производные 1-[
-(3,4-дигидро-2-нафталинил)алкил] циклического амина и содержащая их фармацевтическая композиция
| Классы МПК: | C07D207/06 с радикалами, содержащими только атомы водорода и углерода, связанными с атомами углерода кольца C07D207/08 с углеводородными радикалами, замещенными гетероатомами, связанными с атомами углерода кольца C07D405/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода A61K31/40 содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил A61K31/445 не конденсированные пиперидины, например пиперокаин A61K31/55 содержащие семичленные кольца, например азеластин, пентиленететразол |
| Автор(ы): | Наоки Кай (JP), Аки Канехира (JP), Тосия Морие (JP), Кацухико Хино (JP), Кацуеси Кавасима (JP), Исао Симизу (JP), Казухиса Акияма (JP) |
| Патентообладатель(и): | Дайниппон Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1996-04-12 публикация патента:
10.12.1999 |
Описывается новое производное 1-[1-[![производные 1-[<img src=]()
-(3,4-дигидро-2-нафталинил)алкил] циклического амина и содержащая их фармацевтическая композиция, патент № 2142453" SRC="/images/patents/329/2142391/969.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-(3,4--(3,4-дигидро-2-нафталинил)алкил]циклического амина формулы I, где значения R1 - R5, p, q указаны в п.1 формулы изобретения. Соединения настоящего изобретения оказывают сильное ингибиторное действие на рефлекс мочеиспускания и являются полезными агентами для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи. Описывается также фармацевтическая композиция на основе соединений формулы I. 2 с. и 9 з.п. ф-лы, 9 табл. ![производные 1-[<img src=]()
-(3,4-дигидро-2-нафталинил)алкил] циклического амина и содержащая их фармацевтическая композиция, патент № 2142453" SRC="/images/patents/329/2142453/2142453t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13
Формула изобретения
1. Производные 1-[где R1 и R2 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C1-C5-алкильную группу, C1-C3-алкоксигруппу, гидроксиметильную группу, формильную группу, карбоксильную группу или C1-C3-алкоксикарбонильную группу, или, если R1 и R2 соединены с соседними атомами углерода, то R1 и R2 могут вместе образовывать метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу (-CH2CH2O-), триметиленовую группу или тетраметиленовую группу;
R3 является атомом водорода, атомом галогена, трифторметильной группой, C1-C5-алкильной группой, C1-C3 алкоксигруппой или фенильной группой;
R4 является атомом водорода, атомом галогена, гидроксильной группой, C1-C3-алкильной группой или (C1-C2-алкокси) метильной группой;
R5 является атомом водорода, атомом галогена, C1-C3-алкильной группой или (C1-C2-алкокси) метильной группой;
p является целым числом от 2 до 6;
q является целым числом от 3 до 7,
при условии, что если p = 2 и q = 5, то R1, R2, R3, R4 и R5 одновременно не являются атомами водорода;
его фармацевтически пригодная соль присоединения кислоты или N-оксидное производное. 2. Соединение по п. 1, где R1 и R2 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, гидроксиметильную группу, карбоксильную группу, метоксикарбонильную группу или этоксикарбонильную группу, R3 является атомом водорода; или его фармацевтически пригодная соль присоединения кислоты или N-оксидное производное. 3. Соединение по п.2, где R4 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу или метильную группу, а R5 представляет собой атом водорода или метильную группу, или его фармацевтически пригодная соль присоединения кислоты. 4. Соединение по п.3, где R1 и R2 присоединены по 7-ой и 6-ой позиции соответственно и являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу или гидроксиметильную группу, R4 и R5 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или метильную группу, p - целое число от 2 до 5, q - целое число от 3 до 7; или его фармацевтически пригодная соль присоединения кислоты. 5. Соединение по п.4, где R4 и R5 являются атомами водорода, p равно 2, 3 или 4, q равно 4 или 5; или его фармацевтически пригодная соль присоединения кислоты. 6. Соединения по п.3, где R1 является атомом водорода, R2 является 5-галогеном или R1 и R2 каждый представляет собой атом галогена по 7-ой и 6-ой позиции соответственно, R4 и R5 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или метильную группу, p - целое число от 2 до 5, q - целое число от 3 до 7; или его фармацевтически пригодная соль присоединения кислоты. 7. Соединение по п.6, где атомом галогена является атом фтора, R4 и R5 оба являются атомами водорода, p равно 2, 3 или 4, q равно 4 или 5; или его фармацевтически пригодная соль присоединения кислоты. 8. Соединение по п.1 формулы Ia
где R1a и R2a являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу или гидроксиметильную группу;
или его фармацевтически пригодная соль присоединения кислоты. 9. Соединение по п.8, выбранное из 1-[2-(3,4-дигидро-6,7-диметокси-2-нафталинил)этил] пирролидина, 1-[2-3,4-дигидро-7-метокси-6-метил-2-нафталинил)этил)пирролидина, 1-[2-(3,4-дигидро-6-гидроксиметил-7-метил-2-нафталинил)этил] пирролидина и 1-[2-(6,7-диэтил-3,4-дигидро-2-нафталинил)этил]пирролидина или их фармацевтически пригодных солей присоединения кислот. 10. Соединение по п.1, представляющее собой 1-[2-(3,4-дигидро-6,7-диметил-2-нафталинил)этил] пирролидин или его фармацевтически пригодную соль присоединения кислоты, 1-[2-(5-фтор-3,4-дигидро-2-нафталинил)этил]пирролидин или его фармацевтически пригодную соль присоединения кислоты. 11. Фармацевтическая композиция для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, включающая активный ингредиент и фармацевтически пригодный носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит эффективное количество соединения по любому из пп.1 - 10.
