способ лечения детей с проявлениями затяжной желтухи в периоде новорожденности

Формула изобретения

Способ лечения детей раннего возраста с проявлениями затяжной желтухи в периоде новорожденности с использованием препаратов УДХК урсосан или урсофальк, отличающийся тем, что реализуют комбинированную программу лечения, направленную на устранение нескольких факторов риска, способствующих неблагоприятному течению и прогнозу, препараты УДХК назначают в терапевтической дозе 20-30 мг/кг в сутки, суточную дозу делят на 2-3 приема, продолжительность лечения без коррекции дозы на снижение от 3 месяцев до 6-12 месяцев, свечи виферона вводят ректально и назначают в суточной дозе 50 тыс. ед./кг по схеме: 10 дней ежедневно, при этом герпесвирусы, в том числе цитомегаловирус, подавляют применением препарата ацикловир-акри и его аналогов зовиракс, валтрекс в течение 21-30 дней в 1 и/или 2 цикла, для подавления возбудителей микоплазмоза, уреаплазмоза и хламидиоза, назначают препараты из группы макролидов - ровамицин и сумамед, которые применяют последовательно по схеме: сначала ровамицин из расчета 100 тыс. ед./кг в сутки 7 дней, затем сумамед разовой дозой 10 мг/кг однократно, прерывистой схемой 1 раз в неделю в течение 3 недель, дополнительно применяют препараты, усиливающие фагоцитоз: ликопид, полиоксидоний, раствор димефосфона в возрастных дозах.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, разделу педиатрия и может быть применено педиатрами разных специальностей в практике врачевания затяжных вариантов течения желтухи у младенцев первого года жизни. В проведенных пилотных исследованиях затяжное течение желтухи отмечалось у 165 из 625 детей (26,4%), т.е. у каждого четвертого новорожденного ребенка.

Традиционная терапия направлена на лечение желтухи различными способами.

Известными методами лечения желтухи у новорожденных по-прежнему являются фототерапия и назначение препарата фенобарбитал [«Основы перинатологии» под ред. Н.П.Шабалова, Ю.В.Цвелева, 2004; «Гипербилирубинемии у новорожденных детей», авторы И.В.Александрович, И.М.Шатилло, 2006]. Данные способы лечения позволяют активизировать ферментные системы гепатоцитов, ускорить связывание и выведение токсичного для нервной системы новорожденного непрямого билирубина, иными словами, положительный эффект от лечения достигается только при нормально протекающей физиологической желтухе.

Недостатки фототерапии и применения препарата фенобарбитал следующие: они могут применяться короткими курсами не более 10 дней, при фототерапии необходимы капельницы вследствие потерь воды, фенобарбитал токсичен, как показывают наблюдения. Данные методы неэффективны при затяжной форме желтухи, при воспалении печени, при воздействии инфекционных факторов риска. Лечение затяжной формы желтухи у новорожденных проводят также такими лекарственными средствами, как хофитол, галстена, ЛИВ 52, эссенциале, гептрал [Проект протокола дифференциальной диагностики и лечения синдрома холестаза у новорожденных детей». А.В.Дегтярева, Ю.Г.Мухина, Н.Н.Володин, 2008; «Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система)», 2006]. ЛИВ 52 и хофитол - растительные препараты, галстена - гомеопатическое средство, все они обладают желчегонным и гепатопротективным действием. Эссенциале и гептрал обладают антитоксическим свойством, доказана их эффективность при токсических, алкогольных, лекарственных поражениях печени. Недостатки лечения с помощью вышеперечисленных лекарственных средств следующие: препараты у новорожденных рекомендуется применять не более 2-3-х недель, они не приводят к нормализации уровня билирубина при затяжной форме желтухи, не сокращают продолжительность желтухи при инфекционном воспалении печени и при этом не устраняют повышение уровня АЛТ, ACT. Еще один стандартный способ лечения желтухи - проведение заменного переливания крови при несовместимости по группе крови или резус фактору [«Гипербилирубинемии у новорожденных детей», авторы И.В.Александрович, И.М.Шатилло, 2006; «Неонатология. Национальное руководство», гл. редактор Н.Н.Володин, 2007]. Метод хорошо обоснован, применяется в конкретно-обозначенном случае, есть четко ограниченные показания, другие варианты затяжной желтухи данным способом не лечатся. Имеются рекомендации по использованию пищевых смесей с повышенным содержанием средне-цепочечных триглицеридов, энтеросорбентов типа лактулозы, карболена, жирорастворимых витаминов А, Е, Д, К для устранения гиповитаминоза, обусловленного холестазом [«Проект протокола дифференциальной диагностики и лечения синдрома холестаза у новорожденных детей». А.В.Дегтярева, Ю.Г.Мухина, Н.Н.Володин, 2008; «Nenatal Cholestasis», авторы S.Venigalla, G.R.Gourley Э, 2005]. Недостатком этих методов коррекции желтухи является то, что они применяются как общие рекомендации, на практике затяжная форма желтухи данными методами не устраняется, у детей продолжается желтуха, увеличиваются размеры печени и селезенки, появляется активность ферментов и гепатит.

