бис-арильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и применение

Формула изобретения

1. Соединения формулы I

где один из А1-А4 означает азот, другие означают СН или CR5,

А5-А8 означают СН или CR5,

R5 означает галоген или (C₁-C₄)-алкил,

R(1) означает C(O)OR (9), COR(11),

R(9) и R(11) означают независимо друг от друга C_xH_2x-R(14);

х означает 0, 1, 2, 3 или 4,

причем х не может быть 0, если R(14) означает OR(15),

R(14) означает (С₁-С₆ )-алкил или фенил, причем фенил может быть

замещен (С ₁-С₄)-алкокси,

R(15) означает (С₁ -С₅)-алкил,

R(2) означает водород,

R(3) означает C_yH_2y-R(16);

Y означает 0, 1, 2, 3 или 4,

причем у не может быть 0, если R(16) означает OR(17),

R(16) означает (С₁-С₆ )-алкил, фенил или пиридил, причем фенил или пиридил могут быть замещены галогеном, (С₁-С₄)-алкокси,

R(17) означает водород, (С₁-С₅)-алкил, фенил или пиридил,

причем фенил или пиридил могут быть замещены галогеном или (С₁-С₄)-алкокси,

или

R(3) означает CHR(18)R(19);

R(18) означает водород или C_zH_2z-R(16),

причем R(16) имеет вышеперечисленные значения;

z означает 0, 1, 2 или 3;

R(19) означает CONH₂,

R(4) означает водород,

R(30) и R(31) означают водород,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения формулы I по п.1, в которых

А4 означает СН или азот;

А1, А2, A3, А5, А6, А7 и А8 означают СН или CR(5), причем по меньшей мере пять из этих групп означают СН.

3. Соединения формулы I по п.2, в которых

R(1) означает C(O)OR(9) или COR(11),

R(9) и R(11) означают независимо друг от друга C_x H_2x-R(14);

х означает 0, 1, 2 или 3;

R(14) означает (С₁-С₄)-алкил или фенил, причем фенил может быть замещен (С₁-С₂)-алкокси,

R(2) означает водород,

R(3) означает C_yH _2y-R(16);

Y означает 0, 1 или 2,

R(16) означает (С₁-С₃)-алкил, фенил или пиридил, причем фенил или пиридил могут быть замещены F, Cl, (С₁-С ₂)-алкокси,

R(4) означает водород;

R(5) означает F, Cl или (С₁-С₃)-алкил,

R(30) и R(31) означают водород.

4. Соединения формулы I по п.3, в которых

R(1) означает C(O)OR(9) или COR(11),

R(9) и R(11) означают независимо друг от друга C_xH _2x-R(14);

х означает 0, 1, 2 или 3;

R(14) означает фенил, причем фенил может быть замещен (С₁-С₂ )-алкокси,

R(2) означает водород,

R(3) означает C _yH_2y-R(16);

Y означает 0, 1 или 2,

R(16) означает (С₁-С₂)-алкил, фенил или пиридил, причем фенил или

пиридил могут быть замещены F, Cl, (С₁-С₂)-алкокси,

R(4) означает водород;

R(5) означает F, Cl или (С₁-С₃ )-алкил,

R(30) и R(31) означают водород.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая антиаритмической активностью и содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного вещества вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и добавками.

6. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции, обладающей антиаритмической активностью.

7. Применение по п.6 для лечения или профилактики нарушений сердечного ритма, которые могут быть вызваны удлинением потенциала активности.

8. Применение по п.6 для лечения или профилактики аритмии, обусловленной возвратным возбуждением.

9. Применение по п.6 для лечения или профилактики суправентрикулярных аритмий.

10. Применение по п.6 для лечения или профилактики атриальной фибрилляции или атриального трепетания.

11. Применение по п.6 для прекращения атриальной фибрилляции или атриального трепетания (кардиоверсия).

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение касается орто-, метазамещенных бис-арильных соединений формулы I

где А1, А2, А3, А4, А5, А6, А7 и А8 независимо друг от друга означают азот, СН или CR5, причем по меньшей мере четыре из этих групп означают СН;

R(1) C(O)OR(9), SO ₂R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) или C(S)NR(12)R(13);

R(9), R(10), R(11) и R(12) независимо друг от друга C _хH_2х-R(14);

х 0, 1, 2, 3 или 4, причем х не может быть 0, когда R(14) означает OR(15) или SO₂ Me;

R(14) алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 C-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 C-атомами, CF₃, C ₂F₅, C₃F₇, CH₂ F, CHF₂, OR(15), SO₂Me, фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 C-атомами, причем фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO ₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил или метилсульфониламино;

R(15) алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 C-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 C-атомами, CF₃ или фенил, незамещенный или замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH ₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламино;

R(13) водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами или CF₃;

R(2) водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами или CF₃;

R(3) C_yH_2y-R(16);

y 0, 1, 2, 3 или 4, причем y не может быть 0, если R(16) означает OR(17) или SO ₂Me;

R(16) алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 C-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 C-атомами, CF ₃, C₂F₅, C₃F₇ , CH₂F, CHF₂, OR(17), SO₂Me, фенил, нафтил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 C-атомами, причем фенил, нафтил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO ₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламино;

R(17) водород, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 C-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 C-атомами, CF₃, фенил или 2-,3- или 4-пиридил, причем фенил или 2-, 3- или 4-пиридил, незамещенные или замещенные 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂ , CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламино;

или

R(3) CHR(18)R(19);

R(18) водород или C _zH_2z-R(16),

причем R(16) имеет выше перечисленные значения;

z 0,1,2 или 3;

R(19) COOH, CONH₂ , CONR(20)R(21), COOR(22) или CH₂OH;

R(20) водород, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, С_vH_2v -CF₃ или С_wH_2w-фенил, причем фенильное кольцо незамещенное или замещенное 1, 2 или 3 заместителями из группы F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламино;

v 0, 1, 2 или 3;

w 0, 1, 2 или 3;

R(21) водород или алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

R(22) алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

R(4) водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или CF₃;

или

R(3) и R(4) означают вместе цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна метиленовая группа может быть замещена -О-, -S-, -NH-, -N(метил)- или -N(бензил)-;

R(5) F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил или метилсульфониламино, в случае, если несколько остатков А1-А8 означают CR(5), остатки R(5) определяются независимо друг от друга;

R(30) и R(31) независимо друг от друга означают водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

или

R(30) и R(31) означают вместе цепь из 2 метиленовых групп,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительны соединения формулы I, в которых означают:

