способ асимметрического гидрирования производных акриловой кислоты, катализируемого переходными металлами, и новая каталитическая система для асимметрического катализа переходными металлами

Формула изобретения

1. Способ асимметрического гидрирования, катализируемого переходными металлами, производных акриловой кислоты формулы (I)



в которой R₁ представляет собой Н или необязательно замещенный С₁-С₂₀-алкильный, С₅-С₂₀-арильный или С₅-С ₂₀-гетероарильный радикал, R₂ означает необязательно замещенный С₁-С₂₀-алкильный, С₅ -С₂₀-арильный или С₅-С₂₀-гетероарильный радикал, и R₃ означает Н или С₁-С₆ -алкильный радикал, который включает в себя гидрирование соединений формулы (I), необязательно в растворителе, в присутствии одного или нескольких доноров водорода, с использованием каталитической системы, которая содержит переходный металл из группы рутения, родия и иридия и комбинацию хирального фосфорного лиганда формулы (II)



в которой Cn, вместе с двумя атомами кислорода и атомом фосфора, образуют необязательно замещенное кольцо, имеющее от 2 до 6 атомов углерода, и R₄ представляет собой необязательно замещенный алкильный, арильный, алкокси- или арилокси-радикал или группу NR₅R₆, в которой каждый R ₅ и R₆, независимо может быть водородом или необязательно замещенным алкильным, арильным, аралкильным или алкарильным радикалом, или вместе с атомом азота могут образовать кольцо, и ахирального фосфинового лиганда формулы (III)



в которой R является необязательно замещенным алкильным или арильным радикалом, с получением соответствующих соединений формулы (IV)



в которой каждый R₁, R₂ и R₃ имеет указанное выше значение.

2. Способ по п.1, в котором растворители представляют собой подходящие доноры водорода или спирты, сложные эфиры, амиды, простые эфиры, кетоны, ароматические углеводороды и галоидированные углеводороды, необязательно в сочетании с водой.

3. Способ по п.2, в котором растворители применяют в сочетании с водой, причем объемное отношение растворителя к воде составляет от 2:1 до 8:1.

4. Способ по п.3, в котором применяемый растворитель представляет собой смесь 2-пропанола и воды в объемном соотношение от 3:1 до 6:1.

5. Способ по п.1, в котором применяемым донором водорода является водород.

6. Способ по п.1, в котором температура процесса находится между -20°С и +120°С.

7. Способ по п.1, в котором используемые хиральные лиганды имеют энантиомерную чистоту, по меньшей мере, 90% ее.

8. Способ по п.1, в котором используемым переходным металлом является рутений или родий.

9. Способ по п.1, в котором используют хиральные лиганды формулы (II), где радикал R₄ представляет собой необязательно замещенный линейный, разветвленный или циклический C₁-C₈-алкильный радикал, необязательно замещенный фенильный радикал, необязательно замещенный C ₁-C₈-алкоксирадикал, необязательно замещенный фенилоксирадикал или NR₅R₆ группу, в которой независимо каждый радикал R₅ и R₆ предпочтительно является необязательно фенилзамещенной алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, или вместе с атомом азота образуют кольцо, которое необязательно может содержать гетероатом.

10. Способ по п.1, в котором используют хиральные лиганды формул (IIa), (IIb), (IIс) или (IId)





где нафтильные и фенильные группы необязательно являются моно- или полизамещенными галогеном, алкилом, алкоксигруппой, арилом или арилоксигруппой, R₄ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆-алкильный радикал, необязательно замещенной фенильный радикал, необязательно фенилзамещенный C₁-C₈-алкоксирадикал или необязательно C₁-С₆-алкилзамещенный фенилоксирадикал, и каждый радикал R₅ и R₆ независимо представляет собой фенилзамещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или вместе с атомом азота образует кольцо.

11. Способ по п.1, в котором используют хиральные лиганды формул (IIe), (IIf), (IIg) или (IIh)





в которых R₄ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆-алкильный радикал, необязательно замещенный фенильный радикал, необязательно фенилзамещенный C ₁-С₆-алкоксирадикал или необязательно C ₁-С₆-алкилзамещенный фенилоксирадикал, каждый радикал R₅ и R₆ независимо представляет собой C₁-С₆-алкильную группу, или вместе с атомом азота образует 5-членное или 6-членное кольцо, которое необязательно также может содержать атом кислорода или серы, и каждый R₇ и R₈ представляет собой линейный или разветвленный C₁-С₆-алкильный радикал, необязательно замещенный фенильный радикал, необязательно фенилзамещенный C₁-С₆-алкоксирадикал, или необязательно C₁-С₆-алкилзамещенный фенилоксирадикал.

