производные пиридин-2-карбоксамида в качестве антагонистов mglur5

Формула изобретения

1. Соединения общей формулы (I)



где R¹ представляет собой 5- или 6-членное кольцо соответственно формул (II) или (III):



(II)





(III)



R² представляет собой Н, С₁ -С₇-алкил, С₃-С₆-циклоалкил или -(CH₂)_m-R^a;

R ³ представляет собой арил или гетероарил, которые возможно замещены:

CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂ , С₃-С₆-циклоалкилом или представляет собой гетероарил, который возможно замещен С₁-С₇ -алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃, С₁-С ₇-алкил, С₃-С₆-циклоалкил или -(CH ₂)_m-R^e;

R⁵ представляет собой С₁-С₇-алкил, -(CH₂) _n-O-R^f, или -(CH₂)_n-R ^e;

R^a представляет собой -ОН;

R^e представляет собой -ОН;

R^f представляет собой С₁-С₇-алкил;

m представляет собой 1-4;

n представляет собой 2-6;

и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения формулы I по п.1, где

R¹ представляет собой 5- или 6-членное кольцо соответственно формул (II) или (III):



(II)





(III)



R² представляет собой Н, С₁ -С₇-алкил, С₃-С₆-циклоалкил или -(СН₂)_m-R^a;

R ³ представляет собой арил или гетероарил, которые возможно замещены:

CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂ , или представляет собой гетероарил, который возможно замещен С₁-С₇-алкилом;

R⁴ представляет собой -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃, С ₁-С₇-алкил, -С₃-С₆-циклоалкил, или -(CH₂)_m-R^e;

R ⁵ представляет собой С₁-С₇-алкил -(CH₂)_n-O-R^f; или -(СН₂ )_n-R^e;

R^a представляет собой -ОН;

R^e представляет собой -ОН;

R^f представляет собой С₁-С₇-алкил;

m представляет собой 1-4;

n представляет собой 2-6;

и их фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединения формулы (Ia) по п.1:



где R², R³ и R⁴ являются такими, как определено в п.1.

4. Соединения формулы (1а) по п.3, где

R² представляет собой Н или С₁-С₇-алкил;

R³ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены:

CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂ ,

или представляет собой гетероарил, который возможно замещен C₁-C₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃, С₁-С₇-алкил, или -(CH ₂)_m-R^e;

R^e и m являются такими, как определено в п.1, и их фармацевтически приемлемые соли.

5. Соединения формулы (Ia) по п.4, где они выбраны из группы, состоящей из:

(5-метил-тиазол-2-ил)-амида 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты и

(5-метил-тиазол-2-ил)-амида 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты.

6. Соединения формулы (Iб) по п.1:



где R², R³ и R⁴ являются такими, как определено в п.1.

7. Соединения формулы (Iб) по п.6, где:

R² представляет собой Н или С₁-С₇-алкил;

R³ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены:

CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF ₂,

или представляет собой гетероарил, который возможно замещен C₁-C₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃, С₁-С₇-алкил, или -(CH ₂)_m-R^e;

R^e и m являются такими, как определено в п.1, и их фармацевтически приемлемые соли.

8. Соединения формулы (1б) по п.7, где они выбраны из группы, состоящей из:

(2-метил-тиазол-4-ил)-амида 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-тиазол-4-ил)-амида 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-тиазол-4-ил)-амида 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-тиазол-4-ил)-амида 6-метил-3-(2-метил-2H-пиразол-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-тиазол-4-ил)-амида 3-(2,5-диметил-2H-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и

(2-метил-тиазол-4-ил)-амида 6-метил-3-(5-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты.

9. Соединения формулы (Iв) по п.1:



где R², R³ и R⁴ являются такими, как определено в п.1.

10. Соединения формулы (Iв) по п.9, где

R² представляет собой Н, С₁-C₇-алкил, С₃-С₆ -циклоалкил или -(CH₂)_m-R^a;

R³ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены:

CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂, С₃-С₆-циклоалкилом, или представляет собой гетероарил, который возможно замещен C ₁-C₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃ , С₁-С₇-алкил, С₃-С₆ -циклоалкил или -(СН₂)_m-R^e;

R^a, R^e и m являются такими, как определено в п.1, и их фармацевтически приемлемые соли.

11. Соединения формулы (Iв) по п.10, где они выбраны из группы, состоящей из:

(4-метил-тиазол-2-ил)-амида 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амида 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-амида 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-амида 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амида 6-метил-3-(4-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амида 3-(5-циано-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амида 6-метил-3-(2-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амида 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амида 3-(3-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амида 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амида 6-метил-3-фениламино-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амида 3-(3-циано-5-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амида 3-(3-циано-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амида 3-(2-хлор-пиридин-4-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-амида 6-метил-3-(4-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-амида 3-(5-циано-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-амида 3-(3-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-амида 3-(3-циано-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-амида 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метоксиметил-тиазол-2-ил)-амида 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метоксиметил-тиазол-2-ил)-амида 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метоксиметил-тиазол-2-ил)-амида 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-циклопропил-тиазол-2-ил)-амида 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-цикпопропил-тиазол-2-ил)-амида 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-циклопропил-тиазол-2-ил)-амида 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-циклопропил-тиазол-2-ил)-амида 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амида 6-метил-3-(2-метил-2H-пиразол-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амида 6-метил-3-(1-метил-1H-пиразол-4-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амида 3-(2,5-диметил-2H-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амида 6-метил-3-(5-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амида 3-(5-циклопропил-2-метил-2H-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амида 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-амида 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амида 6-гидроксиметил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амида 6-циклопропил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты и

(4-метил-тиазол-2-ил)-амида 6-этил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты.

12. Соединения формулы (Iг) по п.1:



где R², R³ и R⁵ являются такими, как определено в п.1.

13. Соединения формулы (Iг) по п.12, где

R² представляет собой Н или С₁-С₇-алкил, С₃-С ₆-циклоалкил;

R³ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены:

CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂, С₃ -С₆-циклоалкилом,

или представляет собой гетероарил, который возможно замещен C₁-C₇-алкилом;

R⁵ представляет собой С₁-С₇ -алкил, -(СН₂)_n-О-R^f или -(CH ₂)_n-R^e;

R^e, R ^f и n являются такими, как определено в п.1, и их фармацевтически приемлемые соли.

14. Соединения формулы (Iг) по п.13, где они выбраны из группы, состоящей из:

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 3-(5-циано-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3 -ил)-амида 6-метил-3-(4-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 6-метил-3-(2-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 3-(3-циано-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 3-(3-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 3-(3-циано-5-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида6-метил-3-фениламино-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 3-(2-хлор-пиридин-4-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 6-метил-3-(5-трифторметил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

[1-(2-метокси-этил)-1H-пиразол-3-ил]-амида 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

[1-(2-метокси-этил)-1H-пиразол-3-ил]-амида 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

[1-(2-метокси-этил)-1H-пиразол-3-ил]-амида 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

[1-(2-метокси-этил)-1H-пиразол-3-ил]-амида 3-(3-циано-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

[1-(2-метокси-этил)-1H-пиразол-3-ил]-амида 3-(4-фтор-пиридин-2-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

[1-(2-метокси-этил)-1H-пиразол-3-ил]-амида 3-(3-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

[1-(2-метокси-этил)-1H-пиразол-3-ил]-амида 3-(3-циано-5-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 6-метил-3-(1-метил-1H-пиразол-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 3-(4-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 6-метил-3-(4-метил-тиазол-2-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 6-метил-3-(пиразин-2-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 6-метил-3-(2-метил-2H-пиразол-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 6-метил-3-(1-метил-1H-пиразол-4-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 3-(2,5-диметил-2H-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 6-метил-3-(6-метил-пиразин-2-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 6-метил-3-(4-метил-пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 3-(5-фтор-6-метил-пиридин-2-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 3-(5-хлор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 6-метил-3-(5-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 3-(5-циклопропил-2-метил-2H-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты и

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 6-циклопропил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты.

15. Соединения формулы (Iи) по п.1:



где R², R³ и R⁴ являются такими, как определено в п.1.

16. Соединения формулы (Iи) по п.15, где

R² представляет собой Н или С₁-С₇-алкил;

R ³ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены:

CN, Cl, F, Br, CF₃ , CHF₂, С₃-С₆-циклоалкилом; или представляет собой гетероарил, который возможно замещен С ₁-С₇-алкилом,

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃ , С₁-С₇-алкил или -(CH₂) _m-R^e;

R^e и m являются такими, как определено в п.1, и их фармацевтически приемлемые соли.

17. Соединения формулы (Iи) по п.16, где они выбраны из группы, состоящей из:

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амида 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амида 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амида 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амида 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амида 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амида 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амида 6-метил-3-(4-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амида 6-метил-3-(2-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амида 3-(3-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амида 3-(3-циано-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амида 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амида 6-метил-3-(4-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амида 6-метил-3-(2-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амида 3-(3-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амида 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амида 3-(3-циано-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амида 6-метил-3-(2-метил-2H-пиразол-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амида 6-метил-3-(1-метил-1H-пиразол-4-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амида 6-метил-3-(1-метил-1H-пиразол-4-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амида 3-(5-циклопропил-2-метил-2H-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амида 3-(5-циклопропил-2-метил-2H-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты.

18. Соединения формулы (Iк) по п.1:



где R², R³ и R⁴ являются такими, как определено в п.1.

19. Соединения формулы (Iк) по п.18, где

R² представляет собой Н или С₁-С₇-алкил;

R ³ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены:

CN, Cl, F, Br, CF₃ , CHF₂,

или представляет собой гетероарил, который возможно замещен C₁-C₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃, С₁-С₇ -алкил, или -(CH₂)_m-R^e;

R^e и m являются такими, как определено в п.1, и их фармацевтически приемлемые соли.

20. Соединения формулы (Iк) по п.19, где они выбраны из группы, состоящей из:

(3-хлор-фенил)-амида 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(3-хлор-фенил)-амида 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты и

(3 -хлор-фенил)-амида 3-(5-хлор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты.

21. Соединения формулы (Iл) по п.1:



где R², R³ и R⁴ являются такими, как определено в п.1.

22. Соединения формулы (Iл) по п.21, где

R² представляет собой Н или С₁-С₇-алкил;

R ³ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены:

CN, Cl, F, Br, CF₃ , CHF₂,

или представляет собой гетероарил, который возможно замещен C₁-C₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃, С₁-С₇ -алкил, или -(СН₂)_m-R^e;

R^e и m являются такими, как определено в п.1, и их фармацевтически приемлемые соли.

23. Соединения формулы (Iл) по п.22, где они выбраны из группы, состоящей из:

(2-хлор-пиридин-4-ил)-амида 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-пиридин-4-ил)-амида 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-пиридин-4-ил)-амида 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-пиридин-4-ил)-амида 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-пиридин-4-ил)-амида 6-метил-3-(4-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-пиридин-4-ил)-амида 6-метил-3-(2-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-пиридин-4-ил)-амида 3-(5-циано-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-пиридин-4-ил)-амида 3-(3-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-пиридин-4-ил)-амида 3-(3-циано-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и

(2-метил-пиридин-4-ил)-амида 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты.

24. Соединение, выбранное из группы, включающей в себя:

(2-метил-пиридин-4-ил)-амид 6-метил-3-(4-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(2-метил-пиридин-4-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(4-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(4-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(4-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(4-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(4-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(4-метоксиметил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(4-метоксиметил-тиазол-2-ил)-амид3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(4-метоксиметил-тиазол-2-ил)-амид 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(1-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(4-метил-тиазол-2-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-2H-пиразол-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(1-метил-1H-пиразол-4-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 3-(2,5-диметил-2H-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(6-метил-пиразин-2-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(4-метил-пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 3-(5-фтор-6-метил-пиридин-2-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-2H-пиразол-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-2H-пиразол-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(2-метил-тиазол-4-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-2H-пиразол-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(1-метил-1H-пиразол-4-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(1-метил-1H-пиразол-4-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 3-(2,5-диметил-2H-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амид 3-(2,5-диметил-2H-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(2-метил-тиазол-4-ил)-амид 3-(2,5-диметил-2H-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(5-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(5-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(2-метил-тиазол-4-ил)-амид 6-метил-3-(5-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 3-(5-циклопропил-2-метил-2H-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 3-(5-циклопропил-2-метил-2H-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амид 3-(5-циклопропил-2-метил-2H-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты,

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амид 3-(5-циклопропил-2-метил-2H-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

и их фармацевтически приемлимые соли.

25. Лекарственное средство, содержащее одно или более соединений по любому из пп.1-24 и фармацевтически приемлемые эксципиенты, для лечения и предотвращения заболеваний, опосредованных mGluR5 рецептором.

26. Лекарство по п.25 для лечения и предотвращения острых и/или хронических неврологических нарушений, тревоги, для лечения хронической и острой боли, недержания мочи, ожирения, поведенческих нарушений, обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD), синдрома ломкой X-хромосомы, расстройств пищевого поведения, предпочтительно анорексии и булимии.

27. Соединение по любому из пп.1-24, а также его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении или предотвращении заболеваний, опосредованных mGluR5 рецептором.

28. Применение соединения по любому из пп.1-24, а также его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарств для лечения и предотвращения заболеваний, опосредованных mGluR5 рецептором.

29. Применение по п.28 для изготовления лекарств для лечения и предотвращения острых и/или хронических неврологических нарушений, тревоги, для лечения хронической и острой боли, недержания мочи, ожирения, поведенческих нарушений, обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD), синдрома ломкой Х-хромосомы, расстройств пищевого поведения, предпочтительно анорексии и булимии.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новым производным пиридин-2-карбоксамида общей формулы (I), пригодным в качестве антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов:

где

R¹ представляет собой 5- или 6-членное кольцо, соответственно формул (II) или (III):

R² представляет собой Н, Cl, С₁-С₇-алкил, С₃-С₆ -циклоалкил или -(CH₂)_m-R^a;

R³ представляет собой арил или гетероарил, которые возможно замещены: CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF ₂ или -O-C₁-С₇-алкилом, -(CO)-R ^b, -(CH₂)_m-R^c, -NH-(СО)-С ₁-С₇-алкилом, -O-CH₂F, -O-CHF ₂, -O-CF₃, -S(O)₂-R^d, С₃-С₆-циклоалкилом или гетероарилом, который возможно замещен C₁-С₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF ₂, CF₃, C₁-С₇-алкил, -С ₃-С₆- циклоалкил, -O-(СО)-С₁-С ₇-алкил, или -(CH₂)_m-R^e ;

R⁵ представляет собой C₁ -С₇-алкил, С₁-С₇-алкил-С ₃-С₆-циклоалкил, -(СН₂)_n -O- R^f, С₃-С₈-алкенил-О-R ^f, -(CH₂)_n-NR⁹R^h , -C₂-C₆-алкенил-NR^gR^h или -(CH₂)_n-R^e;

R^a представляет собой -O-C₁-С₇ -алкил или -ОН;

R^b представляет собой C₁-С₇-алкил, NH₂ или -O-C ₁-С₇-алкил;

R^c представляет собой -ОН, NH₂ или NH-(СО)-O-С₁-С₇ -алкил;

R^d представляет собой C ₁-С₇-алкил, -NH₂, -NH-C₁ -С₇-алкил или -N-ди(C₁-C₇-алкил);

R^e представляет собой -ОН, -CH₂ F, -CHF₂, -CF₃, O-(СО)-С₁-С ₇-алкил или -С₃-С₆-циклоалкил;

R^f представляет собой C₁-С ₇-алкил, С₃-С₈-алкенил, С₃ -С₆-циклоалкил, фенил, бензил или -(CO)-R';

R^g, R^h независимо друг от друга представляют собой Н, C₁-С₇-алкил, С ₃-С₆-цикпоалкил, С₃-С₈ -алкенил, фенил, бензил или -(CO)-R', или R^g и R^h могут также вместе с атомом азота, с которым они соединены, образовывать 5- 7-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, возможно замещенное 1 или 2 группами -ОН;

R' представляет собой NH₂, -NH-C₁-С ₇-алкил, C₁-С₇-алкил или C₁ -С₇-алкокси;

m представляет собой 1-4;

n представляет собой 2-6;

а также к их фармацевтически приемлемым солям.