А1, А2, А3, А4, А5, А6, А7 и А8 независимо друг от друга азот, СН или CR(5), причем по меньшей мере четыре из этих групп означают СН;

R(1) C(O)OR(9), SO₂R(10), COR(11) или C(O)NR(12)R(13);

R(9), R(10), R(11) и R(12) независимо друг от друга C _хH_2хR(14);

х 0, 1, 2, 3 или 4, причем х не может быть 0, когда R(14) означает OR(15);

R(14) алкил с 1, 2, 3, 4 C-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 C-атомами, CF₃, OR(15), фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 C-атомами, причем фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламино;

R(15) алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 C-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 C-атомами, CF₃ или фенил, незамещенный или замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламино;

R(13) водород, алкил с 1,2,3 или 4 C-атомами или CF₃;

R(2) водород, алкил с 1,2,3 или 4 C-атомами или CF₃;

R(3) C_yH _2y-R(16);

y 0, 1, 2, 3 или 4, причем y не может быть 0, когда R(16) означает OR(17) или SO₂Me;

R(16) алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 C-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 C-атомами, CF₃, OR(17), SO₂Me, фенил, нафтил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 C-атомами, причем фенил, нафтил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO ₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламино;

R(17) водород, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 C-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 C-атомами, CF₃, фенил или 2-,3- или 4-пиридил, причем фенил или 2-, 3- или 4-пиридил, незамещенные или замещенные 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂ , CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламино;

или

R(3) CHR(18)R(19);

R(18) водород или C _zH_2z-R(16), причем R(16) имеет вышеперечисленные значения;

z 0, 1, 2 или 3;

R(19) CONH₂ , CONR(20)R(21), COOR(22), CH₂OH;

R(20) водород, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 C-атомами, C_vH_2v -CF₃ или C_wH_2w-фенил,

причем фенильное кольцо, незамещенное или замещенное 1, 2 или 3 заместителями из группы F, Cl, Br, I, CF₃, OCF ₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH ₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламино;

v 0, 1, 2 или 3;

w 0, 1, 2 или 3;

R(21) водород или алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

R(22) алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

R(4) водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или CF₃;

R(5) F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил или метилсульфониламино;

R(30) и R(31) независимо друг от друга означают водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

или

R(30) и R(31) означают вместе цепь из 2 метиленовых групп,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительны соединения формулы I, в которых А1, А2, А3, А4, А5, А6, А7 и А8 означают независимо друг от друга азот, СН или CR(5), причем самое большее две из этих групп A1-A8 означают азот и по меньшей мере четыре из этих групп означают CH.

Также предпочтительны соединения формулы I, в которых А1, А2, А3, А4, А5, А6, А7 и А8 означают независимо друг от друга азот, СН или CR(5), причем самое большее две из этих групп означают азот и по меньшей мере четыре из этих групп означают CH;

R(1) C(O)OR(9), SO₂R(10), COR(11) или C(O)NR(12)R(13);

R(9), R(10), R(11) и R(12) независимо друг от друга C_хH_2х-R(14);

х 0, 1, 2, 3 или 4, причем х не может быть 0, когда R(14) означает OR(15);

R(14) алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 C-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 C-атомами, CF₃, C ₂F₅, C₃F₇, CH₂ F, CHF₂, OR(15), фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 C-атомами, причем фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO ₂, CN, COOMe, CONH₂,COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламино;

R(15) алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 C-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 C-атомами, CF₃ или фенил, незамещенный или замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH ₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламино;

R(13) водород;

R(2) водород, алкил с 1, 2, 3 C-атомами;

R(3) CHR(18)R(19);

R(18) водород или C_zH_2z-R(16);

R(16) алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 C-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 C-атомами, CF₃, C ₂F₅, C₃F₇, CH₂ F, CHF₂, OR(17), SO₂Me, фенил, нафтил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 C-атомами, причем фенил, нафтил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический остаток не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламино;

z 0, 1, 2 или 3.

R(19) CONH₂,CONR(20)R(21), COOR(22) или CH₂OH;

R(20) водород, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, С_vH_2v-CF₃ или С_wH_2w-фенил,

причем фенильное кольцо является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями из группы F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил или метилсульфониламино;

v 0, 1, 2 или 3;

w 0, 1, 2 или 3;

R(21) водород или алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

R(22) алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

R(4) водород, алкил с 1 или 2 С-атомами;

R(5) F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил или метилсульфониламино;

R(30) и R(31) независимо друг от друга означают водород или метил,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительны соединения формулы I, в которых означают:

А1, А2, А3, А4, А5, А6, А7 и А8 независимо друг от друга азот, СН или CR(5), причем самое большее одна из этих групп означает азот и по меньшей мере пять из этих групп означают CH;

R(1) C(O)OR(9), SO₂R(10), COR(11) или C(O)NR(12)R(13);

R(9), R(10), R(11) и R(12) независимо друг от друга C _хH_2х-R(14);

х 0, 1, 2, 3 или 4;

R(14) алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, или 9 С-атомами, фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, причем фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил или метилсульфониламино;

R(13) водород;

R(2) водород или метил;

R(3) C_y H_2y-R(16);

y 0, 1, 2, 3 или 4,

причем y не может быть 0, когда R(16) означает OR(17);

R(16) алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 C-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 C-атомами, CF₃, OR(17), SO₂Me, фенил, нафтил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 C-атомами, причем фенил, нафтил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, OCF ₃, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил или метилсульфониламино;

R(17) водород, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 C-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 C-атомами, CF₃, фенил или 2-, 3- или 4-пиридил, причем фенил или 2-, 3- или 4-пиридил незамещенные или замещенные 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH ₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил или метилсульфониламино;

R(4) водород, алкил с 1 или 2 С-атомами;

R(5) F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂ , OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил или метилсульфониламино;

R(30) и R(31) независимо друг от друга означают водород или метил;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительны соединения формулы I, в которой означают:

А4 СН или азот;

А1, А2, А3, А4, А5, А6, А7 и А8 независимо друг от друга СН или CR(5), причем по меньшей мере пять из этих групп означают CH.