Описание изобретения к патенту
Настоящее изобретение относится к новым производным 1-[К настоящему времени существует много сообщений по производным 1-[
где X и Y независимо являются H, F, Cl, Br и алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, или алкоксигруппой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, и Z является вторичной или третичной аминогруппой, при условии, что X и Y одновременно не могут быть H. Кроме того, в Chem.Pharm.Bull., 31, 2006 (1983) описано, как на собаках и крысах с самопроизвольно повышающимся давлением исследовали сосудорасширяющее действие и активность по снижению артериального давления 1-[(3,4-дигидро-6-морфолино-2-нафталинил)метил] пиперазина и 4-бензил-1-[(3,4-дигидро-6-морфолино-2-нафталинил)метил]пиперидина. Вместе со старением общества год от года увеличивается количество пациентов, страдающих от частого мочеиспускания и недержания мочи. В настоящее время клиническое применение для лечения этих симптомов находят три лекарственных препарата, а именно, флавоксат, оксибутинин и пропиверин, которые отличаются от медикаментов для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи в сочетании с гипертрофией простаты. Фармакологическая активность (увеличение объемных возможностей мочевого пузыря) всех этих лекарственных препаратов основана на расслаблении гладкой мышцы мочевого пузыря, и что касается побочных эффектов, они не обязательно являются удовлетворительными в смысле меньшей эффективности и сложности использования в случае частого мочеиспускания и недержания мочи в сочетании с закупоркой мочевых путей (сложность мочеиспускания). В таких обстоятельствах стараются развивать лекарственные препараты для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи через центральный механизм, который отличается от механизма действия существующих медикаментов. Например сообщают, что 1-(4-этилфенил)-2-метил-3-(1-пирролидинил)-1-пропанонгидрохлорид (общее название: инаперизон гидрохлорид), который является мышечным релаксантом центрального действия (сравните, Druqs Fut.,. 18, 375 (1993)), эффективен при таких симптомах, как нейрогенный мочевой пузырь, нестабильный мочевой пузырь и поллакиурия (сравните, Nishinihon J.Urol., 54, 1472 и 1820 (1992)). Однако необязательно в достаточной степени повышена эффективность и исправлены побочные воздействия. Авторы настоящего изобретения интенсивно исследовали производное 1-[
Настоящееизобретениеобеспечиваетпроизводное1-[
где R1 и R2 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C1-C5-алкильную группу, C1-C3-алкоксигруппу, гидроксиметильную группу, формильную группу, карбоксильную группу или C1-C3-алкоксикарбонильную группу, или если R1 и R2 соединены с соседними атомами углерода, то R1 и R2 могут вместе образовать метилендиоксигруппу, этиленоксигруппу (-CH2CH2O-), триметиленовую группу или тетраметиленовую группу; R3 является атомом водорода, атомом галогена, трифторметильной группой, C1-C5-алкильной группой, C1-C3-алкоксигруппой или фенильной группой; R4 является атомом водорода, атомом галогена, гидроксильной группой, C1-C3-алкильной группой или (C1-C2-алкокси)метильной группой; R5 является атомом водорода, атомом галогена, C1-C3-алкильной группой или (C1-C2 алкокси)метильной группой; или когда R4 и R5 присоединены к атомам углерода, не соседним с атомом азота, то R4 и R5 могут вместе образовывать оксогруппу; p - целое число от 2 до 6; q - целое число от 3 до 7; при условии, что когда p=2 и q=5, то R1, R2, R3, R4 и R5 одновременно не являются атомами водорода, его фармацевтически пригодную соль присоединения кислоты и его N-оксидное производное, способ их получения и содержащую их фармацевтическую композицию. Фармацевтически пригодные соли присоединения кислот соединения формулы (I) включают такие соли с неорганическими кислотами как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат или фосфат, или соли с органическими кислотами, такие как оксалат, малонат, сукцинат, малеат, фумарат, лактат, малат, цитрат, тартрат, бензоат, метансульфонат или паратолуолсульфонат. Соединение формулы (I), его соль и его N-оксидное производное могут существовать в виде гидратов или сольватов, и настоящее изобретение включает также эти гидраты и сольваты. Соединение формулы (I) может иметь один или более асимметрических атомов углерода и/или проявлять геометрическую изомерию. В соответствии с этим соединение формулы (I) может существовать в виде различных стереоизомеров. Настоящее изобретение включает также эти стереоизомеры, их смесь и их рацемическую смесь. Ниже приведено объяснение терминов, использованных в настоящем описании и формуле изобретения. Обозначение "алкильная группа" и "алкильная часть" подразумевает либо линейные, либо разветвленные цепи. Атом галогена включает фтор, хлор, бром и йод, предпочтительными являются фтор и хлор, и наиболее предпочтителен фтор. Предпочтительными группами для R1 и R2 являются атом водорода, атом галогена (особенно фтор), гидроксильная группа, метильная группа, этильная группа, пропильная группа, метоксигруппа, этоксигруппа, гидроксиметильная группа, карбоксильная группа, метоксикарбонильная группа и этоксикарбонильная группа. Более предпочтительными примерами R1 и R2 являются метильная группа, этильная группа, метоксигруппа, этоксигруппа и гидроксиметильная группа, и особо предпочтительно для этих групп присоединение по 6-ой и 7-ой позиции. Кроме того, более предпочтительно, чтобы R1 представлял собой атом водорода или атом галогена (особенно фтора), а среди этих соединений особо предпочтительны 6,7- дигалоген - или 5-галоген-замещенные. Предпочтительной группой для R3 является атом водорода, а предпочтительными группами для R4 являются атом водорода, атом галогена (особенно фтора), гидроксильная группа и метильная группа, а среди них более предпочтительны атом водорода и метильная группа. Предпочтительными группами для R5 являются атом водорода и метильная группа. Кроме того, предпочтительно, чтобы R4 и R5 вместе образовывали оксогруппу. Предпочтительными значениями p являются целые числа от 2 до 5, особо предпочтительны 2, 3 или 4, и наиболее предпочтительно 4. Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где R1 и R2 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет, собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, гидроксиметильную группу, карбоксильную группу, метоксикарбонильную группу или этоксикарбонильную группу, R3 является атомом водорода, a R4, R5, p и q такие, как определено выше, их фармацевтически пригодные соли присоединения кислот и их N-оксидные производные. Более предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где R1 и R2 присоединены по 7-ой и 6-ой позиции, соответственно, и являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу или гидроксиметильную группу, R3 является атомом водорода, R4 и R5 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или метильную группу,
