композиция для лечения и профилактики гломерулопатии, новые соединения, в нее входящие, фармацевтическая композиция для ингибирования матриксных металлопротеиназ и композиция для ингибирования коллагеназ типа iv
| Классы МПК: | A61K31/18 сульфонамиды A61K31/381 содержащие пятичленные кольца A61K31/405 индолалканкарбоновые кислоты; их производные, например триптофан, индометацин A61K31/41 содержащие пятичленные кольца с двумя или более гетероатомами, из которых по меньшей мере один является азотом, например тетразол A61K31/421 1,3-оксазолы, например пемолин, триметадион C07D209/20 замещенными дополнительно атомами азота, например триптофан C07D257/04 пятичленные кольца C07D333/18 атомами серы C07D333/34 атомы серы C07D403/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D409/04 связанные непосредственно C07D413/04 связанные непосредственно |
| Автор(ы): | КУРИХАРА Хидетаке (JP), ВАТАНАБЕ Фумихико (JP), ТАМУРА Йошинори (JP), СИНОСАКИ Тошихиро (JP) |
| Патентообладатель(и): | ШИОНОГИ & КО., ЛТД. (JP) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1998-07-17 публикация патента:
10.07.2003 |
Описывается композиция для лечения и профилактики гломерулопатии, включающая в своем составе соединение формулы I, в которой R1 - водород, (низш. )алкил, необязательно замещенный -CONHPh или (низш.)алкилтио, фенил, необязательно замещенный гидрокси, фенил(низш.)алкил или индол-3-ил(низш. )алкил, необязательно замещенный (низш. )алкокси; R2 - водород или (низш. )алкил; R3 - 1,4-фенилен или 2,5-тиофендиил; R4 - заместитель, представленный структурными фрагментами (a-l), где R5 обозначает водород, гидрокси, (низш.)алкилокси, необязательно замещенный диалкиламино, (низш. )алкилтиогруппа, галоген, (низш. )галоидалкил, аминогруппа, необязательно замещенная (низш.)алкилом, (низш.)алкил, необязательно замещенный азидо или гидрокси, нитро, циано, ацил, -CONH2, -NHCORD, где RD - (низш.)алкил, морфолино; R6 - фенил, (низш.)алкил, необязательно замещенный гидрокси, (низш. )алкилокси, (низш. )алкилтиогруппа, аминогруппа, необязательно замещенная (низш.)алкилом, морфолино или 1-пирролидинил, и Y - NHOH или ОН, его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. Также описываются: новые соединения формул XVII, XVIII, XIX, XX, XXII и XXIII, где R1 имеет указанные выше значения, а значения R14 и R10 подпадают под значения R5 и R2 соответственно, и фармацевтическая композиция для ингибирования матриксных металлопротеиназ и композиция для ингибирования коллагеназ типа IV. 10 с. и 27 з.п. ф-лы, 13 табл., 5 ил. 
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80
Формула изобретения
1. Композиция для лечения или профилактики гломерулопатии, которая включает соединение формулы (I)
в которой R1 - водород, (низш.)алкил, необязательно замещенный -CONHPh или (низш.)алкилтио, фенил, необязательно замещенный гидрокси, фенил (низш. )алкил или индол-3-ил(низш.)алкил, необязательно замещенный, (низш.)алкокси
R2 - водород или (низш.)алкил;
R3 - 1,4-фенилен или 2,5-тиофендиил;
R4 - заместитель формулы
или
где R5 - водород, гидрокси, (низш.)алкилокси, необязательно замещенный диалкиламино, (низш. )алкилтиогруппа, галоген, (низш.)галоидалкил, аминогруппа, необязательно замещенная (низш.)алкилом, (низш.)алкил. необязательно замещенный азидо или гидрокси, нитро, циано, ацил.-CONH2, -NHCORD, где RD - (низш.)алкил, морфолино;
R6 - фенил, (низш. )алкил, необязательно замещенный гидрокси, (низш. )алкилокси, (низш. )алкилтиогруппа, аминогруппа, необязательно замещенная (низш.)алкилом, морфолино или 1-пирролидинил;
Y - NHOH или ОН,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 2. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (II)
в которой R1, R2 и R3 имеют значения, указанные выше;
R7 - заместитель формулы
или
где R8 обозначает водород, гидроксил, (низш.)алкилокси, (низш. )алкилтиогруппу, галоген, нитро-, цианогруппу, (низш.)галоидалкил, аминогруппу, необязательно замещенную (низш.)алкилом, (низш.)алкил, необязательно замещенный азидо или гидрокси, или ацил;
R9 - (низш.)алкил, необязательно замещенный гидрокси, или фенил;
Y - NHOH или ОН,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 3. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (I)
в которой R1, R2 и R3 имеют значения, указанные выше;
R4 - заместитель формулы
или
где R10 - водород, (низш.)алкилокси, необязательно замещенный диалкиламино, (низш. )алкилтиогруппу, галоген, аминогруппу, необязательно замещенную (низш. )алкилом, (низш. )алкил, необязательно замещенный азидо или гидрокси, морфолино, трифторметил, циано, ацетил, -CONH2, -NHCOMe или нитрогруппу;
R11 - (низш.)алкил, необязательно замещенный гидрокси, (низш.)алкилокси, (низш.)алкилтиогруппу, аминогруппу, необязательно замещенную (низш.)алкилом, фенил, морфолино или 1-пирролидино;
Y - NHOH или ОН,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 4. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (II)
в которой R1, R2 и R3 имеют значения, указанные выше;
R7 - заместитель формулы
где R12 - водород, галоген, нитрогруппа, (низш.)алкил, необязательно замещенный азидо или гидрокси, (низш. )алкилокси, (низш.)алкилтиогруппа, трифторметил, циано, ацетил, -CONH2 или -NHCOMe;
R13 - (низш. )алкил, необязательно замещенный гидрокси, фенил, (низш. )алкилокси, (низш. )алкилтиогруппа, аминогруппа, необязательно замещенная (низш.)алкилом, морфолино или 1-пирролидино;
Y - NHOH или ОН,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 5. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (III):
в которой R1, R10 и Y имеют значения, указанные выше;
R14 - водород или (низш.)алкил,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 6. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (IV)