В работе «Dipyridyl amids: potent metabotropic glutamate subtype 5 (mGlu5) receptor antagonists», Bioorganic & Medicinal chemistry Letters, 2005, Bonnefous и др. уже описали соединения, пригодные в качестве антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов группы I, не раскрывая соединений данного изобретения. Кроме того, Bonnefous и др. открыли, что, как правило, соединения формулы (I), где R¹ представляет собой пиридин-3-ил или пиридин-4-ил, являются неактивными. Вопреки данному открытию неожиданно было установлено, что 5-положение указанных соединений пиридин-2-ила действительно доступно к замещению атомом фтора, и что получающиеся в результате соединения формулы I, где R¹ представляет собой пиридин-4-ил, активны в качестве антагонистов mGluR5 рецептора.

Кроме того, неожиданно было обнаружено, что дополнительные производные пиридин-2-карбоксамида, кроме производных пиридин-2-ила, также активны в качестве антагонистов mGluR5 рецептора.

В центральной нервной системе (ЦНС) передача стимулов происходит через взаимодействие нейромедиатора, посылаемого нейроном, с нейрорецептором.

Было неожиданно обнаружено, что соединения общей формулы I являются антагонистами метаботропных глутаматных рецепторов. Соединения формулы I отличаются ценными терапевтическими свойствами. Они могут быть использованы при лечении или предотвращении заболеваний, опосредованных mGluR5 рецептором.

Глутамат является главным возбуждающим нейромедиатором в мозге и играет решающую роль в целом ряде процессов центральной нервной системе (ЦНС). Рецепторы, зависящие от глутаматных стимулов, делятся на две основные группы. Первую основную группу, а именно группу ионотропных рецепторов, образуют контролируемые лигандом ионные каналы. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR, от metabotropic glutamate receptors) принадлежат ко второй основной группе и, кроме того, принадлежат семейству рецепторов, связанных с G-белками.

В настоящее время известно восемь разных типов рецепторов семейства mGluR, и некоторые из них еще разделены на подтипы. На основании гомологии их последовательностей, механизмов передачи сигналов и селективности к агонистам эти восемь рецепторов могут быть подразделены на три подгруппы:

mGluR1 и mGluR5 принадлежат к группе I, mGluR2 и mGluR3 принадлежат к группе II и mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8 принадлежат к группе III.

Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов, принадлежащих к первой группе, могут быть использованы для лечения или предотвращения острых и/или хронических неврологических нарушений, таких как психоз, эпилепсия, шизофрения, болезнь Альцгеймера, когнитивные расстройства и нарушения памяти, а также хроническая и острая боль.

Другие состояния, которые можно лечить при этом, представляют собой ограниченную функцию мозга, вызванную операциями шунтирования или трансплантациями, недостаточное мозговое кровоснабжение, травмы спинного мозга, травмы головы, гипоксию, вызванную беременностью, остановку сердца и гипогликемию. Кроме того, состояниями, которые можно лечить, являются гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (GERD, от gastroesophageal reflux disease), синдром ломкой Х-хромосомы, ишемия, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS, от amyotrophic lateral sclerosis), слабоумие, вызванное СПИДом, травмы глаз, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм или лекарственный паркинсонизм, а также состояния, которые ведут к глутамат-недостаточным функциям, таким, например, как спазмы мышц, конвульсии, мигрени, недержание мочи, ожирение, никотиновая зависимость, опиатная зависимость, тревога, рвота, дискенезия и депрессии.

Заболеваниями, которые полностью или частично опосредованы mGluR5, являются, например, острые, травматические и хронические дегенеративные процессы нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, психиатрические заболевания, такие как шизофрения и тревога, депрессия, боль и наркотическая зависимость (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)).

Селективные антагонисты mGluR5 особенно пригодны для лечения тревоги и боли.

Данное изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, к вышеуказанным соединениям как фармацевтически активным веществам и их получению.

Это изобретение также относится к способу получения соединения согласно общей формуле I исходя из общих процедур, приведенных для соединений формулы I.

Кроме того, это изобретение относится к лекарствам, содержащим одно или более чем одно соединение настоящего изобретения и фармацевтически приемлемые эксципиенты, для лечения и предотвращения заболеваний, опосредованных mGluR5 рецептором, таких как острые и/или хронические неврологические расстройства, в частности тревога и хроническая или острая боль.

Также это изобретение относится к применению как соединения по настоящему изобретению, так и его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарств для лечения и предотвращения заболеваний, опосредованных mGluR5 рецептором, как обозначено выше.

Следующие определения общих терминов, используемых в настоящем описании, применяются независимо от того, встречаются ли эти термины отдельно или в комбинации.

«Арил» означает одновалентную циклическую ароматическую углеводородную группировку, состоящую из моно-, би- или трициклического ароматического кольца. Предпочтительные арильные группы представляет собой С₆-С₁₀ -арил. Арильная группа может быть замещена, как определено здесь. Примеры арильных группировок включают, но не ограничены ими, возможно замещенные фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперидинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил и подобные, включая их частично гидрированные производные.

«C ₁-C₇ алкил» обозначает группу с прямой или разветвленной углеродной цепью, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изо-пропил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, а также те, которые в частности проиллюстрированы приведенными ниже примерами.

«Галоген» обозначает хлор, йод, фтор и бром.

«Гетероарил» означает моноциклический, бициклический или трициклический радикал с 5-12, предпочтительно 5-9 кольцевыми атомами, имеющий по меньшей мере одно ароматическое кольцо, и кроме того, содержащий один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из N. О или S, причем остальные кольцевые атомы представляют собой С. Гетероарил может быть замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, причем каждый заместитель независимо друг от друга представляет собой гидрокси, циано, алкил, алкокси, тиоалкил, галоген, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, амино, ацетил, -NHCOOC(СН₃)₃ или бензил, замещенный галогеном, или для неароматической части кольца также оксо, если особо не указано иное. Примеры гетероарильных группировок включают, но не ограничены ими, возможно замещенный имидазолил, возможно замещенный оксазолил, возможно замещенный тиазолил, возможно замещенный пиразинил, возможно замещенный пирролил, возможно замещенный пиридинил, возможно замещенный пиримидинил, возможно замещенный индолил, возможно замещенный изохинолинил, возможно замещенный карбазол-9-ил, возможно замещенный фуранил, возможно замещенный бензофуранил, возможно замещенный бензо[1,2,3]тиадиазолил, возможно замещенный бензо[b]тиофенил, возможно замещенный 9Н-тиоксантенил, возможно замещенный тиено(2,3-с]пиридинил и подобные или те, примеры которых, в частности, приведены здесь.

«С₃-С₆ циклоалкил» обозначает углеродное кольцо, имеющее от 3 до 6 атомов углерода в качестве членов кольца, и включает, но не ограничивается ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, а также те группы, которые в частности проиллюстрированы примерами ниже.

«5- 7-членный гетероцикл» обозначает насыщенное циклическое кольцо, включающее от 1 до 6 атомов углерода в качестве членов кольца, причем атомы остальных членов кольца выбраны из одного или более О, N и S. Предпочтительные 5- 7-членные гетероциклоалкильные группы представляют собой 5- или 6-членные гетероциклоалкильные группы. Примеры 5-7 и 5-6-членных гетероциклоалкильных групп включают, не ограничиваясь ими, возможно замещенные пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хинуклидинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазолилидинил, бензотиазолидинил, бензоазолилидинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиоморфолинилсульфоксид, тиоморфолинилсульфон, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 1-оксо-тиоморфолин, 1,1-диоксо-тиоморфолин, 1,4-диазепан, 1,4-оксазепан, а также те группы, которые, в частности, проиллюстрированы примерами ниже.

Также включены соединения формулы (I)

где

R¹ представляет собой 5- или 6-членное кольцо, соответственно формул (II) или (III):

R² представляет собой Н, Cl, C₁-С₇-алкил, С₃-С₆ -циклоалкил или -(CH₂)_m-R^a;

R³ представляет собой арил или гетероарил, которые возможно замещены: CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF ₂ или -O-C₁-С₇-алкилом, -(СО)-R ^b, -(CH₂)_m-R^c, -NH-(СО)-С ₁-С₇-алкилом, -O-CH₂F, -O-CHF ₂, -О-CF₃, -S(O)₂-R^d или гетероарилом, который возможно замещен C₁-С₇ -алкилом;

R⁴ представляет собой -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃, C₁ -С₇-алкил, -С₃-С₆-циклоалкил, -O-(СО)-С₁-С₇-алкил или -(CH₂ )_m-R^e;

R⁵ представляет собой C₁-С₇-алкил, C₁-С ₇-алкил-С₃-С₆-циклоалкил, -(СН ₂)_n-O-R^f, С₃-С₈ -алкенил-О-R^f, -(CH₂)_n-NR ^gR^h, -C₂-C₆-алкенил-NR ^gR^h или -(CH₂)_n-R ^e;

R^a представляет собой -O-C ₁-С₇-алкил или -ОН;

R^b представляет собой С₁-С₇-алкил, NH ₂ или -O-C₁-С₇-алкил;

R^c представляет собой -ОН, NH₂ или NH-(СО)-O-С ₁-С₇-алкил;

R^d представляет собой C₁-С₇-алкил, -NH₂, -NH-C ₁-С₇-алкил или -N-ди(С₁-С₇ -алкил);

R^e представляет собой -ОН, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -O-(СО)-С ₁-С₇-алкил или -С₃-С₆-циклоалкил;

R^f представляет собой C₁-С ₇-алкил, С₃-С₈-алкенил, С₃ -С₆-цикпоалкил, фенил, бензил или -(CO)-R';

R^g, R^h независимо друг от друга представляют собой Н, C₁-С₇-алкил, С ₃-С₆-циклоалкил, С₃-С₈ -алкенил, фенил, бензил или -(CO)-R', или R^g и R^h могут также вместе с атомом азота, с которым они соединены, образовывать 5-7-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, возможно замещенное 1 или 2 группами -ОН;

R' представляет собой NH₂, -NH-С₁-С ₇-алкил, C₁-C₇-алкил или C₁ -С₇-алкокси;

m представляет собой 1-4;

n представляет собой 2-6;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Также включены соединения формулы (I), которые представляют собой соединения формулы (Ia):

где R², R³ и R ⁴ являются такими, как определено выше.

В конкретных воплощениях соединения формулы (Ia) по изобретению представляют собой соединения, где:

R² представляет собой Н или C₁-С₇-алкил;

R³ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены: CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂, -O-C₁-С₇ -алкилом, -(CO)-R^b, -(CH₂)_m-R ^c, -NH-(СО)-С₁-С₇-алкилом, -O-CH ₂F, -O-CHF₂, -О-CF₃, -S(O)₂ -R^d или гетероарилом, который возможно замещен С ₁-С₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃ , C₁-С₇-алкил, -О-(СО)-С₁-С ₇-алкил, -С₃-С₆-циклоалкил или -(СН ₂)_m-R^e;

R^b , R^c, R^d, R^e и m являются такими, как определено выше, а также их фармацевтически приемлемые соли, например следующие соединения:

(5-метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты и

(5-метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты.

Кроме того, включены соединения формулы (I), которые представляют собой соединения формулы (Iб):

где R², R³ и R ⁴ являются такими, как определено выше.

В конкретных воплощениях соединения формулы (Iб) по изобретению представляют собой соединения, где:

R² представляет собой Н или C₁-С₇-алкил;

R³ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены: CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂, -O-C₁-С₇ -алкилом, -(CO)-R^b, -(CH₂)_m-R ^c, -NH-(СО)-С₁-С₇-алкилом, -O-CH ₂F, -O-CHF₂, -О-CF₃, -S(O)₂ -R^d или гетероарилом, который возможно замещен С ₁-С₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃ , C₁-С₇-алкил, -О-(СО)-С₁-С ₇-алкил или -(CH₂)_m-R^e ,

R^b, R^c, R^d, R^e и m являются такими, как определено выше, а также их фармацевтически приемлемые соли, например следующие соединения:

(2-метил-тиазол-4-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-тиазол-4-ил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-тиазол-4-ил)-амид 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-тиазол-4-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-тиазол-4-ил)-амид 3-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и

(2-метил-тиазол-4-ил)-амид 6-метил-3-(5-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты.

Кроме того, включены соединения формулы (I), которые представляют собой соединения формулы (Iв):

где R², R³ и R ⁴ являются такими, как определено выше.

В конкретных воплощениях соединения формулы (Iв) по изобретению представляют собой соединения, где:

R² представляет собой Н или С₁-С₇-алкил;

R³ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены: CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂, -О-С₁-С₇ -алкилом, -(СО)-R^b, -(CH₂)_m-R ^c, -NH-(СО)-С₁-С₇-алкилом, -O-CH ₂F, -O-CHF₂, -O-CF₃, -S(O)₂ -R^d или гетероарилом, который возможно замещен C ₁-C₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃ , C₁-С₇-алкил, -О-(СО)-С₁-С ₇-алкил, С₃-С₆-циклоалкил или -(CH ₂)_m-R^e;

R^b , R^c, R^d, R^e и m являются такими, как определено выше, а также их фармацевтически приемлемые соли, например следующие соединения:

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(4-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 3-(5-циано-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 3-(3-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-фениламино-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 3-(3-циано-5-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 3-(3-циано-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 3-(2-хлор-пиридин-4-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(4-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-амид 3-(5-циано-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-амид 3-(3-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-амид 3-(3-циано-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-амид 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метоксиметил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метоксиметил-тиазол-2-ил)-амид 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метоксиметил-тиазол-2-ил)-амид 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-циклопропил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-циклопропил-тиазол-2-ил)-амид 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-циклопропил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-циклопропил-тиазол-2-ил)-амид 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-2H-пиразол-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(1-метил-1H-пиразол-4-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 3-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(5-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 3-(5-циклопропил-2-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 6-гидроксиметил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 6-циклопропил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты и

(4-метил-тиазол-2-ил)-амид 6-этил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты.

Кроме того, включены соединения формулы (I), которые представляют собой соединения формулы (Iг):

где R², R³ и R ⁵ являются такими, как определено выше.