Наиболее предпочтительны соединения формулы I, в которых означают:

R(1) C(O)OR(9), SO₂ R(10), COR(11) или C(O)NR(12)R(13);

R(9), R(10), R(11) и R(12) независимо друг от друга C_хH_2х-R(14);

х 0, 1, 2 или 3;

R(14) алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, CF₃ , фенил или пиридил, причем фенил или пиридил, незамещенные или замещенные 1 или 2 заместителями, выбранными из группы F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, OH, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, алкокси с 1 или 2 С-атомами;

R(13) водород;

R(2) водород;

R(3) C_yH_2y-R(16);

y 0, 1 или 2;

R(16) алкил с 1, 2, 3 С-атомами, циклоалкил с 5-6 С-атомами, CF₃, фенил или пиридил, причем фенил и пиридил, незамещенные или замещенные 1 или 2 заместителями, выбранными из группы F, Cl, CF₃, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, алкокси с 1 или 2 С-атомами;

R(4) водород;

R(5) F, Cl, CF₃, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2 или 3 C-атомами или алкокси с 1 или 2 C-атомами;

R(30) и R(31) независимо друг от друга означают водород или метил;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Более предпочтительны соединения формулы I, в которых означают:

R(1) C(O)OR(9) или COR(11);

R(9) и R(11) независимо друг от друга C_хH_2х -R(14);

х 0, 1, 2 или 3;

R(14) циклоалкил с 5 или 6 С-атомами или фенил, причем фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы F, Cl, Br, I, CF ₃, OCF₃, OH, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, алкокси с 1 или 2 С-атомами;

R(2) водород;

R(3) C_y H_2y-R(16);

y 0, 1 или 2;

R(16) алкил с 1, 2, 3 С-атомами, циклоалкил с 5 или 6 С-атомами, фенил или пиридил, причем фенил или пиридил, незамещенные или замещенные 1 или 2 заместителями, выбранными из группы F, Cl, CF₃ , OCF₃, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, алкокси с 1 или 2 С-атомами;

R(4) водород;

R(5) F, Cl, алкил с 1, 2 или 3 C-атомами или алкокси с 1 или 2 C-атомами;

R(30) и R(31) водород,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение касается также получения соединений формулы I и их применения, особенно в качестве лекарственных средств.

Соединения согласно изобретению до сих пор являлись неизвестными.

Они воздействуют на так называемый Кv1.5-калиевый канал и ингибируют калиевый поток, так называемый очиститель замедленного действия "ultra-rapidly activating delayed rectifier" в человеческом предсердии. Соединения поэтому особенно пригодны в качестве антиаритмических активных веществ нового типа, особенно для лечения и профилактики аритмии предсердия, например, мерцательной аритмии предсердия (атриальная фибрилляция, AF) или трепетание предсердия (атриальное трепетание).

Мерцательная аритмия предсердия (AF) и трепетание предсердия являются наиболее частыми и длительными проявлениями сердечной аритмии. Приступы учащаются с возрастом и приводят часто к фатальным последствиям, как, например, апоплексический удар. AF появляется примерно у одного миллиона американцев ежегодно и приводит в США к более 80000 инсультам каждый год. Применяемые в настоящее время антиаритмические средства класса I и III снижают рецидивы AF, однако вследствие их потенциального проаритмического побочного действия они находят ограниченное применение. В связи с этим в медицине существует высокая потребность в создании медикаментов лучшего качества для лечения атриальной аритмии (S. Natell, Am. Heart J. 130, 1995, 1094-1106; "Newer developments in the management of atrial fibrillation").

Было показано, что большинство суправентрикулярных аритмий зависят от так называемой циркуляции возбуждения "Reentry". Такие циркуляции возбуждения наступают, когда ткани сердца проявляют замедленную проводимость и одновременно имеют очень короткие рефракторные периоды. Неизвестен механизм повышения миокардиального рефракторного времени вследствие удлиненного потенциала активности с тем, чтобы прервать аритмию или воспрепятствовать ее появлению (T. Colatsky с сотр. Drug Dev. Res. 19, 1990, 129-140; «Potassium channels as targets for antiarrythmic drug action»). Длительность потенциала активности в основном определяется размером реполяризирующих К⁺-потоков, которые поступают из клеток через различные К⁺-каналы. Особенно большое значение при этом приписывают так называемым "очистителям" I_K, которые состоят из 3 различных компонентов IK_r, IK_s и IK_ur.

Большинство известных антиаритмических средств класса III (например, Dofetilide, E4031 и d-Sotalol) блокируют преимущественно или исключительно быстро активизирующийся калиевый канал IK_r, который может проявляться как в клетках желудочка сердца человека, так и предсердии. Однако было показано, что эти соединения при невысоких или нормальных сокращениях сердца создают повышенный проаритмический риск, причем особенно при аритмии, так называемой пируэтной тахикардии (D.M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B-49B; "Current status of class III antiarrythmic drug therapy"). Наряду с таким высоким, часто смертельным риском при низких частотах пульса было установлено, что при применении I_Kr-блокатора наблюдается ослабление активности в условиях тахикардии, при которой необходимо прямое действие (отрицательная взаимозависимость).

В то время как некоторые из этих недостатков с помощью блокаторов медленно активирующих компонентов (IK_s) могут быть преодолены, их эффективность до сих пор не подтверждена, так как неизвестны клинические испытания блокаторов IK_s -каналов.

"Особенно быстро" активирующие и очень медленно инактивирующие компоненты очистителя IK_ur замедленного действия, которые соответствуют Кv1.5-калиевому каналу, играют особенно большую роль для продолжительности реполяризации в предсердии человека. Ингибирование IK_ur-калиевого выходящего потока по сравнению с ингибированием IK_r или IK_s представляет собой особенно эффективный метод удлинения атриального потенциала активности и тем самым завершения или предупреждения атриальной аритмии. Математические модели потенциала активности человека основаны на том, что положительный эффект блокады IK_ur именно при патологических условиях хронической атриальной фибрилляции должен быть особенно выражен (M. Coutermanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42, 477-489 "Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model»).

В противоположность каналам IK_r и IK _s, которые также имеют место в человеческом желудочке сердца, IK_ur играет решающую роль именно в предсердии человека, но не в желудочке сердца человека. По этой причине при ингибировании IK_ur-потока в отличие от блокады IK_r или IK_s с самого начала исключается риск проаритмического действия на желудочек сердца (Z. Wang и др., Circ. Res. 73, 1993, 1061-1076).

Антиаритмические средства, которые действуют путем селективной блокады IK_ur-потока или Кv1.5-канала, однако до сих пор отсутствуют в продаже. Многочисленные фармацевтические препараты (например, тедисамил, бупивакаин или сертиндол), которым приписывают именно блокирующее действие Кv1.5-канала, Кv1.5-блокада, однако, имеет только побочное действие наряду с другим главным действием вещества.

