R⁸, R^8b и R^8c циклоалкильный фрагмент предпочтительно имеет от 3 до 8 атомов углерода и алкильный фрагмент предпочтительно имеет от 1 до 3 атомов углерода. Примеры циклоалкилалкилов включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклопропилэтил, циклопропилпропил, циклогептилметил, циклооктилметил и подобные.

Примеры арила в определении R⁷, R^7b, R^7c, R⁸, R^8b и R^8c включают фенил, нафтил и подобные.

Арилалкил в определении R⁶, R^6b, R^6c, R⁷, R^7b, R^7c, R⁸, R^8b и R^8c имеет упомянутый ранее арильный фрагмент и его алкильный фрагмент предпочтительно имеет от 1 до 4 атомов углерода. Примеры арилалкилов включают бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 1-фенилпропил, 2-фенилпропил, 3-фенилпропил и подобные.

Алкенил в определении R⁶, R^6b и R^6c может иметь линейную или разветвленную структуру и предпочтительно от 3 до 12 атомов углерода. Примеры включают пропенил, изопропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, 3,3-диметил-2-пропенил и подобные.

Кислотная группа в определении R¹, R² и R⁵ представлена карбоксигруппой, группой сульфоновой кислоты, группой фосфоновой кислоты и подобными.

Примеры алкоксикарбонила в определении R¹, R^1c, R², R^2b, R^2c, R⁵ и R^5c включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и подобные.

Алкил, замещенный в R¹, R², R^2a, R^2b и R⁵, может иметь линейную или разветвленную структуру и предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода. Примеры включают метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, 1,1-диметилэтил, 2,2-диметилпропил и подобные. Примеры замещенного алкила включают гидроксиметил, гидроксиэтил, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, этоксикарбонилметил, диметиламинометил, диметиламиноэтил, сульфометил, фосфонметил и подобные.

Алкенил, замещенный в R¹, R² и R⁵, может иметь линейную или разветвленную структуру и предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода. Примеры включают винил, пропенил, изопропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, 3,3-диметил-2-пропенил и подобные. Примеры замещенного алкенила включают карбоксивинил, карбоксипропенил, гидроксипропенил и подобные.

Z предпочтительно представляет собой



В соединениях настоящего изобретения

если один из R¹, R² и R⁵ является алкилом или алкенилом, замещенным гидрокси, кислотной группой, алкоксикарбонилом или группой формулы -NR⁹R¹⁰, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо является атомом водорода или низшим алкилом, и два другие независимо являются атомами водорода, низшим алкилом или низшим алкокси, соединение может быть (а) индолином или производным индола, или (б) производным тетрагидрохинолина.

(А) Когда соединение данного изобретения представляет собой индолин или производное индола, предпочтительным соединением является то, которое имеет представленную выше формулу (I), где один из R¹, R² и R⁵ является алкилом, замещенным гидрокси, карбокси, алкоксикарбонилом или группой фмрмулы -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо является низшим алкилом, и два другие независимо являются атомом водорода, низшим алкилом или низшим алкокси; либо R³, либо R⁴ является группой формулы -NHCOR⁷, где R⁷ является алкилом, алкоксиалкилом, алкилтиоалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом, арилалкилом или группой формулы -NR⁸, где R⁸ является алкилом и другие являются атомом водорода, низшим алкилом или низшим алкокси; и R⁶ такой, как определен выше.

Более предпочтительным соединением указанной выше формулы (I) является то, где R¹ и R³ каждый независимо представляет атом водорода, низший алкил или низший алкокси; или R², либо R⁵ является алкилом, замещенным гидрокси, карбокси, алкоксикарбонилом или группой формулы -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет низший алкил, и другой является атомом водорода, низшим алкилом или низшим алкокси; R⁴ является группой формулы -NHCOR⁷, где R⁷ является алкилом, алкоксиалкилом, алкилтиоалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом, арилалкилом или группой формулы -NR⁸, где R⁸ является алкилом; и R⁶ такой, как определен выше.

Еще более предпочтительным является соединение, имеющее упомянутую выше формулу (I), где R¹ и R³ каждый независимо является атомом водорода, низшим алкилом или низшим алкокси; или R², либо R⁵ является алкилом, замещенным гидрокси, карбокси, алкоксикарбонилом или группой формулы - NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет низший алкил, и другой является атомом водорода; R⁴ является группой формулы -NHCOR⁷, где R⁷ является алкилом, алкоксиалкилом, алкилтиоалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом, арилалкилом или группой формулы -NR⁸, где R⁸ является алкилом; и R⁶ такой, как определен выше.

Еще более предпочтительным является соединение, имеющее упомянутую выше формулу (I), где R¹ и R³ каждый независимо является атомом водорода или низшим алкилом; или R², либо R⁵ является алкилом, замещенным гидрокси, карбокси, алкоксикарбонилом или группой формулы -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет низший алкил, и другой является атомом водорода; R⁴ является группой формулы -NHCOR⁷, где R⁷ является алкилом, циклоалкилом или циклоалкилалкилом; и R⁶ является алкилом, циклоалкилом или циклоалкилалкилом.

Еще более предпочтительным является соединение, имеющее упомянутую выше формулу (I), где R¹ и R² каждый независимо является атомом водорода или низшим алкилом; R² является алкилом, замещенным гидрокси, карбокси, алкоксикарбонилом или группой формулы -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет низший алкил, и R⁵ является атомом водорода; R⁴ является группой формулы -NHCOR⁷, где R⁷ является алкилом, циклоалкилом или циклоалкилалкилом; и R⁷ является алкилом, циклоалкилом или циклоалкилалкилом.

Еще более предпочтительным соединением является соединение следующей формулы (IIa):



где R^1a является атомом водорода или низшим алкилом; R^3a является низшим алкилом; R^2a является алкилом, замещенным гидрокси или карбокси; R^4a является группой формулы -NHCOR^7a, где R^7a является алкилом, циклоалкилом или циклоалкилалкилом; и R^6a является алкилом, циклоалкилом или циклоалкилалкилом.

Еще более предпочтительным соединением является соединение формулы (IIа), где R^1a является атомом водорода или низшим алкилом; R^3a является низшим алкилом; R^2a является алкилом, замещенным гидрокси или карбокси; R^4a является группой формулы -NHCOR^7a, где R^7a является алкилом; и R^6a является алкилом.

Примеры наиболее предпочтительных соединений включают N-(1-гексил-5-карбоксиметил- 4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-гептил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-нонил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-децил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-ундецил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-додецил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-гексил-5-гидроксиметил-6-метилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-гексил-5-гидроксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-гептил-5-гидроксиметил-6-метилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-гептил-5-гидроксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-октил-5-гидроксиметил-6-метилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-октил-5-гидроксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид и подобные, и их фармацевтически приемлемые соли.

(Б) Если соединение данного изобретения представляют собой производное тетрагидрохинолина, предпочтительны соединения формулы (IIb)



где R^1b и R^3b каждый независимо является атомом водорода, низшим алкилом или низшим алкокси; R^2b является алкилом, замещенным гидрокси, карбокси или алкоксикарбонилом; R^4b является группой формулы -NHCOR^7b, где R^7b является алкилом, алкоксиалкилом, алкилтиоалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом, арилалкилом или группой формулы -NHR^8b, где R^8b является алкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или арилалкилом; и R^6b является алкилом, алкенилом, алкоксиалкилом, алкилтиоалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом или арилалкилом.

Еще более предпочтительно соединение формулы (IIb), где R^1b и R^3b каждый независимо является низшим алкилом или низшим алкокси; R^2b является алкилом, замещенным гидрокси, карбокси или алкоксикарбонилом; R^4b является группой формулы -NHCOR^7b, где R^7b является алкилом, циклоалкилалкилом, арилалкилом или группой формулы -NHR^8b, где R^8b является алкилом; и R^6b является алкилом, алкоксиалкилом, алкилтиоалкилом или циклоалкилалкилом.

Еще более предпочтительно соединение формулы (IIb), где R^1b и R^3b каждый независимо является низшим алкилом; R^2b является алкилом, замещенным гидрокси или карбокси; R^4b является группой формулы -NHCOR^7b, где R^7b является алкилом; и R^6b является алкилом.

Примеры наиболее предпочтительных соединений включают N-(1-гексил-6-карбоксиметил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-2,2- диметилпропанамид, N-(1-гептил-6-карбоксиметил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-2,2- диметилпропанамид, N-(1-октил-6-карбоксиметил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-2,2- диметилпропанамид, N-(1-нонил-6-карбоксиметил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-2,2- диметилпропанамид, N-(1-децил-6-карбоксиметил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-2,2- диметилпропанамид, N-(1-гексил-6-гидроксиметил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-2,2- диметилпропанамид, N-(1-гептил-6-гидроксиметил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-2,2- диметилпропанамид, N-(1-октил-6-гидрокси-метил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-2,2- диметилпропанамид, N-(1-нонил-6-гидроксиметил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-2,2- диметилпропанамид, N-(1-децил-6-гидроксиметил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-2,2- диметилпропанамид и подобные, и их фармацевтически приемлемые соли.

. Если соединение настоящего изобретения является соединением, в котором один из R¹, R² и R⁵ является гидрокси, карбокси, алкоксикарбонил или группой формулы -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо является атомом водорода или низшим алкилом, и другие два независимо являются атомом водорода, низшим алкилом или низшим алкокси, предпочтительно соединение следующей формулы (IIc).

где один из R^1c, R^2c и R^5c является гидрокси, карбокси, алкоксикарбонилом или группой формулы -NR^9cR^10c, где R^9c и R^10c каждый независимо является атомом водорода или низшим алкилом, и другие два каждый независимо является атомом водорода, низшим алкилом или низшим алкокси; либо R^3c, либо R^4c является группой формулы -NHCOR^7c, где R^7c является алкилом, алкоксиалкилом, алкилтиоалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом, арилалкилом или группой формулы -NHR^8c, где R^8c является алкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или арилалкилом, и другой является атомом водорода, низшим алкилом или низшим алкокси; и R^6c является алкилом, алкенилом, алкоксиалкилом, алкилтиоалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом или арилалкилом.

Более предпочтительно соединение указанной выше формулы (IIc), где R^1c и R^3c каждый независимо является атомом водорода, низшим алкилом или низшим алкокси; R^2c является карбокси; R^4c является группой формулы -NHCOR^7c, где R^7c является алкилом, циклоалкилом или циклоалкилалкилом; R^5c является атомом водорода; и R^6c является алкилом, циклоалкилом или циклоалкилалкилом.

Еще более предпочтительным соединением указанной выше формулы (IIc) является соединение, где R^1c является атомом водорода или низшим алкилом; R^3c является низшим алкилом; R^2c является карбокси; R^4c является группой формулы -NHCOR^7c, где R^7c является алкилом; R^5c является атомом водорода; и R^6c является алкилом.

Примерами наиболее предпочтительных соединений являются N-(1-гексил-5-карбокси-6- метилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-октил-5-карбокси-6-метилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-децил-5-карбокси-6-метилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-гексил-5-карбокси-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-октил-5-карбокси-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид, N-(1-децил-5-карбокси-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид и подобные, и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединение (I) может образовывать фармацевтически приемлемые соли. Если соединение (I) имеет основную группу, оно может образовывать кислотно-аддитивные соли. Природа кислоты, которая может образовывать кислотно-аддитивные соли, не имеет особенных ограничений, если эта кислота может образовывать соли с основным фрагментом и является фармацевтически приемлемой кислотой. Примеры таких кислот включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и подобные, и органические кислоты, такие как щавелевая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота и подобные.

Если соединение (I) имеет кислотную группу, такую как карбокси, оно может образовывать, например, соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и подобные; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция, соль магния и подобные; и соли органических оснований, такие как триэтиламиновая соль, дициклогексиламиновая соль, пиридиновая соль и подобные.

Соединение (I) настоящего изобретения и его фармацевтически приемлемые соли могут быть получены по любому из методов 1 - 7, представленных в конце описания.

В каждой из представленных выше формул R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ принимают как значения, определенные выше; R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет атом водорода, низший алкил или низший алкокси; R¹³ является аминозащитной группой; R¹⁴ является алкилом, алкоксиалкилом, алкилтиоалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или арилалкилом; R¹⁵ является алкилом или алкенилом, замещенным атомом галогена; R¹⁶ является алкилом или алкенилом, замещенным гидрокси, защищенным гидрокси, кислотной группой, защищенной кислотной группой, алкоксикарбонилом или -NR¹⁸R¹⁹, где R¹⁸ и R¹⁹ каждый независимо представляет атом водорода, низший алкил или аминозащитная группа; R¹⁷ является алкилом или алкенилом, замещенным гидрокси, кислотной группой, алкоксикарбонилом или -NR⁹R¹⁰; R²⁰ является защищенным карбокси; R²¹ является защищенным гидрокси; и R²² является - NR¹⁸R¹⁹, где R¹⁸ и R¹⁹ такие, как определены выше.

Аминозащитная группа у R¹³, R¹⁸ и R¹⁹ является, например, формилом, ацетилом, монохлорацетилом, дихлорацетилом, трифторацетилом, метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, бензилоксикарбонилом, п-нитробензилоксикарбонилом, дифенилметилоксикарбонилом, метоксиметилоксикарбонилом, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом, триметилсилилом, 2-метилсульфонилэтилоксикарбонилом, трет-бутоксикарбонилом или тритилом.

Гидроксизащитная группа у R¹⁶ и R²¹ является, например, формилом, ацетилом, монохлорацетилом, дихлорацетилом, трифторацетилом, метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, бензилоксикарбонилом, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом, бензоилом, тритилом, тетрагидропиранилом, триметилсилилом или подобными.

Кислотная защитная группа у R¹⁶ и R²⁰ является, если она карбоксизащитная группа, например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, трет-амилом, бензилом, п-нитробензилом, п-метоксибензилом, бензгидрилом, п-нитрофенилом, метоксиметилом, этоксиметилом, бензилоксиметилом, метилтиометилом, тритилом, 2,2,2-трихлорэтилом, триметилсилилом, дифенилметоксибензолсульфонилметилом, диметиламиноэтилом и подобными.

Упомянутые выше защитные группы могут быть удалены по методике, известной per se, и методика для их удаления может быть определена в зависимости от типа защитной группы. Примерами таких методик является разложение кислотой (например, такой кислотой, как соляная кислота, трифторуксусная кислота и подобные, для формила, трет-бутоксикарбонила, тритила, тетрагидропиранила и подобных); разложение основанием (например, таким основанием, как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия и подобные, для ацетила, дихлорацетила, трифторацетила и подобных); и каталитическое восстановление (например, разложение палладием на угле и подобными для бензила, бензилоксикарбонила и подобных). Методики получения целевых соединений данного изобретения и исходных соединений далее описаны подробно.