В конкретных воплощениях соединения формулы (Iг) по изобретению представляют собой соединения, где:

R² представляет собой Н или C₁-C₇-алкил;

R³ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены: CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂, -O-C₁-С₇ -алкилом, -(СО)-R^b, -(CH₂)_m-R ^c, -NH-(СО)-С₁-С₇-алкилом, -O-CH ₂F, -O-CHF₂, -О-CF₃, -S(O)₂ -R^d или гетероарилом, который возможно замещен C ₁-С₇-алкилом;

R⁵ представляет собой С₁-С₇-алкил, C₁ -С₇-алкил-С₃-С₆-циклоалкил, -(CH₂)_n-О-R^f, С₃-С ₈-алкенил-О-R^f, -(CH₂)_n -NR^gR^h, -C₂-C₆-алкенил-NR ^gR^h или -(CH₂)_n-R ^e;

R^b, R^c, R ^d, R^e, R^f, R^g, R^h , m и n являются такими, как определено выше, а также их фармацевтически приемлемые соли, например следующие соединения:

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 3-(5-циано-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(4-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 3-(3-циано-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 3-(3-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 3-(3-циано-5-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-фениламино-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 3-(2-хлор-пиридин-4-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(5-трифторметил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

[1-(2-метокси-этил)-1H-пиразол-3-ил]-амид 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

[1-(2-метокси-этил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

[1-(2-метокси-этил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

[1-(2-метокси-этил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид 3-(3-циано-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

[1-(2-метокси-этил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид 3-(4-фтор-пиридин-2-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

[1-(2-метокси-этил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид 3-(3-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

[1-(2-метокси-этил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид 3-(3-циано-5-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(1-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 3-(4-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(4-метил-тиазол-2-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(пиразин-2-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 3-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(6-метил-пиразин-2-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(4-метил-пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 3-(5-фтор-6-метил-пиридин-2-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 3-(5-хлор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(5-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 3-(5-циклопропил-2-метил-2H-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты и

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-циклопропил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты.

Кроме того, включены соединения формулы (I), которые представляют собой соединения формулы (Iд):

где R², R³ и R ⁴ являются такими, как определено выше.

В конкретных воплощениях соединения формулы (Iд) по изобретению представляют собой соединения, где:

R² представляет собой Н или С₁-С₇-алкил;

R³ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены: CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂, -О-С₁-С₇ -алкилом, -(CO)-R^b, -(СН₂)_m-R ^c, -NH-(СО)-С₁-С₇-алкилом, -O-CH ₂F, -O-CHF₂, -О-CF₃, -S(O)₂ -R^d или гетероарилом, который возможно замещен С ₁-С₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF ₃, С₁-С₇-алкил, -О-(СО)-С₁ -С₇-алкил или -(CH₂)_m-R ^e;

R^b, R^c, R ^d, R^e и m являются такими, как определено выше, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, включены соединения формулы (I), которые представляют собой соединения формулы (Ie):

где R², R³ и R ⁴ являются такими, как определено выше.

В конкретных воплощениях соединения формулы (Iе) по изобретению представляют собой соединения, где:

R² представляет собой Н или С₁-С₇-алкил;

R³ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены: CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂, -О-С₁-С₇ -алкилом, -(СО)-R^b, -(СН₂)_m-R ^c, -NH-(СО)-С₁-С₇-алкилом, -O-CH ₂F, -O-CHF₂, -О-CF₃, -S(O)₂ -R^d или гетероарилом, который возможно замещен C ₁-С₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF ₃, C₁-С₇-алкил, -О-(СО)-C₁ -C₇-алкил или -(CH₂)_m-R ^e;

R^b, R^c, R ^d, R^e и m являются такими, как определено выше, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, включены соединения формулы (I), которые представляют собой соединения формулы (Iж):

где R², R³ и R ⁴ являются такими, как определено выше.

В конкретных воплощениях соединения формулы (Iж) по изобретению представляют собой соединения, где:

R² представляет собой Н или C₁-С₇-алкил;

R³ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены: CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂ или -О-С₁-С₇ -алкилом, -(CO)-R^b, -(СН₂)_m-R ^c, -NH-(СО)-С₁-С₇-алкилом, -O-CH ₂F, -O-CHF₂, -О-CF₃, -S(O)₂ -R^d или гетероарилом, который возможно замещен С ₁-С₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF ₃, C₁-С₇-алкил, -О-(СО)-C₁ -C₇-алкил или -(CH₂)_m-R ^e;

R^b, R^c, R ^d, R^e и m являются такими, как определено выше, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, включены соединения формулы (I), которые представляют собой соединения формулы (Iз):

где R², R³ и R ⁴ являются такими, как определено выше.

В конкретных воплощениях соединения формулы (Iз) по изобретению представляют собой соединения, где:

R² представляет собой Н или C₁-С₇-алкил;

R³ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены: CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂, -O-C₁-С₇ -алкилом, -(СО)-R^b, -(CH₂)_m-R ^c, -NH-(СО)-С₁-С₇-алкилом, -O-CH ₂F, -O-CHF₂, -O-CF₃, -S(O)₂ -R^d или гетероарилом, который возможно замещен C ₁-C₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF ₃, С₁-С₇-алкил, -О-(СО)-С₁ -С₇-алкил или -(CH₂)_m-R ^e;

R^b, R^c, R ^d, R^e и m являются такими, как определено выше, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, включены соединения формулы (I), которые представляют собой соединения формулы (Iи):

где R², R³ и R ⁴ являются такими, как определено выше. В данном воплощении R⁴ также может быть Н.

В конкретных воплощениях соединения формулы (Iи) по изобретению представляют собой соединения, где:

R² представляет собой Н или С₁-С₇-алкил;

R³ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены: CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF ₂, -O-C₁-С₇-алкилом, -(CO)-R ^b, -(СН₂)_m-R^c, -NH-(СО)-С ₁-С₇-алкилом, -O-CH₂F, -O-CHF ₂, -O-CF₃, -S(O)₂-R^d или гетероарилом, который возможно замещен C₁-С₇ -апкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF₃, C₁ -С₇-алкил, -О-(СО)-С₁-С₇-алкил или -(CH₂)_m-R^e;

R^b, R^c, R^d, R^e и m являются такими, как определено выше, а также их фармацевтически приемлемые соли, например следующие соединения:

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амид 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амид 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(4-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амид 3-(3-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амид 3-(3-циано-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амид 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(4-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амид 3-(3-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амид 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амид 3-(3-циано-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амид 3-(5-циклопропил-2-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и

(5-фтор-пиридин-2-ил)-амид 3-(5-циклопропил-2-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты.

Кроме того, еще включены соединения формулы (I), которые представляют собой соединения формулы (Ik):

где R², R³ и R ⁴ являются такими, как определено выше.

В конкретных воплощениях соединения формулы (Ik) по изобретению представляют собой соединения, где:

R² представляет собой Н или С₁-С₇-алкил;

R³ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены: CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂, -О-С₁-С₇ -алкилом, -(СО)-R^b, -(CH₂)_m-R ^c, -NH-(СО)-С₁-С₇-алкилом, -O-CH ₂F, -O-CHF₂, -O-CF₃, -S(O)₂ -R^d или гетероарилом, который возможно замещен С ₁-С₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF ₃, С₁-С₇-алкил, -О-(СО)-С₁ -С₇-алкил или -(СН₂)_m-R ^e;

R^b, R^c, R ^d, R^e и m являются такими, как определено выше, а также их фармацевтически приемлемые соли, например следующие соединения:

(3-хлор-фенил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(3-хлор-фенил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты и

(3-хлор-фенил)-амид 3-(5-хлор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты.

Кроме того, еще включены соединения формулы (I), которые представляют собой соединения формулы (Iл):

где R², R³ и R ⁴ являются такими, как определено выше.

В конкретных воплощениях соединения формулы (Iл) по изобретению представляют собой соединения, где:

R² представляет собой Н или C₁-С₇-алкил;

R³ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены: CN, Cl, F, Br, CF₃, CHF₂, -O-C₁-С₇ -алкилом, -(CO)-R^b, -(CH₂)_m-R ^c, -NH-(СО)-С₁-С₇-алкилом, -O-CH ₂F, -O-CHF₂, -O-CF₃, -S(O)₂ -R^d или гетероарилом, который возможно замещен C ₁-С₇-алкилом;

R⁴ представляет собой Н, -ОН, Cl, F, Br, CN, -CHF₂, CF ₃, С₁-С₇-алкил, -О-(СО)-С₁ -С₇-алкил или -(CH₂)_m-R ^e;

R^b, R^c, R ^d, R^e и m являются такими, как определено выше, а также их фармацевтически приемлемые соли, например следующие соединения:

(2-хлор-пиридин-4-ил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-пиридин-4-ил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-пиридин-4-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-пиридин-4-ил)-амид 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-пиридин-4-ил)-амид 6-метил-3-(4-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-пиридин-4-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-пиридин-4-ил)-амид 3-(5-циано-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-пиридин-4-ил)-амид 3-(3-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;

(2-метил-пиридин-4-ил)-амид 3-(3-циано-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и

(2-метил-пиридин-4-ил)-амид 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты.

Данное изобретение также включает способы получения соединений по изобретению.

Соединения формулы (I) можно получить согласно следующему способу изобретения, включающему стадии, при которых:

а) защищенное по аминогруппе соединение формулы (V):

подвергают взаимодействию с соединением формулы (VI):

и затем удаляют защитную группу у полученного в результате соединения, чтобы получить соединение формулы (VIII):

б) соединение формулы (VIII) подвергают взаимодействию с соединением формулы (IX):

чтобы получить соединение формулы (I), где R¹, R² и R³ являются такими, как определено выше, Х представляет собой галоген, и N защищенный означает, что атом азота защищен любой подходящей традиционной защитной группой. N-защитной группой может, например, быть NHBoc или N(Boc)₂. Boc означает трет-бутилоксикарбонил.

Кроме того, данный способ описан подробно на схеме I и в общей процедуре I далее.

Соединения формулы (Ik) можно получить согласно следующему способу изобретения, включающему стадии, при которых соединение формулы (XIII):

подвергают взаимодействию с соединением формулы (XIV):

чтобы получить соединение формулы (Ik), где R², R³, R⁴ являются такими, как определено выше.

Соединения формулы (I) можно также получить согласно следующему способу изобретения, включающему стадии, при которых подвергают взаимодействию соединение формулы (XIII):

а) используя концентрированную водную неорганическую кислоту, чтобы получить соответствующую карбоновую кислоту, которую затем превращают в сложный эфир, чтобы получить соединение формулы (XV):

б) соединение формулы (XV) подвергают взаимодействию с соединением формулы (VI):

R ¹-NH₂ (VI)

чтобы получить соединение формулы (XVI):

в) соединение формулы (XVI) подвергают взаимодействию с соединением формулы (XIV):

чтобы получить соединение формулы (I), где R¹, R² и R³ являются такими, как определено выше.

В конкретных воплощениях изобретения, неорганическая кислота представляет собой HCl.

Кроме того, эти способы описаны подробно на схеме II и в общей процедуре II далее.

Общая процедура I:

Стадия 1

К раствору соединения (IV) (CAS: [135338-27-1]), которое можно получить исходя из имеющихся в продаже соединений формулы (II), используя, например, Ac₂O и МеОН, и N-метилморфолина в растворителе (например, метиленхлориде) добавляют дифенилфосфорилазид. Затем добавляют трет-бутанол и катализатор, например хлорид меди (I), и смесь нагревают. Соединение формулы (V) можно выделить и очистить, используя традиционные методы.

Стадия 2

К раствору имеющегося в продаже соединения формулы (VI) в растворителе (например, безводном диоксане) добавляют раствор триметилалюминия в гексане. Затем добавляют соединение формулы (V). Соединение формулы (VII) можно выделить и очистить, используя традиционные методы.

Стадия 3

Соединение формулы (VIII) можно получить, перемешивая кислый раствор соединения формулы (VII) в подходящем растворителе (например, метаноле). Соединение формулы (VIII) можно выделить и очистить, используя традиционные методы.

Стадия 4

Соединение формулы (I) можно получить катализируемым сочетанием соединения формулы (VIII) с соединением формулы (IX), используя, например, карбонат цезия, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xanthphos) и комплекс три(дибензилиденацетон)дипалладия и хлороформа (Pd₂ (dba)₃CHCl₃). Соединение формулы (I) можно затем выделить и очистить, используя традиционные методы. В некоторых случаях, когда Х представляет собой атом хлора или фтора, a R ³ представляет собой гетероциклический остаток, также возможно осуществлять стадию присоединения в отсутствие палладиевого катализатора, используя карбонат цезия в ДМФ. Соединение формулы (I) можно затем выделить и очистить, используя традиционные методы.

Общая процедура II

Стадия 1:

Соединение формулы (XII) можно получить в ходе взаимодействия имеющегося в продаже соединения формулы (X) с соединением формулы (XI), используя, например, оксалилхлорид и триэтиламин. Соединение формулы (XII) можно затем выделить и очистить, используя традиционные методы.

Стадия 2:

Соединение формулы (XIII) можно получить йодированием соединения формулы (XII), используя, например, n-BuLi и йод, как описали Epsztajn и др. [Synth. Commun. 27(6), 1075 (1997)]. Соединение формулы (XIII) можно затем выделить и очистить, используя традиционные методы.

Стадия 3:

Соединение формулы (Ik), где Y представляет собой СН, можно получить в ходе катализируемого взаимодействия с соединением формулы (XIV), используя, например, карбонат цезия, Xanthphos и Pd₂ (dba)₃.CHCl₃. Соединение формулы (Ik) можно затем выделить и очистить, используя традиционные методы.

Стадия 4:

Соединение формулы (XV) можно получить в ходе гидролиза амида до соответствующей карбоновой кислоты, используя концентрированную неорганическую кислоту, например, нагревая с обратным холодильником в 25% HCl всю ночь с последующим превращением неочищенной кислоты в ее соль, используя гидроксид натрия, и этерификацией с использованием метилиодида, как описали Epsztajn и др. [Synth. Commun. 27(6), 1075 (1997)]. Соединение формулы (XV) можно затем выделить и очистить, используя традиционные методы.

Стадия 5:

Соединение формулы (XVI) можно получить в ходе взаимодействия амина формулы R¹-NH₂ с триметилалюминием с последующей обработкой соединением (XV). Также возможно подвергать взаимодействию неочищенную кислоту, описанную на стадии 4, непосредственно с амином формулы R¹-NH₂ в присутствии связующего реагента, или превращать кислоту в ее хлорангидрид и затем подвергать взаимодействию с амином в присутствии основания, как описано на стадии 1. Соединение формулы (XVI) можно затем выделить и очистить, используя традиционные методы.

Стадия 6:

Соединение формулы (I) можно получить в ходе аминирования, катализируемого палладием, используя такие же методы, как описано на стадии 3.

Соединение формулы (I) можно затем выделить и очистить, используя традиционные методы.

Общая процедура III

Стадия 1:

Соединение формулы (XVII) можно получить, перемешивая кислый раствор соединения формулы (Va) в подходящем растворителе (например, метаноле). Соединение формулы (XVII) можно выделить и очистить, используя традиционные методы.

Стадия 2:

Соединение формулы (XVIII) можно получить путем диазотирования соединения формулы (XVII) с нитритом натрия или органическим производным нитрита, таким как трет-бутил- или изоамил-нитрит, в присутствии бромида меди (II) в органическом растворителе (реакция Зандмейера). Соединение формулы (XVIII) можно затем выделить и очистить, используя традиционные методы.