Ближайшим аналогом заявляемого способа является способ устранении желтухи и холестаза у новорожденных посредством применения урсодеоксихолевой кислоты (УДХК) [«Гипербилирубинемии у новорожденных детей», авторы И.В.Александрович, И.М.Шатилло, 2006; «Проект протокола дифференциальной диагностики и лечения синдрома холестаза у новорожденных детей». А.В.Дегтярева, Ю.Г.Мухина, Н.Н.Володин, 2008; «Применение препаратов урсодеоксихолевой кислоты (урсосана) в лечении острых и хронических вирусных гепатитов», авторы А.Р.Рейзис, Н.В.Матанина, Т.С.Никитина и др., 2006; «Nenatal Cholestasis», авторы S.Venigalla, G.R.Gourley Э, 2005]. Достоинства препаратов УДХК весьма высоки и хорошо обоснованы. Терапевтический эффект УДХК отмечен при лечении желчнокаменной болезни, позже была получена положительная динамика при лечении хронических холестатических гепатитов, прогрессирующих до цирроза печени. Было доказано, что в 100% случаев в пунктатах печени исчезают признаки холестаза. Были получены доказательства безопасности применения препаратов УДХК у детей с самого рождения, положительный эффект достигнут при лечении холестатических желтух и неонатальных гепатитов у детей. В публикациях показано антитоксическое свойство препарата. Наконец, в последние годы доказано антифибротическое и антиапоптотическое действие УДХК, что позволяет использовать ее в случае хронизации процесса. Проведенные исследования в педиатрии свидетельствуют о благотворном влиянии УДХК на клинико-биохимические и гистологические параметры при острых и хронических вирусных гепатитах, при желтухе и холестазе новорожденных. УДХК можно применять длительно, поскольку опасность ее передозирования не отмечена. Недостатком лечения препаратами УДХК при затяжной форме желтухи у новорожденных является наблюдение того феномена, что в случае инфицирования ребенка, ожидаемый эффект от применения препарата в виде устранения желтухи, холестаза, нормализации уровня ферментов не удается получить. Анализ ситуации показал, что практикующими врачами препараты УДХК назначаются, как правило, коротким курсом на 2-3 недели, в минимальной дозе 10 мг/кг в сутки, УДХК применяется как монотерапия, рассчитанная на быстрый успех.

Целью изобретения является разработка способа лечения новорожденных и детей первого года жизни, имеющих клинико-лабораторные проявления затяжной желтухи в периоде новорожденности.

Технический результат заключается в том, что заявляемый способ в отличие от ближайшего аналога позволяет проводить коррекцию затяжной формы желтухи у новорожденных путем реализации комбинированной программы лечения, направленной на устранение нескольких факторов риска, способствующих неблагоприятному течению и прогнозу. Протокол лечения опирается на тот факт, что большинство затяжных вариантов течения желтухи обусловлены инфицированием детей внутриутробно, в момент родов, после родов при кормлении грудью или при постоянном контакте с инфицированной матерью. Идея формирования нового протокола лечения желтухи состоит в соблюдении главной терапевтической тактики: лечение должно быть обоснованным, комбинированным и продолжительным, не менее трех месяцев. Три основных положения в протоколе лечения затяжной желтухи у новорожденных включают:

1) Препараты УДХК урсосан или урсофальк назначаются в терапевтической дозе 20-30 мг/кг в сутки, поскольку доказана их безопасность, дозазависимый эффект, способность к устранению желтухи, холестаза, уменьшению размеров печени. Антифибротическое и антиапоптотическое действие УДХК открыто и доказано в последние годы, т.к. именно фиброз и апоптоз формируют механизм хронического воспаления в печени. Непременное условие применения - продолжительная терапия не менее 3 месяцев, можно на 6-12 мес. Препараты УДХК щадят печень от побочного действия применяемых препаратов, т.е. обладают антитоксическим свойством.

2) Свечи виферона назначаются ректально в суточной дозе 50 тыс. ед/кг по схеме: 10 дней ежедневно - доза насыщения, затем через день не менее трех месяцев. Механизм действия виферона заключается в подавлении размножения вирусов, в стимуляции образования защитных антител.