Способ получения 1

Соединение (IV) может быть получено восстановлением соединения (III) [J. Eric Nordlander, et al., J. Org. Chem., 46, 778-782 (1981), Robin D. Clark, et al., Heterocycle, 22, 195-221 (1984), Vernon H. Brown, et al., J. Heterocycle. Chem., 6(4), 539-543 (1969)] введением индолиновой структуры, защиты аминогруппы, введением нитрогруппы в бензольное кольцо по методике, известной per se, и восстановлением нитрогруппы, используя катализатор, такой как палладий на угле.

Соединение (VII) может быть получено взаимодействием соединения (IV) с соединением (V) или его реакционноспособными производными по карбоксильной группе, или с соединением (VI).

Указанную реакцию обычно проводят в инертном растворителе.

Примерами инертных растворителей являются ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, бензол, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин, вода и смешанные растворители.

Кроме того, могут быть использованы основания, такие как триэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, карбонат калия и подобные.

Температура реакции обычно составляет -10-160^oC, предпочтительно 0-60^oC, и время реакции обычно составляет от 30 мин до 10 часов.

Соединение (V) может быть использовано в данной реакции в виде свободной карбоновой кислоты или ее реакционноспособного производного, и оба типа включены в объем настоящего изобретения. То есть в данной реакции соединение используют в виде свободной кислоты или соли, такой как натриевая, калиевая, кальциевая, триэтиламиновая, пиридиновая и подобные, или в виде ее реакционноспособного производного, такого как его галогенангидриды (например, хлорангидрид, бромангидрид и подобные), ангидрид кислоты, смешанный ангидрид кислот [например, замещенная фосфорная кислота (диалкилфосфат и подобные) алкилкарбонат (моноэтилкарбонат и подобные)], активный амид (амид с имидазолом и подобные), сложный эфир (цианометиловый эфир, 4-нитрофениловый эфир и т.д.), и подобных.

Если соединение (V) используют в данной реакции в виде свободной кислоты или соли, предпочтительно использовать конденсирующий агент. Примерами конденсирующих агентов являются дегидратирующие агенты, такие как N,N"-дизамещенные карбодиимиды (например, N,N"-дициклогексилкарбодиимид); карбодиимидные соединения (например, 1-этил-3-(3"-диметиламинопропил)карбодиимид, N-циклогексил-N"-морфолинэтил карбодиимид и N-циклогексил-N"-(4-диэтиламиноциклогексил)карбодиимид); соединения азолида (например, N,N"-карбонилдиимидазол и N, N"-тионилдиимидазол); и подобные. Если используют данные конденсирующие агенты, считают, что реакция происходит через образование реакционноспособных производных карбоновой кислоты. Соединение (VIII) может быть получено галогеналкилированием соединения (VII) [r.c.Fuson et al., Org. React., 1, 63, (1969), G.A.OIah et al., "Friedel Crafts and Related Reactions" Vol. 2. 659 (1964)].

Соединение (IX) может быть получено превращением галогеналкила соединения (VIII) в гидрокси, кислотную группу, такую как карбокси или группу формулы -NR⁹R¹⁰, с помощью реакции замещения, известной per se, и, при необходимости, введением соответствующей защитной группы.

Соединение (XII) может быть получено удалением аминозащитной группы у R¹³ соединения (IX) по методике, известной per se, с получением соединения (X) и N-алкилированием, используя соединение (XI).

Указанное N-алкилирование обычно можно проводить в инертном растворителе.

Примерами инертных растворителей являются ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, бензол, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин, вода и смешанные растворители.

В дополнение, могут быть использованы основания, такие как триэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, карбонат калия и подобные.

Температура реакции обычно составляет -10-100^oC, предпочтительно 0-60^oC, время реакции обычно составляет от 30 мин до 10 часов.

Соединение (Ia) может быть получено удалением защитной группы у R¹⁶ соединения (XII) по методике, известной per se.

Способ получения 2

Соединение (XIII) может быть получено гидроксиалкилированием соединения (III) [Adolf H. Philipp., et al., J. Med. Chem., 19(3), 391-395 (1976)], восстановлением, введением индолиновой структуры, защитной аминогруппы и галогенированием гидрокси.

Соединение (XIV) может быть получено из соединения (XIII) по методике получения соединения (IX) из соединения (VIII), как описано в способе получения 1.

Соединение (XV) может быть получено из соединения (XIV) введением нитрогруппы и восстановлением нитрогруппы по методике, известной per se.

Соединение (XVI) может быть получено из соединения (XV) по способу получения соединения (VII) из соединения (IV), как описано в способе получения 1.

Соединение (Ib) может быть получено из соединения (XVI) через соединение (XVII) и соединение (XIII) по методике получения соединения (Ia) из соединения (IX), как описано в способе получения 1.

Способ получения 3

Соединение (XIX) может быть получено окислением соединения (X) по методике, известной per se (например, окисление с использованием хлоранила, палладия на угле и подобных).

Соединение (Ic) может быть получено из соединения (XIX) через соединение (XX) по методике получения соединения (Ia) из соединения (X), как описано в способе получения 1.

Способ получения 4

Соединение (XXI) может быть получено восстановлением производного 2,3-дигидрохинолин-4-она [J. R Merchant, et al., J. Chem. Soc. Perkin 1, 932-935 (1972)], используя восстанавливающий агент, такой как лития алюмогидрохлорид алюминия и подобные.

Соединение (XXIII) может быть получено из соединения (XXII) защитой аминогруппы соединения (XXI) по методике, известной per se, с получением соединения (XXII) и по методике получения соединения (VIII) из соединения (VII), как описано в способе получения 1.

Соединение (XXV) может быть получено из соединения (XXIII) через соединение (XXIV) по методике получения соединения (XII) из соединения (VIII) через соединение (IX) и соединение (X), как описано в способе получения 1.

Соединение (XXVI) может быть получено из соединения (XXV) введением нитрогруппы и восстановлением нитрогруппы по методике, известной per se.

Соединение (XXVII) может быть получено из соединения (XXVI) по методике получения соединения (VII) из соединения (IV), как описано в способе получения 1.

Соединение (Id) может быть получено из соединения (XXVII) по методике получения соединения (Ia) из соединения (XII), как описано в способе получения 1.

Способ получения 5

Соединение (XXIX) может быть получено из соединения (XXVIII) [W.G. Gall, et. al. , J. Org. Chem., 20, 1538 (1955)] по методике получения соединения (XII) из соединения (X), как описано в способе получения 1.

Соединение (XXX) может быть получено превращением галогена соединения (XXIX) в цианогруппу по методике, известной per se, гидролизом цианогруппы и введением защитной группы в полученную карбоксигруппу.

Соединение (XXXI) может быть получено из соединения (XXX) восстановлением нитрогруппы соединения (XXX) по методике, известной per se, и по методике получения соединения (VII), как описано в способе получения 1.

Соединение (Ie) может быть получено удалением защитной группы у R²⁰ соединения (XXXI) по методике, известной per se.

Способ получения 6

Соединение (XXXII) может быть получено превращением аминогруппы соединения (IV) в гидроксигруппу по методике, известной per se, и введением защитной группы в гидроксигруппу.

Соединение (XXXIII) может быть получено из соединения (XXXII) введением нитрогруппы и восстановлением нитрогруппы по методике, известной per se.

Соединение (XXXIV) может быть получено из соединения (XXXIII) по методике получения соединения (VII) из соединения (IV), как описано в способе получения 1.

Соединение (XXXV) может быть получено из соединения (XXXIV) по методике получения соединения (XII) из соединения (IX) через соединение (X), как описано в способе получения 1.

Соединение (If) может быть получено удалением защитной группы у R²¹ соединения (XXXV) по методике известной per se.

Способ получения 7

Соединение (XXXVI) может быть получено алкилированием аминогруппы или введением защитной группы аминогруппы соединения (IV) по методике, известной per se.

Соединение (XXXVII) может быть получено из соединения (XXXVI) введением нитрогруппы и восстановлением нитрогруппы по методике, известной per se.

Соединение (XXXVIII) может быть получено из соединения (XXXVII) по методике получения соединения (VII) из соединения (IV), как описано в способе получения 1.

Соединение (XXXIX) может быть получено из соединения (XXXVIII) по методике получения соединения (XII) из соединения (IX) через соединение (X), как описано в способе получения 1.

Соединение (Ig) может быть получено удалением защитной группы у R²² соединения (XXXIX) по методике, известной per se.

Соединение (I) настоящего изобретения, полученное по вышеуказанным методикам, может быть очищено по известной методике, такой как хроматография и перекристаллизация.

Указанное соединение (I) может быть превращено в фармацевтически приемлемую соль по методике известной per se.

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение (I) настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль, может дополнительно содержать добавки. Примеры добавок включают наполнители (например, крахмал, лактозу, сахар, карбонат кальция и фосфат кальция), связывающие вещества (например, крахмал, аравийскую камедь, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и кристаллическую целлюлозу), смазывающие агенты (например, стеарат магния и тальк) и разрыхляющие агенты (например, карбоксиметилцеллюлоза кальция и тальк) и подобные.

Указанные выше ингредиенты смешивают и из смеси готовят готовые формы для перорального введения, такие как капсулы, таблетки, мелкие гранулы, гранулы и сухие сиропы, или готовые формы для парентерального введения, такие как препараты для инъекций и суппозитории по методике известной per se.

Хотя доза соединения (I) настоящего изобретения и его фармацевтически приемлемых солей варьируется в зависимости от способа введения, симптомов и других условий при, например, пероральном введении взрослым пациентам с гиперхолестеринемией, она обычно составляет 0.1 мг - 50 мг/кг веса на одну дозу, которую вводят от 1 до 3 раз в день.

Соединение (I) настоящего изобретения и его фармацевтически приемлемая соль проявляет превосходную ACAT-ингибирующую активность и активность, ингибирующую перокисление жиров у млекопитающих (например, человека, коровы, лошади, собаки, кошки, кролика, крысы, мыши, хомяка и т.д.), и могут использоваться в качестве ингибиторов ACAT и ингибиторов перокисления жиров. Другими словами, они полезны для профилактики и лечения атеросклероза, гиперлипемии, атеросклероза у диабетиков, ишемической болезни сосудов головного мозга и сердца и подобных.

Данное изобретение более детально описано в примерах, которыми данное изобретение не ограничивается.

В приведенных ниже примерах используют следующие обозначения:

s - синглет;

t - триплет;

br - широкий;

d - дуплет;

dd - дуплет деплетов;

indoline - индолин;

indole - индол;

m - мультиплет;

Hz - Гц;

IR - ИК;

¹H-NMR - ¹H-ЯМР

Пример 1

N-(1-октил-5-гидроксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид.

(1) N-(1-ацетил-5-хлорметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид (7.0 г) растворяют в смеси растворителей (50 мл) CH₃CN/ДМФ = 1/1. Добавляют ацетат калия (12.0 г) и смесь перемешивают при 60^oC в течение 1 часа. CH₃CN выпаривают при пониженном давлении и добавляют AcOEt (200 мл). После промывания водой смесь сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают AcOEt при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: CHCl₃/MeOH=1/0-10/1) с получением 7.5 г N-(1-ацетил-5-ацетоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2- диметилпропанамида.

¹H-NMR (CDCl₃) :

1.27 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2.04 (3H, s, OCOCH₃), 2.23, 2.26, 2.30 (9H, s 3, -CH₃2, > NCOCH₃), 3.00 (2H, br, Indoline C₃-H), 4.05 (2H, br, Indoline C₂-H), 5.20 (2H, s, -CH₂O-), 9.10 (1H, br, > NH).

(2) N-(1-ацетил-5-ацетоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)- 2,2-диметилпропанамид (7.5 г) растворяют в EtOH (70 мл) и добавляют раствор NaOH (8.3 г) в воде (20 мл) с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 10 часов. EtOH выпаривают при пониженном давлении и добавляют CHCl₃ (200 мл). После промывания водой смесь сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают CHCl₃ при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: CHCl₃/MeOH=1/0-10/1) с получением 3.0 г N-(5-гидроксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида.

¹H-NMR (CDCl₃) :

1.35 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2.23, 2.26 (6H, s2, -CH₃2), 2.99 (2H, t, J= 8.5Hz, Indoline C₃-H), 3.58 (2H, t, J=8.5Hz, Indcline C₂-H), 4.65 (2H, s, ), 7.10 (2H, br, OH, > NH).

(3) N-(5-гидроксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2- диметилпропанамид (1.5 г) растворяют в ДМФ (15 мл) и добавляют 1-йодоктан (2.6 г) и K₂CO₃ (1.5 г) с последующим перемешиванием в атмосфере азота при 50^oC в течение 2 часов. Добавляют AcOEt (200 мл) и смесь промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. AcOEt выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: CHCl₃/MeOH=1/0-10/1) с получением 1.0 г целевого соединения.

IR (Nujol) cm^-1: 1652, 1600, 1508.

¹H-NMR (CDCl₃) :

0.70~ 1.10 (3H, br, ), 1.10~1.70 (12H, m, ), 1.37 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2.14, 2.22 (6H, s2, -CH₃2), 2.87 (2H, t, J=8.5Hz, Indoline C₃-H), 3.14 (2H, t, J=7.5Hz, > NCH₂-), 3.42 (2H, t, J=8.5Hz, Indoline C₂-H), 4.62 (2H, s, ), 6.86 (2H, br, OH, > NH).

Пример 2

N-(1-октил-5-диметиламинометил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2- диметилпропанамид.

(1) N-(1-ацетил-5-хлорметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид (2.0 г) растворяют в CHCl₃ (40 мл) и добавляют (CH₃)₂NHHCl (3.5 г) и K₂CO₃ (11.8 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляют CHCl₃ (300 мл) и смесь последовательно промывают 2N-соляной кислотой, 2N водным NaOH и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. CHCl₃ выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: CHCl₃/MeOH= 10/1-1/1) с получением 700 мг N-(1-ацетил-5-диметиламинометил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида.

¹H-NMR (CDCl₃) :

1.26 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2.12,2.15 (6H, s2, -CH₃2), 2.24 (6H, s, -N(CH₃)2), 2.31 (3H, s, > NCOCH₃), 3.00 (2H, br, Indoline C₃-H), 3.35 (2H, s, > NCH₂-), 4.15 (2H, br, Indoline C₂-H), 9.23 (1H, br, > NH).

