ароматические гетероциклические соединения как противовоспалительные средства
| Классы МПК: | C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D405/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D231/40 ацилированные по атому азота C07D401/04 связанные непосредственно C07D401/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D403/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D417/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы A61K31/415 1,2-диазолы A61K31/435 содержащие шестичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома A61K31/5377 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол A61P37/00 Лекарственные средства против иммунологических или аллергических заболеваний A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) |
| Автор(ы): | КИРИЛЛО Пир Ф. (US), ГИЛМОР Томас А. (US), ХИКИ Юджин Р. (US), РЕГАН Джон Р. (US), ЧЖАН Линьхуа (US) |
| Патентообладатель(и): | БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ФАРМАСЬЮТИКЛЗ, ИНК. (US) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1999-12-09 публикация патента:
27.12.2003 |
Изобретение относится к соединениям формулы (I)
в которой Ar1 обозначает гетероциклическую группу, представляющую собой пиразол, который может быть замещен одним или несколькими радикалами R1, R2 или R3; Ar2 обозначает фенил, нафтил или тетрагидронафтил, причем каждый из них необязательно замещен одной-тремя группами R2; L обозначает насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную углеродную C1-С10цепь; в которой одна или несколько метиленовых групп необязательно независимо заменены О, NH или S и в которой связующая группа необязательно замещена 0-2 оксогруппами; Q имеет значения, выбранные из ряда: а) фенил, нафтил, пиридин, имидазол, пиран и т.д., б) тетрагидропиран, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолинсульфоксид и т. д., в) вторичную или третичную аминогруппу, в которой азотный атом аминогруппы ковалентно связан с группами, выбранными из C1-С3алкил и C1-C5алкоксиалкил; R1 имеет значения, выбранные из ряда (а) разветвленный или неразветвленный С3-С10алкил и т.д., (б) С3-С7циклоалкил и т. д. , или тетрагидропирановая группа; R2 представляет разветвленный или неразветвленный C1-С6алкил, который может быть частично или полностью галоидирован; R3 выбирают из ряда, включающего (а) фенил, нафтил и гетероциклическую группу, представляющую пиридинил и т.д., (б) разветвленный или неразветвленный (С1-С6)алкил, который может быть частично или полностью галоидирован и который может быть замещен фенильной группой; R4 и R5 означают морфолин; Х обозначает О, и их физиологически приемлемым солям и кислотам. Предложен способ получения соединений формулы (I). Также предложена фармацевтическая композиция, ингибирующая продуцирование цитокинов, включающая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые производные в качестве активного вещества и обычные адьюванты. Предложены способы лечения воспалительного и аутоиммунного заболевания, которые включают введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1. Технический результат - ароматические гетероциклические соединения как противовоспалительные средства. 5 с. и 12 з.п. ф-лы, 3 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79
в которой Ar1 обозначает гетероциклическую группу, представляющую собой пиразол, который может быть замещен одним или несколькими радикалами R1, R2 или R3; Ar2 обозначает фенил, нафтил или тетрагидронафтил, причем каждый из них необязательно замещен одной-тремя группами R2; L обозначает насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную углеродную C1-С10цепь; в которой одна или несколько метиленовых групп необязательно независимо заменены О, NH или S и в которой связующая группа необязательно замещена 0-2 оксогруппами; Q имеет значения, выбранные из ряда: а) фенил, нафтил, пиридин, имидазол, пиран и т.д., б) тетрагидропиран, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолинсульфоксид и т. д., в) вторичную или третичную аминогруппу, в которой азотный атом аминогруппы ковалентно связан с группами, выбранными из C1-С3алкил и C1-C5алкоксиалкил; R1 имеет значения, выбранные из ряда (а) разветвленный или неразветвленный С3-С10алкил и т.д., (б) С3-С7циклоалкил и т. д. , или тетрагидропирановая группа; R2 представляет разветвленный или неразветвленный C1-С6алкил, который может быть частично или полностью галоидирован; R3 выбирают из ряда, включающего (а) фенил, нафтил и гетероциклическую группу, представляющую пиридинил и т.д., (б) разветвленный или неразветвленный (С1-С6)алкил, который может быть частично или полностью галоидирован и который может быть замещен фенильной группой; R4 и R5 означают морфолин; Х обозначает О, и их физиологически приемлемым солям и кислотам. Предложен способ получения соединений формулы (I). Также предложена фармацевтическая композиция, ингибирующая продуцирование цитокинов, включающая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые производные в качестве активного вещества и обычные адьюванты. Предложены способы лечения воспалительного и аутоиммунного заболевания, которые включают введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1. Технический результат - ароматические гетероциклические соединения как противовоспалительные средства. 5 с. и 12 з.п. ф-лы, 3 табл.