p является целым числом от 2 до 5, и q является целым числом от 3 до 7, и их фармацевтически пригодные соли присоединения кислот. Другими более предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), где R1 является атомом водорода, R2 является атомом галогена в 5-ой позиции или R1 и R2 каждый представляет собой атом галогена в 7-ой и 6-ой позиции, соответственно, и R3 является атомом водорода, R4 и R5 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или метильную группу,
p является целым числом от 2 до 5, и q является целым числом от 3 до 7, и их фармацевтически пригодные соли присоединения кислот. Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), где R1 и R2 присоединены по 7-ой и 6-ой позиции, соответственно, являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу и гидроксиметильную группу, все R3, R4 и R5 представляют собой атомы водорода,
p равно 2, 3 или 4, и q равно 4 или 5, и их фармацевтически пригодные соли присоединения кислот. Другими наиболее предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), где R1 является атомом водорода, R2 является атомом фтора в 5-ой позиции, или R1 и R2 являются атомами фтора в 7-ой и 6-ой позиции, соответственно, все R3, R4 и R5 представляют собой атомы водорода, p равно 2, 3 или 4, и q равно 4 или 5, и их фармацевтически пригодные соли присоединения кислот. Особо предпочтительными соединениями являются соединения формулы (Ia):
где R1a и R2a одинаковые или разные, и каждый представляет собой метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу или гидроксиметильную группу, и их фармацевтически пригодные соли присоединения кислот. Подходящими примерами наиболее предпочтительных соединений настоящего изобретения являются приведенные далее соединения и их фармацевтически пригодные соли присоединения кислот, среди которых первые четыре соединения являются самыми предпочтительными и особо предпочтительны из них - первые два. 1-[2-(3,4-дигидро-6,7-диметил-2-нафталинил)этил]пирролидин,
1-[2-(5-фтор-3,4-дигидро-2-нафталинил)этил]пирролидин,
1-[2-(3,4-дигидро-6,7-диметокси-2-нафталинил)этил] пирролидин,
1-[2-(3,4-дигидро-7-метокси-6-метил-2-нафталинил)этил]пирролидин,
1-[2-(3,4-дигидро-6-гидроксиметил-7-метил-2- нафталинил)этил]пирролидин,
1-[2-(6,7-диэтил-3,4-дигидро-2-нафталинил)этил]пирролидин,
1-[2-(6,7-дифтор-3,4-дигидро-2-нафталинил)этил]пирролидин и
1-[2-(3,4-дигидро-6,7-диметил-2-нафталинил) этил]пиперидин. Данные соединения являются типичными представителями настоящего изобретения в дополнение к соединениям примеров, описанных здесь далее, соединениям приведенных в конце описания табл. 1 и 2, и их фармацевтически пригодным солям присоединения кислот и N-оксидным производным. В таблицах Me обозначает метильную группу, Et обозначает этильную группу. Соединения настоящего изобретения можно получить, например следующими способами:
Способ (a)
Соединение формулы (I) получают посредством дегидратации соединения формулы (II):
где R1, R2, R3, R4, R5, p и q такие, как определено выше. Реакцию дегидратации проводят в условиях, подходящих для реакции дегидратации спиртов до олефинов. Например соединение формулы (II) реагирует с агентом дегидратации в подходящем растворителе или без растворителя. Агент дегидратации включает, например неорганическую кислоту (например, соляную, бромистоводородную, серную, фосфорную или борную кислоту), органическую кислоту (например, оксалиновую, муравьиную или трифторуксусную кислоту), ароматическую сульфоновую кислоту (например, паратолуолсульфоновую кислоту), ангидрид органической кислоты (например, уксусный ангидрид), ортосульфобензойный ангидрид, безводную неорганическую соль (например, гидросульфат калия), хлорангидрид неорганической кислоты (например, тионилхлорид или фосфорный оксихлорид), хлорангидрид органической кислоты (например, ацетилхлорид), сульфоновой кислоты (например, паратолуолсульфонилхлорид или метансульфонилхлорид); кислоту Льюиса (например, комплекс бор фторид-диэтиловый эфир или хлорид цинка), йод, оксид алюминия и силикагель. Растворитель необходимо выбирать в соответствии, например с типом используемого агента дегидратации, растворитель включает, например ароматические углеводороды (например, бензол, толуол и ксилол), эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан), кетоны (например, ацетон или этилметилкетон), ацетонитрил, спирты (например, метанол, этанол или изопропиловый спирт), этиленгликоль, органические кислоты (например, муравьиную кислоту, уксусную кислоту или пропионовую кислоту), пиридин, диметилсульфоксид и воду. Эти растворители можно использовать по одному или в смеси двух или более растворителей. Температуру реакции можно варьировать в зависимости, например от типа агента дегидратации, но обычно она составляет величину в диапазоне примерно от -20 до 200oC. Кроме того, используемое в реакции дегидратации соединение формулы (II) может быть в виде комплекса с борсодержащим восстановителем, таким как бораны или продукты их разложения, который можно перевести в соединение формулы (I), используя кислотный агент дегидратации, такой как неорганическая кислота или органическая кислота. Исходное соединение формулы (II) можно получить способом в соответствии со следующей схемой реакции.