B заявках WO 9804521 и WO 9937607 описываются аминоиндан и аминотетрагидронафталин, как блокаторы калиевого канала, которые блокируют Кv1.5-канал. В качестве Кv1.5-блокаторов претендуют также структурно-родственные аминохроманы, что описано в WO 0012077. В публикации WO 9962891 описаны тиазолидиноны, которые также блокируют калиевый канал. B WO 9818475 и WO 9818476 описано применение различных пиридазинонов и фосфиноксидов в качестве антиаритмических средств, которые должны действовать путем IK_ur-блокады. Эти соединения первоначально, однако, были описаны как иммуносупрессивные средства (WO 9625936). Все соединения, описанные в вышеприведенных публикациях, имеют совершенно другую структуру по сравнению с соединениями согласно изобретению. В отношении всех описанных в вышеназванных публикациях соединений авторам неизвестны никакие клинические данные.

Было неожиданно показано, что описанные в данной заявке орто-, метазамещенные бис-арильные соединения являются сильно действующими блокаторами Кv1.5-канала человека. Поэтому они могут применяться как антиаритмические средства нового типа с особенно предпочтительным профилем безопасности. Особенно пригодны предлагаемые соединения для лечения суправентрикулярных аритмий, например, при мерцательном предсердии или пульсации предсердия.

Соединения могут применяться для терминирования возникающих мерцательной аритмии предсердия или пульсации предсердия для повторного удлинения синусоидального ритма (кардиоверсия). Кроме того, эти вещества снижают предрасположенность к возникновению новых явлений мерцательной аритмии предсердия (получение синусоидального ритма, профилактика).

Соединения согласно изобретению являются новыми и до сих пор неизвестными из уровня техники.

Некоторые структурно родственные соединения, которые не являются частью изобретения, описаны в Synlett, 1994, 349 и Can. J. Chem. 2000, 905. Упомянутые там соединения А

X=H или метил

содержат карбамидную группу в ортоположении ко второму фенильному кольцу, их блокирующая активность в отношении калиевого канала не описана.

Согласно изобретению алкильные и алкиленовые остатки могут быть линейными или разветвленными. Это касается также алкиленовых остатков формул С_хН_2х, C_yH_2y, C _zH_2z, C_vH_2v и C_w H_2w. Алкильные и алкиленовые остатки также могут быть линейными или разветвленными, если они замещены или содержатся в других остатках, например в алкоксиостатке или во фторированном алкильном остатке. Примерами алкильных остатков являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторичный бутил, третичный бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3,3-диметилбутил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, нонадецил, эйкозил. Двухвалентные остатки, производные этих остатков, например метилен, 1,1-этилен, 1,2-этилен, 1,1-пропилен, 1,2-пропилен, 2,2-пропилен, 1,3-пропилен, 1,1-бутилен, 1,4-бутилен, 1,5-пентилен, 2,2-диметил-1,3-пропилен, 1,6-гексилен и т.д., являются примерами алкиленовых остатков.

Циклоалкильные остатки могут быть разветвленными. Примерами циклоалкильных остатков с 3-11 С-атомами являются циклопропил, циклобутил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопропил, циклопентил, 2-метилциклобутил, 3-метилциклобутил, циклопентил, циклогексил, 2-метилциклогексил, 3-метилциклогексил, 4-метилциклогексил, ментил, циклогептил, циклооктил и т.д.

В качестве N-содержащих гетероароматических углеводородов с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 C-атомами пригодны следующие: 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 1,2,3-триазол-1-, -4- или 5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или 5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или 5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил или -5-ил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или 5-ил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2, -3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил. Изобретение охватывает также соответствующие N-оксиды этих соединений, так, например, 1-окси-2-, 3- или 4-пиридил.

Особенно предпочтительны N-содержащие гетероциклические соединения: пирролил, имидазолил, хинолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил.

Пиридил означает как 2-, 3-, так и 4-пиридил. Тиенил означает как 2-, так и 3-тиенил. Фурил означает как 2-, так и 3-фурил.

Монозамещенные фенильные остатки могут быть замещены в 2-, 3- или 4-положении, двузамещенные в 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-положении, трехзамещенные в 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6-, или 3,4,5-положении. Соответственно это касается аналогов N-содержащих гетероароматических остатков, тиофен- или фурильных остатков.

При двойном или тройном замещении остатка заместители могут быть одинаковыми или различными.

Если R(3) и R(4) вместе означают цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна метиленовая группа может быть замещена -O-, -S-, -NH- и т.д., тогда эти остатки образуют вместе с атомом азота формулы I один 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, как, например, пирролидин, пиперидин, морфолин, тиоморфолин и т.д.

Если соединения формулы I содержат одну или более кислотных или основных групп или один или более основных гетероциклов, тогда к изобретению относятся также соответствующие физиологически или токсикологически совместимые соли, особенно фармацевтически приемлемые соли. Так, могут использоваться соединения формулы I, которые имеют кислотные группы, например одну или более COOH-групп, например, в виде солей щелочных металлов, преимущественно натриевые и калиевые соли, или в виде солей щелочно-земельных металлов, например солей кальция или магния или в виде солей аммония, например в виде солей с аммиаком или органических аминов или аминокислот. Соединения формулы I, содержащие одну или более основных, т.е. протонируемых групп или одно или более основных гетероциклических колец, могут применяться также в виде их физиологически совместимых солей присоединения кислот с неорганическими или органическими кислотами, например в виде гидрохлоридов, фосфатов, сульфатов, метансульфонатов, ацетатов, лактатов, малеинатов, фумаратов, малатов, глюконатов и т.д. Если соединения формулы I содержат одновременно в молекуле кислотные и основные группы, они также относятся к изобретению наряду с описанными солевыми формами, а также внутренние соли, так называемые бетаины. Соли могут быть получены из соединений формулы I обычными способами, например, путем соединения с кислотой или основанием в растворителе или диспергирующем средстве или также путем анионного обмена из других солей.

Соединения формулы I при соответствующем замещении могут находиться в стереоизомерной форме. Если соединения формулы I содержат один или несколько центров асимметрии, то они могут независимо друг от друга иметь S-конфигурацию или R-конфигурацию. К изобретению также относятся все возможные стереоизомеры, например энантиомеры или диастереомеры, и смеси из двух и более стереоизомерных форм, например, энантиомеры и/или диастереомеры в любых соотношениях. К изобретению например, относятся энантиомеры в чистой энантиомерной форме, а также в виде лево-, а также правовращающихся антиподов, а также в виде смесей обоих видов энантиомеров в различных соотношениях или в виде рацематов. Получение отдельных стереоизомеров может происходить при желании путем разделения смеси обычными методами или например, путем стереоселективного синтеза. При наличии подвижных атомов водорода данное изобретение охватывает также все таутомерные формы соединений формулы I.