Формула изобретения
1. Ароматические гетероцикличекие соединения формулы (I)
в которой Аr1 обозначает гетероциклическую группу, представляющую собой пиразол, который может быть замещен одним или несколькими радикалами R1, R2 или R3; Аr2 обозначает фенил, нафтил или тетрагидронафтил, причем каждый из них необязательно замещен одной-тремя группами R2;L обозначает насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную углеродную C1-С10цепь;в которой одна или несколько метиленовых групп необязательно независимо заменены О, NH или S, и в которой связующая группа необязательно замещена 0-2 оксогруппами;Q имеет значения, выбранные из ряда, включающего а) фенил, нафтил, пиридин, имидазол, пиран, которые необязательно замещены одной-тремя группами, выбранными из ряда, включающего атомы галогена, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, моно- или ди-(С1-С3алкил) аминогруппу; б) тетрагидропиран, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолинсульфоксид, пиперидин, пиперазин и 1-оксо-тиазолидин, которые необязательно замещены одной-тремя группами, выбранными из ряда, включающего С1-С6алкил, С1-С6алкокси и C1-С3алкокси-С1-С3алкил; в) вторичную или третичную аминогруппу, в которой азотный атом аминогруппы ковалентно связан с группами, выбранными из ряда, включающего С1-С3алкил и C1-С5алкоксиалкил; R1 имеет значения, выбранные из ряда, включающего (а) разветвленный или неразветвленный С3-С10алкил, который может быть частично или полностью галоидирован; (б) С3-С7циклоалкил, выбранный из ряда, включающего циклопропил, циклобутил, циклопентанил, циклогексанил и циклогептанил, который может быть частично или полностью галоидирован и который может быть замещен одной-тремя C1-С3алкильными группами, или тетрагидропнрановую группу;R2 имеет значения, выбранные из ряда, включающего разветвленный или неразветвленный C1-С6алкил, который может быть частично или полностью галоидирован;R3 выбирают из ряда, включающего а) фенил, нафтил и гетероциклическую группу, представляющую собой пиридинил; где фенил, нафтил или гетероциклическая группа необязательно замещены одной-пятью группами, выбранными из ряда, включающего разветвленный или неразветвленный С1-С6алкил, фенил, нафтил, фенилС1-С5алкил. атом галогена, C1-С3алкилокси, амино, моно- или ди(С1-С3)алкиламино, фениламино, NH2C(O), моно- или ди(С1-С3)алкиламино-карбонил, амино (С1-C5) алкил, моно- или ди(С1-С3)алкиламино(С1-С5)алкил и R4-C1-С5алкил, R5-С1-С5алкокси; б) разветвленный или неразветвленный (С1-С6)алкил, который может быть частично или полностью галоидирован, и который может быть замещен фенильной группой;каждый из R4 и R5 означает морфолин;Х обозначает О, иих физиологически приемлемые кислоты и соли.2. Соединение по п.1, у которого Аr2 обозначает нафтил.3. Соединение по п.1, у которого Ar1 обозначает пиразол; Ar2 обозначает 1-нафтил; L обозначает насыщенную или ненасыщенную разветвленную или неразветвленную углеродную С1-С6цепь, в которой одна или несколько метиленовых групп необязательно независимо заменены О, NH или S; и в которой связующая группа необязательно замещена оксогруппой; R1 имеет значения, выбранные из ряда, включающего разветвленный или неразветвленный С1-С4алкил, циклопропил и циклогексил, которые могут быть замещены одной С1-С3алкильной группой; R3 имеет значения, выбранные из ряда, включающего разветвленный или неразветвленный С1-С4алкил, фенил, пиридинил, причем каждый необязательно замещен так, как указано в п.1.4. Соединение по п.2, у которого L обозначает пропокси, этокси или метокси, причем каждый из этих радикалов необязательно замещен одной оксогруппой.5. Соединение по п.4, у которого L обозначает этокси, который необязательно замещен одной оксогруппой.6. Соединение по п.2, у которого L обозначает метил или пропил, причем каждый из них необязательно замещен одной оксогруппой.7. Соединение по п.2, у которого L обозначает С3-С5ацетилен, который необязательно замещен одной оксогруппой.8. Соединение по п.2, у которого L обозначает метиламиногруппу, которая необязательно замещена одной оксогруппой.9. Соединение по п.1, выбранное из ряда, включающего следующие продукты:1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-ил-этокси)нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-(цис-2,6-димет-илморфолин-4-ил)этокси)нафталин-1-ил]мочевина;1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-(транс-2,6-ди-метилморфолин-4-ил)этокси)нафталин-1-ил]мочевина;1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-(2-(метоксиметил)морфолин-4-ил )этокси) нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтокси)нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-(морфолин-4-ил)-2-метилэтокси)нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-(морфолин-4-ил)-1-метилэтокси) нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-тиоморфолин-4-илэтокси) нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-(1-оксотио-морфолин-4-ил) этокси)нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)-3-метилнафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-(морфолин-4-илкарбонилоксо)этокси)нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-(тетрагидро-пиран-4-ил)этокси)нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-(1-оксотетра-гидротиофен-3-ил)этокси) нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(3-морфолин-4-илпропил)нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(морфолин-4-илметил)нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-пиридин-4-ил-этил)нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(3-(морфолин-4-ил) пропин-1-ил) нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(3-(тетрагидро-пиран-2-илокси) пропин-1-ил) нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(3-(тетрагидро-пиран-2-илокси)бутин-1-ил) нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