где R3, R4, R5, p и q такие, как определено выше, R1", R2" - такие же группы, как R1 и R2 за исключением того, что в формильную группу и карбоксильную группу введена защита. В приведенной выше реакционной схеме защищенная формильная группа для R1" и R2" включает, например ацетали (например, диметоксиметил, диэтоксиметил или этилендиоксиметил), оксимы (например, гидроксииминометилен), и защищенная карбоксильная группа включает, например низшую алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил или этоксикарбонил), аралкилоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонил). Далее объяснена каждая стадия приведенной выше реакционной схемы. Стадия 1
Данную стадию осуществляют, проводя реакцию соединения (V) или его реакционноспособного производного с соединением (IV) в тех же условиях, что и обычную реакцию амидирования. Реакционноспособное производное соединения (V) включает, например сложные эфиры с низшими алкилами (главным образом, метиловые эфиры), активированные сложные эфиры, ангидриды кислот и галогенангидриды кислот (главным образом, хлориды). Активированные сложные эфиры включают, например паранитрофениловый эфир, 2,4,5-трихлорфениловый эфир и N- гидроксисукцинимидный эфир. Ангидриды кислот включают симметричные ангидриды кислот и смешанные ангидриды кислот; смешанные ангидриды кислот включают, например смешанный ангидрид кислоты с таким алкилхлоркарбонатом, как этилхлоркарбонат или изобутилхлоркарбонат, смешанный ангидрид кислоты с таким аралкилхлоркарбонатом как бензилхлоркарбонат, смешанный ангидрид кислоты с таким арилхлоркарбонатом как фенилхлоркарбонат и смешанный ангидрид кислоты с такой алкановой кислотой как изовалериановая кислота или пивалиновая кислота. Если на этой стадии используют соединение (V) само по себе, реакцию предпочтительно проводить в присутствии конденсирующего агента, такого как N, N"-дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, N, N"-карбонилдиимидазол, N,N"-карбонилдисукцинимид, 1-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин, дифенилфосфорилазид, пропанфосфоновый ангидрид или гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония. Реакцию соединения (V) или его реакционноспособного производного с соединением (IV) проводят в растворителе или без растворителя. Растворитель, который необходимо выбирать в соответствии, например с типом используемого исходного соединения, включает, например ароматические углеводороды (например, бензол, толуол и ксилол), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан и хлороформ), спирты (например, этанол и изопропиловый спирт), этилацетат, ацетон, ацетонитрил, диметилформамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, диметилсульфоксид, этиленгликоль и воду. Эти растворители можно использовать по одному или в виде смеси двух или более растворителей. Обычно, если необходимо, реакцию проводят в присутствии основания, эти основания включают, например гидроксид щелочного металла (например, гидроксид натрия или гидроксид калия), карбонат щелочного металла (например, карбонат натрия или карбонат калия), гидрокарбонат щелочного металла (например, гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия), или органические основания (например, триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин или N-метилморфолин), но избыточное количество соединения (IV) может действовать вместо основания. Температуру реакции можно варьировать в зависимости, например от типа используемых исходных соединений, но обычно она составляет величину в диапазоне примерно от -30 до 200oC, предпочтительно в диапазоне от -10 до 150oC. Исходное соединение (V) данной стадии можно получить из 3,4-дигидро-1(2H)-нафталинонов по существу известным способом по методу, раскрытому в J. Med. Chem., 17, 273 (1974); первой публикации патента Японии (Kokai) N 54-24861 (Chem. Abstr., 91, 56702b (1979)); Pharmazie, 41, 835 (1986); Yakugaku Zasshi, 110, 561 и 922 (1990); Heterocycles, 34, 1303 (1992); Tetra hedron, 48, 4027 (1992), или способом, раскрытым в справочных примерах с 1 по 3, или модифицированным способом. С другой стороны, исходные 3,4-дигидро-1-(2H)-нафталиноны для получения соединения (V) могут быть коммерчески доступными соединениями или их можно получить по существу известным способом, например по методу, раскрытому в J. Chem. , Soc. , 1961, 4425; J. Org. Chem., 26, 1109 (1961); J. Heterocycl. Chem. , 10, 31 (1973); патенте США 46022791; Chem. Pharm. Bull, 25, 632 (1977); там же, 31, 2006 (1983); J. Med. Chem., 17, 273 (1974); там же, 50, 4933 (1985); первой публикации патента Японии (Kokai) N 6-87746; Synth. Commun., 21, 981 (1991); или Tetrahedron Lett., 33, 5499 (1992), или модифицированным способом. Другое исходное соединение (IV) этой стадии может быть коммерчески доступным соединением или его можно получить по существу известным способом, например по методу, раскрытому в Synlett, 1995, 55, или модифицированным способом. Соединение формулы (VI), в котором p равно 2, также получают способами параграфов с (1) по (3) справочных примеров 9-12, описанных здесь далее, или модифицированными способами. Стадия 2
Данную стадию осуществляют, проводя обработку соединения (VI) восстановителем, подходящим для восстановления карбонильной группы кетона в спиртовую гидроксильную группу и восстановления карбонильной группы амида в метиленовую группу, в подходящем растворителе. Восстановитель включает, например гидрид или гидридный комплекс алюминия, такой как литийалюминийгидрид, диизобутилалюминийгидрид, натрий-бис-(2-метоксиэтокси)алюминийгидрид или гидрид алюминия, боргидрид натрия или комбинацию боргидрида натрия с кислотой Льюиса, такой как безводный хлорид алюминия, хлорид кобальта (П) или комплекс фторида бора-диэтилового эфира, водородный комплекс бора, такой как ацетоксиборгидрид натрия или трифторацетоксиборгидрид натрия, бораны, такие как диборан, и хлорид триэтилсиланцинка. Растворитель, который необходимо выбирать в соответствии, например с типом используемого восстановителя, включает, например простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диоксан и диглим), ароматические углеводороды (например, бензол и толуол), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан и хлороформ), спирты (например, метанол и этанол), уксусную кислоту и пиридин. Эти растворители можно использовать по одному или в виде смеси двух или более растворителей. Температуру реакции можно варьировать в зависимости, например от типа используемого восстановителя, но обычно она составляет величину в диапазоне примерно от -10 до 130oC. Реакцию восстановления можно проводить в инертной атмосфере, например под азотом или аргоном. Если на этой стадии используют соединение (VI), где R4 и R5 вместе образуют оксогруппу, то предпочтительно до проведения реакции защитить ее обычной защитной группой, такой как ацеталь (например, диметилацеталь, диэтилацеталь или этиленацеталь) или оксим. Если используют соединение (VI), где R1" и/или R2" являются защищенной формильной группой и/или защищенной карбоксильной группой, то после восстановления защитные группы в продукте удаляют обычным способом, получая соединение (II). Полученное на этой стадии соединение (II) можно, не выделяя и не чистя, использовать в следующей реакции дегидратации, как указано выше. Если в качестве восстановителя используют борсодержащий агент, такой как бораны, то соединение (II) получают в виде комплекса с борсодержащим восстановителем или продуктом его разложения, который сам по себе также можно применять в реакции дегидратации. Способ (в)