Соединения формулы I могут быть получены различными химическими способами, которые также являются предметом изобретения. Типичный способ получения изображен ниже на схемах 1-4. Остатки А1-А8, а также остатки R(1)-R(4), R(30) и R(31) имеют вышеописанные значения, если далее не указано иное.

Так, например, получают соединение формулы I согласно схеме 1 (способ А) или схеме 2 (способ B).

Схема 1

Бис-арильные соединения формулы IV могут быть получены путем катализируемого палладием сочетания Сузуки (которое может быть проведено в присутствии Pd[(PPh ₃)]₄ в качестве катализатора, карбоната натрия в качестве основания и 1,2-диметоксиэтана в качестве растворителя) ароматического галогенида формулы III с ароматической бороновой кислотой формулы II. Если R(9) представляет собой легко отщепляемый остаток, как, например, третичный бутил или бензил, можно получить соединения формулы V, которые затем путем взаимодействия с реагентами R(1)-X и/или R(2)-Y можно перевести в соединения формулы I.

Взаимодействия соединений формулы V с соединениями формулы R(1)-X соответствуют известному превращению амина в производные карбамида, сульфамида, карбамата, мочевины или тиомочевины. Остаток Х при этом представляет собой подходящую нуклеофильную удаляемую группу, как, например, F, Cl, Br, имидазол, О-сукцинимид и т.д.

Для получения соединений формулы I, в которых R(1) означает C(O)OR(9), т.е. карбаматов, применяют, например, соединения формулы R(1)-X, в которых Х означает хлор или О-сукцинимид, а также хлорформиаты или сукцинимидокарбонаты.

Для получения соединений формулы I, в которых R(1) означает SO₂R(10), т.е. сульфонамидов, как правило, применяют соединения формулы R(1)-X, в которых Х означает хлор или хлориды сульфоновой кислоты.

Для получения соединений формулы I, в которых R(1) означает COR(11), т.е. карбамидов, применяют соединения формулы R(1)-X, в которых Х означает хлор, имидазол или ацетокси, т.е. хлориды карбоновой кислоты, имидазолиды карбоновой кислоты или смеси ангидридов. Могут также применяться свободные кислоты формулы R(1)-ОН в присутствии подходящего конденсирующего средства, как, например, карбодиимиды или TFFH.

Для получения соединений формулы I, в которых R(1) означает CONR(12)R(13) или C(S)NR(12)R(13), т.е. мочевину или тиомочевину, можно вместо соединений формулы R(1)-X применять также соединения формулы R(12)N(=C=O), или R(12)N(=C=S), т.е. изоцианаты или тиоизоцианаты.

Схема 2

Бис-арильные соединения формулы VIII могут быть получены путем катализируемой палладиевым катализатором реакции сочетания Сузуки ароматического бромида, иодида или хлорида формулы VII с ароматической бороновой кислотой формулы II (схема 2).

Гидролиз сложных эфиров, например, с LiOH приводит к получению свободных кислот формулы IX, которые путем сочетания с аминами формулы NHR(3)R(4) могут быть переведены в бис-арильные соединения формулы IV. Как показано на схеме 1, отщеплением лабильной группы R(9) получают соединения формулы V, которые далее могут быть переведены в соединения формулы I.

Вышеописанные взаимодействия соединений формулы IX с аминами формулы HNR(3)R(4) соответствуют известному превращению карбоновой кислоты в амид. Для проведения таких реакций в литературе описаны многочисленные способы.

Особенно предпочтительно осуществлять способы путем активирования карбоновых кислот, например, с помощью дициклогексилкарбодиимида (DCC) или N(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимидгидрохлорида (EDC), возможно при добавке гидроксибензотриазола (HOBt) или диметиламинопиридина (DMAP). Но можно также вначале синтезировать известным образом реакционноспособные производные кислоты, например хлорангидрид кислоты, путем взаимодействия карбоновой кислоты формулы IX или с неорганическими галогенидангидридами, как, например, SOCl₂, или кислый имидазолид путем взаимодействия с карбонилдиимидазолом, которые затем, возможно при добавке вспомогательного основания, подвергают взаимодействию с аминами формулы HNR(3)R(4).

Схема 3

Необходимые в способе А и В ароматические бороновые кислоты формулы II могут быть синтезированы из ароматических углеводородов или ароматических галогенидов формулы XI путем ортолитирования или металл-галогенового обмена, который начинается с взаимодействия с триметиловым эфиром борной кислоты (или другим триэфиром борной кислоты) и завершается кислым гидролизом.

Схема 4

Применяемые в способе В галогениды формулы VII могут быть синтезированы по описанным в литературе методикам или получены путем этерификации из известных из литературы кислот формулы Х. Применяемые в способе А ароматические ортогалогенамиды формулы III могут быть получены по схеме 4 из эфиров формулы VII путем гидролиза до кислот Х путем реакции сочетания с аминами NHR(3)R(4). Сочетание амидных связей может происходить способом, описанным выше, при взаимодействии соединений формулы IX по IV варианту.

Во всех вариантах способа стараются на определенных ступенях реакции функциональные группы в молекуле временно защитить. Такие методы защиты групп применяются специалистами. Выбор защитной группы и способ ее введения и отщепления известны из литературы и могут быть при необходимости без затруднений применены в каждом отдельном случае.

Соединения формулы I согласно изобретению и их физиологически приемлемые соли можно применять на животных, преимущественно на млекопитающих животных и особенно на человеке, в качестве лекарственного средства индивидуально или в смеси друг с другом или в виде фармацевтических препаративных форм. Предметом данного изобретения являются также соединения формулы I и их физиологически совместимые соли для применения в качестве лекарственных средств, их применение в терапии и профилактике описанных симптомов заболевания и их применение для изготовления медикаментов для этих целей и медикаментов с блокирующим К ⁺-канал действием. Далее предметом данного изобретения являются фармацевтические композиции, которые в качестве активных компонентов содержат эффективные дозы по меньшей мере одного соединения формулы I и/или его одной физиологически совместимой соли наряду с обычными фармацевтически приемлемыми носителями и вспомогательными веществами. Фармацевтические композиции содержат обычно 0,1-90 весовых процентов соединений формулы I и/или их физиологически совместимой соли. Получение фармацевтических композиций может происходить известным способом. Для этого соединения формулы I и/или их физиологически совместимые соли вместе с одним или более твердым или жидким галеновым носителем и/или вспомогательным веществом, если необходимо в сочетании с другими лекарственными активными веществами, переводят в пригодную для введения форму или в дозированную форму, которая затем может использоваться в медицине или ветеринарии. Лекарственные средства, содержащие соединения формулы I согласно изобретению и/или их физиологически совместимые соли, можно применять орально, парентерально, например внутривенно, ректально, путем ингаляции или наружно, причем преимущественное применение зависит от конкретной картины заболевания.