Используется также способность виферона при длительном применении препятствовать фиброзу печени, назначая его при необходимости сроков на 6-12 месяцев.

3) Главной идеей в протоколе лечения желтухи является применение препаратов, целенаправленно воздействующих на подавление размножения вирусов и условно-патогенных возбудителей из группы урогенитальных инфекций, роль которых в затяжном проявлении желтухи и воспалении печени доказана:

- группа герпесвирусов, в том числе цитомегалонирус (ЦМВ) подавляются применением препарата ацикловир-акри и его аналогов зовиракс, валтрекс в течение 21-30 дней (1 цикл). Как правило, в аннотациях к применению данная группа препаратов рекомендуется продолжительностью не более 5-14 дней. Возможно применение 2-х циклов противовирусной защиты, все зависит от динамики показателей крови и вирусной активности. Препараты оказались эффективными, без побочного действии в виде нейтропении, могут использоваться длительно в амбулаторной практике врача, прием осуществляется через рот. За рубежом применяют весьма токсичный препарат для внутривенного введения - ганцикловир в течение 6 недель, он подавляет функцию почек и кровотворения, что является весьма серьезным недостатком, ограничивающим его использование в широкой педиатрической практике;

- возбудители микоплазмоза, уреаплазмоза и хламидиоза, маркеры которых обнаруживаются в процессе обследования, погибают под действием препаратов из группы макролидов, наиболее оптимальными являются ровамицин и сумамед, которые применяются последовательно по схеме: сначала ровамицин из расчета 100 тыс. ед/кг в сутки 7 дней, затем сумамед разовой дозой 10 мг/кг однократно, прерывистой схемой 1 раз в неделю, 3 недели. В этой программе лечения дополнительно применяются препараты, усиливающие фагоцитоз, как-то: ликопид, полиоксидоний, раствор димефосфона в возрастных дозах;

- терапевтические схемы лечения токсоплазмоза разработаны и также успешно применяются в лечебной практике для устранения гепатита. Для лечения желтухи при токсоплазмозе используются препараты из группы макролидов, в частности ровамицин продолжительностью 3 недели, возможно повторение цикла. Затем применяются лекарственные средства с противопаразитарным механизмом действия - это пириметамин, у нас в РФ аналоги фансидар, дараприм, тиндурин в комбинации с группой сульфаниламидов (септрин, сульфадиметоксин), метронидазол (метрогил) и фолиниевая кислота для профилактики побочного действия препаратов;

- вирусные гепатиты В и С лечатся разработанными ранее протоколами.

Эффективность комбинированного протокола лечения желтухи подтверждают результаты 45 историй болезни детей первого года жизни, родители которых обратились на консультативный прием педиатра-инфекциониста с единственной жалобой: наличие затяжной желтухи в периоде новорожденности с последующим формированием активности ферментов в биохимическом анализе крови. Для статистического анализа данных использовался пакет прикладных программ Excel XP-Windows и Statistica, 6 версия. В качестве нормативных показателей состояния здоровья у новорожденных и детей первого года жизни принято пользоваться следующими значениями:

- Уровень общего билирубина (ОБ) - 0,5-20,5 мкмоль/л

- Показатели ферментов АЛТ (АлАТ) и ACT (АсАТ) - до 40 ед/л

- Уровень щелочной фосфатазы (ЩФ) - до 350 ед/л

- Размеры печени и селезенки ниже края реберной дуги не пальпируются или 0,0 см.

В первые 14 дней жизни малыша желтуха ассоциируется с желтухой физиологической или грудного вскармливания. У 45 детей, имевших затяжной вариант течения желтухи, проведен ретроспективный анализ показателей состояния здоровья. Средняя продолжительность желтухи составила 69,3±24,6 дня, показатели общего билирубина к моменту выписки из роддома достигали 146,4±17,4 мкмоль/л, в динамике к возрасту одного месяца сохранялись на уровне 113,1±42,3 мкмоль/л, т.е превышали норму в 7-5 раз. Полная нормализация уровня билирубина и исчезновение желтухи отмечены только к пятому месяцу жизни.