Соединение формулы (I) получают также посредством реакции соединения формулы (III):
где R1, R2, R3 и p такие, как определено выше, X и Y одинаковые или разные, и каждый представляет собой реакционноспособный эфирный остаток от спирта, и Z является атомом водорода, или Y и Z могут вместе образовывать связь, с соединением формулы (IV);
где R4, R5 и q такие, как определено выше. Реакционноспособный эфирный остаток от спирта X и Y формулы (III) включает, например атом галогена (например, хлор, бром или йод), низшую алкилсульфонилоксигруппу (например, метансульфонилокси- или этансульфонилоксигруппу) и арилсульфонилоксигруппу (например, бензолсульфонилокси-, паратолуолсульфонилокси- или метанитробензолсульфонилоксигруппу). Реакцию соединения (III) и соединения (IV) обычно проводят в присутствии основания в подходящем растворителе. Основание включает, например карбонат щелочного металла (например, карбонат натрия или карбонат калия), органическое основание (например, триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин или N-метилморфолин), алкоголят щелочного металла (например, метилат натрия или этилат натрия) и гидрид щелочного металла (например, гидрид натрия или гидрид калия), но избыточное количество соединения (IV) может действовать вместо основания. Растворитель, который необходимо выбирать в соответствии, например с типом используемых исходных соединений, включает, например ароматические углеводороды (например, бензол и толуол), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диоксан и диглим), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан и хлороформ), кетоны (например, ацетон и этилметилкетон), ацетонитрил, спирты (например, метанол, этанол и изопропиловый спирт), диметилформамид и 1,3-диметил-2-имидазолидинон. Эти растворители можно использовать по одному или в виде смеси двух или более растворителей. Температуру реакции можно варьировать в зависимости, например от типа используемых исходных соединений, и обычно она составляет величину в диапазоне примерно от 30 до 150oC, предпочтительно в диапазоне от 80 до 120oC. Исходное соединение (III) получает по существу известным способом, например по методу справочных примеров 10 и 11, описанных здесь далее, или модифицированным способом. Когда соединение (I), в котором R1 и/или R2 является C1- C3-алкоксикарбонильной группой, получают описанными выше способами (а) или (в), указанное соединение (I) можно превратить в соединение (I), в котором R1 и/или R2 является формильной группой или гидроксиметильной группой, посредством восстановления обычным образом, или в соединение (I), в котором R1 и/или R2 является карбоксильной группой, посредством обычного гидролиза. Конверсия в гидроксиметильную группу проиллюстрирована в приведенном далее примере 71. Конверсия в карбоксильную группу проиллюстрирована в приведенном далее Примере 73. Конверсию в формильную группу проводят путем восстановления при температуре примерно от -78oC до -50oC с использованием в качестве восстановителя гидрида или водородного комплекса алюминия (например, литийалюминийгидрида, изобутилалюминийгидрида, диизобутилалюминийгидрида или натрий-бис-(2-метоксиэтокси)алюминийгидрида). Полученное в описанных выше процессах соединение (I) можно выделить и очистить такими обычными способами как хроматография, перекристаллизация или переосаждение. Соединение (I) получают либо в виде свободного основания, либо в виде соли присоединения кислоты, в соответствии с типом исходных соединений, условий реакции и др. Соль присоединения кислоты переводят в форму свободного основания обычными способами, например, обрабатывая ее основанием (например, карбонатом щелочного металла или гидроксидом щелочного металла). С другой стороны, свободное основание можно превратить в соль присоединения кислоты обычным образом посредством обработки различными кислотами. Кроме того, соединение (I) можно превратить в N-оксидное производное по его циклической аминной части посредством окисления в условиях, обычных для N-окисления. Реакцию N-окисления осуществляют посредством взаимодействия соединения (I) с окислителем в подходящем растворителе; окислитель включает, например перекись водорода и органические надкислоты, такие как надуксусная кислота, надбензойная кислота, метахлорнадбензойная кислота и мононадфталевая кислота. Окислитель обычно используют в количестве примерно от 0,9 до 2 эквивалентов относительно количества соединения (I). Растворитель, который необходимо выбирать в соответствии, например с типом используемого окислителя, включает, например воду, уксусную кислоту, спирты (например, метанол и этанол), кетоны (например, ацетон), эфиры (например, диэтиловый эфир и диоксан) и галогенированные углеводороды (например, дихлорметан и хлороформ). Температуру реакции можно варьировать в зависимости, например от типов используемых окислителей, но обычно она составляет величину в диапазоне примерно от -30 до 100oC, предпочтительно в диапазоне примерно от -20 до 30oC. В следующих далее фармакологических экспериментах на примерах соединений настоящего изобретения и инаперизон гидрохлорида (inaperisone hydrochloride, здесь далее обычно обозначают как "Соединение A"), который, как известно, является агентом центрального действия для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, проиллюстрирована фармакологическая активность соединений настоящего изобретения. Эксперимент 1. Ингибирующее действие на периодические сокращения мочевого пузыря (рефлекс мочеиспускания)