Какие вспомогательные вещества пригодны для приготовления желаемой лекарственной формы, специалисту известно из его специальных знаний. Наряду с растворителями, структурообразователями, основами для приготовления суппозиториев, вспомогательными для таблетирования средствами и другими носителями активных веществ, могут также применяться, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, пеногасители, вещества, коррегирующие вкус, консерванты, растворители, средства для достижения депотэффекта, буферные вещества или красители.

Соединения формулы I для достижения лучшего терапевтического эффекта могут также комбинироваться с другими лекарственными средствами. Так, при лечении заболеваний сердечного кровообращения возможны комбинации с веществами, активизирующими сердечное кровообращение. В качестве подобного эффективного сочетания при заболеваниях сердечного кровообращения полезны комбинации, например, антиаритмических средств класса I-, класса II- или класса III-, как, например, в блокаторы IK_s- или IK_r-канала, например, дофетилид или далее вещества, снижающие кровяное давление, как, например, ACE-ингибиторы (например, эналаприл, каптоприл, рамиприл), антагонисты ангиотензина, активаторы К⁺-канала, а также блокаторы альфа- и бета-рецепторов, а также симпатомимитические и адренергически действующие соединения, а также ингибиторы Na ⁺/H⁺- обмена, антагонисты кальциевого канала, ингибиторы фосфодиэстеразы и другие положительно инотропно действующие вещества, как, например, дигиталисгликозиды или диуретики.

Для оральных форм применения могут примешиваться активные соединения с соответствующими для этого добавками, такими как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными способами изготавливаться в соответствующей форме, такой как таблетки, драже, капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей могут применяться, например, гуммиарабик, магнезия, карбонат магния, калий-фосфат, молочный сахар, глюкоза или крахмалы, особенно кукурузный крахмал. При этом композиция может находиться как в жидкой, так и в сухой гранулированной форме. В качестве масляных носителей или растворителей пригодны, например, растительные или животные масла, как, например, масло подсолнуха или рыбий жир. В качестве растворителя для водных или спиртовых растворов подходят вода, этанол или сахарные растворы или их смеси. Другими вспомогательными веществами для других форм применения также пригодны полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли.

Для субкутантного или внутривенного применения используют активные соединения при желании с обычными для этих целей веществами, как, например, растворители, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества в растворе, суспензии или эмульсии. Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли могут быть лиофилизированы, и полученные лиофилизаты могут использоваться для изготовления инъекционных или инфузионных препаратов. В качестве растворителей подходят, например, вода, физиологический раствор поваренной соли или спирты, например, этанол, пропанол, глицерин, и наряду с этим также растворы сахара, как, например, растворы глюкозы или манниты, но также смеси из различных названных растворителей.

В качестве фармацевтической формы для приема в виде аэрозолей или спреев пригодны, например, растворители, суспензии или эмульсии активного вещества формулы I или их физиологически приемлемых солей в фармацевтически безопасных растворителях, как, например, особенно этанол или вода или смеси таких растворителей. Фармацевтические формы при необходимости могут также содержать еще и другие фармацевтические вспомогательные вещества, например поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также газ-носитель. Такие формы содержат активное вещество обычно в концентрациях от 0,1 до 10, особенно от 0,3 до 3 весовых процентов.

Дозировка принимаемого активного вещества формулы I или ее физиологически приемлемой соли зависит от конкретного случая и подбирается обычно для оптимального действия в условиях данного конкретного случая. Она естественно зависит от частоты приема и эффективности и длительности действия соединения, предназначено оно для терапии или профилактики, но также от места и степени заболевания, а также от пола, возраста, веса и индивидуальных особенностей человека или животного, подвергающегося лечению, и от того, неотложное или профилактическое лечение следует провести. Обычно дневная доза соединения формулы I составляет при приеме на каждые 75 кг веса пациента от 0,001 мг/кг до 100 мг/кг, преимущественно от 0,01 мг/кг до 20 мг/кг веса тела. Дозировка может приниматься в виде разовой дозы или быть разделена на несколько приемов, например на две, три или четыре отдельных дозы. При лечении острых случаев нарушения сердечного ритма, особенно, например, в интенсивной стадии, может быть полезным парентеральный прием путем инъекций или инфузий, например внутривенная длительная инфузия.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Список сокращений

Вос - трет-бутилоксикарбонил

DMAP - 4-диметиламинопиридин

DCC - дициклогексилкарбодиимид

DIPEA - N-этилдиизопропиламин

DME - 1,2-диметоксиэтан

EDC - N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимидгидрохлорид

HOBt - 1-гидрокси-1H-бензотриазол

Me - метил

MeLi - метиллитий (в гексане)

BuLi - бутиллитий (в пентане)

THF - тетрагидрофуран

TFFH - тетраметилфторамидингексафторфосфат

TFA - трифторуксусная кислота

Синтез бороновых кислот формулы II

Бороновые кислоты синтезируют по схеме 3, их синтез демонстрируется несколькими примерами:

2-(трет-бутоксикарбониламинметил)фенилбороновая кислота (соединение 1)

N-Вос-2-бромбензиламин (5,72 г, 20 ммол) растворяют в THF в среде аргона, охлаждают до -78°C, подвергают взаимодействию с 13,75 мл MeLi (1,6 M в гексане, 22 ммол), через 1 час подвергают реакции с 28 мл (1,5 M в пентане, 42 ммол) трет-BuLi и в течение следующего часа при -78°C производят добавку триметилового эфира борной кислоты (9,0 мл, 80 ммол). После нагревания до комнатной температуры обрабатывают разбавленной соляной кислотой до рН 6, экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl и сушат. Получают 5,1 г (100%) светло-желтой твердой пены.

MS (FAB, пробу смешивают с глицерином): m/z=308 (M+57), 252 (M+1).

(R)-2-(-трет-бутоксикарбониламиноэтил)фенилбороновая кислота (соединение 2)

2,2 г (10 ммол) N-Boc-(R)-фенетиламина растворяют в 50 мл безводного THF, охлаждают до -78°С и каплями добавляют 14 мл (1,5 M раствор в пентане, 21 ммол) трет-бутиллития. В течение 2 часов нагревают до -20°C, в заключение добавляют 4,5 мл (40 ммол) триметилового эфира борной кислоты и нагревают до комнатной температуры. Раствор охлаждают до 0°C, подкисляют 10% HCl до рН 6, водную фазу экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором NaCl, сушат и концентрируют. Получают 2,0 г (75%) светло-желтой твердой пены, которая может использоваться без дальнейшей очистки.