Стадия 3:

Соединение формулы (XX) можно получить в ходе катализируемого взаимодействия с аминосоединением формулы (XIX), используя, например, карбонат цезия, Xanthphos и Pd₂(dba)₃.CHCl₃ . Соединение формулы (XX) можно затем выделить и очистить, используя традиционные методы.

Стадия 4:

К раствору имеющегося в продаже аминосоединения формулы (VI) в растворителе (например, безводном диоксане) добавляют раствор триметилалюминия в гексане. Затем добавляют соединение формулы (XX). После завершения реакции соединение формулы (I) можно выделить и очистить, используя традиционные методы.

Стадия 3':

К раствору имеющегося в продаже аминосоединения формулы (VI) в растворителе (например, безводном диоксане) добавляют раствор триметилалюминия в гексане. Затем добавляют соединение формулы (XVIII). После завершения реакции соединение формулы (XXI) можно выделить и очистить, используя традиционные методы.

Стадия 4':

Соединение формулы (I) можно получить в ходе катализируемого палладием взаимодействия соединения формулы (XXI) с аминосоединением формулы (XIX), используя, например, карбонат цезия, Xanthphos и Pd₂(dba) ₃.CHCl₃. Соединение формулы (I) можно затем выделить и очистить, используя традиционные методы.

Общая процедура IV (вариации группы R²):

Стадия 1:

Соединение формулы (XXII) можно получить по реакции соединения формулы (XVII) (где R² представляет собой водород) с бромирующим реагентом (например: бромом, NBS (N-бромсукцинимидом) и т.п.) в подходящем растворителе (например, ацетонитриле). Соединение формулы (XXII) можно выделить и очистить, используя традиционные методы.

Стадия 2:

Соединение формулы (XXIII) можно получить в ходе Вос-защиты соединения формулы (XXII) с ди-трет-бутил-дикарбонатом (Вос)₂О в присутствии органического или неорганического основания (например: DMAP (диметиламинопиридина), триэтиламина) в органическом растворителе. Соединение формулы (XXIII) можно затем выделить и очистить, используя традиционные методы.

Стадия 3:

Соединение формулы (XXV) можно получить в ходе Pd-катализируемого сочетания с металлорганическим реагентом формулы (XXIV) (например: цинкорганическими реагентами, такими как производные диалкилцинка, галогениды алкилцинка, или оловоорганическими реагентами, такими как соединения тетраалкилолова), используя, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия в соответствующем органическом растворителе (например, диоксане или ТГФ). Соединение формулы (XXV) можно затем выделить и очистить, используя традиционные методы.

Стадия 4:

Соединение формулы (XVIII) можно получить в ходе удаления защитных Вос-групп у соединения формулы (XXV) в присутствии органической или неорганической кислоты (например: HCl, трифторуксусной кислоты) в подходящем растворителе (например: метаноле, метиленхлориде). После стадии удаления защитных групп следует диазотирование полученного в результате ароматического амина с нитритом натрия или органическим производным нитрита, таким как трет-бутил- или изоамил-нитрит, в присутствии бромида меди (II) в органическом растворителе (реакция Зандмейера). Соединение формулы (XVIII) можно затем выделить и очистить, используя традиционные методы.

Стадия 5:

К раствору аминосоединения формулы (VI) в растворителе (например, безводном диоксане) добавляют раствор триметилалюминия в гексане. Затем добавляют соединение формулы (XXV). После завершения реакции соединение формулы (XXVI) можно выделить и очистить, используя традиционные методы.

Кроме того, соединения формулы (XVIII) можно превратить в соединения формулы (I), используя способы, описанные в общей процедуре III. У соединений формулы (XXVI) можно удалить защитную Вос-группу с получением соединений формулы (VIII), которые затем можно превратить в соединения формулы (I), используя способы, уже описанные в общей процедуре I.

Изобретение также включает лекарство, содержащее одно или более чем одно соединение по этому изобретению и фармацевтически приемлемые эксципиенты, для лечения и предотвращения заболеваний, опосредованных mGluR5 рецептором, таких как острые и/или хронические неврологические расстройства, а также тревога, хроническая и острая боль, недержание мочи и ожирение.

Также изобретение включает применение соединений по этому изобретению для изготовления лекарства для лечения или предотвращения вышеупомянутых заболеваний.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы 1 можно легко получить согласно известным способам непосредственно, и принимая во внимание природу соединения, которое будет превращено в соль. Неорганические или органические кислоты, такие как, например, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и подобные подходят для образования фармацевтически приемлемых солей основных соединений формулы I. Соединения, которые содержат щелочные металлы или щелочноземельные металлы, например натрий, калий, кальций, магний или подобные, основные амины или основные аминокислоты подходят для образования фармацевтически приемлемых солей кислотных соединений.

Как уже упоминалось выше, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли являются антагонистами метаботропных глутаматных рецепторов и могут быть использованы для лечения или предотвращения заболеваний, опосредованных mGluR5 рецепторами, таких как острые и/или хронические неврологические расстройства, когнитивные нарушения и расстройства памяти, а также острая и хроническая боль. Неврологические нарушения, которые можно лечить, представляют собой, например, эпилепсию, шизофрению, тревогу, острые, травматические или хронические дегенеративные процессы нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS), рассеянный склероз, слабоумие, вызванное СПИДом, травмы глаз, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм или лекарственный паркинсонизм, а также состояния, которые ведут к глутамат-недостаточным функциям, таким, например, как спазмы мышц, конвульсии, мигрени, недержание мочи, алкогольная зависимость, никотиновая зависимость, психоз, опиатная зависимость, тревога, рвота, дискенезия и депрессия. Другие состояния, которые можно лечить, представляют собой ограниченную функцию мозга, вызванную операциями шунтирования или трансплантациями, недостаточное мозговое кровоснабжение, травмы спинного мозга, травмы головы, гипоксию, вызванную беременностью, остановку сердца и гипогликемию. Кроме того, ограниченная функция мозга, приводящая к умственной отсталости вследствие нарушений в процессе беременности, замедленное умственное развитие или генетические аномалии, такие как синдром ломкой Х-хромосомы, синдром Дауна или расстройства аутистического спектра (сидром Каннера, первазивное расстройство развития (PDD), синдром Аспергера), синдром нарушения внимания (ADD), поведенческие нарушения, такие как обсессивно-компульсивное расстройство (OCD), расстройства пищевого поведения (анорексия, булимия) также являются состояниями, которые можно лечить.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли особенно полезны в качестве анальгетиков. Болевые состояния, которые можно лечить, включают боль при воспалении, например артрит и ревматоидный артрит, васкулит, невропатическую боль, такую как тригеминальная невралгия или невралгия при опоясывающем лишае, диабетическую невропатическую боль, каузалгию, гипералгезию, сильную хроническую боль, послеоперационную боль и боль, связанную с различными состояниями, таким как рак, стенокардия, почечные или печеночные колики, менструация, мигрень и подагра.

Фармакологическую активность соединений тестировали, используя следующий метод.

Для экспериментов по связыванию кДНК, кодирующей mGlu 5a рецептор человека, временно трансфицировали в EBNA клетки, используя описанную Schlaeger и Christensen процедуру [Cytotechnology 15: 1-13 (1998)]. Гомогенат клеточных мембран хранили при -80°С до дня проведения эксперимента, когда их оттаивали, ресуспендировали и гомогенизировали с помощью Политрона в 15 мМ Tris-HCl, 120 мМ NaCl, 100 мМ KCl, 25 мМ CaCl₂ , 25 мМ MgCl₂ связывающем буфере при рН 7,4 до конечной концентрации для анализа 20 мкг белка на лунку.

Изотермы насыщения определяли добавлением двенадцати концентраций [³H]MPEP (0,04-100 нМ) к этим мембранам (в общем объеме 200 мкл) в течение 1 часа при 4°С.Эксперименты по конкуренции осуществляли с фиксированной концентрацией [³H]МРЕР (2 нМ) и определяли величины ИК₅₀ тестируемых соединений, используя 11 концентраций (0,3-10 000 нМ). Инкубировали в течение 1 часа при 4°С.

По окончании инкубации мембраны фильтровали через унифильтр (96-луночный белый микропланшет со связанным GF/C фильтром предварительно инкубировали 1 час в 0,1% PEI в буфере для промывки, Packard BioScience, Meriden, CT) с коллектором Filtermate 96 (Packard BioScience) и промывали 3 раза холодным 50 мМ Tris-HCl, рН 7,4 буфером. Неспецифическое связывание измеряли в присутствии 10 мкМ МРЕР. Радиоактивность на фильтре подсчитывали (3 минуты) на сцинтилляционном счетчике для микропланшетов Packard Top-count с коррекцией гашения после добавления 45 мкп microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Switzerland) и покачивания в течение 20 минут.

Для функциональных анализов осуществляли измерения [Са²⁺ ]i, как ранее описали Porter с соавт. [Br. J.Pharmacol. 128: 13-20 (1999)], на НЕК-293 клетках с рекомбинантными mGlu 5a рецепторами человека. Эти клетки насыщали красителем, используя Fluo 4-AM (получен от FLUKA, конечная концентрация 0,2 мкМ). Измерения [Са²⁺]i проводили с использованием флуориметрического планшетного анализатора (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA). Оценку антагониста осуществляли через 5 минут преинкубации с тестируемыми соединениями, после чего добавляли субмаксимальное количество агониста.

Кривые ингибирования (антагонисты) подгоняли под четырехпараметрическое логистическое уравнение, задавая ИК₅₀ и коэффициент Хилла, с использованием программного обеспечения для итеративного нелинейного подбора кривых (Xcel fit).

Для экспериментов по связыванию задают величины Ki тестируемых соединений. Величины Ki определяют по следующей формуле

K_i=ИК₅₀ /[1+L/K_d].

в которой величины ИК ₅₀ представляют собой концентрации тестируемых соединений, которые вызывают 50%-ное ингибирование конкурирующего радиолиганда ([³H]MPEP). L представляет собой концентрацию радиолиганда, используемого в экспериментах по связыванию, и величина K _d радиолиганда определяется эмпирически для каждой партии приготовленных мембран.

Соединения по настоящему изобретению являются антагонистами mGluR 5а рецепторов. Активности соединений формулы I, измеренные в описанном выше анализе, находятся в пределах K_i<4 мкМ и предпочтительно <150 нМ.

Пр.	Ki (mGluR5) [нМ]	Пр.	Ki (mGluR5) [нМ]	Пр.	Ki (mGluR5) [нМ]
2	30	22	66	103	14
4	42	51	82	106	56
8	21	54	55
14	28	60	367
16	27	92	10
18	78	96	57

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарств, например в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить перорально, например в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако эффективным также может быть ректальное введение, например в форме суппозиториев, или парентеральное, например в форме растворов для инъекций.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть переработаны с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических препаратов. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. могут быть использованы, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п.; однако в зависимости от природы активного вещества носители обычно не требуются для мягких желатиновых капсул. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.п. Адъюванты, такие как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п., могут быть использованы для водных инъекционных растворов водорастворимых солей соединений формулы I, но, как правило, не являются необходимыми. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.

Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для регулирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать и другие терапевтически ценные вещества.

Как упоминалось ранее, лекарства, содержащие соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертный эксципиент, также являются предметом настоящего изобретения, как и способ получения таких лекарств, при котором одно или более соединений формулы 1 или их фармацевтически приемлемых солей и, при желании, одно или более других терапевтически ценных веществ превращают в лекарственную форму вместе с одним или более чем одним терапевтически инертным носителем.

Дозировка может варьировать в широких пределах и, конечно, должна быть подобрана по индивидуальным потребностям в каждом конкретном случае. В общем, эффективная дозировка для перорального или парентерального введения находится в интервале 0,01-20 мг/кг/день, при дозировке 0,1-10 мг/кг/день, являющейся предпочтительной для всех описанных показаний. Суточная дозировка для взрослого человека весом 70 кг, соответственно, находится в интервале 0,7-1400 мг в день, предпочтительно между 7 и 700 мг в день.

Следующие примеры приводятся для дальнейшего пояснения изобретения, и подразумевается, что соединения, приведенные в примерах, не ограничивают изобретение.

Пример 1

(3-Хлор-фенил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Стадия 1: (3-Хлор-фенил)-амид 6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Раствор 6-метилпиколиновой кислоты (5,0 г, 36 ммоль) в ТГФ (60,0 мл) обрабатывали двумя каплями ДМФ и 3,5 мл (5,09 г, 40 ммоль, 1,1 эквив.) оксалилхлорида добавляли по каплям. Раствор перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь затем выпаривали досуха в вакууме. Остаток переносили в 40 мл безводного ТГФ и охлаждали до 0°С. Триэтиламин (6,1 мл, 4,43 г, 44 ммоль, 1,2 эквив.) и раствор 4,23 мл (5,12 г, 40 ммоль, 1,1 эквив.) 3-хлор-анилина в 15 мл безводного ТГФ добавляли по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут при 0°С и затем нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре темно-коричневую суспензию фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток растворяли в 200 мл этилацетата, который промывали один раз солевым раствором. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрирование в вакууме давало 7,7 г темно-коричневого остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии (гептан/этилацетат 4:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (всего 5,05 г, 56%), MS (ISP): m/e=247,1,249,1 (M+H⁺).

Стадия 2: (3-Хлор-фенил)-амид 3-йод-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Раствор (3-хлор-фенил)-амида 6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (1,96 г, 7,9 ммоль) в ТГФ (20,0 мл) охлаждали до -78°С. 1,6 М раствор n-BuLi в гексане (11,0 мл, 17,6 ммоль, 2,2 эквив.) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при -78°С. Раствор 2,02 г (7,9 ммоль) йода в ТГФ (20,0 мл) добавляли по каплям, поддерживая температуру ниже -75°С. Через 5 минут реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Смесь гасили, добавляя насыщ. раствор сульфата аммония (5 мл) и 40% раствор гидросульфита натрия (5 мл). Добавляя насыщ. раствор бикарбоната, рН раствора доводили до 8. Смесь затем экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водой, высушивали над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Темно-коричневый остаток (2,66 г) очищали с помощью флэш-хроматографии (гептан/этилацетат 9:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества (всего 1,42 г, 48%), MS (ISP): m/e=373,0, 375,0 (M+H⁺).

Стадия 3: (3-Хлор-фенил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

В 5 мл микроволновом реакционном сосуде растворяли 50 мг (0,134 ммоль) (3-хлор-фенил)-амида 3-йод-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и 16 мг (0,168 ммоль, 1,25 эквив.) 3-аминопиридина в 2 мл диоксана. Карбонат цезия (61 мг, 188 ммоль, 1,4 эквив.) добавляли и аргоном барботировали суспензию в течение 3 минут.Затем добавляли Xanthphos (26 мг, 0,044 ммоль, 0,33 эквив.) и Pd ₂(dba)₃.CHCl₃ (14 мг, 0,013 ммоль, 0,1 эквив.) и смесь нагревали в течение 30 минут при 150°С в условиях микроволнового излучения. Смесь разбавляли метиленхлоридом, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное в результате темно-коричневое масло (129 мг) очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент: гептан / этилацетат 4:1 до 3:2), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (всего 11 мг, 24%), MS (ISP): m/e=339,1, 341,1 (M+H⁺).