12. Способ по п.1, в котором используют ахиральные лиганды формулы (III), в которой R представляет собой линейный, разветвленный или циклический алкильный радикал, имеющий от 2 до 10 атомов углерода, или фенильный радикал, необязательно моно- или полизамещенный галогеном или С₁-С₂-алкилом.

13. Способ по п.1, в котором соотношение хирального лиганда формулы (II) к ахиральному лиганду формулы (III) составляет от 10:1 до 1:5.

14. Способ по п.1, в котором молярное соотношение переходного металла в катализаторе к хиральному лиганду формулы (II) составляет от 1: 0,5 до 1:5.

15. Способ по п.1, в котором переходный металл применяют в виде предшественника катализатора, выбираемого из группы [Rh(COD)₂Cl]₂, [Rh(COD) ₂]BF₄, [Rh(NBD)₂}]BF₄, Ru(ОАс)₃, Ru(метилаллил)₂COD, [Ru(цимол)Cl ₂]₂, где COD означает циклооктадиен и NBD означает норборнадиен.

16. Способ по любому одному из пп.1-15, в котором субстрат формулы (I), лиганды формул (II) и (III) и предшественник, который содержит переходный металл, сначала растворяют в растворителе, в подходящем реакторе, затем этот реактор необязательно продувают инертным газом, и затем нагревают до требуемой температуры процесса; или сначала в растворителе растворяют только субстрат формулы (I), затем реактор необязательно продувают инертным газом, и только после нагревания до соответствующей температуры процесса в раствор субстрата загружают суспензию лигандов, имеющих формулы (II) и (III), в дегазированном растворителе, а также предшественник, который включает в себя переходный металл, и затем в обоих случаях при подходящей температуре процесса добавляют донор водорода.

17. Применение каталитической системы для асимметрического катализа с переходными металлами, которая включает в себя переходный металл из групп VIII, IX или Х и сочетание хирального фосфорного лиганда формулы (IIa), (IIb), (IIс) или (IId)





где нафтильные и фенильные группы необязательно являются моно- или полизамещенными галогеном, алкилом, алкокси-, арилом или арилоксигруппой, R4 представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆-алкильный радикал, необязательно замещенной фенильный радикал, необязательно фенилзамещенный C ₁-C₈-алкоксирадикал или необязательно C ₁-C₈-алкилзамещенный фенилоксирадикал, и каждый радикал R₅ и R₆ независимо представляет собой фенилзамещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или вместе с атомом азота образует кольцо, и ахирального фосфинового лиганда формулы (III)



в которой R является необязательно замещенным алкильным или арильным радикалом, для ассимметрического гидрирования, катализируемого переходными металлами, производных акриловой кислоты формулы (I)



в которой R₁ представляет собой Н или необязательно замещенный С₁-С₂₀-алкильный, С₅-С₂₀-арильный или С₅-С ₂₀-гетероарильный радикал, R₂ означает необязательно замещенный С₁-С₂₀-алкильный, С₅ -С₂₀-арильный или С₅-С₂₀-гетероарильный радикал, и R₃ означает Н или C₁-С₆ -алкильный радикал.

18. Применение по п.17, в котором переходным металлом является рутений, родий или иридий.

19. Применение по п.17, в котором хиральным лигандом является лиганд формулы (IIe), (IIf), (IIg) или (IIh)





в которых R₄ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆-алкильный радикал, необязательно замещенный фенильный радикал, или необязательно фенилзамещенный C₁-С₆-алкоксирадикал, каждый радикал R ₅ и R₆ независимо представляет собой C₁ -С₆-алкильную группу, или вместе с атомом азота, образует 5-членное или 6-членное кольцо, которое необязательно также может содержать атом кислорода или серы, и каждый R₇ и R ₈ представляет собой линейный или разветвленный C₁ -С₆-алкильный радикал.