MS (FAB, пробу смешивают с глицерином): m/z=322 (M+57), 266 (M+1).

3-(трет-бутоксикарбониламинометил)пиридин-4-бороновая кислота (соединение 3)

5,5 г (26,4 ммол) N-Boc-3-аминометилпиридина растворяют в THF, охлаждают до -78°C, смешивают с 37 мл трет-BuLi (1,5 M в пентане, 55,5 ммол) и темно-зеленую смесь медленно нагревают до -20°C. После добавления триметилового эфира борной кислоты (12 мл, 105,6 ммол) нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. После добавки разбавленной соляной кислоты до рН 6 раствор концентрируют в ротационном испарителе и экстрагируют его смесью хлороформ/изопропанол (3/1). Органическую фазу сушат и концентрируют. Получают 4,3 г (65%) оранжевого твердого вещества, которое может применяться без дальнейшей очистки.

MS (FAB, пробу смешивают с глицерином): m/z=309 (M+57).

Синтез ароматических галогенидов формулы III и VII

Общая рабочая методика синтеза соединений формулы VII с тионилхлоридом:

2,5 ммол кислоты формулы Х нагревают с 3 мл тионилхлорида 4 часа до обратного потока и в заключение концентрируют. Красный продукт реакции дважды обезвоживают толуолом, растворяют в 12,5 мл дихлорметана и подвергают взаимодействию с 3 ммол амина NHR(3)R(4) и 5,5 ммол триэтиламина. Смесь перемешивают в течение ночи, промывают раствором NaHCO₃, сушат и концентрируют. Получают 1,5-2,5 ммол требуемого амида III, который можно использовать без дальнейшей очистки.

Примеры амидов III по общей рабочей методике

Соединение	Структура	Масса (ES+):m/z=
4		270 (M+1)
5		326(M+1)
6		360(M+1)
7		340(M+1)
8		327(M+1)
9		271 (M+1)
10		327(M+1)
11		271 (M+1)

Эфир формулы VII синтезируют по известной из литературы методике, частично из кислот Х путем этерификации обычным лабораторным способом.

Пример эфиргалогенида VII

Соединение	Структура	Масса
12		Торговая кислота

Получение бис-арильных соединений путем реакции сочетания Сузуки, катализируемой палладиевым катализатором, до соединений формулы IV (схема 1) и VIII (схема 2)

Общая методика

К продуваемому аргоном 1,2-диметоксиэтану (10 мл/ммол бромида III или VII) добавляют 0,05 экв. тетракистрифенилфосфинпалладия и 1 экв. соответствующего бромида III или VII. Через 10 минут добавляют 1,5 экв. соответствующей бороновой кислоты и, наконец, 2 экв. 2-молярного раствора карбоната натрия. Все это с обратным потоком нагревают 18 часов в среде аргона, охлаждают и разбавляют метиленхлоридом. Смесь промывают водой и насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия, концентрируют и очищают хроматографически. При очистке высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой выделяются основные соединения в виде трифторацетата.

Пример бис-арильного соединения формулы VIII

Этиловый эфир 6-[2-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты (соединение 13)

83 мл 1,2-диметоксиэтана продувают аргоном, добавляют 481 мг (0,41 ммол) Pd(PPh₃)₄ и 1,9 г (8,3 ммол) этилового эфира 6-бромпиколиновой кислоты. Через 10 минут добавляют 3,16 г (12,5 ммол) 2-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенилбороновой кислоты и затем 8,3 мл 2 М раствора карбоната натрия. Смесь нагревают 18 часов в среде аргона с обратным потоком, после охлаждения разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Органическую фракцию высушивают, концентрируют и хроматографически очищают на кизель-геле. Получают 2,12 г (72%) вязкого оранжевого масла.

MS (ES+): m/z=357 (M+1)

¹H-HMP (CDCl₃): =8,13 (1Н, дд, J=7,7, 1,1 Гц); 7,96 (1Н, т, J=7,7 Гц); 7,77 (1Н, дд, J=7,7, 1,1 Гц); 7,74 (1Н, д, J=7,7 Гц); 7,52-7,38 (3H, м); 7,04 (1H, м); 4,54 (2H, кв, J=7,0 Гц); 4,22 (2H, м); 1,46 (9H, с); 1,44 (3H, т, J=7,0 Гц).

Пример бис-арильного соединения формулы IV (методом А)

Согласно вышеприведенной общей методике были синтезированы следующие соединения:

Пример	Структура	Масса (ES+):m/z=
1		382 (M+1)
2		453(M+1)
3		487(M+1),431(M-55)
4		411(M+1)
5		398(M+1)
6		454(M+1)
7		398(M+1)
8		454(M+1)

Гидролиз бис-арильного соединения VIII до кислот формулы IX (схема 2)

Общая методика

1 экв. эфира VIII растворяют в смеси метанол/THF (3/1,5 мл/ммол) и подвергают реакции с 2 экв. 1-молярного раствора LiOH при комнатной температуре и в течение ночи перемешивают. В заключение раствор разбавляют водой и устанавливают рН 3-4 с помощью раствора KHSO₄. Далее многократно экстрагируют дихлорметаном, органические фракции высушивают и концентрируют. Обычно выход продукта составляет 90-95%.

По этой методике получают следующее соединение формулы IX:

Соединение	Структура	Масса (ES+):m/z=
14		329(M+1),229(M-99)

Синтез амида IV путем амидного сочетания с кислотами IX (схема 2)

Общая методика амидного сочетания

1 экв. кислоты IX растворяют в дихлорметане (20 мл/ммол) и подвергают реакции с 2 экв. триэтиламина, 1,2 экв. EDC, 0,2 экв. DMAP и 1,2 экв. соответствующего амина NH(R3)(R4) и в течение ночи переремешивают при комнатной температуре. Реакционный раствор промывают водой и очищают с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой. Основные соединения выделяют в виде трифторацетата.

По этой методике синтезированы многие образцы:

Пример	Структура	Масса (ES+):m/z=
9		434(M+1)
10
11

Отщепление Вос-защитных групп до аминов V (схемы 1 и 2)

Общая методика

1 экв. N-Вос-соединения растворяют в смеси дихлорметан/трифторуксусной кислоты (3/1,10 мл/ммол) и перемешивают три часа при комнатной температуре. Далее концентрируют в ротационном испарителе и выпаривают с толуолом. Амины V без дальнейшей очистки применяют в реакциях. Все соединения характеризовали масс-спектрометрией.