(2) N-(1-ацетил-5-диметиламинометил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2- диметилпропанамид (1.0 г) растворяют в MeOH (10 мл) и добавляют раствор NaOH (580 мг) в воде (3 мл) с последующим перемешиванием при 60^oC в течение 2 часов. MeOH выпаривают при пониженном давлении и добавляют CHCl₃ (100 мл). Смесь промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. CHCl₃ выпаривают при пониженном давлении с получением 700 мг N-(5-диметиламинометил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида.

¹H-NMR (CDCl₃) :

1.30 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2.19 (12H, s, -CH₃2, -N(CH₃)₂), 3.00 (2H, t, J= 8.5Hz, Indoline C₃-H), 3.28 (2H, s, > NCH₂-), 3.55 (2H, t, J=8.5Hz, Indoline C₂-H), 4.40 (1H, br, > NH), 7.20 (1H, br, > NH).

(3) N-(5-диметиламинометил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид (700 мг) растворяют в ДМФ (7 мл) и добавляют NaH (P = 60%, 160 мг) в атмосфере азота при 5^oC. После перемешивания при той же температуре в течение 30 минут добавляют 1-йодоктан (240 мг) с последующим перемешиванием при 30^oC в течение 3 часов. Добавляют AcOEt (200 мл) и смесь промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. AcOEt выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: CHCl₃/MeOH=10/1-3/1) с получением 500 мг целевого соединения.

IR (Nujol) cm^-1: 1654, 1600.

¹H-NMR (CDCl₃) :

0.70~ 1.10 (3H, br, ), 1.10~1.70 (12H, m, ), 1.33 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2.00, 2.09 (6H, s2, -CH₃2), 2.23 (6H, s, -N(CH₃)₂), 2.85 (2H, t, J=8.5Hz, Indoline C₃-H), 3.18 (2H, br-t, >NCH₂-), 3.31 (2H, s, -CH₂N <), 3.38 (2H, t, J=8.5Hz, Indoline C₂-H), 6.8 (1H, br, > NH).

Пример 3

N-(1-октил-5-этоксикарбонилметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2- диметилпропанамид.

(1) 1-ацетил-5-бром-4,6-диметил-7-нитроиндолин (30 г) растворяют в смеси (600 мл) CHCl₃/MeOH= 1/1 и добавляют 5% Pd-c (5.0 г) с последующим каталитическим гидрированием при 35^oC. Остаток собирают фильтрацией вместе с Pd-c и растворяют в CHCl₃ (300 мл). Смесь промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении и добавляют CHCl₃. Смесь промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и объединяют со слоем упомянутого выше CHCl₃. Объединенный слой CHCl₃ промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. CHCl₃ выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в CHCl₃ (150 мл). Туда последовательно добавляют пивалоил хлорид (11.7 г) и Et₃N (10,8 г) при 10^oC. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и добавляют CHCl₃ (200 мл). Смесь последовательно промывают 5% водной лимонной кислотой и водой и сушат над безводным сульфатом натрия. CHCl₃ выпаривают при пониженном давлении и получают сырой остаток, который промывают холодным Et₂O (100 мл) с получением 21 г N-(1-ацетил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида.

IR (Nujol) cm^-1: 1676, 1639, 1581.

¹H-NMR (CDCl₃) :

1.24 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2.17 (6H, s, -CH₃2), 2.30 (3H, s, > NCOCH₃), 2.99 (2H, t, J=8.5Hz, Indoline C₃-H), 4.10 (2H, t, J=8.5Hz, Indoline C₂-H), 6.87 (1H, s, Indoline C₅-H), 9.10 (1H, br, > NH).

(2) N-(1-ацетил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид (20.0 г) растворяют в концентрированной соляной кислоте (100 мл) и добавляют 35% формалин (8.5 г) и хлорид цинка (1.8 г). Смесь перемешивают при 40-50^oC в течение 2 часов с одновременным барботированием хлороводорода. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют CHCl₃ (400 мл). Слой CHCl₃ дважды промывают насыщенным раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. CHCl₃ выпаривают при пониженном давлении с получением 21 г N-(1-ацетил-5-хлорметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида.

IR (Nujol) cm^-1: 1679, 1645, 1587.

¹H-NMR-(CDCl₃) :

1.27 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2.25 (3H, s, -CH₃), 2.30 (6H, s, -CH₃, > NCOCH₃), 3.00 (2H, br, Indoline C₃-H), 4.05 (2H, br, Indoline C₂-H), 4.68 (2H, s, -CH₂Cl), 9.16 (1H, br, >NH).

(3) N-(1-ацетил-5-хлорметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2- диметилпропанамид (21 г) суспендируют в CH₃CN (150 мл) и NaCN (8.1 г) и добавляют 18-краун-6 (870 мг) с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 15 часов. CH₃CN выпаривают при пониженном давлении и добавляют CHCl₃. Смесь промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. CHCl₃ выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток промывают кипящим MeOH с получением 15.5 г N-(1-ацетил-5-цианометил-4,6-диметилиндолин-7- ил)-2,2-диметилпропанамида.

IR (Nujol) cm^-1: 2232, 1678, 1639.

¹H-NMR (CDCl₃) :

1.27 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2.26, 2.30, 2.40 (9H, s3, -CH₃2, > NCOCH₃), 3.00 (2H, br, Indoline C₃-H), 3.66 (2H, s, -CH₂CN), 4.05 (2H, br, Indoline C₃-H), 9.21 (1H, br, >NH).

(4) N-(1-ацетил-5-цианометил-4,6-диметилиндолин-7-ил)- 2,2-диметилпропанамид (5.0 г) суспендируют в н-PrOH (25 мл) и добавляют раствор NaOH (9.6 г) в воде с последующим перемешиванием при 90^oC в течение 8 часов в автоклаве в атмосфере азота. Водный слой отделяют и органический слой нейтрализуют 2N-соляной кислотой. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток суспендируют в EtOH (200 мл) и добавляют 1ON HCl-EtOH (7.2 мл) с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 1 часа. EtOH выпаривают при пониженном давлении и смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют AcOEt (200 мл). Слой AcOEt промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. AcOEt выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: CHCl₃/MeOH= 1/0-20/1) с получением 3.0 г N-(5-этоксикарбонилметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида.

IR (Nujol) cm^-1: 1732, 1654.

¹H-NMR (CDCl₃) :

1.34 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2.14, 2.18 (6H, s2, -CH₃2), 2.99 (2H, t, J= 8.5Hz, Indoline C₃-H), 3.56 (2H, t, J=8.5Hz, Indoline C₂-H), 3.60 (2H, s, -CH₂CO₂-), 4.11 (2H, q, J=7.8Hz, ), 4.20 (1H, br, > NH), 7.00 (1H, br, > NH).

(5) N-(5-этоксикарбонилметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2- диметилпpoпaнaмид (3.5 г) растворяют в ДМФ (15 мл) и добавляют 1-йодоктан (5.0 г) и K₂CO₃ (2.9 г) с последующим перемешиванием в атмосфере азота при 50^oC в течение 2 часов. Добавляют AcOEt (200 мл) и смесь промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. AcOEt выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: CHCl₃/MeOH=1/0-50/1) с получением 3.5 г соединения, названного в заголовке.

IR (Neat) cm^-1: 1732, 1654, 1600.

¹H-NMR (CDCl₃) : 0.70~1.10 (3H, br, ), 1.10~1.70 (15H, m, , ), 1.33 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2.04, 2.13 (6H, s2, -CH₃2), 2.87 (2H, t, J=8.5Hz, Indoline C₃-H), 3.12 (2H, t, J=7.5Hz, >NCH₂-), 3.39 (2H, t, J=8.5Hz, Indoline C₂-H), 3.58 (2H, s, -CH₂CO₂-), 4.12 (2H, q, J=7.5Hz, ), 6.79 (1H, br, > NH).

Пример 4

N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид.

N-(1-октил-5-этоксикарбонилметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2- диметилпропанамид (3.5 г) растворяют в EtOH (50 мл) и добавляют раствор NaOH (1.6 г) в воде (20 мл) с последующим перемешиванием при 60^oC в течение 1 часа. EtOH выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде (20 мл) и смесь промывают AcOEt (20 мл). Водный слой нейтрализуют 2N-соляной кислотой и экстрагируют AcOEt (50 мл). Слой AcOEt промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. AcOEt выпаривают при пониженном давлении с получением 2.4 г целевого соединения.

IR (Nujol) cm^-1: 1732, 1651, 1600.

¹H-NMR(CDCl₃) :

0.7~1.10 (3H, br, ), 1.10~1.70 (12H, m, ), 1.33 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2.01, 2.15 (6H, s2, -CH₃2), 2.70~3.20 (4H, m, Indoline C₃-H, > NCH₂-), 3.41 (2H, t, J=8.5Hz, Indoline C₂-H), 3.56 (2H, s, ), 7.60 (1H, br, > NH), 7.90 (1H, br, -CO₂H).

Пример 5

N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид гидрохлорид

N-(1-октил-5-этоксикарбонилметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)- 2,2-диметилпропанамид (3.5 г) растворяют в EtOH (50 мл) и добавляют раствор NaOH (1.6 г) в воде (20 мл) с последующим перемешиванием при 60^oC в течение 1 часа. EtOH выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде (20 мл) и смесь промывают AcOEt (20 мл). Водный слой доводят до pH 1-2 соляной кислотой и экстрагируют AcOEt (50 мл). Слой AcOEt промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. AcOEt выпаривают при пониженном давлении с получением 2.0 г целевого соединения.

IR (Nujol) cm^-1: 1722, 1654.

¹H-NMR (CDCl₃) :

0.70~ 1.10 (3H, br, ), 1.10~1.70 (12H, m, ), 1.39 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2.06, 2.26 (6H, s2, -CH₃2), 2.90~3.30 (4H, m, Indoline C₃-H, >NCH₂-), 3.50~ 3.90 (2H, br-t, Indoline C₂-H), 2.72 (2H, s. ), 6.00~7.00 (1H, br, HCl), 9.05 (2H, br, >NH, -CO₂H).

Пример 6

N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид сульфат

N-(1-октил-5-этоксикарбонилметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2- диметилпропанамид (4.0 г) растворяют в EtOH (57 мл), добавляют раствор NaOH (1.8 г) в воде (23 мл) с последующим перемешиванием при 60^oC в течение 1 часа. EtOH выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде (30 мл) и смесь промывают AcOEt (30 мл). Водный слой доводят до pH 1-2 серной кислотой и экстрагируют AcOEt (50 мл). Слой AcOEt промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. AcOEt выпаривают при пониженном давлении с получением 2.5 г соединения, названного в заголовке.

IR (Nujol) cm^-1: 1718, 1654, 1637.

¹H-NMR (CDCl₃) :

0.70~ 1.10 (3H, br, ), 1.10~1.70 (12H, m, ), 1.33 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2.02, 2.16 (6H, s2, -CH₃2), 2.80~3.30 (4H, m, Indoline C₃-H, >NCH₂-), 3.30~3.70 (2H, br-t, Indoline C₂-H), 3.59 (2H, s, ), 6.00~7.00 (2H, br, H₂SO₄), 7.20 (1H, br, -CO₂H), 8.20 (1H, br, >NH).

Пример 7

N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7- ил)-2,2-диметилпропанамид нитрат

N-(1-октил-5-этоксикарбонилметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2- диметилпропанамид (3.0 г) растворяют в EtOH (42 мл) и добавляют раствор NaOH (1.4 г) в воде (17 мл) с последующим перемешиванием при 60^oC в течение 1 часа. EtOH выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде (20 мл) и смесь промывают AcOEt (20 мл). Водный слой доводят до pH 1-2 азотной кислотой и экстрагируют AcOEt (50 мл). Слой AcOEt промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. AcOEt выпаривают при пониженном давлении с получением 2.0 г соединения, названного в заголовке.

IR (Nujol) cm^-1: 1724, 1654

¹H-NMR (CDCl₃) :

0.70~ 1.10 (3H, br, ), 1.10~1.70 (12H, m, ), 1.33 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2.02, 2.21 (6H, s2, -CH₃2), 2.80~3.30 (4H, m, lndoline C₃-H, > NCH₂-), 3.50~3.80 (2H, br-t, Indoline C₂-H), 3.64 (2H, s, ), 6.00~7.00 (1H, br, HNO₃), 9.03 (2H, br, > NH, -CO₂H).

Пример 8

N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2- диметилпропанамид натриевая соль

N-(1-октил-5-этоксикарбонилметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2- диметилпропанамид (3.5 г) растворяют в EtOH (50 мл) и добавляют раствор NaOH (1.6 г) в воде (20 мл) с последующим перемешиванием при 60^oC в течение 1 часа. EtOH выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде (20 мл) и смесь адсорбируют в DIA IONHP-21 (70 мл). После промывания водой смесь элюируют 50% водным метанолом. Целевую фракцию концентрируют при пониженном давлении. Остаток сушат вымораживанием с получением 1.0 г соединения, названного в заголовке.

IR (Nujol) cm^-1: 1630, 1605.

¹H-NMR (CDCl₃) :

0.70~ 1.10 (3H, br, ), 1.10~1.70 (12H, m, ), 1.38 (9H, s, -C(CH₃)₃), 1.93, 2.08 (6H, s2, -CH₃2), 2.70~3.20 (4H, m, Indoline C₃-H, > NCH₂-), 3.30~ 3.40 (2H, br-t, Indoline C₂-H), 3.15 (2H, s, ), 8.54 (1H, br, > NH).

Пример 9

N-[(1-октил-3-(2-гидроксиэтил)-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2- диметилпропанамид

(1) 4,6-диметилиндол (130 г) растворяют в Et₂O (130 мл) и по каплям добавляют оксалилхлорид (23.0 г) при ^oC. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов и Et₂O выпаривают при пониженном давлении. Добавляют EtOH (200 мл) к остатку и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. EtOH выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в CHCl₃ (200 мл). После промывания водой смесь сушат над безводным сульфатом натрия. CHCl₃ выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток добавляют к суспензии LiAlH₄ (17.0 г) в Et₂O (200 мл) с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют AcOEt (200 мл). Слой AcOEt промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. AcOEt выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: CHCl₃/MeOH=50/1-10/1) с получением 13.0 г 3-(2-гидроксиэтил)-4,6-диметилиндола.

IR (Nujol) cm^-1: 1456, 1377.

¹H-NMR (CDCl₃) :

2.39, 2.63 (6H, s2, -CH₃2), 3.13 (2H, t, J=7.0Hz, ), 3.86 (2H, t, J=7.0Hz, ), 6.69 (1H, s, Indole C₅-H), 6.91 (2H, m, Indole C₂-H, C₇-H), 6.92 (1H, br, -OH), 7.90 (1H, br, > NH).