20. Применение по одному из пп.17-19, в котором каталитическая система имеет молярное отношение хирального лиганда к ахиральному лиганду равное от 2,5:1 до 1,2:1.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу асимметрического гидрирования производных акриловой кислоты, которое катализируется переходными металлами, например производных альфа-замещенной коричной кислоты, в соответствующие хиральные кислоты или сложные эфиры, а также к новой каталитической системе, имеющей специфическую лигандную систему, состоящую из хирального фосфорного лиганда и ахирального фосфинового лиганда асимметрического катализа.

Производные акриловой кислоты, например производные альфа-замещенной коричной кислоты, представляют собой ценные промежуточные соединения для получения фармацевтических препаратов, например для дельта-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалканкарбоксамидов, которые обладают ренин-ингибирующими свойствами и могут быть использованы в качестве противогипертонических средств в фармацевтических препаратах.

Уровень техники

Катализаторы, а также способы асимметрического гидрирования ненасыщенных соединений, катализируемого переходными металлами, уже описаны в литературе

Например, в WO 02/02500 отмечено, что асимметрическое гидрирование альфа, бета-ненасыщенных карбоновых кислот с помощью гомогенных катализаторов, асимметрического гидрирования по существу известно и что весьма эффективными катализаторами для этого процесса являются рутениевые и родиевые катализаторы. Применяемые лиганды представляют собой хиральные ди-третичные дифосфины. С помощью этих систем согласно WO 02/02500 могут быть достигнуты значения оптического выхода вплоть до 80% ее. В WO 02/02500 для усовершенствования этих катализаторов предложено использовать бидентатный лиганд с основной структурой ферроценила.

В журнале Adv. Synth. Catal. 2003, т.345, с.160-164, описаны дополнительные дифосфиновые лиганды на основе ферроценил-арильной основной структуры, известной как семейство лигандов «валфос», которые используются при асимметрическом гидрировании олефинов и кетонов на родиевых или рутениевых катализаторах. Лиганды валфос используются в сочетании с соединением рутения или родия, например Ru(метилаллил) ₂СОD, [(NBD)₂Rh]BF₄ или [(COD) ₂Rh]BF₄, например, в процессе гидрирования производных коричной кислоты, в котором достигается оптическая чистота до 95% ее.

Недостатком этого способа, в частности, является высокая стоимость лиганда валфос, поскольку его синтез является весьма сложным.

В WO 02/04466 раскрыты дополнительные катализаторы, которые имеют монодентатный лиганд. Однако было установлено, что монофосфорные каталитические системы, описанные в этом документе, обладают меньшей активностью в отношении производных коричной кислоты, в частности, в результате этого требуется более продолжительное время гидрирования, и это приводит к образованию избытка энантиомеров низкого качества.

В WO 2004/035208 описаны смеси монофосфорных соединений в качестве лигандных систем для асимметрического катализа переходными металлами. Из примера 8 этой заявки известно, что смесь хиральных фосфонитных или фосфитных лигандов и ахирального монофосфорного лиганда приводит к заметно худшим результатам в отношении оптической чистоты, чем в случае использования смеси хиральных монофосфорных соединений.

Поскольку еще существует большая потребность в усовершенствованных способах с улучшенными каталитическими системами в области асимметрического гидрирования производных акриловой кислоты, целью настоящего изобретения является разработка способа асимметрического гидрирования производных акриловой кислоты, катализируемого переходными металлами, а также новой каталитической системы, которая обеспечивает простой, недорогой метод получения желаемых соединений, имеющих более высокую оптическую чистоту, по сравнению с уровнем техники, вплоть до 100% ее, и с более высокими выходами, до 100% от теоретического.

Соответственно, настоящее изобретение предоставляет способ асимметрического гидрирования, катализируемого переходными металлами, производных акриловой кислоты формулы (I)

в которой R₁ представляет собой Н или необязательно замещенный С₁-С₂₀-алкильный, С₅-С₂₀-арильный или С₅-С ₂₀-гетероарильный радикал, R₂ означает необязательно замещенный С₁-С₂₀-алкильный, С₅ -С₂₀-арильный или С₅-С₂₀-гетероарильный радикал и R₃ означает Н или C₁-С₆ -алкильный радикал, который включает гидрирование соединений формулы (I), необязательно в растворителе, в присутствии одного или нескольких доноров водорода, с использованием каталитической системы, которая содержит переходный металл из группы рутения, родия и иридия и комбинацию хирального фосфорного лиганда формулы (II)