в которой R1, R12, R14 и Y имеют значения, указанные выше,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 7. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (V)
в которой R1, R10, R14 и Y имеют значения, указанные выше,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 8. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (VI)
в которой R1, R12, R14 и Y имеют значения, указанные выше,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 9. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (VII)
в которой R1, R10, R14 и Y имеют значения, указанные выше,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 10. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (VIII):
в которой R1, R12, R14 и Y имеют значения, указанные выше,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 11. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (IX)
в которой R1, R10, R14 и Y имеют значения, указанные выше,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 12. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (X)
в которой R1, R12, R14 и Y имеют значения, указанные выше,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 13. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (XI):
в которой R1, R10, R14 и Y имеют значения, указанные выше, его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 14. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (XII)
в которой R1, R12, R14 и Y имеют значения, указанные выше,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 15. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (XIII)
в которой R1, R11, R14 и Y имеют значения, указанные выше,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 16. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (XIV)
в которой R1, R13, R14 и Y имеют значения, указанные выше,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 17. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (XV)
в которой R1, R11, R14 и Y имеют значения, указанные выше,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 18. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (XVI)
в которой R1, R13, R14 и Y имеют значения, указанные выше,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат. 19. Композиция по любому из пп.1-18, где R1 - водород, метил, изопропил, изобутил, бензил, индол-3-илметил, необязательно замещенный (низш. )алкилоксигруппой, или фениламинокарбонилэтил. 20. Композиция по любому из пп.1-18, где R1 - изопропил, бензил или индол-3-илметил. 21. Композиция по любому из пп.1-20, где R2 и R14 - водородные атомы. 22. Композиция по любому из пп.1-21, где Y - ОН. 23. Композиция по любому из пп.1-22, где гломерулопатия представляет собой гломерулонефрит. 24. Композиция по любому из пп.1-22, где гломерулопатия представляет собой диабетическую нефропатию. 25. Соединение формулы (XVII)
в которой R1 - (низш.)алкил или фенил(низш.)алкил;
R10 - галоген или (низш.)алкил;
R14 - водород;
Y - гидрокси,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемая соль или гидрат. 26. Соединение формулы (XVIII)
в которой R1 - (низш.)алкил;
R10 - (низш.)алкил;
R14 - водород;
Y - гидрокси,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемая соль или гидрат. 27. Соединение формулы (XIX)
в которой R1 - (низш.)алкил;
R10 - водород;
R14 - водород;
Y - гидрокси,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемая соль или гидрат. 28. Соединение формулы (XX)
в которой R1 - водород, (низш.)алкил, фенил(низш.)алакил, индол-3-ил(низш.)алкил;
R10 - водород, (низш.)алкил, галоид (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, (низш.)алкилтиогруппа или аминогруппа, замещенная (низш.)алкилом;
R14 - водород;
Y - гидрокси,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемая соль или гидрат. 29. Соединение формулы (XXII)
в которой R1 - фенил(низш.)алкил;
R10 - (низш.)алкил;
R14 - водород;
Y - гидрокси,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемая соль или гидрат. 30. Соединение формулы (XXIII)
в которой R1 - (низш.)алкил;
R10 - (низш.)алкил;
R14 - водород;
Y - гидрокси,
его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемая соль или гидрат. 31. Фармацевтическая композиция для ингибирования матриксных металлопротеиназ, включающая соединение по любому из пп.25-30. 32. Композиция для ингибирования коллагеназ типа IV, включающая соединение по любому из пп.25-30. 33. Композиция для лечения или профилактики гломерулопатии, которая включает соединение по любому из пп.25-30. 34. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (XXIV)
комбинации всех заместителей в которой представлены в таблице 1, его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат: (см. графическую часть). 35. Композиция по п.1, которая включает соединение формулы (XXIV)
комбинации всех заместителей в которой представлены в таблице 2, его оптически активный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат: (см. графическую часть). 36. Композиция по любому из пп.33-35, где гломерулопатия представляет собой гломерулонефрит. 37. Композиция по любому из пп.33-35, где гломерулопатия представляет собой диабетическую нефропатию.
Описание изобретения к патенту
Таблицы Т%
Класс A61K31/381 содержащие пятичленные кольца
Класс A61K31/405 индолалканкарбоновые кислоты; их производные, например триптофан, индометацин
Класс A61K31/41 содержащие пятичленные кольца с двумя или более гетероатомами, из которых по меньшей мере один является азотом, например тетразол
Класс A61K31/421 1,3-оксазолы, например пемолин, триметадион
Класс C07D209/20 замещенными дополнительно атомами азота, например триптофан
Класс C07D257/04 пятичленные кольца
Класс C07D403/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс C07D409/04 связанные непосредственно
Класс C07D413/04 связанные непосредственно