(2) 3-(2-гидроксиэтил)-4,6-диметилиндол (13.0 г) растворяют в AcOH (100 мл) и порциями добавляют NaBH₃CN (8.7 г) при охлаждении льдом. После перемешивания при той же температуре в течение 1 часа реакционную смесь выливают в ледяную воду и нейтрализуют водным NaOH. Смесь экстрагируют CHCl₃ (200 мл). Слой CHCl₃ промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. CHCl₃ выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в бензоле (100 мл) и добавляют Ac₂O (15 г) и Et₃N (8.3 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляют AcOEt (200 мл) и смесь промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, 5% водной лимонной кислотой и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: CHCl₃/MeOH= 50/1-10/1) с получением 13.0 г 1-ацетил-3-(2-ацетоксиэтил)-4,6-диметилиндолина.

IR (Nujol) cm^-1: 1652, 1460.

¹H-NMR (CDCl₃) :

1.60~ 2.20 (2H, m, ), 2.04 (3H, s, -OCOCH₃), 2.24 (3H, s, > NCOCH₃), 2.24, 2.30 (6H, s2, -CH₃2), 3.34 (1H, m, Indoline C₃-H), 3.94 (2H, m, Indoline C₂-H), 4.12 (2H, t, J=7.1Hz, ), 6.67 (1H, s, Indoline C₅-H), 7.90 (1H, s, Indoline C₇-H).

(3) 1-ацетил-3-(2-ацетоксиэтил)-4,6-диметилиндолин (2.0 г) растворяют в AcOH (40 мл) и добавляют Br₂ (1.9 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и остаток собирают фильтрацией. Остаток растворяют в CHCl₃ и смесь промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. CHCl₃ выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: CHCl₃/MeOH= 50/1-10/1) с получением 2.7 г неочищенных кристаллов 1-ацетил-3-(2-ацетоксиэтил)-5-бром-4,6-диметилиндолина. Неочищенные кристаллы порциями добавляют в смесь азотной кислоты (0.47 моль/л), AcOH и концентрированной соляной кислоты (10 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при той же температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и остаток собирают фильтрацией. Остаток растворяют в CHCl₃. После промывания водой смесь сушат над безводным сульфатом натрия и CHCl₃ выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: CHCl₃/MeOH=50/1-10/1) с получением 1.4 г 1-ацетил-3- (2-ацетоксиэтил)-5-бром-4,6-диметил-7-нитроиндолина.

¹H-NMR (DMSO-d₆) :

1.60~ 2.20 (2H, m, ), 1.99 (3H, s, -OCOCH₃), 2.21 (3H, s, > NCOCH₃), 2.38 (6H, s, -CH₃2), 3.40 (1H, m, lndoline C₃-H), 4.11 (2H, t, J= 7.0Hz, ), 4.14 (2H, d, J=8.5Hz, Indoline C₂-H).

(4) 1-ацетил-3-(2-ацетоксиэтил)-5-бром-4,6-диметил-7- нитроиндолина (1.4 г) растворяют в бензоле и добавляют 5% Pd-C (500 мг) с последующим каталитическим гидрированием при комнатной температуре при атмосферном давлении. Pd-C отфильтровывают и бензол выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют с CHCl₃ (50 мл) и смесь промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. В полученный раствор добавляют пивалоил хлорид (440 мг) и Et₃N (448 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь последовательно промывают 5% водной лимонной кислотой и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. CHCl₃ выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: CHCl₃/MeOH= 50/1-10/1) с получением 1.0 г N-[1-ацетил-3-(2- ацетоксиэтил)-4,6-диметилиндолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамида.

IR (Nujol) cm^-1: 1730, 1649.

¹H-NMR (CDCl₃) :

1.27 (9H, s, -C(CH₃)₃), 1.60~2.20 (2H, m, ), 2.06 (3H, s, -OCOCH₃), 2.17, 2.22 (6H, s, -CH₃2), 2.30 (3H,s, >NCOCH₃), 3.10 (1H, m, Indoline C₃-H), 4.03 (2H, d, J=8.5Hz, Indoline C₂-H), 4.14 (1H, t, J=7.0Hz, ), 6.88 (1H, s, Indoline C₅-H), 9.00 (1H, br, > NH).

(5) N-[1-ацетил-3-(2-ацетоксиэтил)-4,6-диметилиндолин-7-ил]-2,2- диметилпропанамид (4.0 г) растворяют в EtOH (40 мл) и добавляют раствор NaOH (2.2 г) в воде (10 мл) с последующим перемешиванием при 60^oC в течение 10 часов. EtOH выпаривают при пониженном давлении и добавляют CHCl₃ (100 мл). После промывания водой смесь сушат над безводным сульфатом натрия и CHCl₃ выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: CHCl₃/MeOH=50/1-10/1) с получением 1.6 г N-[3-(2-гидроксиэтил)-4,6-диметилиндолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамида.

¹H-NMR (CDCl₃) :

1.34 (9H, s, -C(CH₃)₃), 1.60~2.20 (2H, m. ), 2.17, 2.19 (6H, s2, -CH₃2), 3.20~3.80 (7H, m, Indoline C₂-H, C₃-H, > NH, ), 6.45 (1H, s, Indoline C₅-H), 7.20 (1H, br, -CONH-).

(6) N-[3-(2-гидроксиэтил)-4,6-диметилиндолин-7-ил] -2,2- диметилпропанамид (1.6 г) растворяют в ДМФ (15 мл) и добавляют 1-йодоктан (3.9 г) и K₂CO₃ (2.3 г) с последующим перемешиванием при 70^oC в течение 10 часов. Добавляют AcOEt (200 мл) и смесь промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. AcOEt выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: бензол/AcOEt=5/1-1/2) с получением 300 мг целевого соединения.

IR (Nujol) cm^-1: 1645, 1600.

¹H-NMR (CDCl₃) :

0.70~ 1.00 (3H, brt, ), 1.33 (9H, s, -C(CH₃)₃), 1.00~2.00 (14H, m, , ), 2.07, 2.16 (6H, s2, -CH₃2), 2.60~3.60 (8H, m, Indoline C₂-H, C₃-H, >NCH₂-, ), 6.44 (1H, s, lndoline C₅-H), 6.78 (1H, br, -CONH-).

Пример 10

N-[1-октил-3-(2-метоксикарбонилэтил)-4,6-диметилиндолин-7-ил] -2,2- диметилпропанамид

(1) 1-ацетил-3-(2-ацетоксиэтил)-4,6-диметилиндолин (2.0 г) растворяют в смеси CHCl₃/MeOH=1/1 (25 мл) и добавляют раствор NaOH (1.5 г) в воде (5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Добавляют CHCl₃ (100 мл) и смесь промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. CHCl₃ выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: CHCl₃/MeOH=50/1-10/1) с получением 1.2 г 1-ацетил-3-(2-гидроксиэтил)-4,6-диметилиндолина.

¹H-NMR (CDCl₃) :

1.60~ 2.00 (3H, m, ), 2.26, 2.30, 2.39 (9H, s3, - CH₃2, > NCOCH₃), 3.50 (1H, m, Indoline C₃-H), 3.77 (2H, t, J=7.0Hz, ), 3.97 (2H, m, Indoline C₂-H), 6.67 (1H, s, Indoline C₅-H), 7.89 (1H, s, Indoline C₇-H).

(2) 1-ацетил-3-(2-гидроксиэтил)-4,6-диметилиндолин (7.0 г) и CBr₄ (9.9 г) растворяют в CH₃CN (70 мл) и добавляют Ph₃P (9.4 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. CH₃CN выпаривают при пониженном давлении. Добавляют AcOEt (100 мл) и смесь промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. AcOEt выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: бензол/AcOEt= 50/1-10/1) с получением 5.4 г 1-ацетил-3-(2-бромэтил)-4,6-диметилиндолина.

IR (Nujol) cm^-1: 1650, 1460.

¹H-NMR (CDCl₃) :

1.80~2.20 (2H, m, ), 2.23, 2.26, 2.30 (9H, s3, -CH₃2, > NCOCH₃), 3.42 (2H, t, J=7.0Hz, ), 3.20~3.60 (1H, m, Indoline C₃-H), 4.00 (2H, m, Indoline C₂-H), 6.68 (1H, s, Indoline C₅-H), 7.89 (1H, s, Indoline C₇-H).

(3) 1-ацетил-3-(2-бромэтил)-4,6-диметилиндолин (5.4 г), NaCN (3.7 г) и 18-крон-6 (480 мг) суспендируют в CH₃CN (50 мл) и суспензию нагревают с обратным холодильником в течение 15 часов. CH₃CN выпаривают при пониженном давлении. Добавляют CHCl₃ (100 мл) и смесь промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. CHCl₃ выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: CHCl₃/MeOH= 50/1-10/1) с получением 4.5 г 1-ацетил-3-(2-цианоэтил)-4,6-диметилиндолина.

IR (Nujol) cm^-1: 2364, 1647.

¹H-NMR (CDCl₃) :

1.70~ 2.20 (2H, m, ), 2.26, 2.31 (9H, s3, -CH₃2, >NCOCH₃), 2.20~ 2.40 (2H, m, ), 3.44 (1H, m, Indoline C₃-H), 3.70~4.20 (2H, m, Indoline C₂-H), 6.69 (1H, s, Indoline C₅-H), 7.90 (1H, s, Indoline C₇-H).

(4) 1-ацетил-3-(2-цианоэтил)-4,6-диметилиндолин (4.5 г) растворяют в EtOH (150 мл) и добавляют раствор КОН (10.4 г) в воде (50 мл) с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 15 часов. EtOH выпаривают при пониженном давлении и водный слой доводят до слабокислой реакции 6N соляной кислотой и экстрагируют CHCl₃ (100 мл). Слой CHCl₃ промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток растворяют в CHCl₃ (20 мл) и добавляют Ac₂O (1.9 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляют CHCl₃ (100 мл) и смесь промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. CHCl₃ выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: CHCl₃/MeOH= 50/1-10/1) с получением 3.4 г 1-ацетил-3- (2-карбоксиэтил)-4,6-диметилиндолина.

¹H-NMR (CDCl₃) :

1.60~ 2.20 (2H, m, ), 2.26, 2.29 (9H, s3, -CH₃2, >NCOCH₃), 2.20~2.40 (2H, m, ), 3.37 (1H, m, Indoline C₃-H), 3.80~4.10 (2H, m, Indoline C₂-H), 6.68 (1H, s, Indoline C₅-H), 7.50 (1H, br, -CO₂H), 7.88 (1H, s, Indoline C₇-H).

(5) 1-ацетил-3-(2-карбоксиэтил)-4,6-диметилиндолин (3.4 г) растворяют в EtOH (50 мл) и добавляют ION HCI-EtOH (3.9 мл) с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 30 минут. EtOH выпаривают при пониженном давлении и добавляют AcOEt (100 мл). После промывания водой смесь сушат над безводным сульфатом натрия. AcOEt выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: CHCl₃/MeOH= 50/1-10/1) с получением 3.3 г 1-ацетил-3-(2-этоксикарбонилэтил)-4,6-диметилиндолина.

¹H-NMR(CDCl₃) :

1.24 (3H, t, J=7.1Hz, ), 1.60~2.20 (2H, m, ), 2.22, 2.27, 2.30 (9H, s3, -CH₃2, >NCOCH₃), 2.00~2.20 (2H, m, ), 3.10~ 3.30 (1H, m, Indoline C₃-H), 3.90 (2H, m, Indoline C₂-H), 4.10 (2H, q, J = 7.1Hz, ), 6.76 (1H, s, Indoline C₅-H), 7.90 (1H, s, Indoline C₇-H).

(6) 1-ацетил-3-(2-этоксикарбонилэтил)-4,6-диметилиндолин (3.3 г) растворяют в AcOH (30 мл) и добавляют Br₂ (0.93 мл) с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Реакционную смесь вливают в ледяную воду и выпавшие неочищенные кристаллы собирают фильтрацией. Полученные кристаллы

растворяют в CHCl₃ (100 мл). После промывания водой смесь сушат над безводным сульфатом натрия. CHCl₃ выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: CHCl₃/MeOH= 50/1-10/1) с получением 3.0 г 1-ацетил-5-бром-3-(2-этоксикарбонил-этил)-4,6-диметилиндолина.

IR (Nujol) cm^-1: 1729, 1641.

¹H-NMR(CDCl₃) :

1.24 (3H, t, J = 7.1Hz, ), 1.60~2.20 (2H, m, ), 2.00~ 2.20 (2H, m, ), 2.21 (3H, s, > NCOCH₃), 2.36, 2.36 (6H, s2, -CH₃2), 3.10~3.60 (1H, m, Indoline C₃-H), 3.90 (2H, m, Indoline C₂-H), 4.10 (2H, q, J= 7.1 Hz, ), 8.08 (1H, s, Indoline C₇-H).

(7) К смеси AcOH (10 мл) концентрированной серной кислоты (10 мл) и азотной кислоты (0.55 мл) добавляют порциями 1-ацетил-5-бром-3-(2-этоксикарбонилэтил)-4,6-диметилиндолин (3.0 г) при 0^oC и смесь перемешивают при той же температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют CHCl₃ (100 мл). После промывания водой смесь сушат над безводным сульфатом натрия. CHCl₃ выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: CHCl₃/MeOH= 50/1-10/1) с получением 2.7 г 1-ацетил-5-бром-3-(2-этоксикарбонилэтил)-4,6-диметил-7-нитроиндолина.

¹H-NMR (CDCl₃) :

1.26 (3H, t, J= 7.1Hz, ), 1.60~2.20 (2H, m, ), 2.00~ 2.20 (2H, m, ), 2.23 (3H, s, > NCOCH₃), 2.44, 2.47 (6H, s2, -CH₃2), 3.10~3.60 (1H, m, Indoline C₃-H), 4.00 (2H, m, Indoline C₂-H), 4.10 (2H, q, J= 7.1 Hz, ).

(8) 1-ацетил-5-бром-3-(2-этоксикарбонилэтил)-4,6-диметил-7- нитроиндолин (2.7 г) растворяют в бензоле (100 мл) и добавляют 5% Pd-C (500 мг) с последующим каталитическим гидрированием при комнатной температуре и атмосферном давлении. Pd-C отфильтровывают и бензол выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют CHCl₃ (100 мл) и смесь промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. CHCl₃ (20 мл) выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в CHCl₃ (20 мл) и добавляют пивалоилхлорид (790 мг) и Et₃N (80 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляют CHCl₃ (100 мл) и смесь промывают последовательно 5% водной лимонной кислотой и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. CHCl₃ выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: CHCl₃/MeOH= 50/1-10/1) с получением 2.6 г N-[1-ацетил-3-(2-этоксикарбонилэтил)-4,6-диметилиндолин-7-ил]-2,2- диметилпропанамида.