(3-(пиперидин-1-ил)пропин-1-ил) нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(3-(2-метокси-метилморфолин-4-ил)пропин-1-ил) нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(пиридин-4-ил-метокси) нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-пиридин-4-ил-этокси) нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(3-пиридин-4-ил-пропокси) нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-имидазол-1-ил-этокси) нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-(3,4-димет-оксифенил)этокси) нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(пиридин-4-ил-метиламино)нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-изопропил-2-фенил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-ил-этокси) нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-циклогексил-2-фенил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-ил-этокси) нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-(2,2,2-трифторэтил)-2-фенил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси) нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-(1-метилциклопроп-1-ил)-2-фенил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-(1-метилциклогекс-1-ил)-2-фенил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси) нафталин-1-ил]мочевина;1-[5-трет-бутил-2-метил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-бутил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси) нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-(4-метил-3-карбамилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-(4-метил-3-(морфолин-4-ил)метилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-(4-метил-3-диметиламинометилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-(3-диметиламинометилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси) нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-(2-хлорпиридин-5-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси) нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-блтил-2-(2-метилпиридин-5-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-3[4-(2-морфолин-4-илэтокси) нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-(2-метоксипиридин-5-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-3[4-(2-морфолин-4-илэтокси) нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-(пиридин-3-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси) нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-(2-метилпиридин-5-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-пиридин-4-илэтокси)нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-(2-метилпиридин-5-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-(транс-2,6-диметилморфолин-4-ил)этокси) нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-(2-метилпиридин-5-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(3-морфолин-4-илпропин-1-ил)нафталин-1-ил] мочевина и его физиологически приемлемые кислоты или соли.10. Соединение по п.9, которое выбрано из ряда, включающего следующие продукты:1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси) нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-(1-оксотиоморфолин-4-ил) этокси) нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-(2-метилпиридин-5-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-пиридин-4-илэтокси) нафталин-1-ил] мочевина;1-[5-трет-бутил-2-(2-метоксипиридин-5-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси) нафталин-1-ил] мочевина и1-[5-трет-бутил-2-метил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси) нафталин-1-ил] мочевина.11. Соединение по п.9, представляющее собой 1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)нафталин-1-ил] мочевину и ее физиологически приемлемые соли.12. Способ лечения воспалительного заболевания, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1.13. Способ по п.12, в котором воспалительное заболевание относится к группам, включающим ревматоидный артрит, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре-Штроля, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, псориаз, болезнь "трансплантат против хозяина", системная красная волчанка и инсулинзависимый сахарный диабет.14. Способ лечения аутоиммунного заболевания, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1.15. Способ по п.14, в котором аутоиммунное заболевание относится к группам, включающим токсический шок, остеоартрит, диабет и воспалительные заболевания пищеварительного тракта.16. Фармацевтическая композиция, ингибирующая продуцирование цитокинов, включающая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые производные в качестве активного вещества и обычные адьюванты.17. Способ получения соединения по п.1 формулы (I) 
в которой Х обозначает О, а Аr1, Аr2, L и Q имеют значения, указанные в п.1, включающий (а) реакцию аминогетероцикла формулы (II) Ar1-NH2 с фенилхроматом с получением карбаматного соединения формулы (V) 
(б) реакцию карбамата формулы (V) со стадии (а) с ариламином формулы (IV) 
с получением соединения формулы (I).
Описание изобретения к патенту
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).Класс C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс C07D405/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс C07D231/40 ацилированные по атому азота
Класс C07D401/04 связанные непосредственно
Класс C07D401/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс C07D403/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс C07D417/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс A61K31/435 содержащие шестичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома
Класс A61K31/5377 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол
Класс A61P37/00 Лекарственные средства против иммунологических или аллергических заболеваний
Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