в которой Cn, вместе с двумя атомами кислорода и атомом фосфора, образуют необязательно замещенное кольцо, имеющее от 2 до 6 атомов углерода, и R₄ представляет собой необязательно замещенный алкильный, арильный, алкокси- или арилоксирадикал или группу NR₅R₆, в которой каждый R ₅ и R₆ независимо может быть водородом или необязательно замещенным алкильным, арильным, аралкильным или алкарильным радикалом, или вместе с атомом азота могут образовать кольцо, и ахиральный фосфиновый лиганд формулы (III)

в которой R является необязательно замещенным алкильным или арильным радикалом, с получением соответствующих соединений формулы (IV)

в которой каждый R₁, R₂ и R₃ имеет указанное выше значение.

Использованные субстраты представляют собой производные акриловой кислоты формулы (I), в которой R₁ означает Н или необязательно замещенный С₁-С₂₀-алкильный радикал, или необязательно замещенный С₅-С₂₀-арильный или С₅-С₂₀-гетероарильный радикал и R ₂ представляет собой необязательно замещенный С₁ -С₂₀-алкильный радикал, или необязательно замещенный С₅-С₂₀-арильный или С₅-С ₂₀-гетероарильный радикал.

Следует понимать, что термин алкильные радикалы означает линейные, разветвленные или циклические алкильные радикалы, имеющие от 1 до 20 атомов углерода, алкильная цепочка которых необязательно может содержать одну или несколько двойных или тройных связей или она может быть прервана одним или несколькими гетероатомами из группы N, О и S.

Примерами алкильных радикалов являются метил, этил, н-пропил, изопропил, пропенил, н-бутил, трет-бутил, циклопентил, бутинил, н-гексил, циклогексил, изооктил, ундецил, неогептил, пентадецил, тетрагидропирролил, тетрагидрофуранил, диметилсульфид и др.

Предпочтение отдается линейным, разветвленным или циклическим алкильным радикалам, имеющим от 1 до 12 атомов углерода, алкильная цепочка которых необязательно может иметь двойную или тройную связь и необязательно может содержать гетероатом.

Арильные и гетероарильные радикалы представляют собой ароматические радикалы, имеющие от 5 до 20 атомов углерода, например циклопентадиенил, фенил, дифенилил, инденил, нафтил, пирролил, фуранил, индолил, пирридинил и др. Предпочтение отдается фенилу или нафтилу.

Радикалы могут быть моно- или полизамещенными подходящими заместителями.

Подходящими заместителями являются, например, С₁-С₂₀-алкоксигруппы, предпочтительно С₁-С₁₂-алкоксигруппы, С ₁-С₂₀-алкильные группы, предпочтительно С ₁-С₆-алкильные, С₆-С₂₀ -арильные группы, предпочтительно фенил, трифтор-С₁ -С₆-алкил, предпочтительно трифторметил, поли-С ₁-С₂₀-алкоксигруппы, атом галогена, например F, Cl, Br или I, гидроксил, амино, нитро, нитрил, карбоновые кислоты, эфиры карбоновых кислот или карбоксамиды и др.

Особенно предпочтительными заместителями являются С₁ -С₆-алкоксигруппы, С₁-С₆-алкильные группы, трифторметил, поли-С₁-С₆-алкоксигруппы, F, Cl или Br.

R₃ представляет собой или Н, или С₁-С₆-алкильный радикал.

Особенно предпочтительными субстратами являются те соединения формулы (I), в которых R₂ представляет собой фенил или С₁-С₆алкильную группу, и R₁ является необязательно моно- или полизамещенным фенильным радикалом, и R₃ означает Н.

Способ согласно изобретению для асимметрического гидрирования катализируемого переходными металлами производных акриловой кислоты формулы (I) протекает в присутствии одного или нескольких доноров водорода. В связи с этим следует понимать, что термин донор водорода означает соединения, которые способны переносить водород к субстрату, например Н₂, алифатические или ароматические спирты С₁-С₁₀, например изопропанол или циклогексанол, ненасыщенные углеводороды, имеющие 5-10 атомов углерода, например 1,4-дигидробензол или гидрохинон, или смесь муравьиной кислоты и триэтиламина, и др. (смотрите WO 02/04466).

В некоторых случаях, например в случае спирта или углеводорода, донор водорода также может служить растворителем, так что нет необходимости использовать дополнительный растворитель.