¹H-NMR (CDCl₃) :

1.25 (9H, s, -C(CH₃)₃), 1.26 (3H, t, J= 7.1 Hz, ), 1.60~2.20 (2H, m, ), 2.00~2.20 (2H, m, ), 2.17, 2.20, 2.27 (9H, s3, -CH₃2, >NCOCH₃), 3.00~3.20 (1H, m, Indoline C₃-H), 3.90 (2H, m, Indoline C₂-H), 4.10 (2H, q, J = 7.1Hz, ), 6.88 (1H, s, Indoline C₅-H), 9.00 (1H, br, -CONH-).

(9) N-[1-ацетил-3-(2-этоксикарбонилэтил)-4,6-диметилиндолин-7-ил] - 2,2-диметилпропанамид (2.6 г) растворяют в EtOH (40 мл) и добавляют раствор КОН (1.3 г) в воде (10 мл) с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 20 часов. EtOH выпаривают при пониженном давлении и смесь доводят до pH 5 2N соляной кислотой и экстрагируют CHCl₃ (100 мл). Слой CHCl₃ промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. CHCl₃ выпаривают при пониженном давлении с получением 1.5 г N-[3-(2-карбоксиэтил)-4,6-диметилиндолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамида.

¹H-NMR (CDCl₃) :

1.33 (9H, s, -C(CH₃)₃), 1.60~2.20 (2H, m, ), 2.14, 2.26 (6H, s3, -CH₃2), 2.20~ 2.40 (2H, m, ), 3.10~3.80 (3H, m, Indoline C₂-H, C₃-H), 6.44 (1H, s, Indoline C₅-H), 6.74 (2H, br, -CO₂H, >NH).

(10) N-[3-(2-карбоксиэтил)-4,6-диметилиндолин-7-ил]-2,2- диметилпропанамид (1.5 г) растворяют в AcOEt (10 мл) и добавляют раствор CH₂N₂ в эфире. Добавляют AcOEt (100 мл) и после промывания водой смесь сушат над безводным сульфатом натрия. AcOEt выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: CHCl₃/MeOH-50/1-10/1) с получением 1.0 г N-[3-(2- метоксикарбонилэтил)-4,6-диметилиндолин-7-ил]-2,2-диметилпропанамида.

¹H-NMR (CDCl₃) :

1.34 (9H, s, -C(CH₃)₃), 1.60~2.20 (2H, m, ), 2.15, 2.23 (6H, s2, -CH₃2), 2.20~2.40 (2H, m, ), 3.10~3.80 (3H, m, Indoline C₂-H, C₃-H), 3.64 (2H, s, -CO₂CH₃), 6.40 (1H, s, Indoline C₅-H), 7.05 (1H, br, >NH).

(11) N-[3-(2-метоксикарбонилэтил)-4,6-диметилиндолин-7-ил]-2,2- диметилпропанамид (1.0 г) растворяют в ДМФ (10 мл) и добавляют 1-йодоктан (1.44 г) и K₂CO₃ (830 мг) с последующим перемешиванием при 40^oC в течение 10 часов. Добавляют AcOEt (100 мл) и после промывания водой смесь сушат над безводным сульфатом натрия. AcOEt выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: бензол/ AcOEt= 20/1-5/1) с получением 1.1 г соединения, названного в заголовке.

IR (Nujol) cm^-1; 1730, 1620.

¹H-NMR (CDCl₃) :

0.70~ 1.00 (3H, br-t, ), 1.32 (9H, s, -C(CH₃)₃), 1.00~1.60 (12H, m. ), 1.60~2.20 (2H, m, ), 2.05, 2.18 (6H, s2, -CH₃2), 2.20~2.40 (2H, m, ), 3.10~3.80 (5H, m, Indoline C₂-H, C₃-H, >NCH₂-), 3.64 (3H, s, -CO₂CH₃), 6.38 (1H, s, Indoline C₅-H), 6.70 (1H, br, -CONH-).

Пример 11

N-[1-октил-3-(2-карбоксиэтил)-4,6-диметилиндолин-7-ил] -2,2- диметилпропанамид

N-[1-октил-3-(2-метоксикарбонилэтил)-4,6-диметилиндолин-7-ил]- 2,2-диметилпропанамид (1.1 г) растворяют в EtOH (10 мл) и добавляют раствор NaOH (494 мг) в воде (3 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. EtOH выпаривают при пониженном давлении и добавляют CHCl₃ (50 мл). После промывания последовательно 5% водной лимонной кислотой и насыщенным солевым раствором смесь сушат над безводным сульфатом натрия. CHCl₃ выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: CHCl₃/MeOH=50/1-10/1) с получением 800 мг соединения, названного в заголовке.

IR (Nujol) cm^-1: 1700, 1680

¹H-NMR (CDCl₃) :

0.70~ 1.00 (3H, br-t, ), 1.38 (9H, s, -C(CH₃)₃), 1.00~1.60 (12H, m, ), 1.60~2.20 (2H, m, ), 2.07, 2.16 (6H, s2, -CH₃2), 2.20~ 2.40 (2H, m, -CH₂CH₂CO₂H), 3.10~3.80 (3H, m, Indoline C₂-H, C₃-H), 3.27 (2H, br-t, >NCH₂-), 6.45 (1H, s, Indoline C₅-H), 7.20 (1H, br, -CONH-), 7.60 (1H, br, -CO₂H).

Пример 12

N-(1-октил-5-карбоксиметил)-4,6-диметилиндол-7-ил] -2,2- диметилпропанамид

(1) N-(5-этоксикарбонилметил-4,6-диметилиндолин-7-ил]-2,2- диметилпропанамид (1.0 г) растворяют в ксилоле (75 мг) и добавляют 10% Pd-C (250 мг) с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 1 часа. Pd-C отфильтровывают и ксилол выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: бензол-CHCl₃) с получением 0.9 г N-(5-этоксикарбонилметил-4,6-диметилиндол-7-ил)-2,2-диметилпропанамида.

IR (Nujol) cm^-1: 1732, 1629.

¹H-NMR (CDCl₃) :

1.23 (3H, t, J=7.0Hz, ), 1.40 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2.32 (3H, s, -CH₃), 2.52 (3H, s, -CH₃), 3.80 (2H, m, -CH₂CO₂-), 4.13 (2H, q, J=7.0Hz, ), 6.50 (1H, t, J=2.0Hz, Indole C₃-H), 7.11 (1H, t, J=2.0Hz, Indole C₂-H), 7.35 (1H, br, -CONH-), 8.88 (1H, br, >NH).

(2) N-(5-этоксикарбонилметил-4,6-диметилиндол-7-ил)-2,2- диметилпропанамид (1,45 г) растворяют в ДМФ (10 мл) и добавляют NaH (П=60%, 132 мг) в атмосфере азота с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем, добавляют 1-йодоктан (91.06 г) и смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в ледяную воду. Смесь экстрагируют AcOEt (100 мл), промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. AcOEt выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: бензол/ AcOEt= 1/0-1/1) с получением 1.02 г N-(1-октил-5-этоксикарбонилметил-4,6-диметилиндол-7-ил)-2,2- диметилпропанамида.

IR (Nujol) cm^-1: 1735, 1651.

¹H-NMR (CDCl₃) :

0.70~ 1.10 (3H, br-t, ), 1.10~ 1.70 (15H, m, , ), 1.38 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2.21 (3H, s, -CH₃), 2.47 (3H, s, -CH₃), 3.79 (2H, m, -CH₂CO₂-), 3.90~4.30 (4H, m, , > NCH₂-), 6.42 (1H, t, J=3.5Hz, Indole C₃-H), 6.91 (1H, t, J=3.5Hz, Indole C₂-H), 7.12 (1H, br, -CONH-).

(3) N-(1-октил-5-этоксикарбонилметил-4,6-диметилиндол-7-ил)-2,2- диметилпропанамид (3.5 г) растворяют в EtOH (50 мл) и добавляют раствор NaOH (1.6 г) в воде (20 мл) с последующим перемешиванием при 60^oC в течение 1 часа. EtOH выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в воде (20 мл) и промывают AcOEt (10 мл). Водный слой нейтрализуют 2N HCl и экстрагируют AcOEt (50 мл). Слой AcOEt промывают последовательно насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. AcOEt выпаривают при пониженном давлении с получением 2.0 г целевого соединения.

IR (Nujol) cm^-1: 1705, 1647.

¹H-NMR (CDCl₃) :

0.70~ 1.10 (3H, br, ), 1.10~1.70 (12H, m, ), 1.33 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2.10 (3H, s, -CH₃), 2.39 (3H, s, -CH₃), 3.65 (1H, br, -CO₂H), 4.07 (2H, br-t, >NCH₂-), 4.15 (2H, s, -CH₂CO₂-), 6.38 (1H, t, J= 3.5Hz, Indole C₃-H), 6.89 (1H, t, J=3.5Hz, Indole C₂-H), 7.25 (1H, br, -CONH-).

Примеры 13-119

По методикам, описанным в любом из представленных выше примеров 1-12, получают соединения из таблиц 1-9.

Значения ¹H-ЯМР соединений примеров 13 - 119 показаны ниже.

Пример 13: 0.7~1.1 (3H, br-t), 1.1~1.7 (6H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70~3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6~8.1 (2H, br).

Пример 14: 0.70-1.70 (8H, m), 1.1-1.7 (6H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (3H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6 -8.1 (2H, br).

Пример 15: 0.87 (6H, d), 1.1-1.8 (3H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 16: 1.65 (6H, s), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 5.20 (1H, br-t), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 17: 1.59 (3H, t), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.3-3.6 (6H, m), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 18: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.1-1.7 (8H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 19: 0.7-1.70 (10H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (3H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 20: 0.7-1.70 (9H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 21: 0.87 (6H, d), 1.1-1.8 (5H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 22: 0.7-1.0 (6H, br-t), 1.0-1.7 (5H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 23: 1.59 (3H, br-t), 1.0-1.7 (2H, m), 1.33 (9H, s), -2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.3-3.6 (6H, m), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 24: 0.7-1.10 (3H, br-t), 1.1-1.7 (10H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 25: 0.7-1.70 (11H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 26: 0.87 (6H, d), 1.1-1.8 (7H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 27: 1.59 (6H, br-t), 1.1-1.7 (7H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 28: 1.59 (3H, br-t), 1.0-1.7 (4H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.3-3.6 (6H, m), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 29: 0.79-1.70 (13H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 30: 0.87 (6H, d), 1.1-1.8 (9H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 31: 1.59 (6H, br-t), 1.0-1.7 (9H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 32: 1.59 (3H, br-t), 1.0-1.7 (6H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.3-3.6 (6H, m), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 33: 0.7 - 1.10 (3H, br-t), 1.1-1.7 (14H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 34: 0.87 (6H, d), 1.1-1.8 (11H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 35: 1.59 (6H, br-t), 1.0-1.7 (11H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 36: 0.7-1.10 (3H, br-t), 1.1-1.7 (16H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 37: 0.87 (6H, d), 1.1-1.8 (13H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 38: 0.7-1.10 (3H, br-t), 1.1-1.7 (18H, ш), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 39: 0.87 (6H, d), 1.1-1.8 (15H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 40: 0.7-1.10 (3H, br-t), 1.1-1.7 (20H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 41: 0.87 (6H, d), 1.1-1.8 (17H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 42: 0.7-1.10 (6H br-t), 1.1-2.0 (20H, m), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 43: 0.7-1.10 (6H, br-t), 1.0-2.0 (22H, m), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 44: 0.7-1.10 (6H, br-t), 1.0-2.0 (24H, т), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 45: 0.7-1.10 (6H, br-t), 1.0-2.0 (24H, ш), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70 -3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 46: 0.7-1.10 (6H, br-t), 1.0-2.0 (26H, m), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 47: 0.7-1.10 (6H, br-t), 1.0-2.0 (28H, т), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70 -3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 48: 0.7-1.10 (6H, br-t), 1.0 -2.0 (28H, m), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 49: 0.7-1.10 (6H, br-t), 1.0-2.0 (30H, m), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 50: 0.7-1.10 (6H, br-t), 1.0-2.0 (32H, m), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 51: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.1-1.7 (14H, m), 1.33 (9H, s), 2.42 (2H, q), 2.46 (2H, q), 2.7 -3.1 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, t), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 52: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.0-1.7 (16H, m), 1.33 (9H, s), 2.42 (2H, q), 2.46 (2H, q), 2.7-3.1 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, t), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 53: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.0-1.7 (18H, m), 1.33 (9H, s), 2.42 (2H, q), 2.46 (2H, q), 2.7-3.1 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, t), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 54: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.0-1.7 (20H, m), 1.33 (9H, s), 2.42 (2H, q), 2.46 (2H, q), 2.7-3.1 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, t), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 55: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.0-1.7 (22H, m), 1.33 (9H, s), 2.42 (2H, q), 2.46 (2H, q), 2.7-3.1 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, t), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 56: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.1-1.7 (8H, m), 1.33 (9H, s), 2.50-3.10 (4H, m), 3.32 (2H, t), 3.45 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 57: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.0-1.7 (10H, m), 1.33 (9H, s), 2.50-3.10 (4H, m), 3.32 (2H, t), 3.45 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 58: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.0-1.7 (12H, m), 1.33 (9H, s), 2.50-3.10 (4H, m), 3.32 (2H, t), 3.45 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 59: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.0-1.7 (14H, m), 1.33 (9H, s), 2.50-3.10 (4H, m), 3.32 (2H, t), 3.45 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 60: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.0-1.7 (16H, m), 1.33 (9H, s), 2.50-3.10 (4H, m), 3.32 (2H, t), 3.45 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 61: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.1-1.7 (8H, m), 1.33 (9H, s), 2.14 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 4.62 (2H, s), 6.86 (2H, br).

Пример 62: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.1-1.7 (10H, m), 1.33 (9H, s), 2.14 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 4.62 (2H, s), 6.86 (2H, br).

Пример 63: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.1-1.7 (14H, m), 1.33 (9H, s), 2.14 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 4.62 (2H, s), 6.86 (2H, br).

Пример 64: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.1-1.7 (16H, m), 1.33 (9H, s), 2.14 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 4.62 (2H, s), 6.86 (2H, br).

Пример 65: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.1-1.7 (8H, m), 1.33 (9H, s), 2.00 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.70-3.20 (4H, m), 3.31 (2H, s), 3.38 (2H, t), 6.84 (1H, br).

Пример 66: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.1-1.7 (10H, m), 1.33 (9H, s), 2.00 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.70-3.20 (4H, m), 3.31 (2H, s), 3.38 (2H, t), 6.84 (1H, br).