Эксперимент проводят согласно способу Maggi, C.A. и Meli, A. (J. Pharmacol. Methods, 10, 79 (1983)). Обычно принимают, что периодические сокращения мочевого пузыря, вызываемые введением в мочевой пузырь соляного раствора, опосредованы через проводящий путь рефлекса мочеиспускания подобно естественному мочеиспусканию. Для эксперимента используют самок крыс Std-Wistar весом 160-190 г в группах по 3-4 животных. Под уретановой анестезией (1 г/кг, подкожно) после серединной лапаротомии перевязывают оба мочеточника и отрезают со стороны почки. В мочевой пузырь через внешнее отверстие мочеиспускательного канала вставляют канюлю, соединенную со шприцем и датчиком давления, и перевязывают вокруг проксимальной уретры. Животное после операции оставляют приблизительно на 30 минут. При помощи шприца медленно заполняют мочевой пузырь теплым соляным раствором (0,4-1 мл) до тех пор, пока не индуцируют периодические сокращения. Изменение внутрипузырного давления регистрируют на самописце при помощи датчика давления. После того, как периодические сокращения станут постоянными, через канюлю, предназначенную для интрадуоденального введения, вводят исследуемое соединение, растворенное или суспендированное в 0.5% водном растворе трагаканта. Действие каждого соединения на частоту сокращений проверяют каждые 15 минут в течение 2 часов после введения. В табл. 3 показано ингибирующее действие на частоту сокращений (два часа) при указанной дозе каждого исследуемого соединения или доза исследуемого соединения, необходимая для 50% ингибирования частоты сокращений (величина ED50). Степень ингибирования частоты сокращений (два часа) выражают средней величиной степени ингибирования при измерениях через каждые 15 минут в течение двух часов после введения. Величину ED50 определяет способом Litchfield-Wilcoxon [J. Pharmacol. Exp. Ther, 96, 99 (1949)] на основании степени ингибирования частоты сокращений (два часа) при каждой дозе. Как ясно из табл. 3, все исследованные в данном эксперименте соединения настоящего изобретения демонстрируют заметное ингибирующее действие на частоту периодических сокращений мочевого пузыря. Особенно существенно действие соединений примеров 1 и 2, примерно в 8 раз больше, чем действие инаперизон гидрохлорида (Соединения A). Кроме того действие соединений примеров 62, 68, 4, 36 и 43 приблизительно в 5.7, 4.7, 3.3 и 3 раза, соответственно, больше по сравнению с действием инаперизон гидрохлорида. Кроме этого соединения примеров 2, 3, 4, 12, 20, 26, 36, 41, 43-47, 49, 50, 56, 62, 68 и 72 демонстрируют не только ингибирование частоты сокращений, но также подавляют амплитуду сокращений. Эксперимент 2. Действие на сокращения мочевого пузыря, вызванные стимулированием почечного нерва (pelvic nerve). Для эксперимента используют самцов крыс Std-Wistar весом 250-350 г. Под уретановой анестезией (1 г/кг, внутрибрюшинно) после серединной лапаротомии перевязывают оба мочеточника и отрезают со стороны почки. Раздражая периферический конец почечного нерва, разрезают его с одной стороны. Раздражая центральный разрезанный конец этого нерва, разрезают одну сторону почечного нерва, как при раздражении периферического конца после того, как отрезаны оба подчревных нерва. Затем выделяют мочевой пузырь, в него через небольшой разрез на верхушке свода вставляют канюлю, соединенную со шприцем и датчиком давления, и после этого перевязывают проксимальную уретру. Через пятнадцать минут после операции при помощи шприца в мочевой пузырь вводят теплый соляной раствор в количестве (0.1-0.2 мл), достаточно малом, чтобы не вызвать периодическое сокращение. Изменение внутрипузырного давления регистрируют на самописце при помощи датчика давления. Почечный нерв раздражают со стороны надрезанного периферического или центрального конца при помощи платиновой электродной пары импульсом продолжительностью 1 мсек, с напряжением 3 В и частотой 10 Гц (для периферического) или напряжением 5 В и частотой 20 Гц (для центрального) в течение 5 секунд каждые 2 минуты. Растворенные в дистиллированной воде исследуемые соединения вводят через канюлю, вставленную в шейную вену при дозе 5 мг/кг. В табл. 4 показана степень ингибирования сокращений при использовании исследуемых соединений через 2, 4, 10 и 20 минут после их введения, которую рассчитывают, сравнивая с контрольной реакцией до введения исследуемого соединения, и сравнивают с соответствующей величиной для группы животных, обработанных наполнителем - дистиллированной водой (непарный t-тест). Каждое значение в таблице соответствует среднему значению
Для эксперимента используют самцов крыс Std-Wistar весом 150-200 г в группах по 5 животных. Через час после орального введения исследуемых соединений, суспендированных в 0.5% водном растворе трагаканта, животных индивидуально помещают в клетку для исследования (23x35x30 см) на приборе "Animex activity meter" (Farad Co., Sweden). Сразу после этого начинают подсчет двигательной активности и продолжают в течение трех минут. Определяют среднее значение диагностического повеления (подсчет/3 минуты) в группах, обработанных исследуемыми соединениями, и затем рассчитывают ингибиторное действие каждого исследованного соединения по сравнению с контрольной группой (группа, обработанная 0,5% водным раствором трагаканта). Результаты показаны в табл. 5 вместе с результатами экспериментов 4 и 5. Эксперимент 4. Ингибиторное действие на полисинаптический спинальный рефлекс. Эксперимент проводят согласно способу ltoh и др. [Japan (period) J. Pharmacol, 32, 1125 (1982)] используют самцов крыс Std-Wistar весом 250-350 г в группах по 4-6 животных. Под анестезией комбинированной внутрибрюшинной инъекции уретана (400 мг/кг) и альфа-хлоралозы (50 мг/кг) крысу, фиксированную в стереотаксическом аппарате, зажимают в позвоночнике и большеберцовой кости. В левую икроножную мышцу вводят концентрический игловой электрод и центральный конец ипсилатерального общего перонеального нерва с той же стороны предельно (supramaximally) раздражают при помощи электрического стимулятора (прямоугольный импульс, 0.1 мсек, 0.1 Гц). Исследуемые соединения, растворенные в дистиллированной воде, вводят через канюлю, вставленную в правую бедренную вену, и периодически снимают вызванную электромиограмму (2, 5, 10, 20 и 30 минут после инъекции). Ингибирующее влияние исследуемых соединений на амплитуду вызванной электромиограммы выражают в процентах от амплитуды до введения и затем рассчитывают величину ID50 (доза, необходимая для 50% ингибирования амплитуды) согласно способу Litchfield-Wilcoxon на основании максимальной степени ингибирования при каждой дозе. Результаты представлены в табл. 5 вместе с результатами экспериментов 3 и 5. Эксперимент 5. Острая токсичность. Используют самцов мышей ddY весом 18-25 г в группах по 5-15 животных. Исследуемые соединения, суспендированные в 0.5% водном растворе трагаканта, вводят орально и наблюдают смертность в течение 7 дней после введения. Рассчитывают LD50 (50% летальная доза) согласно способу Litchfield-Wilcoxon. Результаты представлены в табл. 5 вместе с результатами экспериментов 3 и 4. Как ясно из табл. 5, ингибиторные эффекты соединений примеров 1 и 2 на диагностическое поведение менее сильны, чем эффект Соединения А, а ингибиторный эффект соединения примера 43 на диагностическое поведение почти равен эффекту Соединения A. В эксперименте по изучению спинального рефлекса ингибиторный эффект соединения примера 43 почти равен эффекту Соединения A, а