Предпочтение отдается использованию Н₂ в качестве донора водорода. В способе согласно изобретению давление водорода составляет от 1 до 200 бар, предпочтительно от 10 до 150 бар и более предпочтительно от 15 до 100 бар.

Температура процесса находится между -20 и +120°С, предпочтительно от 0 до 80°С и более предпочтительно от 20 до 65°С.

Предпочтительно асимметрическое гидрирование проводят в отсутствие кислорода.

Способ согласно изобретению необязательно проводят в растворителе.

Предпочтительно растворители представляют собой органические растворители, например спирты, сложные эфиры, амиды, простые эфиры, кетоны, ароматические углеводороды и галоидированные углеводороды. Особое предпочтение отдается применению протоносодержащих растворителей.

Примеры предпочтительных растворителей представляют собой этилацетат, метанол, изопропанол, ацетон, тетрагидрофуран, дихлорметан, толуол или дибромэтан.

Кроме того, по желанию, можно использовать смесь одного или нескольких указанных выше растворителей с водой. В этом случае объемное отношение растворителей к воде предпочтительно составляет от 2:1 до 8:1, более предпочтительно от 3:1 до 6:1. Предпочтение отдается смеси одного или нескольких протоносодержащих растворителей с водой, в результате использования этого приема может быть достигнуто определенное увеличение энантиомерной чистоты продукта.

Более предпочтительным растворителем для способа согласно изобретению является смесь изопропанола и воды.

Катализатор, использованный согласно изобретению, представляет собой каталитическую систему, которая включает переходный металл из группы рутения, родия и иридия, и сочетание хирального фосфорного лиганда формулы (II) и ахирального фосфинового лиганда формулы (III).

Предпочтительно используемым переходным металлом является рутений или родий, более предпочтительно родий.

Хиральные лиганды формулы (II) известны и описаны, например, в WO 02/04466 или WO 2004/035208.

В формуле (II) алкильные, арильные, алкокси, арилокси, аралкильные или алкарильные группы предпочтительно имеют 1-20 атомов углерода и могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями из группы гидроксила, алкила, алкокси, фенила, нитрила, эфира карбоновой кислоты или галогена.

Более предпочтительно радикал R₄ в формуле (II) может быть необязательно замещенным линейным, разветвленным или циклическим С₁ -С₈-алкильным радикалом, необязательно замещенным фенильным радикалом, необязательно замещенным С₁-С ₈-алкоксирадикалом, необязательно замещенным фенилоксирадикалом или NR₅R₆ группой, в которой независимо каждый радикал R₅ и R₆ предпочтительно является необязательно фенилзамещенной алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, более предпочтительно имеющей 1-3 атома углерода, или вместе с атомом азота образуют кольцо, которое, кроме того, необязательно может содержать гетероатом, например О, N или S, например морфолиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо и др. Более предпочтительно R₅ и R₆ вместе с атомом азота образуют 5-членное или 6-членное кольцо, которое также может необязательно содержать гетероатом.

Предпочтительно Cn представляет собой хиральную, замещенную С₄ цепочку (цепочка с 4 необязательно замещенными атомами углерода) с преимущественно одной конфигурацией, например, с энантиомерным избытком больше чем 95% ее, предпочтительно выше 99% ее.

Более предпочтительно группа Cn вместе с двумя атомами кислорода и атомом фосфора образует 7-членное кольцо, содержащее 4 атома углерода, в этом случае каждые два атома углерода представляют собой часть необязательно замещенной арильной группы.

Более предпочтительно арильная группа представляет собой необязательно замещенную фенильную или нафтильную группу. Предпочтительно заместители присоединяются в орто-положения.

Примеры предпочтительных хиральных лигандов формулы (II) представляют собой соединения формул (IIa) и (IIb)

где нафтильные группы необязательно являются моно- или полизамещенными галогеном, например хлором или бромом, алкилом, предпочтительно С₁-С₆-алкилом, или алкокси, предпочтительно С₁-С₆-алкокси, арилом, предпочтительно фенилом, арилокси, предпочтительно фенилокси, R₄ представляет собой необязательно замещенный С ₁-С₆-алкильный радикал, необязательно замещенной фенильный радикал, необязательно фенилзамещенный С₁ -С₈-алкоксирадикал или необязательно С₁ -С₆-алкилзамещенный фенилоксирадикал, и каждый радикал R₅ и R₆ независимо представляет собой необязательно фенилзамещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, более предпочтительно 1-3 атома углерода, или вместе с атомом азота образует кольцо.