Пример 67: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.1-1.7 (14H, m), 1.33 (9H, s), 2.00 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.70-3.20 (4H, m), 3.31 (2H, s), 3.38 (2H, t), 6.84 (1H, br).

Пример 68: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.1-1.7 (16H, m), 1.33 (9H, s), 2.00 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.70-3.20 (4H, m), 3.31 (2H, s), 3.38 (2H, t), 6.84 (1H, br).

Пример 69: 0.7-1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (8H, m), 1.33 (9H, s), 1.97 (3H, s), 2.7-3.1 (4H, m), 3.35 (2H, t), 3.47 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 70: 0.7-1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (10H, m), 1.33 (9H, s), 1.97 (3H, s), 2.7-3.1 (4H, m), 3.35 (2H, t), 3.47 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 71: 0.7-1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (12H, m), 1.33 (9H, s), 1.97 (3H, s), 2.7-3.1 (4H, m), 3.35 (2H, t), 3.47 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 72: 0.7-1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (14H, m), 1.33 (9H, s), 1.97 (3H, s), 2.7-3.1 (4H, m), 3.35 (2H, t), 3.47 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 73: 0.7-1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (16H, m), 1.33 (9H, s), 1.97 (3H, s), 2.7-3.1 (4H, m), 3.35 (2H, t), 3.47 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.6-8.1 (2H, br).

Пример 74: 0.7-1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (8H, m), 1.33 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.89 (2H, t), 3.09 (2H, t), 3.40 (2H, t), 4.51 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.0-7.4 (2H, br).

Пример 75: 0.7-1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (10H, m), 1.33 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.89 (2H, t), 3.09 (2H, t), 3.40 (2H, t), 4.51 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.0-7.4 (2H, br).

Пример 76: 0.7-1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (12H, m), 1.33 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.89 (2H, t), 3.09 (2H, t), 3.40 (2H, t), 4.51 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.0-7.4 (2H, br).

Пример 77: 0.7-1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (14H, m), 1.33 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.89 (2H, t), 3.09 (2H, t), 3.40 (2H, t), 4.51 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.0-7.4 (2H, br).

Пример 78: 0.7-1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (16H, m), 1.33 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.89 (2H, t), 3.09 (2H, t), 3.40 (2H, t), 4.51 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.0-7.4 (2H, br).

Пример 79: 0.7-1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (8H, m), 1.33 (9H, s), 2.08 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.89 (2H, t), 3.14 (2H, t), 3.30 (2H, s), 3.38 (2H, t), 6.84 (1H, s), 6.90 (1H, br).

Пример 80: 0.7-1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (10H, m), 1.33 (9H, s), 2.08 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.89 (2H, t), 3.14 (2H, t), 3.30 (2H, s), 3.38 (2H, t), 6.84 (1H, s), 6.90 (1H, br).

Пример 81: 0.7-1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (12H, m), 1.33 (9H, s), 2.08 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.89 (2H, t), 3.14 (2H, t), 3.30 (2H, s), 3.38 (2H, t), 6.84 (1H, s), 6.90 (1H, br).

Пример 82: 0.7-1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (14H, m), 1.33 (9H, s), 2.08 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.89 (2H, t), 3.14 (2H, t), 3.30 (2H, s), 3.38 (2H, t), 6.84 (1H, s), 6.90 (1H, br).

Пример 83: 0.7-1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (16H, m), 1.33 (9H, s), 2.08 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.89 (2H, t), 3.14 (2H, t), 3.30 (2H, s), 3.38 (2H, t), 6.84 (1H, s), 6.90 (1H, br).

Пример 84: 0.7-1.0 (3H, br-t), 1.00-1.60 (8H, m), 1.38 (9H, s), 1.60-2.20 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.20-2.40 (2H, m), 3.10-3.80 (3H, m), 3.27 (2H, br-t), 6.45 (1H, s), 7.20-7.60 (2H, br).

Пример 85: 0.7-1.0 (3H, br-t), 1.00-1.60 (10H, m), 1.38 (9H, s), 1.60-2.20 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.20-2.40 (2H, m), 3.10-3.80 (3H, m), 3.27 (2H, br-t), 6.45 (1H, s), 7.20-7.60 (2H, br).

Пример 86: 0.7-1.0 (3H, br-t), 1.0-2.0 (10H, m), 1.33 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.60-3.60 (7H, m), 6.44 (1H, s), 6.78 (2H, br).

Пример 87: 0.7-1.0 (3H, br-t), 1.0-2.0 (12H, m), 1.33 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.60-3.60 (7H, m), 6.44 (1H, s), 6.78 (2H, br).

Пример 88: 0.7-1.0 (3H, br-t), 1.0-2.0 (10H, m), 1.35 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.21 (2H, t), 2.6-3.6 (5H, m), 6.45 (1H, s), 7.2 (1H, br).

Пример 89: 0.7-1.0 (3H, br-t), 1.0-2.0 (12H, m), 1.35 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.21 (2H, t), 2.6-3.6 (5H, m), 6.45 (1H, s), 7.2 (1H, br).

Пример 90: 0.7-1.0 (3H, br-t), 1.0-2.0 (14H, m), 1.35 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.21 (2H, t), 2.6-3.6 (5H, m), 6.45 (1H, s), 7.2 (1H, br).

Пример 91: 0.70-1.10 (6H, m), 1.10-1.90 (16H, m), 2.10 (6H, s), 1.80-2.00 (2H, br-t), 2.00-4.00 (6H, m), 3.55 (2H, s), 4.80 (1H, br), 5.50 (1H, br), 6.40 (1H, br).

Пример 92: 0.70-1.10 (6H, m), 1.10-1.90 (18H, m), 2.10 (6H, s), 1.80-2.00 (2H, br-t), 2.00-4.00 (6H, m), 3.55 (2H, s), 4.80 (1H, br), 5.50 (1H, br), 6.40 (1H, br).

Пример 93: 0.70-1.10 (6H, m), 1.10-1.90 (20H, m), 2.10 (6H, s), 1.80-2.00 (2H, br-t), 2.00-4.00 (6H, m), 3.55 (2H, s), 4.80 (1H, br), 5.50 (1H, br), 6.40 (1H, br).

Пример 94: 0.70-1.10 (6H, m), 1.10-1.90 (22H, m), 2.09 (4H, br-t), 1.80-2.00 (2H, br-t), 2.00-4.00 (6H, m), 3.55 (2H, s), 4.80 (1H, br), 5.50 (1H, br), 6.40 (1H, br).

Пример 95: 0.70-1.10 (6H, m), 1.10-1.90 (24H, m), 2.09 (4H, br-t), 1.80-2.00 (2H, br-t), 2.00-4.00 (6H, m), 3.55 (2H, s), 4.80 (1H, br), 5.50 (1H, br), 6.40 (1 H, br).

Пример 96: 0.70-1.10 (6H, m), 1.10-1.90 (26H, m), 2.09 (4H, br-t), 1.80-2.00 (2H, br-t), 2.00-4.00 (6H, m), 3.55 (2H, s), 4.80 (1H, br), 5.50 (1H, br), 6.40 (1H, br).

Пример 97: 0.70-1.10 (6H, m), 1.10-1.90 (16H, m), 1.80-2.00 (2H, br-t), 2.00-4.00 (6H, m), 3.35 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.80 (1H, br), 5.50 (1H, br), 6.40 (1H, br).

Пример 98: 0.70-1.10 (6H, m), 1.10-1.90 (18H, m), 1.80-2.00 (2H, br-t), 2.00-4.00 (6H, m), 3.35 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.80 (1H, br), 5.50 (1H, br), 6.40 (1H, br).

Пример 99: 0.70-1.10 (6H, m), 1.10-1.90 (20H, m), 1.80-2.00 (2H, br-t), 2.00-4.00 (6H, m), 3.35 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.80 (1H, br), 5.50 (1H, br), 6.40 (1H, br).

Пример 100: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (14H, m), 1.33 (9H, s), 2.10 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.71 (2H, br), 3.99 (2H, br-t), 4.15 (2H, s), 6.38 (1H, d), 6.89 (1H, d).

Пример 101: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (10H, m), 1.33 (9H, s), 2.10 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.71 (2H, br), 3.99 (2H, br-t), 4.15 (2H, s), 6.38 (1H, d), 6.89 (1H, d).

Пример 102: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (18H, m), 1.33 (9H, s), 2.08 (2H, q), 2.46 (2H, q), 3.71 (2H, br), 3.99 (2H, br-t), 4.15 (2H, s), 6.38 (1H, d), 6.89 (1H, d).

Пример 103: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (20H, m), 1.33 (9H, s), 2.08 (2H, q), 2.46 (2H, q), 3.71 (2H, br), 3.99 (2H, br-t), 4.15 (2H, s), 6.38 (1H, d), 6.89 (1H, d).

Пример 104: 0.70-1.10-(3H, br-t), 1.10-1.70 (22H, m), 1.33 (9H, s), 2.42 (2H, q), 2.46 (2H, q), 3.71 (2H, br), 3.99 (2H, br-t), 4.15 (2H, s), 6.38 (1H, d), 6.89 (1H, d).

Пример 105: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (12H, m), 1.33 (9H, s), 3.60 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.71 (2H, br), 3.99 (2H, br-t), 4.15 (2H, s), 6.15 (1H, d), 6.70 (1H, d).

Пример 106: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (14H, m), 1.33 (9H, s), 3.60 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.71 (2H, br), 3.99 (2H, br-t), 4.15 (2H, s), 6.15 (1H, d), 6.70 (1H, d).

Пример 107: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (16H, m), 1.33 (9H, s), 3.60 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.71 (2H, br), 3.99 (2H, br-t), 4.15 (2H, s), 6.15 (1H, d), 6.70 (1H, d):

Пример 108: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-2.00 (15H, m), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.37 (3H, s), 3.40 (2H, t), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.60-8.10 (2H, br).

Пример 109: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-2.00 (15H, m), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.45 (2H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.60-8.10 (2H, br).

Пример 110: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-2.00 (23H, m), 2.01 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.60-8.10 (2H, br).

Пример 111: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-2.00 (25H, m), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.60-8.10 (2H, br).

Пример 112: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (12H, m), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.30-7.80 (3H, m), 7.60-8.10 (2H, br), 8.12 (2H, d).

Пример 113: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (12H, m), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.53 (2H, s), 3.56 (2H, s), 7.30 (5H, s), 7.60-8.10 (2H, br).

Пример 114: 1.59 (3H, br-t), 1.10-1.70 (4H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.10-2.50 (4H, m), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.60-8.10 (2H, br).

Пример 115: 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 3.02 (2H, t), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 4.30 (2H, s), 7.30 (5H, s) 7.60-8.10 (2H, br).

Пример 116: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.60 (15H, m), 1.34 (9H, s), 2.02 (3H, s), 2.90 (2H, t), 3.13 (2H, t), 3.38 (2H, t), 3.50 (2H, s), 4.12 (2H, q), 6.80 (1H, br), 6.85 (1H, s).

Пример 117: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-2.00 (8H, m), 1.23 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.39 (2H, t), 3.35 (2H, s), 6.60-7.50 (2H, br).

Пример 118: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-2.00 (12H, m), 1.23 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.39 (2H, t), 3.35 (2H, s), 6.60-7.50 (2H, br).

Пример 119: 70-1.10 (3H, br-t), 1.10-2.00 (16H, m), 1.23 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.39 (2H, t), 3.35 (2H, s), 6.60-7.50 (2H, br).

Пример 120

N-(1-октил-5-карбоксиэтил-4,6-диметилиндолин-7- ил)-2,2-диметилпропанамид

(1) N-(1-октил-5-хлорэтил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид (3.0 г) растворяют в CH₃CN (30 мл) и добавляют NaCH (3.7 г) и 18-краун-6 (0.1 г) с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 17 часов в атмосфере азота. CH₃CN выпаривают при пониженном давлении и в полученный остаток добавляют воду (100 мл). Смесь экстрагируют дважды AcOEt (100 мл). Слой AcOEt промывают насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия и AcOEt выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: AcOEt/бензол= 1/10-1/5) с получением 1.14 г N-(1-октил-5-цианоэтил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида.

IR (Nujol) cm^-1: 2243, 1647, 1601.

¹H-NMR (CDCl₃) :

0.88 (3H, br-t, J=6.0Hz, ), 1.10~1.90 (12H, m, ), 1,33 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2.05, 2.15 (3H2, s2, indoline C_4,6-CH₃), 2.38 (2H, t, J=7Hz, -CH₂CN), 2.70~3.30 (6H, m, indoline C₃-H₂, >NCH₂-, ), 3.41 (2H, t, J=9Hz, indoline C₂-H₂), 6.81 (1H, br, -CONH-).

(2) N-(1-октил-5-цианоэтил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2- диметилпропанамид (1.14 г) растворяют в EtOH (26 мл) и добавляют раствор NaOH (1.1 г) в воде (7.5 мл) с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 14 часов в атмосфере азота. EtOH выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в теплой воде (30 мл) и промывают AcOEt (30 мл). Водный слой нейтрализуют 2N HCl и экстрагируют CHCl₃ (50 мл). Слой CHCl₃ выпаривают при пониженном давлении с получением 830 мг соединения, названного в заголовке.

IR (Nujol) cm^-1: 1724, 1655, 1618.

¹H-NMR (CDCl₃) :

0.86 (3H, br-t, J=5.0Hz, ), 1.10~2.10 (12H, m, ), 1.42 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2.12, 2.26 (3H2, s2, indoline C_4,6-CH₃), 2.30~ 2.60 (2H, m, -CH₂CO₂-), 2.90~3.40 (6H, m, indoline C₃-H₂, >NCH₂-, ), 3.78 (1H, br, indoline C₂-H₂), 7.70 (1H, br -CO₂H), 9.91 (1H, br, -CONH-).

Примеры 121-123

Соединения таблицы 10 получают по методике указанного выше примера 120.

Значения ¹H-ЯМР соединений указанных выше примеров 121-123 показаны ниже

Пример 121: 0.91 (3H, br-t), 1.00~1.80 (12H, m), 1.37 (9H, s), 1.93 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.47 (4H, br-t), 3.00 (4H, br), 3.30~3.90 (4H, m), 8.60~ 9.90 (2H, br).

Пример 122: 0.90 (3H, br-t), 1.00~1.80 (6H, m), 2.08 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.48 (4H, br-t), 2.90~3.40 (4H, m), 3.40~3.80 (2H, m), 3.61 (2H, s), 7.34 (1H, br), 8.48 (1H, br).

Пример 123: 0.86 (3H, br-t), 1.00~1.50 (12H, m), 1.42 (9H, s), 2.00~2.90 (6H, m), 2.11 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.90~3.30 (4H, m), 3.70 (2H, br), 6.10 (1H, br), 9.21 (1H, br).

