производные аминодигидротиазина

Описывается композиция с ингибиторной активностью в отношении ВАСЕ 1, содержащая соединение общей формулы (I):

где цикл А представляет собой необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу; Е обозначает низший алкилен; Х обозначает S, О или NR¹; R¹ обозначает атом водорода или низший алкил; каждый из R^2a, R^2b, R ^3a, R^3b, R^4a и R^4b независимо обозначает атом водорода, необязательно замещенный алкил и необязательно замещенную карбоциклическую группу; каждый из n и m независимо обозначает целое число от 0 до 3; n+m равно целому числу от 1 до 3; R⁵ обозначает атом водорода или необязательно замещенный низший алкил; его фармацевтически приемлемую соль или сольват. Описывается также соединение общей формулы (I) и фармацевтическая композиция. 4 н. и 17 з.п. ф-лы, 170 табл.

Формула изобретения

1. Композиция с ингибиторной активностью в отношении ВАСЕ 1, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, представленного общей формулой (I):

химическая формула 1



где цикл А представляет собой необязательно замещенную карбоциклическую группу, выбранную из арила и неароматической сопряженной карбоциклической группы или необязательно замещенную гетероциклическую группу, выбранную из гетероциклической группы, содержащей один или несколько гетероатомов, выбранных из О, S и N;

химическая формула 2

обозначает ,

Alk¹ обозначает низший алкилен или низший алкенилен;

Х обозначает S, О или NR¹ ;

R¹ обозначает атом водорода или низший алкил;

каждый из R^2a и R^2b независимо обозначает атом водорода, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный амидино, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный низший алкилсульфонил;

каждый из R^3a , R^3b, R^4a и R^4b независимо обозначает атом водорода, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу;

каждый из n и m независимо обозначает целое число от 0 до 3;

n+m равно целому числу от 1 до 3;

независимо друг от друга все заместители R^3a, R^3b, R^4a и R^4b могут иметь разные значения;

R ⁵ обозначает атом водорода, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу;

химическая формула 3

если обозначает

R⁵ и цикл А могут быть взяты вместе с образованием



где каждый из R^5a и R^5b независимо обозначает атом водорода или низший алкил,

s обозначает целое число от 1 до 4;

каждый R^5a и каждый R^5b могут иметь разные значения;

за исключением соединения, в котором n+m равно 2; R⁵ обозначает атом водорода; а цикл А представляет собой незамещенный фенил,

его фармацевтически приемлемую соль или сольват, и фармацевтически приемлемый носитель.

2. Композиция с ингибиторной активностью в отношении ВАСЕ 1 по п.1, где Х обозначает S.

3. Композиция с ингибиторной активностью в отношении ВАСЕ 1 по п.1, где n равно 2, a m равно 0.

4. Композиция с ингибиторной активностью в отношении ВАСЕ 1 по п.1, где Е обозначает связь.

5. Соединение общей формулы (I):

химическая формула 4



где все символы имеют значения, указанные в п.1, при условии, что нижеследующие соединения исключаются:

(i) где R⁵ представляет собой атом водорода и цикл А представляет собой незамещенный фенил;

(ii) где n равно 1 или 2, m равно 0, R^2a обозначает атом водорода, R^2b обозначает атом водорода или ацетил, R⁵ обозначает метил, и цикл А обозначает фенил или 4-метоксифенил;

(iii) где n равно 2, m равно 0, R^2a обозначает атом водорода, R2b обозначает атом водорода или ацетил, R ⁵ обозначает этил, и цикл А обозначает 3,4-диметоксифенил;

(iv) где n равно 2, m равно 0, R^2a обозначает атом водорода, R^2b обозначает атом водорода или ацетил, R⁵ и кольцо А обозначают фенил;

(v) где n равно 2, m равно 0, R^2a и R^2b обозначают атом водорода, R⁵ и кольцо А, взятые вместе, образуют

химическая формула 5



где Me обозначает метил, а каждый из символов имеет значения, указанные выше;

(vi) где m+n равно 2, R⁵ обозначает атом водорода, цикл А представляет собой фенил, замещенный только одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, нитро, амино, низшего алкилкарбониламино, меркапто, низшего алкилтио, и карбамоил,

незамещенный фенил, или

незамещенный нафтил;

(vii) где n равно 1, m равно 0, Х обозначает S, R^2a и R^2b обозначают атом водорода, R⁵ обозначает атом водорода, Е обозначает метилен или этилен и цикл А обозначает (а) пиридин, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкила, галогена и алкокси, (b) тиофен (с) пиримидин, (d) тиазол, (е) морфолин, (f) тиоморфолин, необязательно замещенный оксо, (g) пиперидин, необязательно замещенный фенилом, или (h) пиперазин, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, бензила, фенила, пиридила и пиримидила; и

(viii) где n+m равно 1, Х обозначает О, цикл А обозначает (а) фенил, необязательно замещенный галогеном или галогенметилом, или (b) оксазол, замещенный метилом и алкиламино;

его фармацевтически приемлемая соль, или сольват его.