эффекты соединений примеров 1 и 2 значительно слабее, чем эффект Соединения A. Острая токсичность соединения примера 43 примерно в два раза ниже, чем соединения A, а острая токсичность соединений примеров 1 и 2 также ниже, чем у Соединения A. Судя по всем этим результатам и результатам эксперимента 1, ингибиторные эффекты соединений Примеров 1, 2 и 43 на периодические сокращения мочевого пузыря (рефлекс мочеиспускания) предельно освобождены от таких побочных воздействий как центральная депрессия, ингибирование спинального рефлекса и токсичность по сравнению с соответствующими характеристиками Соединения A. Как ясно из приведенных выше результатов, соединение формулы (I), его фармацевтически пригодная соль присоединения кислоты и N-оксидное производное (здесь далее обозначены как "соединение настоящего изобретения") демонстрируют сильный ингибиторный эффект на рефлекс мочеиспускания и проявляют низкую токсичность, а следовательно, эти соединения являются полезными в качестве агентов для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, особенно для лекарственных средств, предназначенных для лечения различных заболеваний, связанных со снижением объемной способности мочевого пузыря (например, нестабильный мочевой пузырь, нейрогенный мочевой пузырь, хронический цистит, хронический простатит и нервная поллакиурия), вызванным различными факторами. Соединения настоящего изобретения можно вводить орально, парентерально или ректально, но предпочтителен оральный прием. Дозу соединений настоящего изобретения можно варьировать в соответствии, например с типами соединений, способом приема, а также симптомами и возрастом пациентов, но обычно доза составляет количество в диапазоне 0.1-20 мг/кг/день, предпочтительно 0.4-10 мг/кг/день, при приеме один раз в день или несколькими порциями. Соединения настоящего изобретения обычно вводят в виде фармацевтических композиций, которые готовят, смешивая активные соединения с фармацевтически пригодным носителем или разбавителем. Фармацевтически пригодным носителем или разбавителем может быть любое общеизвестное вещество, которое обычно используют в фармацевтике и которое не реагирует с соединениями настоящего изобретения. Подходящими примерами фармацевтически пригодных носителей или разбавителей являются, например лактоза, инозит, глюкоза, маннит, декстран, крахмал, частично желатинированный крахмал, сахароза, алюмосиликат магния, синтетический силикат алюминия, кристаллическая целлюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилкрахмал, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, ионообменная смола, метилцеллюлоза, желатин, гуммиарабик, гидроксипропилцеллюлоза, слабозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, альгиновая кислота, альгинат натрия, легкая безводная кремниевая кислота, стеарат магния, тальк, карбоксивиниловый полимер, оксид титана, эфиры сорбитановой жирной кислоты, лаурилсульфат натрия, глицерин, эфиры глицериновой жирной кислоты, очищенный ланолин, глицерожелатин, полисорбат, макрогол, растительные масла, воск, жидкий парафин, белый вазелин, нейонные поверхностно-активные вещества, пропиленгликоль и вода. Фармацевтические композиции находятся, например в виде таблеток, капсул, гранул, порошков, сиропов, суспензий, суппозиториев, припарок и препаратов для инъекции. Эти препаративные формы можно приготовить общеизвестным способом. При получении жидкостей для медицинского применения соединение настоявшего изобретения можно растворить или суспендировать в воде или другом подходящем растворителе. На таблетки и гранулы можно нанести покрытие, используя общеизвестный способ. Эти фармацевтические композиции могут содержать соединение настоящего изобретения в количестве более 0.1%, предпочтительно 1-70%. Эти фармацевтические композиции могут также содержать другие терапевтически эффективные соединения. Лучший способ осуществления данного изобретения
Настоящее изобретение более подробно проиллюстрировано следующими примерами и справочными примерами, которые нельзя считать ограничительными. Идентификацию соединений проводили посредством элементного анализа, масс-спектроскопии, ИК-спектроскопии, ЯМР-спектроскопии и др. Для облегчения описания в приведенных далее примерах и справочных примерах могут быть использованы следующие сокращения:
Me: Метильная группа
Et: Этильная группа
Ph: Фенильная группа
Fu: Фумаровая кислота
Ma: Малеиновая кислота
OX: Щавелевая кислота
A: Этанол
AC: Ацетон
AN: Ацетонитрил
DE: Диэтиловый эфир
EM: Этилметилкетон
Ip: Изопропиловый спирт
Пример 1. Получение 1-[2-(5-фтор-3,4-дигидро-2- нафталинил)этил]пирролидина. К раствору 5-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2-[2-(1-пирролидинил)этил]-1-нафталинола (20.0 г) в толуоле (250 мл) добавляют моногидрат паратолуолсульфокислоты (16.2 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения реакционный раствор последовательно промывают 1N водным раствором гидроксида натрия, водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: смесь толуол:этилацетат = 5:1) и фракции, содержащие требуемое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая требуемое соединение (12,6 г) в виде маслянистого продукта. Полученное описанным выше способом свободное основание растворяют в 30% растворе хлористого водорода в этаноле (100 мл) и смесь концентрируют при пониженном давлении, удаляя этанол. К остатку добавляют диэтиловый эфир, а осажденные кристаллы собирают фильтрацией и перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая гидрохлорид требуемого соединения (4,5 г), т.пл. 194-198oC. Пример 2. Получение 1-[2-(3,4-дигидро-6,7-диметил-2-нафталинил)этил]пирролидина. 1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметил-2-[2-(1-пирролидинил)этил] -1-нафталинол (24,0 г) растворяют в 30% растворе хлористого водорода в этаноле (240 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение одного часа. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в воде. Смесь подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, удаляя растворитель. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: смесь хлороформ: метанол = 10:1) и фракции, содержащие требуемое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая требуемое соединение (14.5 г) в виде маслянистого продукта. Полученное описанным выше способом свободное основание обрабатывают 30% раствором хлористого водорода в этаноле таким же образом, как описано в примере 1, получая его гидрохлорид, который затем перекристаллизовывают из этанола, получая гидрохлорид требуемого соединения, т.пл. 212-214oC. Спектр 1H-ЯМР (200 МГц, (CD3)2SO,
Спектр 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3,
1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-1-оксо-2-нафтилбутановую кислоту,
1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафтилпентановую кислоту и