Пример 124

N-(1-октил-6-этоксикарбонилметил-5,7-диметил-1,2,3,4- тетрагидрохинолин-8-ил)-2,2-диметилпропанамид

(1) 3,5-ксилидин (5.0 г) и акрилонитрил (2.3 г) растворяют в уксусной кислоте (2 мл) и смесь перемешивают при 60^oC в течение 20 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат (200 мл) и нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Смесь промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/бензол= 1/10- -1/3) с получением 4.5 г маслянистого - (3,5-диметиланилин)пропионитрила.

IR (Nujol) cm^-1; 2248, 1602.

¹H-NMR (CDCl₃) :

2.24 (6H, s, C_3,5-CH₃), 2.60 (2H, t, J=7.5Hz, ), 3.48 (2H, t, J=7.5Hz, ), 3.90 (1H, br, >NH), 6.24 (2H, s, C_2,6-H), 6.43 (1H, s, C₄-H).

(2)- (3,5-диметиланилин)пропионитрил (4.5 г) растворяют в этаноле (50 мл) и добавляют раствор NaOH (5.1 г) в воде (25 мл) с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 4 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Добавляют 2N соляной кислоты для подкисления осадка и смесь промывают хлороформом (100 мл). Водный слой концентрируют до примерно 20 мл и выстаивают. Выпавшие кристаллы собирают фильтрованием и сушат с получением 4.0 г - (3,5-диметиланилин)пропионовой кислоты.

IR (Nujol) cm^-1; 1560.

¹H-NMR (DMSO-d₆) :

2.29 (6H, s, C_3,5-CH₃), 2.73 (2H, t, J=7.5Hz, ), 3.44 (2H, t, J=7.5Hz, ), 7.0 (3H, s, C_2,4,6-H), 9.80 (2H, br, -CO₂H, >NH).

(3) - (3,5-диметиланилин)пропионовую кислоту (1.2 г) порциями добавляют к серной кислоте (60^oC, 12 мл) и смесь перемешивают при той же температуре в течение 0.5 часов. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (100 мл) и экстрагируют хлороформом (100 мл). После промывания водой слой хлороформа сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/бензол=1/5-1/1) с получением 750 мг 5,7-диметилхинолона в виде кристаллов.

IR (Nujol) cm^-1; 1645, 1614.

¹H-NMR (CDCl₃) ;

2.19 (3H, s, C₅-CH₃), 2.57 (3H, s, C₇-CH₃), 2.63 (2H, t, J=7.5H2, C₃-H₂), 3.49 (2H, t, J= 7.5Hz, C₂-H₂), 4.39 (1H, br, >NH), 6.32 (2H, s, C_6,8-H).

(4) Алюмогидрид лития (687 мг) суспендируют в эфире (16 мл) и добавляют хлорид алюминия (4.2 г). Раствор 5.7-диметилхинолона (1.6 г) в эфире (16 мл) по каплям добавляют и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 0.5 часа. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (100 мл) и экстрагируют хлороформом (100 мл). После промывания водой слой хлороформа сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный 5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин растворяют в хлороформе (30 мл) и добавляют уксусный ангидрид (929 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют хлороформ (100 мл) и смесь промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/бензол=1/5-1/1) с получением 1.5 г маслянистого 1-ацетил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина.

IR (Nujol) cm^-1: 1625, 1614.

¹H-NMR (CDCl₃) :

1.70-2.10 (2H, m, C₃-H₂), 2.21 (6H, s2, -COCH₃, Ar-CH₃), 2.29 (3H, s, Ar-CH₃), 2.54 (2H, t, J=7.1Hz, C₄-H₂), 3.77 (2H, t, J=7.1Hz, C₂-H₂), 6.83 (2H, s, C_6,8-H).

(5) 1-ацетил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (3.0 г) растворяют в концентрированной соляной кислоте (6 мл) и добавляют 35% раствор формальдегида (3.5 г) и хлорид цинка (400 мг). Смесь перемешивают при 40-50^oC в течение 2 часов при продувании хлороводорода. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (100 мл) и экстрагируют хлороформом (100 мл). После промывания водой слой хлороформа сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный 1-ацетил-6-хлорметил-5,7-ди-метил-1,2,3,4- тетрагидрохинолин растворяют в ацетонитриле (30 мл) и добавляют цианид натрия (3.6 г) и 18-краун-6 (780 мг) с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 5 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток экстрагируют хлороформом (100 мл). После промывания водой слой хлороформа сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ-хлороформ/метанол=10/1) с получением 2.4 г маслянистого 1-ацетил-6-цианометил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина

IR (Nujol) cm^-1; 2248, 1650.

¹H-NMR (CDCl₃) ;

1.80-2.20 (2H, m, C₃-H₂), 2.21, 2.29 (3H2, s2, C_5,7-CH₃), 2.37 (3H, s, -COCH₃), 2.68 (2H, t, J=7.5Hz, C₄-H₂), 3.66 (2H, s, -CH₂CN), 3.76 (2H, t, J= 7.5Hz, C₂-H₂), 7.00 (1H, s, C₈-H).

(6) 1-ацетил-6-цианометил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (2.7 г) растворяют в этаноле (30 мл) и добавляют раствор NaOH (4.4 г) в воде (10 мл) с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 10 часов в азоте. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток экстрагируют хлороформом (100 мл). После промывания водой слой хлороформа сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный 6-карбамоилметил-5,7-диметил-1,2,3,4- тетрагидрохинолин растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл) и добавляют октилбромид (1.6 г), карбонат калия (1.2 г) и йодид калия (166 мг) с последующим перемешиванием при 40^oC в течение 10 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (100 мл). После промывания водой слой этилацетата сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол= 50/1-10/1) с получением 600 мг 1-октил-6-карбамоилметил-5,7-диметил-1,2,3,4- тетрагидрохинолина в виде кристаллов.

IR (Nujol) cm^-1; 1654, 1624.

¹H-NMR (CDCl₃) ;

0.60-1.10 (3H, br-t, ), 1.10-1.80 (12H, m, ), 1.80-2.10 (2H, m, C₃-H₂), 2.16, 2.24 (3H2, s2, C_5,7-CH₃), 2.63 (2H, t, J= 7.5Hz, C₄-H₂), 3.00-3.50 (4H, m, C₂-H₂, >NCH₂), 3.57 (2H, s, -CH₂CO-), 3.44 (2H, br, -CONH₂), 6.35 (1H, s, C₈-H).

(7) 1-октил-6-карбамоилметил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (2.5 г) растворяют в н-пропаноле (50 мл) и добавляют раствор NaOH (3.0 г) в воде (30 мл) с последующим перемешиванием при 130^oC в течение 20 часов в атмосфере азота. Органический слой реакционной смеси отделяют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде (300 мл) и промывают этилацетатом (100 мл). Водный слой доводят до pH 1-2 6N соляной кислотой и экстрагируют хлороформом (200 мл). Слой хлороформа сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный 1-октил-6-карбоксиметил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин растворяют в этаноле (50 мл) и добавляют концентрированную соляную кислоту (4 мл) с последующим перемешиванием при 70^oC в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют хлороформом (100 мл). После промывания водой слой хлороформа сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: бензол) с получением 1.0 г маслянистого 1-октил-6-этоксикарбонилметил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина.

IR (Nujol) cm^-1; 1732, 1599.

¹H-NMR (CDCl₃) ;

0.70-1.00 (3H, br-t, ), 1.10-1.80 (15H, m, , ), 1.80-2.10 (2H, m, C₃-H₂), 2.12, 2.26 (3H2, s2, C_5,7-CH₃), 2.62 (2H, t, J=7.5Hz, C₄-H₂), 3.00-3.30 (4H, m, C₂-H₂, >NCH₂-), 3.59 (2H, s, -CH₂CO-), 4.13 (2H, q, J=7.0Hz, -COCH₂-), 6.33 (1H, s, C₃-H).

(8) 1-октил-6-этоксикарбонилметил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (1.0 г) растворяют в уксусном ангидриде (5 мл) и добавляют раствор 70% азотной кислоты (517 мг) в уксусном ангидриде (3 мл) по каплям с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 0.5 часа. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (50 мл), нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют хлороформом (50 мл). После промывания водой слой хлороформа сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан-этилацетат/н-гексан=1/5) с получением 700 мг маслянистого 1-октил-6-этоксикарбонилметил-5,7-диметил-8-нитро-1,2,3,4- тетрагидрохинолина.

IR (Nujol) cm^-1; 1732, 1527.

¹H-NMR (CDCl₃) ;

0.70-1.00 (3H, br-t, ), 1.1.0-1.70 (15H, m, , ), 1.80-2.10 (2H, m, C₃-H₂), 2.16 (6H, s, C_5,7-CH₃), 2.64 (2H, t, J= 7.5Hz, C₄-H₂), 2.70-3.20 (4H, m, C₂-H₂, >NCH₂-), 3.65 (2H, s, -CH₂CO-), 4.13 (2H, q, J=7.0Hz, -COCH₂-).

(9) 1-октил-6-этоксикарбонилметил-5,7-диметил-8-нитро-1,2,3,4- тетрагидрохинолин (700 мг) растворяют в этаноле (500 мл) и добавляют 10% палладий на угле (200 мг). Смесь подвергают гидрированию при комнатной температуре и атмосферном давлении. 10% палладий на угле отфильтровывают и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный 1-октил-6-этоксикарбонилметил-5,7-диметил-8-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин растворяют в хлороформе (50 мл). Добавляют пивалоилхлорид (207 мг) и триэтиламин (192 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь промывают последовательно 5% водной лимонной кислотой и водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ-хлороформ/метанол=10/1) с получением 230 мг маслянистого соединения, указанного в заголовке.

IR (Nujol) cm^-1; 1732, 1483.

¹H-NMR (CDCl₃) ;

0.70-1.00 (3H, br-t, ), 1.10- 1.70 (15H, m, , ), 1.35 (9H, s, -C(CH₃)₃), 1.80-2.10 (2H, m, C₃-H₂), 2.05, 2.11 (3H2, s2, C_5,7-CH₃), 2.40-2.70 (4H, m, C₄-H₂, >NCH₂-),

2.80-2.90 (2H, m, C₂-H₂), 3.68 (2H, s, -CH₂CO-), 4.14 (2H, q, J=7.0Hz, -COCH₂-), 7.35 (1H, br, -CONH-).

Пример 125

N-(1-октил-6-карбоксиметил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин- 8-ил)-2,2-диметилпропанамид

N-(1-октил-6-этоксикарбонилметил-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин- 8-ил)-2,2-диметилпропанамид (230 мг) растворяют в этаноле (5 мл) и добавляют раствор NaOH (100 мг) в воде (2 мл) с последующим перемешиванием при 50^oC в течение 1 часа. Растворитель реакционной смеси выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде (50 мл) и промывают этилацетатом (20 мл). Водный слой доводят до pH 1-2 2N серной кислотой и экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением 130 мг порошкообразного целевого соединения.

ТСХ: силикагель 60F254 Арт. 5714 (Merck)

CHCl₃-MeOH (10:1), R_f 0.5

IR (Nujol) cm^-1; 1732, 1722.

¹H-NMR (CDCl₃) :

0.70-1.00 (3H, br-t, ), 1.10-1.70 (12H, m, ), 1.35 (9H, s, -C(CH₃)₃), 1.80-2.10 (2H, m, C₃-H₂), 2.10 (6H, s, C_5,7-CH₃), 2.40-2.70 (4H, m, C₄-H₂, >NCH₂-), 2.80-2.90 (2H, m, C₂-H₂), 3.68 (2H, s, -CH₂CO-), 7.35 (1H, br, -CONH-), 9.50 (2H, br, 1/2H₂SO₄, -CO₂H).

Примеры 126-154

Соединения из таблиц 11 и 12 получают по методике примера 124.

Пример 126: 0.70-1.00 (3H, br-t), 1.10-1.70 (8H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Пример 127: 0.70-1.00 (6H, br-t), 1.10-1.70 (5H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Пример 128: 0.70-1.00 (3H, br-t), 1.10-1.70 (10H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Пример 129: 0.80-1.70 (11H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Пример 130: 0.70-1.00 (6H, br-t), 1.10-1.70 (7H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Пример 131: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (4H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.30-3.60 (4H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Пример 132: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (4H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.20-3.50 (4H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Пример 133: 0.80-1.70 (13H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Пример 134: 0.70-1.00 (6H, br-t), 1.10-1.70 (9H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Пример 135: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (6H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.30-3.60 (4H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Пример 136: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (6H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.20-3.50 (4H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Пример 137: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (14H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Пример 138: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (16H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Пример 139: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (14H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.43 (2H, q), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Пример 140: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (18H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.43 (2H, q), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Пример 141: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (22H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.43 (2H, q), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Пример 142: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (8H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Пример 143: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (12H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Пример 144: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (16H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Пример 145: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (8H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 4.65 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Пример 146: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (12H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 4.65 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Пример 147: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (16H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 4.65 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Пример 148: 0.70-1.00 (6H, br-t), 1.10-1.70 (18H, m), 1.35 (6H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, ш), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Пример 149: 0.70-1.00 (6H, br-t), 1.10-1.70 (22H, m), 1.35 (6H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Пример 150: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-2.00 (27H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Пример 151: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (12H, m), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.68 (2H, s), 7.30 (5H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Пример 152: 0.70-1.10 (6H, br-t), 1.10-1.70 (12H, m), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.90 (8H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Пример 153: 0.70-1.10 (6H, br-t), 1.10-1.70 (16H, m), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.90 (8H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Пример 154: 0.70-1.10 (6H, br-t), 1.10-1.70 (20H, m), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.90 (8H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1 H, br), 9.50 (2H, br).

Пример 155

N-(1-октил-5-карбокси-6-метилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид

(1) 5-бром-7-метил-7-нитроиндолин (3.6 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (36 мл) и добавляют гидрид натрия (677 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 0.5 часа. К реакционной смеси добавляют 1-йодоктан (3.4 г) и смесь перемешивают при той же температуре в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат (200 мл) и смесь промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Этилацетат выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан=1/100-1/50) с получением 4.0 г маслянистого 1-октил-5-бром-6-метил-7-нитроиндолина.

IR (Nujol) cm^-1; 1610, 1568.

¹H-NMR (CDCl₃) ;

0,88 (3H, br-t, J=7Hz, ), 1.00~1.70 (12H, m, ), 2.25 (3H, s, indoline C₆-CH₃), 2.93 (2H, t, J=8Hz, indoline C₃-H₂), 2.94 (2H, t, J= 7Hz, >NCH₂-), 3.57 (2H, t, J=8Hz, indoline C₂-H₂), 7.19 (1H, s, indoline C₄-H).