Пример 2

(3-Хлор-фенил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, MS (ISP): m/e=340,1, 342,0 (M+H⁺), получали из (3-хлор-фенил)-амида 3-йод-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу примера 1. На стадии 3 использовали 5-аминопиримидин (CAS: [591-55-9]) вместо 3-аминопиридина.

Пример 3

(3-Хлор-фенил)-амид 3-(5-хлор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, MS (ISP): m/e=373,1, 375,1 (M+H⁺), получали из (3-хлор-фенил)-амида 3-йод-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу примера 1. На стадии 3 использовали 3-амино-5-хлорпиридин (CAS: [22353-34-0]) вместо 3-аминопиридина.

Пример 4

(2-Хлор-пиридин-4-ил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Стадия 1: Метиловый эфир 3-трет-бутоксикарбониламино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

К раствору 2-метилового эфира 6-метил-пиридин-2,3-дикарбоновой кислоты (CAS:[135338-27-1]) (4,93 г, 25 ммоль) и N-метилморфолина (3,05 мл, 2,81 г, 28 ммоль, 1,1 эквив.) в метиленхлориде (100,0 мл) добавляли по каплям дифенилфосфорил-азид (DPPA, 6,14 мл, 7,88 г, 28 ммоль, 1,1 эквив.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и затем нагревали до 70°С в течение 2 часов, в результате чего наблюдалось выделение азота. Затем трет-бутанол (3,56 мл, 2,81 г, 38 ммоль, 1,5 эквив.) и хлорид меди (I) (25 мг, 0,25 ммоль, 0,01 эквив.) добавляли и смесь нагревали при 70°С в течение еще 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, перемешивали всю ночь и концентрировали в вакууме. Полученное в результате темно-коричневое масло (16,9 г) очищали с помощью флэш-хроматографии (гептан/этилацетат 3:2), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (всего 5,06 г, 75%), MS (ISP): m/e=267,2 (М+H⁺).

Стадия 2: трет-Бутиловый эфир [2-(2-хлор-пиридин-4-илкарбамоил)-6-метил-пиридин-3-ил]-карбаминовой кислоты

К раствору 2-хлор-4-аминопиридина (0,97 г, 7,5 ммоль, 4,0 эквив.) в безводном диоксане (20,0 мл) добавляли 3,75 мл 2 М раствора триметилалюминия в гексане (7,5 ммоль, 4,0 эквив.) и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем метиловый эфир 3-шрет-бутоксикарбониламино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (0,50 г, 1,88 ммоль) добавляли и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой (0,5 мл), перемешивали в течение 5 минут, высушивали, добавляя сульфат магния, и фильтровали через Дикалит, который затем промывали метиленхлоридом. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (гептан/этилацетат 2:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (всего 0,50 г, 73%), MS (ISP): m/e=363,1, 365,0 (M+H ⁺).

Стадия 3: (2-Хлор-пиридин-4-ил)-амид 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Насыщенный HCl раствор трет-бутилового эфира [2-(2-хлор-пиридин-4-илкарбамоил)-6-метил-пиридин-3-ил]-карбаминовой кислоты (0,50 г, 1,38 ммоль) в метаноле (13,0 мл) перемешивали всю ночь при комнатной температуре и выпаривали досуха в вакууме. Оставшуюся хлороводородную соль переносили в 15 мл воды, доводили рН до 8,5, добавляя насыщ. раствор карбоната натрия. Полученную в результате суспензию экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (всего 0,35 г, 97%). MS (ISP): m/e=263,1, 265,1 (M+H⁺).

Стадия 4: (2-Хлор-пиридин-4-ил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

В 5 мл микроволновом реакционном сосуде растворяли 80 мг (0,31 ммоль) (2-хлор-пиридин-4-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и 60 мг (0,38 ммоль, 1,25 эквив.) 3-бромпиридина в 4 мл диоксана. Карбонат цезия (139 мг, 0,43 ммоль, 1,4 эквив.) добавляли и аргоном барботировали суспензию в течение 3 минут. Затем добавляли Xanthphos (58 мг, 0,10 ммоль, 0,33 эквив.) и Pd₂(dba)₃.CHCl₃ (32 мг, 0,03 ммоль, 0,1 эквив.) и смесь нагревали в течение 2 часов при 160°С в условиях микроволнового излучения. К смеси добавляли силикагель (5 г) и смесь выпаривали досуха в вакууме. Порошком заполняли колонку для флэш-хроматографии и элюировали (гептан/этилацетат 2:1), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (всего 43 мг, 41%), MS (ISP): m/e=340,1, 342,0 (M+H⁺).

Пример 5

(2-Метил-пиридин-4-ил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из метилового эфира 3-трет-бутоксикарбониламино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу примера 4; использование на стадии 2 2-метил-4-аминопиридина (CAS:[18437-58-6]) вместо 2-хлор-4-аминопиридина давало трет-бутиловый эфир [2-(2-метил-пиридин-4-илкарбамоил)-6-метил-пиридин-3-ил]-карбаминовой кислоты, MS (ISP): m/e=343,1 (M+H⁺). Удаление защитной Вос-группы, описанное на стадии 3 примера 4, давало (2-метил-пиридин-4-ил)-амид 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты, MS (ISP): m/e=243,4 (M+H⁺). Катализируемое палладием арилирование с 3-бромпиридином, как описано на стадии 4 примера 4, давало конечный продукт в виде светло-желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=320,0 (M+H ⁺).

Пример 6

(2-Метил-пиридин-4-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (2-метил-пиридин-4-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу примера 20, использование 5-бромпиримидина вместо 3-бромпиридина давало конечное соединение в виде бежевого твердого вещества, MS (ISP): m/e=321,0 (M+H⁺).

Пример 7

(2-Метил-пиридин-4-ил)-амид 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

В 5 мл микроволновом реакционном сосуде растворяли 70 мг (0,29 ммоль) (2-метил-пиридин-4-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 5) и 266 мг (2,31 ммоль, 8,0 эквив.) 3,5-дифторпиридина в 1,5 мл ДМФ. Карбонат цезия (376 мг, 1,16 ммоль, 4,0 эквив.) добавляли и на суспензию воздействовали ультразвуком в атмосфере аргона в течение 10 минут. Смесь нагревали в течение 72 часов при 120°С на масляной бане и затем в течение 1 часа при 160°С в условиях микроволнового излучения. Темно-коричневую суспензию фильтровали через Дикалит, который промывали этилацетатом. Фильтрат выпаривали досуха в вакууме и остаток растворяли в 200 мл этилацетата, который промывали один раз солевым раствором. После сушки над сульфатом магния и концентрирования в вакууме остаток (90 мг) очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент: гептан / этилацетат 1:1 до 0:1), получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (23 мг, 24%), MS (ISP): m/e=338,1 (M+H⁺).

Пример 8

(5-Фтор-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали согласно общему методу примера 4, использование на стадии 2 2-амино-5-фторпиридина вместо 2-хлор-4-аминопиридина давало трет-бутиловый эфир [2-(5-фтор-пиридин-2-илкарбамоил)-6-метил-пиридин-3-ил]-карбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества. MS (ISP): m/e=347,0 (М+H⁺). Удаление защитной Вос-группы, описанное на стадии 3 примера 4, давало (5-фтор-пиридин-2-ил)-амид 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=247,3 (M+H⁺). Катализируемое палладием арилирование с 3-бромпиридином, как описано на стадии 4 примера 4, давало конечный продукт в виде светло-желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=324,3 (М+H ⁺).

Пример 9

(5-Фтор-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, MS (ISP): m/e=325,0 (М+H⁺), получали из (5-фтор-пиридин-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу примера 20, используя 5-бромпиримидин вместо 3-бромпиридина.

Пример 10

(5-Фтор-пиридин-2-ил)-амид 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество, MS (ISP): m/e=342,1 (M+H⁺), получали из (5-фтор-пиридин-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и 3,5-дифторпиридина согласно общему методу примера 7.

Пример 11

(5-Фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из метилового эфира 3-трет-бутокси-карбониламино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу примера 4; использование на стадии 2 2-амино-5-фтор-6-метилпиридина (Sanchez & al., J.Heterocycl.Chem. 24, 215 (1987); CAS:[110919-71-6]) вместо 2-хлор-4-аминопиридина давало mpem-бутиловый эфир [2-(5-фтор-6-метил-пиридин-2-илкарбамоил)-6-метил-пиридин-3-ил]-карбаминовой кислоты, белое твердое вещество, MS (ISP): m/e=361,0 (M+H ⁺). Снятие защитной Вос-группы, как описано на стадии 3 примера 4, давало (5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амид 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты, белое твердое вещество, MS (ISP): m/e=261,3 (M+H ⁺). Катализируемое палладием арилирование с 3-бромпиридином, как описано на стадии 4 примера 4, давало конечный продукт в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=338,1 (M+H ⁺).

Пример 12

(5-Фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество, MS (ISP): m/e=339,3 (M+H⁺), получали из (5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу примера 20, используя 5-бромпиримидин вместо 3-бромпиридина.

Пример 13

(5-Фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амид 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество, MS (ISP): m/e=356,1 (M+H⁺), получали из (5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и 3,5-дифторпиридина согласно общему методу примера 7.

Пример 14

(4-Метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали согласно общему методу примера 4, использование на стадии 2 2-амино-4-метилтиазола вместо 2-хлор-4-аминопиридина давало трет-бутиловый эфир [6-метил-2-(4-метил-тиазол-2-илкарбамоил)-пиридин-3-ил]-карбаминовой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ISP): m/e=349,0 (M+H⁺). Снятие защитной Вос-группы, как описано на стадии 3 примера 4, давало (4-метил-тиазол-2-ил)-амид 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты в виде грязно-белого твердого вещества, MS (ISP): m/e=249,4 (М+H⁺). Катализируемое палладием арилирование с 3-бромпиридином, как описано на стадии 4 примера 4, давало конечный продукт в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=326,0 (M+H ⁺).

Пример 15

(4-Метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество, MS (ISP): m/e=327,0 (М+H⁺), получали из (4-метил-тиазол-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу примера 20, используя 5-бромпиримидин вместо 3-бромпиридина.

Пример 16

(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали согласно общему методу примера 4, использование на стадии 2 1-метил-1H-пиразол-3-иламина вместо 2-хлор-4-аминопиридина давало трет-бутиловый эфир [6-метил-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-илкарбамоил)-пиридин-3-ил]-карбаминовой кислоты в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ISP): m/e=332,0 (M+H⁺). Удаление защитной Вос-группы, как описано на стадии 3 примера 4, давало (1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты в виде грязно-белого твердого вещества, MS (ISP): m/e=232,3 (М+H⁺). Катализируемое палладием арилирование с 3-бромпиридином, как описано на стадии 4 примера 4, давало конечный продукт в виде светло-коричневого твердого вещества, MS (ISP): m/e=309,1 (M+H⁺).

Пример 17

(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество, MS (ISP): m/e=310,4 (М+Н⁺), получали из (1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу примера 20, используя 5-бромпиримидин вместо 3-бромпиридина.

Пример 18

(4-Трифторметил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали согласно общему методу примера 4, использование на стадии 2 4-трифторметил-тиазол-2-иламина вместо 2-хлор-4-аминопиридина давало трет-бутиловый эфир [6-метил-2-(4-трифторметил-тиазол-2-илкарбамоил)-пиридин-3-ил]-карбаминовой кислоты в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ISP): m/e=403,0 (М+Н⁺). Снятие защитной Вос-группы, как описано на стадии 3 примера 4, давало (4-трифторметил-тиазол-2-ил)-амид 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты в виде грязно-белого твердого вещества, MS (ISP): m/e=303,0 (M+H⁺). Катализируемое палладием арилирование с 3-бромпиридином, как описано на стадии 4 примера 4, давало конечный продукт в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=380,0 (М+H⁺).

Пример 19

(4-Трифторметил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество, MS (ISP): m/e=381,0 (М+H⁺), получали из (4-трифторметил-тиазол-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу примера 20, используя 5-бромпиримидин вместо 3-бромпиридина.

Пример 20

(2-Метил-пиридин-4-ил)-амид 6-метил-3-(4-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

В 10 мл реакционном сосуде растворяли 55 мг (0,23 ммоль) (2-метил-пиридин-4-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 5) и 81 мг (0,45 ммоль, 2,0 эквив.) 3-бром-4-метилпиридина в 3 мл диоксана. Карбонат цезия (148 мг, 0,45 ммоль, 2,0 эквив.) добавляли и аргоном барботировали суспензию в течение 3 минут. Затем добавляли Xanthphos (43 мг, 0,075 ммоль, 0,33 эквив.) и Pd₂(dba)₃.CHCl₃ (23,5 мг, 0,023 ммоль, 0,1 эквив.), сосуд закрывали и смесь нагревали в течение 19 часов при 130°С. К смеси добавляли силикагель (5 г) и смесь выпаривали досуха в вакууме. Порошком заполняли колонку для флэш-хроматографии и элюировали (гептан / этилацетат 4:1), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого кристаллического твердого вещества (всего 28 мг, 28%), MS (ISP): m/e=334,0 (M+H ⁺).

Пример 21

(2-Метил-пиридин-4-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (2-метил-пиридин-4-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 5) согласно общему методу примера 20, используя 3-бром-2-метилпиридин вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде желтого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=334,1 (М+Н⁺).

Пример 22

(2-Метил-пиридин-4-ил)-амид 3-(5-циано-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (2-метил-пиридин-4-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 5) согласно общему методу примера 20, используя 5-бром-3-цианопиридин вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=345,0 (М+Н⁺).

Пример 23

(2-Метил-пиридин-4-ил)-амид 3-(3-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (2-метил-пиридин-4-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 5) согласно общему методу примера 20, используя 1-бром-3-фторбензол вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде желтого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=337,3 (M+H⁺).

Пример 24

(2-Метил-пиридин-4-ил)-амид 3-(3-циано-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (2-метил-пиридин-4-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 5) согласно общему методу примера 20, используя 3-бромбензонитрил вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде желтого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=344,0 (М+H⁺).

Пример 25

(2-Метил-пиридин-4-ил)-амид 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (2-метил-пиридин-4-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 5) согласно общему методу примера 20, используя 1-бром-3,5-дифторбензол вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде желтого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=355,1 (М+H⁺).

Пример 26

(5-Фтор-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(4-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (5-фтор-пиридин-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 8) согласно общему методу стадии 6 примера 5, используя 3-бром-4-метилпиридин вместо 3-бромпиридина, что давало конечное соединение в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=338,3 (М+H⁺).

Пример 27

(5-Фтор-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (5-фтор-пиридин-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 8) согласно общему методу примера 20, используя 3-бром-2-метилпиридин вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=338,3 (М+H⁺).

Пример 28

(5-Фтор-пиридин-2-ил)-амид 3-(3-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (5-фтор-пиридин-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 8) согласно общему методу примера 20, используя 1-бром-3-фторбензол вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде желтого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=341,1 (M+H⁺).

Пример 29

(5-Фтор-пиридин-2-ил)-амид 3-(3-циано-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (5-фтор-пиридин-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 8) согласно общему методу примера 20, используя 3-бромбензонитрил вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде желтого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=348,0 (M+H⁺).