Кроме того, предпочтительными хиральными лигандами формулы (II) являются соединения формул (IIc) и (IId)

где фенильные группы необязательно являются моно- или полизамещенными галогеном, например хлором или бромом, алкилом, предпочтительно С₁-С₆-алкилом, или алкокси, предпочтительно С₁-С₆-алкокси, арилом, предпочтительно фенилом, арилокси, предпочтительно фенилокси, R₄ является необязательно замещенным С₁ -С₆-алкильным радикалом, необязательно замещенным фенильным радикалом, необязательно фенилзамещенным С₁ -С₈-алкоксирадикалом или необязательно С₁ -С₆-алкилзамещенным фенилоксирадикалом, и независимо каждый R₅ и R₆ представляет собой необязательно фенилзамещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, более предпочтительно имеющую 1-3 атома углерода, или вместе с атомом азота они образуют кольцо.

Особенно предпочтительными хиральными лигандами формулы (II) являются соединения формул (IIe) и (IIf)

в которых R₄ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₆-алкильный радикал, необязательно замещенный фенильный радикал, необязательно фенилзамещенный С₁-С₆-алкоксирадикал или необязательно С₁-С₆-алкилзамещенный фенилоксирадикал, каждый радикал R₅ и R₆ независимо представляет собой С₁-С₆-алкильную группу или вместе с атомом азота образует 5-членное или 6-членное кольцо, которое необязательно также может содержать атом кислорода или серы, и R₇ является линейным или разветвленным С₁ -С₆-алкильным радикалом, необязательно замещенным фенильным радикалом, необязательно фенилзамещенным С₁ -С₆-алкоксирадикалом или необязательно С₁ -С₆-алкилзамещенным фенилоксирадикалом.

Кроме того, особенно предпочтительными хиральными лигандами формулы (II) являются соединения формул (IIg) и (IIh)

в которых R₄ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₆-алкильный радикал, необязательно замещенный фенильный радикал, необязательно фенилзамещенный С₁-С₄-алкоксирадикал или необязательно С₁-С₆-алкилзамещенный фенилоксирадикал, каждый R₅ и R₆ независимо представляет собой С₁-С₆-алкильную группу или, вместе с атомом азота, образует 5-членное или 6-членное кольцо, которое необязательно также может содержать атом кислорода или серы, и каждый R₇ и R₈ представляет собой линейный или разветвленный С₁-С₆-алкильный радикал, необязательно замещенный фенильный радикал, необязательно фенилзамещенный С₁-С₆-алкоксирадикал, или необязательно С₁-С₆-алкилзамещенный фенилоксирадикал.

Используемые хиральные лиганды имеют энантиомерную чистоту, по меньшей мере, 50% ее, предпочтительно, по меньшей мере, 90% ее и более предпочтительно выше 99% ее.

В качестве второго лиганда каталитическая система, используемая согласно изобретению, содержит ахиральный фосфиновый лиганд формулы (III) Р(R)₃, в которой R необязательно представляет собой замещенный алкильный или арильный радикал.

Предпочтительно R представляет собой линейный, разветвленный или циклический алкильный радикал, имеющий от 2 до 10 атомов углерода, более предпочтительно имеющий от 4 до 6 атомов углерода, или фенильный радикал, необязательно моно- или полизамещенный галогеном или алкилом С₁-С₂.

Особенно предпочтительными радикалами являются фенил, орто-толил, мета-толил, пара-толил, ксилил, мета-хлорфенил, пара-хлорфенил, орто-метоксифенил, пара-метоксифенил, мета-метоксифенил, мезитил, циклогексил, н-бутил и трет-бутил.

Соотношение хирального лиганда формулы (II) и ахирального лиганда формулы (III) в способе согласно настоящему изобретению составляет от 10:1 до 1:5, предпочтительно от 5:1 до 1:2, более предпочтительно от 2,5:1 до 1,2:1.

Каталитическая система согласно изобретению может быть получена таким же образом, как в WO 02/04466.

Предпочтение отдается взаимодействию хирального лиганда и ахирального лиганда с предшественником катализатора, содержащим переходный металл.