(2) 1-октил-5-бром-6-метил-7-нитроиндолин (4.0 г) растворяют в N-метилпирролидоне (40 мл) и добавляют цианид меди (1.9 г) с последующим перемешиванием при 190^oC в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют этилацетат (100 мл) и воду (100 мл). Нерастворимое вещество отфильтровывают. Слой этилацетата промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Этилацетат выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан=1/5-1/3) с получением 2.4 г маслянистого 1-октил-5-циано-6-метил-7-нитроиндолина.

IR (Nujol) cm^-1; 2214, 1620.

¹H-NMR (CDCl₃) :

0.88 (3H, br-t, J=7Hz, ), 1.00~1.70 (12H, m, ), 2.38 (3H, s, indoline C₆-CH₃), 3.03 (2H, t, J=8Hz, indoline C₃-H₂), 3.04 (2H, t, J= 7Hz, >NCH₂-), 3.73 (2H, t, J=8Hz, indoline C₂-H₂), 7.15 (1H, s, indoline C₄-H).

(3) 1-октил-5-циано-6-метил-7-нитроиндолин (2.4 г) растворяют в н-пропаноле и добавляют раствор NaOH (3.0 г) в воде (10 мл) с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 20 часов. H-пропанол выпаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют этилацетат (100 мл). Смесь промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Этилацетат выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/бензол=1/5-1/1) с получением 1.4 г 1-октил-5-карбокси-6-метил-7-нитроиндолин в виде кристаллов.

IR (Nujol) cm^-1; 1679, 1620.

¹H-NMR (CDCl₃) :

0.88 (3H, br-t, J=7Hz, ), 1.00~1.70 (12H, m, ), 2.47 (3H, s, indoline C₆-CH₃), 3.02 (2H, t, J=8Hz, indoline C₃-H₂), 3.03 (2H, t, J=7Hz, >NCH₂-), 3.69 (2H, t, J=8Hz, indoline C₂-H₂), 5.00 (1H, br, -CO₂H), 7.73 (1H, s, indoline C₄-H).

(4) 1-октил-5-карбокси-6-метил-7-нитроиндолин (1.4 г) растворяют в метаноле (30 мл) и добавляют концентрированную серную кислоту (4.1 г) с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 4 часов. Метанол выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат (100 мл). Смесь промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Этилацетат выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол=1/0-10/1) с получением 750 мг 1-октил-5-метоксикарбонил-6-метил-7-нитроиндолин в виде кристаллов.

IR (Nujol) cm^-1; 1679, 1620.

¹H-NMR (CDCl₃) :

0.88 (3H, br-t, J=7Hz, ), 1.00~1.70 (12H, m, ), 2.43 (3H, s, indoline C₆-CH₃), 3.00 (2H, t, J=8Hz, indoline C₃-H₂), 3.02 (2H, t, J= 7Hz, >NCH₂-), 3.66 (2H, t, J=8Hz, indoline C₂-H₂), 3.82 (3H, s, -CO₂CH₃), 7.62 (1H, s, indoline C₄-H).

(5) 1-октил-5-метоксикарбонил-6-метил-7-нитроиндолин (750 мг) растворяют в этаноле (50 мл) и добавляют 10% палладий на угле (150 мг) с последующим гидрированием при 40^oC в течение 15 часов. 10% палладий на угле отфильтровывают и этанол выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ (100 мл). Смесь промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ выпаривают при пониженном давлении. Полученный 1-октил-7-амино-5-метоксикарбонил-6- метилиндолин растворяют в хлороформе (10 мл). Добавляют пивалоил хлорид (310 мг) и триэтиламин (286 мг) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют хлороформ (50 мл). Смесь промывают последовательно 5% водной лимонной кислотой и водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол= 1/0-20/1) с получением 580 мг маслянистого N-(1-октил-5-метоксикарбонил-6-метил-индолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида.

IR (Nujol) cm^-1; 1708, 1651.

¹H-NMR (CDCl₃) ;

0.87 (3H, br-t, J=7Hz, ), 1.00~1.70 (12H, m, ), 1.34 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2.39 (3H, s, indoline C₆-CH₃), 2.93 (2H, t, J=8Hz, indoline C₃-H₂), 3.25 (2H, t, J=7Hz, > NCH₂-), 3.51 (2H, t, J=8Hz, indoline C₂-H₂), 3.79 (3H, s, -CO₂CH₃), 6.76 (1H, br, -CONH-), 7.55 (1H, s, indoline C₄-H).

(6) N-(1-октил-5-метоксикарбонил-6-метилиндолин-7-ил)-2,2- диметилпропанамид (580 мг) растворяют в метаноле (10 мл) и добавляют раствор NaOH (290 мг) в воде (5 мл) с последующим перемешиванием при 60^oC в течение 4 часов. Метанол выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют воду (50 мл) и смесь промывают этилацетатом (20 мл). Водный слой доводят до pH 6-7 2N серной кислотой и экстрагируют хлороформом (100 мл). Слой хлороформа промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ выпаривают при пониженном давлении с получением 380 мг соединения, указанного в заголовке.

IR (Nujol) cm^-1; 1668, 1645, 1615.

¹H-NMR (CDCl₃) ;

0.79 (3H, br, ), 0.80~1.80 (12H, m, ), 1.34 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2.38 (3H, s, indoline C₆-CH₃), 2.94 (2H, t, J=8Hz, indoline C₃-H₂), 3.27 (2H, t, J=7Hz, >HCH₂-), 3.54 (2H, t, J=8Hz, indoline C₂-H₂), 6.80 (2H, br, -CONH-, -CO₂H), 7.67 (1H, s, indoline C₄-H).

Примеры 156-160

Соединения таблицы 13 получают по методике примера 155.

Значения ¹H-ЯМР соединений указанных выше примеров 156 - 160 показаны ниже

Пример 156: 0.79 (3H, br-t), 0.80~1.80 (8H, m), 1.34 (9H, s), 2.38 (3H, s), 2.94 (2H, t), 3.27 (2H, t), 3.54 (2H, t), 6.80 (2H, br), 7.67 (1H, s).

Пример 157: 0.79 (3H, br-t), 0.80~1.80 (16H, m), 1.34 (9H, s), 2.38 (3H, s), 2.94 (2H, t), 3.27 (2H, t), 3.54 (2H, t), 6.80 (2H, br), 7.67 (1H, s).

Пример 158: 0.79 (3H, br-t), 0.80~1.80 (8H, m), 1.33 (9H, s), 2.40 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.95 (2H, t), 3.26 (2H, t), 3.54 (2H, t), 6.80 (2H, br).

Пример 159: 0.79 (3H, br-t), 0.80~1.80 (12H, m), 1.33 (9H, s), 2.40 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.95 (2H, t), 3.26 (2H, t), 3.54 (2H, 1), 6.80 (2H, br).

Пример 160: 0.79 (3H, br-t), 0.80~1.80 (16H, m), 1.33 (9H, s), 2.40 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.95 (2H, t), 3.26 (2H, t), 3.54 (2H, t), 6.80 (2H, br).

Для иллюстрации превосходных свойств соединений настоящего изобретения определяют ACAT-ингибирующую активность, эффект снижения общего холестерина в сыворотке, in vitro-ингибирующую активность перокисления жиров в плазме, ex vivo-ингибирующую активность перокисления жиров в плазме, растворимость в воде при pH 6.8 и концентрацию в плазме при пероральном введении.

Экспериментальный пример 1: ACAT-ингибирующая активность

Пищей с высоким содержанием холестерина [пища с добавками холестерина - (1%), Clea Japan, Inc] откармливали самцов белых японских кроликов с массой 2-2,5 кг в количестве 100 г/день и кроликов выращивали в течение 4 недель. Кроликов умерщвляли обескровливанием под анестезией и удаляли тонкую кишку. Слизистую мембрану тонкой кишки отслаивали, собирали и гомогенизировали. Гомогенат центрифугировали при 4^oC и скорости 10000 об/мин в течение 15 минут. Полученную надсадочную жидкость дополнительно центрифугировали при 4^oC и 41000 об/мин в течение 30 минут с получением микросомных фракций. Микросомная суспензия в качестве образца фермента, диметилсульфоксид (ДМСО, 5 мкл) или тестируемое соединение, растворенное в ДМСО (раствор тестируемого соединения 5 мкл), и реакционный субстрат [1^-14C]-олеоил CoA добавляли к 0.15 М фосфатному буферу до общего объема 500 мкл. После инкубирования при 37^oC в течение 7 минут добавляли смесь хлороформ-метанол для остановки реакции. Туда же добавляли воду, перемешивали и отделяли слой хлороформа. Растворитель выпаривали до сухого состояния и остаток повторно растворяли в н-гексане. Смесь анализировали с помощью тонкослойной хроматографии, используя пластину силикагеля. Пятна холестерилолеата на пластине силикагеля соскабливали и количественно исследовали на жидкостном стинцилляционном счетчике. ACAT-ингибирующую активность тестируемого соединения выражают как отношение (%) ингибирования холестерилолеата, то есть отношение ингибирования образования холестерилолеата по сравнению с контролем, результаты показаны в таблице 14.

Экспериментальный пример 2: эффект снижения общего холестерина в сыворотке

Самцов крысы Wister массой 180-200 г выращивали в условиях свободного доступа к богатой холестерином пище [дополненную холестерином (1%), холевой кислотой (0.5%) и кокосовым маслом (10%), Clea Japan, Inc] в течение 3 дней, в течение которых тестируемое соединение (3 мг/кг и 10 мг/кг), суспендированное в 5% растворе аравийской камеди, насильственно вводили один раз в день перорально в течение 3 дней. Контрольным животным вводили только 5% раствор аравийской камеди. После последнего введения тестируемых животных подвергали голоданию и брали у них кровь через 5 часов. Общий уровень холестерина в сыворотке определяли, используя коммерчески доступный набор для анализа (холестерин-CII-Test Wako, Wako Pure Chemical Industries, Ltd). Активность тестируемых соединений выражали как отношение (%) снижения общего уровня холестерина в сыворотке, то есть отношение снижения общего холестерина в сыворотке по сравнению с контролем, результаты показаны в таблице 15.

Экспериментальный пример 3: in vitro-активность ингибирования перокисления жиров в плазме

Под анестезией эфиром брали кровь у самцов крыс Wister массой 160-190 г, которых выдерживали без пищи в течение 16 часов, и гепаринизированную плазму отделяли общепринятым методом. ДМСО (10 мкл) или тестируемое соединение (конечная концентрация 10^-5 М), растворенное в ДМСО (раствор тестируемого соединения 10 мкл), добавляли в плазму (1.0 мл) и смесь инкубируют при 37^oC в течение 5 минут. Добавляют дистиллированную воду (10 мкл) или водный раствор сульфата меди (10 мкл) (конечная концентрация 1М) с последующим инкубированием при 37^oC в течение 4 минут. После инкубирования определяют концентрацию перекиси жиров в образце, используя коммерчески доступный набор для анализа (Lipoperoxide-Test Wako, Wako Pure Chemical Industries, Ltd). В частности, перекись жиров в образцах проявляли в цвете с помощью тиобарбитуратного метода и исследовали как малондиальдегид. Активность тестируемых соединений выражали как отношение (%) ингибирования образования малональдегида, то есть соотношение ингибирования образования малональдегида по сравнению с контролем, результаты показаны в таблице 16.

Экспериментальный пример 4: ex vivo-активность ингибирования перокисления жиров в плазме

Тестируемое соединение, суспендированное в 5% растворе аравийской камеди, насильственно перорально вводили самцам крысы Wister с массой 160-190 г, которых выдерживали без пищи в течение 16 часов. Контрольным животным вводили только 5% раствор аравийской камеди. Через 1 час после введения под эфирным наркозом отбирали кровь и отделяли гепаринизированную плазму общепринятым методом. Плазму (1.0 мл) обрабатывали тем же способом, как в экспериментальном примере 3 и определяли количество образовавшегося малондиальдегида. Активность тестируемого соединения выражали в отношении (%) ингибирования образования малондиальдегида, то есть отношение ингибирования образования малондиальдегида по сравнению с контролем, результаты показаны в таблице 17.

Экспериментальный пример 5: растворимость

Мелкодисперсное тестируемое соединение (10 мг) добавляли к буферу (1 мл, pH 6.8) и смесь встряхивали в течение 1 часа при 25^oC. Смесь пропускали через мембранный фильтр и определяли концентрацию тестируемого соединения в фильтрате с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения, результаты представлены в таблице 18.

Экспериментальный пример 6: пероральное введение

Тестируемое соединение (30 мг/кг), суспендированное в 5% растворе аравийской камеди, насильственно вводили перорально самцам крысы Wister с массой 200-250 г, которых выдерживали без пищи в течение 16 часов. По истечении 0.5, 1, 2, 4 и 6 часов после введения отбирали кровь и отделяли гепаринизированную плазму обычным методом. Концентрацию тестируемого соединения в плазме определяли с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения, результаты представлены в таблице 19.

Экспериментальный пример 7: пероральное введение

Тестируемое соединение (30 мг/кг), суспендированное в 5% растворе аравийской камеди, насильственно вводили перорально самцам крысы SD, весящим 200-250 г, которых выдерживали без пищи в течение 16 часов. По истечении 0.5, 1, 2, 4 и 6 часов после введения отбирали кровь и отделяли гепаринизированную плазму общепринятым методом. Концентрацию тестируемого соединения в плазме определяли с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения, результаты представлены в таблице 20.

Тест на токсичность (при однократном введении крысам)

Соединение примера 6 (1000 мг/кг) суспендировали в 5% растворе аравийской камеди и однократно перорально вводили самцам крысы линии SD (возраст 6 недель, 5 крыс), причем крыс наблюдали в течение 8 дней. У крыс не регистрировали аномального поведения или состояния. Для контроля на токсичность крыс умерщвляли и вскрывали. Результаты вскрытия не выявили каких-либо аномалий.

Примеры композиций

(1) Капсулы

Соединение примера 6 - 10 г

Лактоза - 110 г

Кукурузный крахмал - 58 г

Стеарат магния - 2 г

Всего - 180 г

Вышеперечисленные ингредиенты в виде порошка тщательно смешивали и вводили в желатиновые капсулы (N 3) по 180 мг так, чтобы каждая капсула содержала 10 мг соединения примера 6.

(2) Таблетки

Соединение примера 6 - 10 г

Лактоза - 85 г

Кукурузный крахмал - 34 г

Кристаллическая целлюлоза - 20 г

Стеарат магния - 1 г

Всего - 150 г

Вышеперечисленные ингредиенты в виде порошка тщательно смешивали и прессовали в форме таблеток по 150 мг так, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг соединения примера 6.