Пример 30

(5-Фтор-пиридин-2-ил)-амид 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (5-фтор-пиридин-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 8) согласно общему методу примера 20, используя 1-бром-3,5-дифторбензол вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде грязно-белого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=358,9 (M+H⁺).

Пример 31

(4-Метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(4-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (4-метил-тиазол-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 14) согласно общему методу примера 20, используя 3-бром-4-метилпиридин вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде грязно-белого твердого вещества, MS (ISP): m/e=340,3 (M+H⁺).

Пример 32

(4-Метил-тиазол-2-ил)-амид 3-(5-циано-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (4-метил-тиазол-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 14) согласно общему методу примера 20, используя 5-бром-3-цианопиридин вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде грязно-белого твердого вещества, MS (ISP): m/e=351,1 (M+H⁺).

Пример 33

(4-Метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (4-метил-тиазол-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 14) согласно общему методу примера 20, используя 3-бром-2-метилпиридин вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=340,0 (M+H⁺).

Пример 34

(4-Метил-тиазол-2-ил)-амид 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (4-метил-тиазол-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 14) согласно общему методу примера 20, используя 3-бром-5-фторпиридин (CAS[407-20-5]) вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=344,0 (М+H⁺).

Вышеупомянутое исходное вещество, 3-бром-5-фторпиридин, синтезировали из имеющегося в продаже 5-бромникотинамида следующим образом.

Стадия 1: 3-Амино-5-бромпиридин

К охлажденному до 0°С раствору 31,8 г (0,79 моль) гидроксида натрия и 40,7 г (0,255 моль) брома в 340 мл воды добавляли 42,0 г (0,209 моль) имеющегося в продаже 5-бромникотинамида. Смесь нагревали до комнатной температуры и затем нагревали в течение 1 часа при 70°С. Полученную в результате коричневую суспензию охлаждали до комнатной температуры. Водную фазу насыщали солевым раствором и экстрагировали три раза смесью 1:1 ТГФ и трет-бутил-метилового эфира. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрирование в вакууме давало 39,1 г темно-коричневого остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии (гептан/этилацетат 1:1), получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (всего 70,2 г, 70%), MS (ISP): m/e=173,1, 175,1 (M+H⁺).

Стадия 2: 3-Бром-5-Фторпиридин

В охлажденный до -10°С раствор 10,0 г (0,058 моль) 3-амино-5-бромпиридина в 59 мл 50% тетрафторборной кислоты добавляли по каплям раствор 4,19 г (0,06 моль) нитрита натрия в 13 мл воды. После перемешивания в течение 1 часа при -8°С добавляли 150 мл эфира к коричневой суспензии. Неочищенную соль диазония отфильтровывали и промывали эфиром. Затем эту неочищенную соль добавляли по частям к 200 мл толуола, нагретого при 80°С. После перемешивания в течение 1 часа при 90°С органическую фазу концентрировали. Светло-желтый остаток суспендировали в 150 мл воды и рН доводили до 11 с 32% раствором гидроксида натрия. Полученный в результате раствор экстрагировали три раза 200 мл метиленхлорида. Объединенные органические фазы промывали водой, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный материал 15,4 г (коричневое масло) очищали вакуумной перегонкой (10 мбар, 35°С) и получали 5,6 г (0,032 моль, 55%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, MS (ISP): m/e=176,1, 178,1 (М+H⁺).

Пример 35

(4-Метил-тиазол-2-ил)-амид 3-(3-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (4-метил-тиазол-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 14) согласно общему методу примера 20, используя 1-бром-3-фторбензол вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=343,1 (M+H⁺).

Пример 36

(4-Метил-тиазол-2-ил)-амид 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (4-метил-тиазол-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 14) согласно общему методу примера 20, используя 1-бром-3,5-дифторбензол вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=361,4 (М+H⁺).

Пример 37

(4-Метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-фениламино-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (4-метил-тиазол-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 14) согласно общему методу примера 20, используя бромбензол вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=325,0 (M+H⁺).

Пример 38

(4-Метил-тиазол-2-ил)-амид 3-(3-циано-5-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (4-метил-тиазол-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 14) согласно общему методу примера 20, используя 3-бром-5-фторбензонитрил вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде светло-желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=367,9 (M+H⁺).

Пример 39

(4-Метил-тиазол-2-ил)-амид 3-(3-циано-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (4-метил-тиазол-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 14) согласно общему методу примера 20, используя 3-бромбензонитрил вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=350,3 (M+H⁺).

Пример 40

(4-Метил-тиазол-2-ил)-амид 3-(2-хлор-пиридин-4-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (4-метил-тиазол-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 14) согласно общему методу примера 20, используя 4-бром-2-хлорпиридин вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=360,1, 362,1 (M+H⁺).

Пример 41

(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 3-(5-циано-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 16) согласно общему методу примера 20, используя 5-бром-3-цианопиридин вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде светло-желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=334,3 (M+H⁺).

Пример 42

(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(4-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 16) согласно общему методу примера 20, используя 3-бром-4-метилпиридин вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде светло-коричневого твердого вещества, MS (ISP): m/e=323,5 (M+H⁺).

Пример 43

(1-Метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 16) согласно общему методу примера 20, используя 3-бром-2-метилпиридин вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде оранжевого твердого вещества, MS (ISP): m/e=323,1 (М+Н⁺).

Пример 44

(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 16) согласно общему методу примера 20, используя 3-бром-5-фторпиридин вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=327,1 (M+H⁺).

Пример 45

(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 16) согласно общему методу примера 20, используя 1-бром-3,5-дифторбензол вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде светло-желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=344,0 (М+Н⁺).

Пример 46

(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 3-(3-циано-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 16) согласно общему методу примера 20, используя 3-бромбензонитрил вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=333,3 (M+H⁺).

Пример 47

(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 3-(3-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 16) согласно общему методу примера 20, используя 1-бром-3-фторбензол вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде светло-коричневого твердого вещества, MS (ISP): m/e=326,0 (М+H⁺).

Пример 48

(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 3-(3-циано-5-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 16) согласно общему методу примера 20, используя 3-бром-5-фторбензонитрил вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде грязно-белого твердого вещества, MS (ISP): m/e=351,4 (M+H⁺).

Пример 49

(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-фениламино-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 16) согласно общему методу примера 20, используя бромбензол вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=308,4 (M+H⁺).

Пример 50

(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 3-(2-хлор-пиридин-4-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 16) согласно общему методу примера 20, используя 4-бром-2-хлорпиридин вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде грязно-белого твердого вещества, MS (ISP): m/e=343,0, 345,0 (M+H⁺).

Пример 51

(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(5-трифторметил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 16) согласно общему методу примера 20, используя 3-бром-5-(трифторметил)пиридин вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде грязно-белого твердого вещества, MS (ISP): m/e=377,4 (М+H⁺).

Пример 52

(5-Фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(4-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 11) и 3-бром-4-метилпиридина согласно общему методу примера 20, что давало конечное соединение в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=352,0 (M+H⁺).

Пример 53

(5-Фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 11) согласно общему методу примера 20, используя 3-бром-2-метилпиридин вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=352,1 (М+H⁺).

Пример 54

(5-Фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амид 3-(3-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 11) согласно общему методу примера 20, используя 1-бром-3-фторбензол вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде желтого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=355,3 (М+Н⁺).

Пример 55

(5-Фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амид 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 11) согласно общему методу примера 20, используя 1-бром-3,5-дифторбензол вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=373,1 (M+H⁺).

Пример 56

(5-Фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амид 3-(3-циано-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (5-фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 11) согласно общему методу примера 20, используя 3-бромбензонитрил вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=362,3 (М+H⁺ ).

Пример 57

(4-Трифторметил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(4-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (4-трифторметил-тиазол-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 18) и 3-бром-4-метилпиридина согласно общему методу примера 20, что давало конечное соединение в виде оранжевого твердого вещества, MS (ISP): m/e=394,0 (M+H ⁺).

Пример 58

(4-Трифторметил-тиазол-2-ил)-амид 3-(5-циано-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (4-трифторметил-тиазол-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 18) согласно общему методу примера 20, используя 5-бром-3-цианопиридин вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде грязно-белого твердого вещества, MS (ISP): m/e=405,4 (M+H ⁺).

Пример 59

(4-Трифторметил-тиазол-2-ил)-амид 3-(3-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (4-трифторметил-тиазол-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 18) согласно общему методу примера 20, используя 1-бром-3-фторбензол вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=397,1 (M+H⁺ ).

Пример 60

(4-Трифторметил-тиазол-2-ил)-амид 3-(3-циано-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (4-трифторметил-тиазол-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 18) согласно общему методу примера 20, используя 3-бромбензонитрил вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде светло-коричневого твердого вещества, MS (ISP): m/e=404,0 (M+H ⁺).

Пример 61

(4-Трифторметил-тиазол-2-ил)-амид 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (4-трифторметил-тиазол-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 18) согласно общему методу примера 20, используя 1-бром-3,5-дифторбензол вместо 3-бром-4-метилпиридина, что давало конечное соединение в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=414,6 (M+H⁺ ).

Пример 62

(2-Метил-тиазол-4-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из метилового эфира 3-трет-бутокси-карбониламино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу примера 4; использование на стадии 2 4-амино-2-метилтиазола (CAS:[103392-01-4], European Patent EP 321115) вместо 2-хлор-4-аминопиридина давало трет-бутиловый эфир [6-метил-2-(2-метил-тиазол-4-илкарбамоил)-пиридин-3-ил]-карбаминовой кислоты в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=349,0 (М+Н⁺). Снятие защитной Вос-группы, как описано на стадии 3 примера 4, давало (2-метил-тиазол-4-ил)-амид 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=249,1 (M+H ⁺). Катализируемое палладием арилирование с 5-бромпиримидином, как описано в примере 20, давало конечное соединение в виде грязно-белого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=327,0 (М+H ⁺).

Пример 63

(2-Метил-тиазол-4-ил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (2-метил-тиазол-4-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и 3-бромпиридина согласно общему методу примера 20, что давало конечное соединение в виде желтого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=326,0 (М+H⁺).

Пример 64

(2-Метил-тиазол-4-ил)-амид 3-(5-фтор-лиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (2-метил-тиазол-4-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и 3-бром-5-фторпиридина согласно общему методу примера 20, что давало конечное соединение в виде грязно-белого твердого вещества, MS (ISP): m/e=344,3 (M+H⁺).

Пример 65

[1-(2-Метокси-этил)-1H-пиразол-3-ил]-амид 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из метилового эфира 3-трет-бутокси-карбониламино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу примера 4; использование на стадии 2 1-(2-метокси-этил)-1Н-пиразол-3-ил-амина вместо 2-хлор-4-аминопиридина давало трет-бутиловый эфир {2-[1-(2-метокси-этил)-1Н-пиразол-3-илкарбамоил]-6-метил-пиридин-3-ил}-карбаминовой кислоты в виде желтого масла, MS (ISP): m/e=376,5 (М+H⁺ ). Снятие защитной Вос-группы, как описано на стадии 3 примера 4, давало [1-(2-метокси-этил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты в виде желтого масла, MS (ISP): m/e=276,3 (M+H⁺ ). Катализируемое палладием арилирование согласно общему методу, описанному в примере 20, с использованием 1-бром-3,5-дифторбензола вместо 3-бромпиридина давало конечное соединение в виде светло-коричневого твердого вещества, MS (ISP): m/e=388,4 (М+H⁺).

1-(2-Метокси-этил)-1Н-пиразол-3-ил-амин, используемый в вышеприведенном примере, синтезировали согласно следующей процедуре.

3-Аминопиразол (2 г, 23 ммоль) растворяли в 15 мл ДМСО. Гидроксид калия (3,8 г, 69 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. 2-Бромэтилметиловый эфир (3,2 г, 23 ммоль) добавляли и продолжали перемешивать при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь выливали в 100 мл солевого раствора и экстрагировали три раза 100 мл этилацетата. Органические фазы объединяли, высушивали с сульфатом натрия и выпаривали. Два региоизомера разделяли с помощью флэш-хроматографии и указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого масла (0,824 г, 25%), MS (ISP): m/e=142,1 (M+H⁺).

Пример 66

[1-(2-Метокси-этил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из [1-(2-метокси-этил)-1Н-пиразол-3-ил]-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу стадии примера, использование 3,5-дифторпиридина вместо 3-бромпиридина давало конечное соединение в виде грязно-белого твердого вещества, MS (ISP): m/e=371,3 (М+Н⁺).

Пример 67

[1-(2-Метокси-этил)-1H-пиразол-3-ил]-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из [1-(2-метокси-этил)-1Н-пиразол-3-ил]-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу стадии примера, использование 5-бромпиримидина вместо 3-бромпиридина давало конечное соединение в виде грязно-белого твердого вещества, MS (ISP): m/e=354,1 (M+H⁺).

Пример 68

[1-(2-Метокси-этил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид 3-(3-циано-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из [1-(2-метокси-этил)-1H-пиразол-3-ил]-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу стадии примера, использование 3-бромбензонитрила вместо 3-бромпиридина давало конечное соединение в виде светло-желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=377,5 (M+H⁺).

Пример 69

[1-(2-Метокси-этил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид 3-(4-фтор-пиридин-2-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из [1-(2-метокси-этил)-1Н-пиразол-3-ил]-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу стадии примера, использование 2-хлор-4-фторпиридина вместо 3-бромпиридина давало конечное соединение в виде грязно-белого твердого вещества, MS (ISP): m/e=371,4 (M+H⁺).

Пример 70

[1-(2-Метокси-этил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид 3-(3-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из [1-(2-метокси-этил)-1H-пиразол-3-ил]-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу стадии примера, использование 1-бром-3-фторбензола вместо 3-бромпиридина давало конечное соединение в виде желтого масла, MS (ISP): m/e=370,3 (M+H⁺).

Пример 71

[1-(2-Метокси-этил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид 3-(3-циано-5-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из [1-(2-метокси-этил)-1H-пиразол-3-ил]-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу стадии примера, использование 3-бром-5-фторбензонитрила вместо 3-бромпиридина давало конечное соединение в виде светло-желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=395,1 (М+H⁺).

Пример 72

(4-Метоксиметил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из метилового эфира 3-трет-бутокси-карбониламино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу примера 4; использование на стадии 2 4-метоксиметил-тиазол-2-иламина (CAS: [640768-40-7]; WO 2004081001) вместо 2-хлор-4-аминопиридина давало mpem-бутиловый эфир [2-(4-метоксиметил-тиазол-2-илкарбамоил)-6-метил-пиридин-3-ил]-карбаминовой кислоты в виде грязно-белой смолы, MS (ISP): m/e=379,4 (M+H ⁺). Снятие защитной Вос-группы, как описано на стадии 3 примера 4, давало (4-метоксиметил-тиазол-2-ил)-амид 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты в виде грязно-белого твердого вещества, MS (ISP): m/e=279,3 (M+H⁺). Катализируемое палладием арилирование согласно общему методу примера 20 с использованием 5-бромпиримидина вместо 3-бромпиридина давало конечное соединение в виде светло-желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=357,1 (M+H⁺).

Пример 73

(4-Метоксиметил-тиазол-2-ил)-амид 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (4-метоксиметил-тиазол-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу примера 20, использование 1-бром-3,5-дифторбензола вместо 3-бромпиридина давало конечное соединение в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=391 (М+H⁺).