Примеры подходящих предшественников катализатора представляют собой (COD = 1,5-циклооктадиен, NBD = норборнадиен) [Rh(COD)₂Cl]₂, [Rh(COD) ₂]BF₄, [Rh(NBD)₂]BF₄, Ru(ОАс)₃, Ru(метилаллил)₂COD, [Ru(цимол)Cl ₂]₂ и др.

Молярное отношение переходный металл в катализаторе : хиральный лиганд составляет от 1:0,5 до 1:5, предпочтительно от 1:1 до 1:2.

Молярное отношение реагент : переходный металл в катализаторе составляет от 100:1 до 1000000:1, предпочтительно от 1000:1 до 10000:1.

В способе согласно изобретению, например, субстрат формулы (I), лиганды формул (II) и (III) и предшественник, который содержит переходный металл, растворяют в растворителе, в подходящем реакторе, например в автоклаве. Затем этот реактор предпочтительно продувают инертным газом, например азотом, если желательно исключить доступ кислорода. Затем смесь нагревают до желаемой температуры процесса. Однако предпочтительно сначала в растворителе растворяют только субстрат, затем реактор продувают предпочтительно инертным газом. Затем, после нагревания до соответствующей температуры процесса, в раствор субстрата загружают суспензию лигандов, имеющих формулы (II) и (III), в дегазированном растворителе, а также предшественник, который включает в себя переходный металл.

Впоследствии при подходящей температуре процесса добавляют донор водорода. Предпочтение отдается водороду, который вводят до заданного давления. После завершения процесса и необязательного охлаждения реакционной смеси целевой конечный продукт выделяют традиционными способами, в зависимости от агрегатного состояния вещества.

Кроме того, возможно, что катализаторный комплекс сначала готовят, например, путем взаимодействия лигандов (II) и (III) с предшественником в дегазированном растворителе при комнатной температуре, при перемешивании реакционнй смеси в течение определенного времени. Затем отгоняют летучие соединения для того, чтобы получить твердый комплекс катализатора, который в последущем добавляют в раствор субстрата.

С помощью способа согласно изобретению и особенно благодаря использованию специфической каталитической системы можно осуществить гидрирование производных акриловой кислоты, во-первых, с существенно меньшими затратами по сравнению с уровнем техники и, во-вторых, с заметно более высокой энантиоселективностью. В результате этого получается конечный продукт, имеющий заметно более высокую оптическую чистоту.

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет каталитическую систему для асимметрического катализа с переходными металлами, которая включает в себя переходный металл из групп VIII, IX или Х периодической таблицы и сочетание хирального фосфорного лиганда формулы (IIa), (IIb), (IIe) или (IId) и ахирального фосфинового лиганда формулы (III), Р(R)₃, в которой R представляет собой необязательно замещенный алкильный или арильный радикал.

Каталитическая система согласно изобретению является подходящей для асимметрического катализа с переходными металлами, особенно для асимметрического гадрирования ненасыщенных соединений, катализируемого переходными металлами.

В этом случае соотношение хирального лиганда формулы (IIa) - (IId) и ахирального лиганда формулы (III) может составлять от 10:1 до 1:5. Предпочтительно это соотношение составляет от 5:1 до 1:2, более предпочтительно от 2,5:1 до 1,2:1.

Подходящие переходные металлы представляют собой элементы из групп VIII, IX или X. Предпочтение отдается использованию рутения, родия или иридия.

Кроме того, в настоящем изобретении обеспечивается применение каталитической системы согласно изобретению для асимметрического гидрирования ненасыщенных соединений, катализируемого переходными металлами.

Пример 1. Получение (R)-5-метокси-3-(3-метоксипропокси)- -(1-метилэтил)-фенилпропановой кислоты

В автоклаве емкостью 450 мл суспендируют 50 г (178,35 ммоль) Е-2-[[5-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]метилен]-3-метилбутановой кислоты, 100 мг (0,234 ммоль) лиганда формулы (IIe) (ее>95%) (2,6-диметил-3,5-диокса-4-фосфациклогепта[2,1-а;3,4-а']динафталин-4-ил)пиперидина, 47,6 мг (0,1172 ммоль) Rh(COD)₂BF₄ и 30,8 мг (0,117 ммоль) трифенилфосфина в 160 мл изопропанола (ИПС):Н ₂О=4:1. Автоклав продувают 5 раз азотом и нагревают до 55°С. Затем автоклав продувают 3 раза водородом и после этого создают давление Н₂ 80 бар без перемешивания. Затем под давлением 80 бар при 55°С и скорости перемешивания 100 об/мин смесь подвергают гидрированию в течение ночи. Спустя 18 часов автоклав охлаждают и выделяют целевой продукт.