6. Соединение по п.5, где Х обозначает S, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

7. Соединение по п.6, где n равно 2, a m равно 0, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

8. Соединение по любому из пп.5-7, где R⁵ обозначает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

9. Соединение по любому из пп.5-7, где R^2a обозначает атом водорода, R^2b обозначает атом водорода, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный ацил или необязательно замещенный низший алкилсульфонил,

его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

10. Соединение по любому из пп.5-7, где NR^2aR^2b имеет формулу:

химическая формула 6

, , ,

каждый из R⁶, R⁷ и R ⁸ независимо обозначает атом водорода или низший алкил;

Y обозначает необязательно замещенный низший алкилен;

Z обозначает О;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

11. Соединение по любому из пп.5-7, где цикл А представляет собой необязательно замещенный фенил, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

12. Соединение по любому из пп.5-7, где цикл А имеет формулу

химическая формула

или

где R⁹, R¹⁰ и R¹¹ обозначают атом водорода или G;

G обозначает галоген, гидрокси, циано, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкокси, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкинил, карбокси, необязательно замещенный низший алкоксикарбонил, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный низший алкилсульфонил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную карбоциклическую оксигруппу, или необязательно замещенную гетероциклическую группу;

каждый заместитель G может независимо отличаться от других;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

13. Соединение по любому из пп.5-7, где цикл А имеет формулу

химическая формула 8

или

где R⁹, R¹⁰ и R¹¹ обозначают атом водорода галоген, гидрокси, циано, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкокси, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкинил, карбокси, необязательно замещенный низший алкоксикарбонил, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный низший алкилсульфонил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, или необязательно замещенную гетероциклическую оксигруппу; и

G представляют собой соединение формулы:

химическая формула 9

, , ,

, , , ,

, , , ,

, , ,

, или

каждый из Q¹, Q² и Q ³ независимо обозначает связь, необязательно замещенный низший алкилен или необязательно замещенный низший алкенилен;

Q⁴ обозначает необязательно замещенный низший алкилен или необязательно замещенный низший алкенилен;

каждый из W¹ и W² независимо обозначает О или S;

W³ обозначает О, S или NR¹² ;

R¹² обозначает атом водорода, низший алкил, гидрокси низший алкил, низший алкокси низший алкил, низший алкоксикарбонил низший алкил;

R¹⁴ обозначает атом водорода или низший алкил;

цикл В представляет собой необязательно замещенную карбоциклическую группу, где карбоциклическая группа необязательно выбрана из арила и неароматической конденсированной карбоциклической группы, или необязательно замещенную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа выбрана из гетероциклической группы, содержащей один или несколько гетероатомов, выбранных из О, S и N;

Alk² обозначает необязательно замещенный низший алкил;

p равно 1 или 2;

если присутствует несколько W¹, несколько W³ и несколько R¹², каждый из них может иметь значение, независимо отличающееся от других;

его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

14. Соединение по п.13, где цикл В представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей в себя галоген, гидрокси, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкокси, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный амино, циано, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную карбоциклическую оксигруппу и необязательно замещенную гетероциклическую группу, или

гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей в себя галоген, гидрокси, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкокси, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный амино, циано, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную карбоциклическую оксигруппу и необязательно замещенную гетероциклическую группу,

его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

15. Соединение по п.13, где G имеет формулу:

химическая формула 10

, , ,

или ,

его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

16. Соединение по любому из пп.5-15, где R⁵ обозначает С1-С3 алкил, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

17. Соединение по любому из пп.5-7, где R⁵ обозначает метил, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

18. Соединение по любому из пп.5-7, где каждый из R^3a и R^3b независимо обозначает атом водорода, необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный арил, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

19. Соединение по любому из пп.5-7, где все заместители R^3a и R ^3b обозначают атом водорода, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

20. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибиторной активностью в отношении ВАСЕ 1, содержащая соединение по любому из пп.5-19, его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

21. Композиция с ингибиторной активностью в отношении ВАСЕ 1, содержащая соединение по любому из пп.5-19,

его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.