Пример 74

(4-Метоксиметил-тиазол-2-ил)-амид 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (4-метоксиметил-тиазол-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу примера 20, использование 3-бром-5-фторпиридина вместо 3-бромпиридина давало конечное соединение в виде светло-желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=374,3 (М+H⁺).

Пример 75

(4-Циклопропил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из метилового эфира 2-трет-бутокси-карбониламино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу примера 4; использование на стадии 2 4-циклопропил-тиазол-2-иламина вместо 2-хлор-4-аминопиридина давало трет-бутиловый эфир [2-(4-циклопропил-тиазол-2-илкарбамоил)-6-метил-пиридин-3-ил]-карбаминовой кислоты в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=375,4 (M+H⁺). Удаление защитной Вос-группы, как описано на стадии 3 примера 4, давало (4-цикпопропил-тиазол-2-ил)-амид 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=275,1 (M+H⁺). Катализируемое палладием арилирование согласно общему методу примера 20 с использованием 5-бромпиримидина вместо 3-бромпиридина давало конечное соединение в виде светло-желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=357,1 (M+H⁺).

4-Циклопропил-тиазол-2-иламин, используемый в вышеприведенном примере, синтезировали согласно следующей процедуре:

Раствор 2-бром-1-циклопропил-этанона (CAS [69267-75-0], Indian J. Chem. Sect. В, 22(9), 841(1983)) (1 г, 6,1 ммоль) и тиомочевины (0,481 г, 6,1 ммоль) в 15 мл метанола нагревали с обратным холодильником всю ночь. Растворитель выпаривали и указанное в заголовке соединение получали в виде грязно-белого твердого вещества (1,38 г, 100%).

Пример 76

(4-Циклопропил-тиазол-2-ил)-амид 3-(5-фтор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (4-циклопропил-тиазол-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу примера 20, использование 3-бром-5-фторпиридина вместо 3-бромпиридина давало конечное соединение в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=370,1 (M+H⁺).

Пример 77

(4-Циклопропил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (4-циклопропил-тиазол-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу примера 20, используя 5-бромпиридин вместо 3-бромпиридина, что давало конечное соединение в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=352,1 (M+H⁺).

Пример 78

(4-Циклопропил-тиазол-2-ил)-амид 3-(3,5-дифтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (4~циклопропил-тиазол-2-ил)-амида 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу примера 20, использование 1-бром-3,5-дифторбензола вместо 3-бромпиридина давало конечное соединение в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=387,4 (М+H⁺).

Пример 79

(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(1-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Стадия 1: Этиловый эфир 3-бром-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

К охлажденному до 0°С раствору 6,5 г (0,055 моль) трет-бутилнитрита и 9,8 г (0,044 моль) бромида меди (II) в 80 мл ацетонитрила добавляли 6,6 г (0,037 моль) этилового эфира 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 4). После перемешивания в течение 3 часов коричневую реакционную смесь концентрировали в вакууме, 50 мл насыщенного раствора хлорида аммония добавляли и полученную в результате водную фазу экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрирование в вакууме давало 8,2 г оранжевого масла, которое очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 4:1), получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (6,82 г, 76%), MS (ISP): m/e=244,2, 246,1 (M+H⁺ ).

Стадия 2: (1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 3-бром-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

К раствору 3-амино-1-метил-пиразола (1,39 г, 14,3 ммоль, 3,5 эквив.) в 25 мл безводного диоксана добавляли 7,17 мл 2 М раствора триметилалюминия в гексане (14,3 ммоль, 3,5 эквив.) и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем этиловый эфир 3-бром-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (1,00 г, 4,1 ммоль) добавляли и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой (0,5 мл), перемешивали в течение 10 минут, высушивали, добавляя сульфат магния, и фильтровали через Дикалит, который затем промывали метиленхлоридом. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток (1,66 г, желтое масло) очищали с помощью флэш-хроматографии (гептан/этилацетат 2:3), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (всего 0,99 г, 82%), MS (ISP): m/e=295,2, 297,2 (M+H⁺).

Стадия 3: (1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(1-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

В 10 мл реакционном сосуде растворяли 60 мг (0,203 ммоль) (1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 3-бром-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и 25 мг (0,254 ммоль, 1,5 эквив.) 3-амино-1-метил-пиразола в 4 мл диоксана. Карбонат цезия (93 мг, 0,285 ммоль, 1,4 эквив.) добавляли и аргоном барботировали суспензию в течение 3 минут. Затем добавляли Xanthphos (39 мг, 0,067 ммоль, 0,33 эквив.) и Pd₂(dba)₃.CHCl₃ (21 мг, 0,020 ммоль, 0,1 эквив.). Сосуд закрывали и смесь нагревали всю ночь при 130°С. К смеси добавляли силикагель (5 г) и смесь выпаривали досуха в вакууме. Порошком заполняли силикагелевую колонку для флэш-хроматографии и элюировали (градиент 100% гептана до 100% этилацетата), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (всего 11 мг, 17%), MS (ISP): m/e=312,1 (M+H⁺).

Пример 80

(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 3-(4-фтор-фениламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амида 3-бром-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу примера 79, использование 4-фторанилина вместо 3-амино-1-метил-пиразола на стадии 3 давало конечное соединение в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=326,1 (M+H ⁺).

Пример 81

(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(4-метил-тиазол-2-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амида 3-бром-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу примера 79, использование 2-амино-4-метилтиазола вместо 3-амино-1-метил-пиразола на стадии 3 давало конечное соединение в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=329,1 (M+H⁺).

Пример 82

(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(пиразин-2-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амида 3-бром-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу примера 79, использование аминопиразина вместо 3-амино-1-метил-пиразола на стадии 3 давало конечное соединение в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=310,3 (M+H ⁺).

Пример 83

(1-Метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 3-бром-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу примера 79, использование 5-амино-1-метил-пиразола вместо 3-амино-1-метил-пиразола на стадии 3 давало конечное соединение в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=312,3 (M+H ⁺).

Пример 84

(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амида 3-бром-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу примера 79, использование 4-амино-1-метил-пиразола вместо 3-амино-1-метил-пиразола на стадии 3 давало конечное соединение в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=312,1 (M+H ⁺).

Пример 85

(1-Метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 3-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амида 3-бром-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу примера 79, использование 5-амино-1,3-диметилпиразола вместо 3-амино-1-метил-пиразола на стадии 3 давало конечное соединение в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=326,3 (М+H ⁺).

Пример 86

(1-Метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(6-метил-пиразин-2-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амида 3-бром-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу примера 79, использование 2-амино-6-метилпиразина вместо 3-амино-1-метил-пиразола на стадии 3 давало конечное соединение в виде коричневого твердого вещества, MS (ISP): m/e=324,1 (M+H⁺).

Пример 87

(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(4-метил-пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 3-бром-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу примера 79, использование 5-амино-4-метилпиримидина вместо 3-амино-1-метил-пиразола на стадии 3 давало конечное соединение в виде светло-желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=324,3 (M+H⁺).

Пример 88

(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 3-(5-фтор-6-метил-пиридин-2-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амида 3-бром-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу примера 79, использование 2-амино-5-фтор-6-метилпиридина вместо 3-амино-1-метил-пиразола на стадии 3 давало конечное соединение в виде светло-желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=341 (M+H ⁺).

Пример 89

(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 3-(5-хлор-пиридин-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (1-метил-1H-пиразол-3-ил)-амида 3-бром-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу примера 79, использование 3-амино-5-хлорпиридина вместо 3-амино-1-метил-пиразола на стадии 3 давало конечное соединение в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=343,0, 345,1 (M+H⁺).

Пример 90

(4-Метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Стадия 1: Этиловый эфир 6-метил-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Pd-катализируемое сочетание этилового эфира 3-бром-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и 3-амино-1-метил-пиразола выполняли согласно общему методу стадии 3 примера 79, получая указанное в заголовке соединение в виде красного твердого вещества. MS (ISP): m/e=261,3 (М+H⁺).

Стадия 2: (4-Метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали согласно общему методу стадии 2 примера 79 из этилового эфира 6-метил-3-(2-метил-2H-пиразол-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты вместо этилового эфира 3-бром-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и использовали 2-амино-4-метилтиазол вместо 3-амино-1-метил-пиразола, что давало конечное соединение в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=329,1 (M+H⁺).

Пример 91

(5-Фтор-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из этилового эфира 6-метил-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты и 2-амино-5-фторпиридина согласно общему методу стадии 2 примера 79, что давало конечное соединение в виде желтого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=327,0 (M+H⁺).

Пример 92

(2-Метил-тиазол-4-ил)-амид 6-метил-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из этилового эфира 6-метил-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно общему методу стадии 2 примера 79, используя 4-амино-2-метилтиазол вместо 3-амино-1-метил-пиразола, что давало конечное соединение в виде светло-коричневого твердого вещества, MS (ISP): m/e=329,1 (М+Н⁺).

Пример 93

(4-Метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Стадия 1: Этиловый эфир 6-метил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Pd-катализируемое сочетание этилового эфира 3-бром-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и 4-амино-1-метил-пиразола выполняли согласно общему методу стадии 3 примера 79, получая указанное в заголовке соединение в виде оранжевого твердого вещества. MS (ISP): m/e=261,0 (M+H⁺).

Стадия 2: (4-Метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(1-метил-1H-пиразол-4-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали согласно общему методу стадии 2 примера 79 из этилового эфира 6-метил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты и 2-амино-4-метилтиазола, что давало конечное соединение в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=329,3 (M+H ⁺).

Пример 94

(5-Фтор-пиридин-2-ил)-амид 6-метил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из этилового эфира 6-метил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты и 2-амино-5-фторпиридина согласно общему методу стадии 2 примера 79, что давало конечное соединение в виде желтого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=327,1 (M+H⁺).

Пример 95

(4-Метил-тиазол-2-ил)-амид 3-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Стадия 1: Этиловый эфир 3-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Pd-катализируемое сочетание этилового эфира 3-бром-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и 5-амино-1,3-диметилпиразола выполняли согласно общему методу стадии 3 примера 79, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=275,4 (М+H⁺).

Стадия 2: (4-Метил-тиазол-2-ил)-амид 3-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали согласно общему методу стадии 2 примера 79 из этилового эфира 3-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и 2-амино-4-метилтиазола, что давало конечное соединение в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=343,1 (M+H ⁺).

Пример 96

(5-Фтор-пиридин-2-ил)-амид 3-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из этилового эфира 3-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и 2-амино-5-фторпиридина согласно общему методу стадии 2 примера 79, что давало конечное соединение в виде желтого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=341,1 (М+H⁺).

Пример 97

(2-Метил-тиазол-4-ил)-амид 3-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из этилового эфира 3-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и 4-амино-2-метилтиазола согласно общему методу стадии 2 примера 79, что давало конечное соединение в виде светло-желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=343,0 (M+H⁺).

Пример 98

(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(5-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Стадия 1: Этиловый эфир 6-метил-3-(5-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Pd-катализируемое сочетание этилового эфира 3-бром-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и 3-амино-5-метилпиридина выполняли согласно общему методу стадии 3 примера 79, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества, MS (ISP): m/e=272,3 (М+H⁺).

Стадия 2: (1-Метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 6-метил-3-(5-метил-пиридин-3-идамино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали согласно общему методу стадии 2 примера 79 из этилового эфира 6-метил-3-(5-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты и 3-амино-1-метилпиразола, что давало конечное соединение в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=323,3 (M+H⁺ ).

Пример 99

(4-Метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(5-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из этилового эфира 6-метил-3-(5-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты и 2-амино-4-метилтиазола согласно общему методу стадии 2 примера 79, что давало конечное соединение в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=340,3 (M+H⁺).

Пример 100

(2-Метил-тиазол-4-ил)-амид 6-метил-3-(5-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из этилового эфира 6-метил-3-(5-метил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты и 4-амино-2-метилтиазола согласно общему методу стадии 2 примера 79, что давало конечное соединение в виде светло-желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=340,1 (M+H⁺).

Пример 101

(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 3-(5-циклопропил-2-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Стадия 1: Этиловый эфир 3-(5-циклопропил-2-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Pd-катализируемое сочетание этилового эфира 3-бром-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и 5-амино-3-циклопропил-1-метилпиразола выполняли согласно общему методу стадии 3 примера 79, получая указанное в заголовке соединение в виде оранжевого твердого вещества, MS (ISP): m/e=301,4 (M+H⁺).

Стадия 2: (1-Метил-1H-пиразол-3-ил)-амид 3-(5-циклопропил-2-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали согласно общему методу стадии 2 примера 79 из этилового эфира 3-(5-циклопропил-2-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и 3-амино-1-метилпиразола, что давало конечное соединение в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=352,3 (М+H ⁺).

Пример 102

(4-Метил-тиазол-2-ил)-амид 3-(5-циклопропил-2-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из этилового эфира 3-(5-циклопропил-2-метил-2H-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и 2-амино-4-метилтиазола согласно общему методу стадии 2 примера 79, что давало конечное соединение в виде желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=369,0 (M+H⁺).

Пример 103

(5-Фтор-6-метил-пиридин-2-ил)-амид 3-(5-циклопропил-2-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из этилового эфира 3-(5-циклопропил-2-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и 2-амино-5-фтор-6-метилпиридина согласно общему методу стадии 2 примера 79, что давало конечное соединение в виде желтого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=381,4 (M+H ⁺).

Пример 104

(5-Фтор-пиридин-2-ил)-амид 3-(5-циклопропил-2-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из этилового эфира 3-(5-циклопропил-2-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и 2-амино-5-фторпиридина согласно общему методу стадии 2 примера 79, что давало конечное соединение в виде желтого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=367,3 (M+H⁺).

Пример 105

(4-Метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Стадия 1: Этиловый эфир 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Pd-катализируемое сочетание этилового эфира 3-бром-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и 5-амино-пиримидина (CAS: [591-55-9], J. Org. Chem., 20, 829 (1955)) выполняли согласно общему методу стадии 3 примера 79, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества, MS (ISP): m/e=259,3 (M+H⁺).

Стадия 2: (4-Метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали согласно общему методу стадии 2 примера 79 из этилового эфира 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты и 2-амино-4-метилтиазола, что давало конечное соединение в виде грязно-белого твердого вещества, MS (ISP): m/e=327,1 (М+Н ⁺).

Пример 106

(5-Метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали согласно общему методу стадии 2 примера 79 из этилового эфира 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты и 2-амино-5-метилтиазола, что давало конечное соединение в виде желтого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=327,1 (M+H⁺).

Пример 107

(5-Метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Стадия 1: Этиловый эфир 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Pd-катализируемое сочетание этилового эфира 3-бром-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и 3-амино-пиридина выполняли согласно общему методу стадии 3 примера 79, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=258,1 (M+H⁺).

Стадия 2: (5-Метил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из этилового эфира 6-метил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты и 2-амино-5-метилтиазола согласно общему методу стадии 2 примера 79, что давало конечное соединение в виде желтого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=326,1 (M+H⁺).