Выход равен 50,35 г (96,6% от теории).

Оптическая чистота 95,3% ее.

Примеры 2-8

Проводят гидрирование альфа-метилкоричной кислоты аналогично примеру 1. Выбирают следующие условия процесса:

1 ммоль субстрата, температура реакции 30°С; давление Н₂ 25 бар; 4 мл растворителя ИПС:Н₂О=4:1, время реакции 16 часов; 0,01 ммоль катализатора Rh(COD)₂BF₄, 0,02 ммоль хирального лиганда, как в примере 1, 0,01 ммоль ахирального лиганда Р(R)₃; значения R указаны в таблице 1.

Таблица 1
Пример №	R	% ее
2	фенил	88
3	орто-толил	97
4	мета-толил	87
5	ксилил	89
6	мета- хлорфенил	89
7	пара-хлорфенил	90
8	циклогексил	87

Во всех примерах была достигнута степень превращения 100%.

Примеры 9-13

Аналогично примеру 1 проводят гидрирование производных замещенной акриловой кислоты формулы

Конкретные значения радикалов R₁ и R₂ показаны в таблице 2. Выбирают следующие условия процесса:

1 ммоль субстрата, температура реакции 30°С; давление Н₂ 25 бар; 4 мл растворителя ИПС:Н ₂О=4:1, время реакции 16 часов; 0,01 ммоль катализатора Rh(COD)₂BF₄, 0,02 ммоль хирального лиганда, как в примере 1, за исключением того, что кольцо в некоторых случаях содержит атом кислорода (смотрите таблицу 2), 0,01 ммоль ахирального лиганда Р(R)₃; значения R указаны в таблице 2.

Таблица 2
Пример №	R1	R2	R	Кольцо	% ee a
9	метил	метил	фенил	O	87
10	фенил	изопропил	о-толил	СН2	99b
11	3,4-метоксифенил	изопропил	фенил	СН2	92
12	4-СF3 фенил	изопропил	м-толил	СН2	95
13*	фенил	фенил	о-толил	СН2	95
* Пример 13 проведен при температуре 60°С.
а) Степень превращения во все примерах 100% за исключением примера 10b с конверсией 98%.

Сравнительные примеры

Проводят гидрирование альфа-метилкоричной кислоты аналогично примерам 2-8. Для сравнения в каждом случае гидрирование осуществляют один раз с применением лигандной системы согласно изобретению, которая состоит из сочетания хирального лиганда и ахирального лиганда PPh₃, и один раз только с использованием хирального лиганда (без ахирального лиганда).

Выбирают следующие условия процесса:

1 ммоль субстрата, температура реакции 60°С; давление H₂ 25 бар; 4 мл растворителя ИПС:H₂O=4:1, время реакции 5 часов; 0,01 ммоль катализатора Rh(COD)₂BF₄, 0,02 ммоль хирального лиганда следующей ниже формулы, 0,01 ммоль ахирального лиганда Р(R) ₃.

L1a:	NR5 R6 = N(метил)2	L2a:	NR5 R6 = N(метил)2
L1b:	NR5 R6 = морфолин	L2b:	NR5 R6 = морфолин
L1c:	NR5 R6 = пиперидин	L2c:	NR5 R6 = пиперидин
L1d:	NR5 R6 = (R)- -метилбензиламин	L2d:	NR5 R6 = пирролидин

Таблица 3
Сравнительный эксперимент	Лиганд	Степень превращения (%)	ее (%)
1	L1a	43	8
2	L1a+PPh3	100	43
3	L1b	72	0
4	L1b+PPh3	100	55
5	L1c	76	0
6	L1c+PPh3	100	63
7	L1d	91	0
8	L1d+PPh3	100	37
9	L2a	91	10
10	L2a+PPh3	100	80
11	L2b	82	3
12	L2b+PPh3	100	80
13	L2c	81	2
14	L2c+PPh3	100	85
15	L2d	86	16
16	L2d+PPh3	100	76