Взаимодействие амина V с различными реагентами до соединения формулы I согласно изобретению

Общая методика реакции до получения карбамата формулы I

1 экв. амина V растворяют в дихлорметане (около 10 мл/ммол) и подвергают взаимодействию с 1,2 экв. (2,2 экв. при использовании трифторацетата) триэтиламина и с 1,2 экв. сукцинимидилкарбоната (или по выбору соответствующего хлорформиата) и перемешивают в течение ночи. Разбавляют дихлорметаном и промывают раствором NaHCO₃. Органическую фазу высушивают, концентрируют и, при необходимости, очищают с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой.

Пример 12: (S)-1-фенилэтиловый эфир {2-[6-(2-пиридин-2-ил-этилкарбамоил)пиридин-2-ил]бензил}карбаминовой кислоты

20 мг (0,06 ммол) (2-пиридин-2-ил-этил)амида 6-(2-аминометилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты растворяют в 3 мл сухого дихлорметана и подвергают реакции с 7 мг (0,07 ммол) триэтиламина и 18 мг (0,17 ммол) (S)-2-фенилэтилоксикарбонилоксисукцинимида. После 18 часов реакции разбавляют 15 мл дихлорметана, промывают насыщенным раствором NaHCO₃ и органическую фазу высушивают и концентрируют. После очистки с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой получают 12 мг (28%) бесцветного вещества в форме его бис(трифторацетата).

MS (ES+): m/z=481(M+1).

¹H-ЯМР(CDCl₃): =8,60 (1H, м), 8,05-7,86 (3H, м), 7,58-7,29 (13H, м), 5,75 (1H, кв, J=6,6 Гц), 5,65 (1H, уш. с), 4,22 (2H, м), 3,93 (2H, т, J=4,9 Гц), 3,84 (2H, м), 1,48 (3H, т, J=6,6 Гц).

Далее представлены образцы, полученные согласно методике:

Пример	Структура	Масса (ES+):m/z=
13		445(M+1)
14		431(M+1)
15		487(M+1)
16		488(M+1)
17		432(M+1)
18		489(M+1)
19		482(M+1)

Общая методика получения амида формулы I

А) 1 экв. амина V растворяют в дихлорметане (около 10 мл/ммол) и подвергают реакции с 1,2 экв. (2,2 экв. при использовании трифторацетата) диизопропилэтиламина и 1,2 экв. хлорангидрида и перемешивают в течение ночи. Разбавляют дихлорметаном и промывают раствором NaHCO₃. Органическую фазу высушивают и концентрируют. При необходимости очищают с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой.

В) 1 экв. амина V растворяют в дихлорметане (около 10 мл/ммол) и подвергают реакции с 1,2 экв. (2,2 экв. при использовании трифторацетата) диизопропилэтиламина и 1,2 экв. кислоты и 1,2 экв.TFFH и перемешивают в течение ночи. Разбавляют дихлорметаном и промывают раствором NaHCO₃. Органическую фазу высушивают и концентрируют. При необходимости очищают с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой.

Пример 20: (4-метоксифенил)амид 6-(2-{[2-(4-метоксифенил)ацетиламино]метил}фенил)пиридин-2-карбоновой кислоты

39 мг (0,12 ммол) (4-метоксифенил)амида 6-(2-аминометилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты растворяют в 3 мл дихлорметана, смешивают с 27 мкл (0,144 ммол) 4-метоксифенилацетилхлорида и 19 мг (0,144 ммол) DIPEA и перемешивают в течение ночи. Разбавляют 20 мл дихлорметана и промывают раствором NaHCO_3.. Органическую фазу высушивают, концентрируют и очищают с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой. Выделяют 56 мг (78%) соединения по примеру 20 в виде его трифторацетата.

MS (ES+): m/z=482 (M+1).

¹H-ЯМР(CDCl₃): =9,77 (1H, уш.с), 8,23 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,94 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,54 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,45-7,36 и 7,09-6,76 (12H, м), 3,81 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,64 (2H, с), 3,42 (2H, с).

Следующие примеры соединений, полученные по общей методике А или В:

Пример	Структура	Масса (ES+):m/z=
21		502(М+1)
22		481(М+1)
23		496(М+1)
24		482(М+1)
25		462(М+1)
26		502(М+1)
27		501(М+1)
28		445(М+1)
29		459(М+1)
30		473(М+1)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

Kv1.5-каналы человека были экспрессированы в Xenopus Oozyten. Для этого вначале Oozyten выделили из Xenopus laevis и дефокуллировали. Затем в эти Oozyten инъектировали in vitro синтезированные кодирующие Kv1.5 РНК. Через 1-7 дней Kv1.5-протеиновой экспрессии с помощью аппарата с двумя микроэлектродами, фиксирующими напряжение на Oozyten, замеряли Kv1.5-ток. При этом Kv1.5-каналы, как правило, активизировались скачками напряжения длительностью 500 мс от 0 до 40 мВ. Ванна промывалась раствором следующего состава: NaCl 96 мМ, KCl 2 мМ, CaCl₂ 1,8 мМ, MgCl₂ 1 мМ, HEPES 5 мМ (оттитрованного NaOH до рН 7,4). Эти опыты проводили при комнатной температуре. Для набора данных и анализа использовались: усилитель Geneclamp (Axon Instruments, Foster City, США) и MacLab D/A-преобразователь и Software(ADInstruments, Castle Hill, Австралия). Вещества согласно изобретению тестировали, для чего их помещали в электролит различных концентраций. Эффективность веществ определяли как ингибирование в % от контрольного потока Kv1.5, полученного, когда в раствор не добавляли никакого вещества. Затем данные экстраполировали с помощью вспомогательного уравнения, чтобы определить концентрацию торможения IC₅₀ веществ.

Таким образом были определены значения IC₅₀ следующих соединений:

Пример	IC 50, мкМ	Пример	IC50, мкМ	Пример	IC50, мкМ	Пример	IC50, мкМ
1	6,7	2	<100	3	<100	4	6,1
5	6	6	<100	7	<100	8	<100
9	3	10	<100	11	10	12	2,2
13	7	14	<100	15	<100	16	<100
17	<100	18	4,2	19	2	20	<100
21	5,7	22	<100	23	<100	24	<100
25	<100	26	7,4	27	6	28	4,2
29	4	30	3,1