Пример 108

(4-Гидроксиметил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Стадия 1: [4-(трет-Бутил-диметил-силанилоксиметил)-тиазол-2-ил]-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Al(Ме)₃-катализируемая реакция этилового эфира 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты и 4-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-тиазол-2-иламина (CAS [752241-92-2]; WO 2004076420) согласно общему методу стадии 2 примера 79 давала указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества, MS (ISP): m/e=457,3 (M+H⁺).

Стадия 2: (4-Гидроксиметил-тиазол-2-ил)-амид 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

К раствору 40 мг (0,088 ммоль) [4-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-тиазол-2-ил]-амида 6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты в 1 мл метиленхлорида добавляли 200 мг (1,75 ммоль, 20,0 эквив.) трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре добавляли насыщенный раствор карбоната натрия и доводили рН до 8. Водную фазу экстрагировали три раза метиленхлоридом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток (28 мг, желтое твердое вещество) растирали с диизопропиловым эфиром, фильтровали и высушивали, получая указанное в заголовке соединение (17 мг, 57%) в виде светло-желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=343,1 (M+H⁺).

Пример 109

(4-Метил-тиазол-2-ил)-амид 6-гидроксиметил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (4-метил-тиазол-2-ил)-амида 6-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты в ходе снятия защитной группы с трифторуксусной кислотой согласно общему методу примера 105, стадия 2, что давало конечное соединение в виде светло-желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=343,3 (М+H⁺).

(4-Метил-тиазол-2-ил)-амид 6-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты, используемый в вышеописанном примере, синтезировали следующим образом.

Стадия 1: Этиловый эфир 3-трет-бутоксикарбониламино-6-метил-1-окси-пиридин-2-карбоновой кислоты

Раствор 2,00 г (7,1 ммоль) этилового эфира 3-трет-бутоксикарбониламино-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты и 4,93 г (28,6 ммоль, 4,0 эквив.) мета-хлорнадбензойной кислоты в 200 мл метиленхлорида перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в 200 мл 5% раствора бикарбоната. Органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали три раза 50 мл метиленхлорида. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния и концентрировали, получая 3,8 г светло-желтого твердого вещества, которое после очистки с помощью хроматографии на силикагеле с этилацетатом в качестве элюента давало 1,47 г (5,0 ммоль, 70%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества, MS (ISP): m/e=297,4 (M+H⁺).

Стадия 2: Этиловый эфир 6-ацетоксиметил-3-трет-бутоксикарбониламино-пиридин-2-карбоновой кислоты

Раствор 1,47 г этилового эфира 3-трет-бутоксикарбониламино-6-метил-1-окси-пиридин-2-карбоновой кислоты в 36 мл уксусного ангидрида перемешивали в течение 2 часов при 120°С. После выпаривания растворителя в вакууме остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 3:1 об/об), получая 0,99 г (2,92 ммоль, 59%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, MS (ISP): m/e=339,3 (M+H⁺).

Стадия 3: Этиловый эфир 3-трет-бутоксикарбониламино-6-гидроксиметил-пиридин-2-карбоновой кислоты

К раствору 0,99 г (2,92 ммоль) этилового эфира 6-ацетоксиметил-3-трет-бутоксикарбониламино-пиридин-2-карбоновой кислоты в 15 мл абсолютного этанола добавляли 0,11 мл (0,3 ммоль, 0,1 эквив.) 3 н этилата натрия/этанола. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре смесь экстрагировали метиленхлоридом/водой. Водную фазу экстрагировали три раза метиленхлоридом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния и концентрировали, получая 0,81 г (2,7 ммоль, 93%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества, MS (ISP): m/e=297,3 (М+Н⁺).

Стадия 4: Этиловый эфир 3-трет-бутоксикарбониламино-6-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-пиридин-2-карбоновой кислоты

К раствору 0,81 г (2,7 ммоль) этилового эфира 3-трет-бутоксикарбониламино-6-гидроксиметил-пиридин-2-карбоновой кислоты и 1,11 г (16 ммоль, 6,0 эквив.) имидазола в 5 мл ДМФ добавляли 0,90 г (6,0 ммоль, 2,2 эквив.) трет-бутилдиметилхлорсилана. Раствор перемешивали всю ночь при комнатной температуре. После экстракции с этилацетатом/водой и очистки с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 4:1 об/об), получали 0,69 г (1,7 ммоль, 61%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, MS (ISP): m/e=411,3 (M+H⁺).

Стадия 5: (4-Метил-тиазол-2-ил)-амид 3-амино-6-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Al(Ме)₃-катализируемая реакция 0,53 г (1,29 ммоль) этилового эфира 3-трет-бутоксикарбониламино-6-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-пиридин-2-карбоновой кислоты и 2-амино-4-метилтиазола согласно общему методу стадии 2 примера 79 давала 0,58 г неочищенного трет-бутилового эфира [6-гидроксиметил-2-(4-метил-тиазол-2-илкарбамоил)-пиридин-3-ил]-карбаминовой кислоты (который также содержал 2-амино-4-метилтиазол) в виде темно-коричневого масла, MS (ISP): m/e=365,1 (M+H⁺ ). Данный неочищенный материал растворяли в 4 мл метиленхлорида и 2,4 мл трифторуксусной кислоты. Раствор перемешивали всю ночь при комнатной температуре. рН раствора доводили до 8, добавляя насыщенный раствор карбоната натрия, и экстаргировали три раза метиленхлоридом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния и концентрировали, получая 0,47 г (4-метил-тиазол-2-ил)-амида 3-амино-6-гидроксиметил-пиридин-2-карбоновой кислоты в виде темно-коричневого масла (содержащего 2-амино-4-метилтиазол), MS (ISP): m/e=265,3 (M+H⁺). На неочищенное вещество повторно ставили защиту с трет-бутилдиметилхлорсиланом/имидазолом согласно общей процедуре, описанной на стадии 4, получая после экстракции и очистки 88 мг (0,23 ммоль, 13%) чистого указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ISP): m/e=379,3 (M+H⁺).

Стадия 6: (4-Метил-тиазол-2-ил)-амид 6-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Катализируемое палладием арилирование (4-метил-тиазол-2-ил)-амида 3-амино-6-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-пиридин-2-карбоновой кислоты с 5-бромпиримидином согласно общей процедуре, описанной на стадии 4 примера 4, давало указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ISP): m/e=457,3 (М+Н⁺).

Пример 110

(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из (1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амида 3-амино-6-циклопропил-пиридин-2-карбоновой кислоты и 5-бромпиримидина согласно общему методу примера 4, что давало конечное соединение в виде желтого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=336,1 (М+H⁺).

(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 3-амино-6-циклопропил-пиридин-2-карбоновой кислоты, используемый в вышеописанном примере, синтезировали следующим образом.

Стадия 1: Этиловый эфир 3-трет-бутоксикарбониламино-пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из 2-этилового эфира пиридин-2,3-дикарбоновой кислоты (CAS [161522-42-5], J.Med.Chem. 38(3), 496(1995)) согласно общему методу стадии 1 примера 4, что давало конечное соединение в виде белого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=267,4 (М+H⁺).

Стадия 2: Этиловый эфир 3-амино-пиридин-2-карбоновой кислоты

Снятие защитной Вос-группы согласно процедуре, описанной на стадии 3 примера 4, давало указанное в заголовке соединение в виде белого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=167,4 (М+H⁺).

Стадия 3: Этиловый эфир 3-амино-6-бром-пиридин-2-карбоновой кислоты

Раствор 2,00 г (12,04 ммоль) этилового эфира 3-амино-пиридин-2-карбоновой кислоты и 2,57 г (14,44 ммоль, 1,2 эквив.) N-бромсукцинимида в 80 мл ацетонитрила перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Силикагель (5 г) добавляли к реакционной смеси, которую выпаривали досуха. Остатком наполняли колонку для флэш-хроматографии (SiO₂, 50 г) и элюировали гептаном/этилацетатом 3:1. Получали 1,11 г (4,51 ммоль, 37%) указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=245,1, 247,1 (M+H⁺).

Стадия 4: Этиловый эфир 6-бром-3-бис(трет-бутоксикарбониламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Раствор 1,075 г (4,39 ммоль) этилового эфира 3-амино-6-бром-пиридин-2-карбоновой кислоты, 2,01 г (9,21 ммоль, 2,1 эквив.) ди-трет-бутилдикарбоната и 21 мг (0,04 ммоль) 4-N,N-диметиламинопиридина (DMAP) в 40 мл метиленхлорида перемешивали всю ночь при комнатной температуре. После экстракции с метиленхлоридом/водой и очистки с помощью флэш-хроматографии (SiO₂, 70 г, градиент гептан -> гептан/этилацетат 15%) получали 1,68 г (3,77 моль, 86%) указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=445,2, 447,0 (М+Н⁺).

Стадия 5: Этиловый эфир 6-цикпопропил-3-бис(трет-бутоксикарбониламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

К дегазированному раствору 0,500 г (1,12 ммоль) этилового эфира 6-бром-3-бис(трет-бутоксикарбониламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты в 4 мл абсолютного ТГФ добавляли 7,0 мл 0,4 М раствора цикпопропилцинкхлорида (CAS:[203861-73-8]) в ТГФ и 19,5 мг (0,017 ммоль, 0,1 эквив.) тетракис(трифенилфосфин)палладия. После нагревания смеси в течение 2,5 часов при 70°С в атмосфере аргона смесь экстрагировали этилацетатом/водой, высушивали над сульфатом магния и очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO₂, гептан/этилацетат 5:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла, MS (ISP): m/e=407,4 (M+H⁺).

Стадия 6: трет-Бутиловый эфир [6-циклопропил-2-(1-метил-1H-пиразол-3-илкарбамоил)-пиридин-3-ил]-карбаминовой кислоты

Al(Ме)₃-катализируемая реакция этилового эфира 6-циклопропил-3-бис(трет-бутоксикарбониламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты и 3-амино-1-метилпиразола согласно общему методу примера 79, стадия 2, давала, сопровождаясь потерей одной Вос-группы, указанное в заголовке соединение в виде белого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=358,3 (M+H⁺).

Стадия 7: (1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 3-амино-6-цикпопропил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Раствор 70 мг (0,228 ммоль) трет-бутилового эфира [6-циклопропил-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-илкарбамоил)-пиридин-3-ил]-карбаминовой кислоты в 3 мл метиленхлорида обрабатывали 0,26 мл (0,39 г, 3,42 ммоль, 15 эквив.) трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 2,5 часов при комнатной температуре смесь обрабатывали этилацетатом/бикарбонатом натрия/водой, получая 49 мг (0,19 ммоль, 83%) неочищенного указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=258,1 (M+H⁺); которое было достаточно чистым, чтобы использовать его непосредственно на следующей стадии.

Пример 111

(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 6-циклопропил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Al(Ме)₃-катализируемая реакция этилового эфира 6-циклопропил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты и 3-амино-1-метилпиразола согласно общему методу примера 79, стадия 2, давала указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=335,4 (M+H⁺).

Этиловый эфир 6-циклопропил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты, используемый в вышеописанном примере, синтезировали следующим образом.

Стадия 1: Этиловый эфир 3-амино-6-циклопропил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Удаление защитных групп у этилового эфира 6-циклопропил-3-бис(трет-бутоксикарбониламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой согласно процедуре, описанной в примере 110, стадия 7, давало указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=207,3 (M+H⁺).

Стадия 2: Этиловый эфир 3-бром-6-циклопропил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Реакция Зандмейера этилового эфира 3-амино-6-циклопропил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно процедуре, описанной в примере 79, стадия 1, давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла, MS (ISP): m/e=270,2, 272,2 (М+Н⁺).

Стадия 3: Этиловый эфир 6-циклопропил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Катализируемое палладием арилирование этилового эфира 3-бром-6-циклопропил-пиридин-2-карбоновой кислоты с 3-аминопиридином согласно общей процедуре, описанной на стадии 3 примера 79, давало указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества, MS (ISP): m/e=284,4 (M+H ⁺).

Пример 112

(4-Метил-тиазол-2-ил)-амид 6-циклопропил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Al(Ме)₃-катализируемая реакция этилового эфира 6-циклопропил-3-(пиридин-3-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты и 2-амино-4-метил-тиазола согласно общему методу примера 79, стадия 2, давала указанное в заголовке соединение в виде желтого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=352,1 (М+H⁺).

Пример 113

(4-Метил-тиазол-2-ил)-амид 6-этил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Al(Ме)₃-катализируемая реакция этилового эфира 6-этил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты и 2-амино-4-метил-тиазола согласно общему методу примера 79, стадия 2, давала указанное в заголовке соединение в виде желтого кристаллического твердого вещества, MS (ISP): m/e=340,9 (M+H⁺).

Этиловый эфир 6-этил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты, используемый в вышеописанном примере, синтезировали следующим образом.

Стадия 1: Этиловый эфир 6-этил-3-бис(трет-бутоксикарбониламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Катализируемое палладием сочетание этилового эфира 6-бром-3-бис(трет-бутоксикарбониламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 110, стадия 4) согласно процедуре, описанной в примере 110, стадия 5, с использованием диэтилцинка вместо циклопропилцинкхлорида давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла, MS (ISP): m/e=395,1 (M+H⁺).

Стадия 2: Этиловый эфир 3-амино-6-этил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Удаление защитных Вос-групп у этилового эфира 6-этил-3-бис(трет-бутоксикарбониламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой согласно процедуре, описанной в примере 110, стадия 7, давало указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества, MS (ISP): m/e=195,1 (M+H⁺).

Стадия 3: Этиловый эфир 3-бром-6-этил-пиридин-2-карбоновой кислоты

Реакция Зандмейера этилового эфира 3-амино-6-этил-пиридин-2-карбоновой кислоты согласно процедуре, описанной в примере 79, стадия 1, давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла, MS (ISP): m/e=258,0, 260,0 (M+H⁺).

Стадия 4: Этиловый эфир 6-этил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты

Катализируемое палладием арилирование этилового эфира 3-бром-6-циклопропил-пиридин-2-карбоновой кислоты с 5-аминопиримидином согласно общей процедуре, описанной на стадии 3 примера 79, давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, MS (ISP): m/e=273,3 (M+H⁺ ).

Получение Фармацевтических композиций, включающих соединения по изобретению.

Пример I. Таблетки следующего состава готовят традиционным способом.

	мг/таблетка
Активный ингредиент	100
Порошкообразная лактоза	95
Белый кукурузный крахмал	35
Поливинилпирролидон	8
Na карбоксиметилкрахмал	10
Стеарат магния	2
Вес таблетки	250

Пример II. Таблетки следующего состава готовят традиционным способом.

	мг/таблетка
Активный ингредиент	200
Порошкообразная лактоза	100
Белый кукурузный крахмал	64
Поливинилпирролидон	12
Na карбоксиметилкрахмал	20
Стеарат магния	4
Вес таблетки	400

Пример III. Готовят капсулы следующего состава.

	мг/капсула
Активный ингредиент	50
Кристаллическая лактоза	60
Микрокристаллическая целлюлоза	34
Тальк	5
Стеарат магния	1
Вес содержимого капсулы	150

Активный ингредиент, имеющий подходящий размер частиц, кристаллическую лактозу и микрокристаллическую целлюлозу смешивают друг с другом до получения однородной смеси, просеивают и затем смешивают с тальком и стеаратом магния. Конечной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы подходящего размера.