1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-1-оксо-2-нафтилпентановую кислоту. Справочный пример 4. Получение 1-[(1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-1-оксо-2-нафталинил)ацетил]пиперидина. 1,2,3,4-Тетрагидро-6-метил-1-оксо-2-нафтилуксусную кислоту (7.0 г) и тионилхлорид (7 мл) растворяют в хлороформе (150 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение одного часа. После охлаждения смесь концентрируют при пониженном давлении, удаляя растворитель, остаток растворяют в толуоле (110 мл) и туда по капле добавляют пиперидин (8.2 г) при охлаждении на льду. Смесь перемешивают при 25oC, в течение одного часа, последовательно промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, удаляя растворитель. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: смесь толуол: этилацетат = 10:1) и фракции, содержащие требуемое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая требуемое соединение (4.4) г в виде маслянистого продукта. Соответствующие исходные вещества обрабатывают таким же образом, как в описанном выше справочном примере, получая 1-[(1,2,3,4-тетрагидро-7-метил-1-оксо-2-нафталинил)ацетил]пиперидин в виде маслянистого продукта. Справочный пример 5. Получение 1-[1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметил-1-оксо-2-нафталинил)ацетил]пирролидина. К раствору 1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметил-1-оксо-2-нафтилуксусной кислоты (8.0 г), пирролидина (3.8 г) и гексафторфосфата бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония (реагент ВОР, 16.7) в дихлорметане (80 мл) по капле добавляют триэтиламин (3.8 г) при 25oC и смесь перемешивают в течение трех часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении, удаляя растворитель, и к остатку добавляют воду и толуол, нерастворимые материалы удаляют фильтрованием. Слой толуола собирают, последовательно промывают 1N водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток концентрируют при пониженном давлении, удаляя растворитель, чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: смесь толуол:этилацетат = 10:1) и фракции, содержащие требуемое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая требуемое соединение (9.5 г) в виде маслянистого продукта. ИК-спектр (KBr, см-1): 1672, 1638
Спектр 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3,
1-[(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметил-1-оксо-2-нафталинил)ацетил]-2,5-диметилпирролидин и 1-[(1,2,3,4- тетрагидро-6,7-диметил-1-оксо-2-нафталинил)ацетил]-2-метоксиметил)пирролидин. Справочный пример 7. Получение 1-[3-(1,2,3,4-тетрагидро-1- оксо-2-нафталинил)пропаноил]пиперидина. К раствору 1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафтилпропановой кислоты (6.3 г), пиперидина (3.7 г) и ВОР реагента (15.4 г) в дихлорметане (150 мл) по капле добавляют триэтиламин (3.5 г) при 25oC и смесь кипятят с обратным холодильником в течение трех часов. Реакционную смесь последовательно промывают водой и 10% соляной кислотой и сушат над безводным сульфатом магния. Полученный остаток концентрируют при пониженном давлении, удаляя растворитель, чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: смесь толуол: этилацетат = 10:1) и фракции, содержащие требуемое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая требуемое соединение (7.1 г) в виде маслянистого продукта. Соответствующие исходные вещества обрабатывают таким же образом, как в описанном выше справочном примере, получая следующие соединения:
1-[3-(1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-1-оксо-2-нафталинил)пропаноил] пиперидин,
1-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталинил)бутаноил]пирролидин,
1-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталинил)бутаноил]пиперидин,
1-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-1-оксо-2-нафталинил)бутаноил] пирролидин,
1-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-1-оксо-2-нафталинил)бутаноил] пиперидин,
1-[5-(1,2,3, 4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталинил)пентаноил]пиперидин и
1-[5-(1, 2, 3, 4-тетрагидро-5-метокси-1-оксо-2-нафталинил)пентаноил]пиперидин. Справочный пример 8. Получение 1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметил-2-[2-(1-пирролидинил)этил]-1-нафталинола. К раствору 1-[(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметил-1-оксо-2- нафталинил)ацетил] пирролидина (9.5 г), в толуоле (100 мл) по капле при перемешивании добавляют 70% раствор бис (2-метоксиэтокси)алюминийгидрида натрия в толуоле (29.0 г) при охлаждении на льду, смесь перемешивают при той же температуре в течение одного часа и при температуре 25oC в течение трех часов. Реакционную смесь снова охлаждают льдом, добавляют туда по капле насыщенный водный раствор тартрата натрия-калия (30 мл) и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 минут для разложения избыточного количества восстановителя. Органический слой отделяют, последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, удаляя растворитель. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: смесь толуол: этилацетат = 10:1) и фракции, содержащие требуемое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая требуемое соединение (8.5 г) в виде маслянистого продукта. ИК-спектр (в чистом виде, см-1): 3360, 3120
Спектр 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3,
1-[2-(5-Фтор-3,4-дигидро-2-нафталинил)этил]пирролидингидрохлорид - 15
Кукурузный крахмал - 30
Лактоза - 68
Кристаллическая целлюлоза - 30
Гидроксипропилцеллюлоза - 5
Легкая безводная кремневая кислота - 1
Стеарат магния - 1
Указанные выше компоненты соединяют и замешивают обычным способом, смесь гранулируют и прессуют на 1000 ядер для таблеток (каждая по 150 мг). Затем на каждое ядро наносят покрытие обычным образом, используя гидроксипропилметилцеллюлозу, макрогол, оксид титана, тальк и легкую безводную кремневую кислоту, получая таблетки в оболочке. Пример 76. Приготовление порошка, г:
1-[2-(3,4-дигидро-6,7-диметил-2-нафталинил)этил] пирролидингидрохлорид - 20
D-маннит - 935
Гидроксипропилцеллюлоза - 30
Стеарат магния - 10
Легкая безводная кремневая кислота - 5
Указанные выше компоненты смешивают и гранулируют, получая 2% порошкообразный препарат. Возможность промышленного применения
Как объяснено выше, производные 1-[
Класс C07D207/06 с радикалами, содержащими только атомы водорода и углерода, связанными с атомами углерода кольца
Класс C07D207/08 с углеводородными радикалами, замещенными гетероатомами, связанными с атомами углерода кольца
Класс C07D405/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
-секретазы (bace) - патент 2497821
Класс A61K31/40 содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил
Класс A61K31/445 не конденсированные пиперидины, например пиперокаин
Класс A61K31/55 содержащие семичленные кольца, например азеластин, пентиленететразол