Характерной чертой динамики показателей ОБ, АЛТ и ACT является тот момент, что на фоне общей тенденции нормализации уровня ОБ появляется активность ферментов, называемая гепатитом или воспалением печени. И тогда нормальная желтуха новорожденного принимает черты патологической затяжной желтухи. Продолжительность повышения уровня ферментов равна 7,5±3,7 мес., отмечена прямая связь между длительностью повышения трансаминаз и началом лечения воспаления печени, иными словами, педиатры и родители длительно лечат желтуху традиционными способами, не приводящими к успеху. На формирование затяжной формы желтухи может повлиять наличие инфицированности детей раннего возраста от матерей-носительниц инфекционных факторов риска. Дети были обследованы на TORCH-инфекции с учетом современной эпидемиологической ситуации в мире. TORCH - это общепринятая аббревиатура наиболее распространенных в современном мире инфекционных заболеваний: Т - токсоплазмоз, R - краснуха, С - цитомегаловирусная инфекция, Н - герпесвирусная инфекция, О - другие оппортунистические инфекции, такие как вирусные гепатиты В и С, хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз, инфекционный мононуклеоз. Какова доля инфицированности детей, формирующих затяжное течение желтухи, а вслед за этим и гепатит как воспаление печени?

Разделение на две группы было осуществлено по принципу: дети 1-й группы (n. 29) получали традиционное лечение желтухи длительное время до 4-6 месяцев, во 2-й группе (n. 16) детям рано назначали комбинированное лечение с 1,5-2 месяцев. Пациенты сравниваемых групп имели одинаковые стартовые показатели на момент лечения: вес и рост были в пределах допустимой нормы, степень увеличения размеров печени и селезенки не различалась, продолжительность желтухи была одинаковой и составила в 1-й группе 70,9±32,1 дней, во 2-й группе - 68,6±30,3 дня. Таким образом, практически все дети с затяжной желтухой впоследствии развернули заболевание печени, у них в 100% случаев обнаружили маркеры TORCH-инфекций и многообразие вариантов, они «не ответили» положительно на традиционные методы лечения.

Показатели эффективности применения ранней комбинированной терапии, направленной на устранение желтухи во 2-й группе, следующие. На фоне рано проведенного комбинированного лечения у детей 2-й группы достоверно уменьшились размеры печени и селезенки, нормализовались показатели ОБ, АЛТ и ACT. Продолжительность лечения во 2-й группе была меньше и составила 4,2±1,03 месяца против 1-й группы 9,5±2,6 мес. 1-ая группа поздно стартовала в проведении полноценною лечения, что сказалось неблагоприятно на состоянии здоровья детей и способствовало затяжному течению процесса воспаления в печени.

В результате проведенных исследований можно сделать следующие выводы:

1) новорожденные с затяжной формой желтухи относятся к высокой группе риска инфицирования, в результате чего формируется заболевание гепатобилиарной системы в виде увеличения размеров печени и селезенки, повышения активности ферментов АЛТ и ACT,

2) риск инфицирования наблюдается в форме моноинфекции c частотой 51,7% в 1-й группе обследованных и 56,2% во 2-й, микст-инфекция встречается у 48,3% и 43,8% детей соответственно. Наиболее часто отмечаются клинические варианты активной цитомегаловирусной инфекции (65,5% в 1-й и 75% во 2-й), урогенитальные инфекции обнаруживаются в 31% и 12,5% случаев соответственно, герпесвирусные инфекции выявляются у 13,8% и 37,5% детей,

3) дети 2-й группы, рано начавшие комбинированную терапию, находятся в лучшем положении и в 2 раза быстрее выздоравливают по сравнению с детьми 1-й группы, длительное время получавшими традиционную терапию желтухи.

Таким образом, проведенные исследования доказывают целесообразность усовершенствования протокола лечения детей с проявлениями затяжной желтухи в периоде новорожденности. Клинические примеры, демонстрирующие эффективность нового протокола лечения, приводятся ниже.

Пример № 1. Родители девочки П. обратились на консультативный прием в возрасте 4 месяцев с жалобами на затяжную форму желтухи. В возрасте 3-х недель показатели ОБ 81,3 мкмоль/л. При повторном исследовании биохимии крови в 1,5 мес. уровень ОБ повысился до 162,1 мкмоль/л, наросли значения АЛТ 51 ед/л. При осмотре печень увеличена на +4,5+2,5 см, селезенка на +1,5 см. Таким образом, у девочки сформировалось воспаление печени, в дебюте которого отмечалась затяжная форма желтухи. По результатам анализа крови диагностирована анемия 1 степени, т.к. уровень гемоглобина (Нв) составлял 92 г/л, лейкопения 5,1·10*, лимфомоноцитоз 82% и нейтропения 15%, в протеинограмме отмечается гипогаммаглобулинемия 8,8%. Девочка родилась доношенной, с нормальными весо-ростовыми показателями - М 3480 г., L 54 см, Ангар 7/8б, привита в роддоме от гепатита В и БЦЖ. Параллельно с гепатитом и желтухой развивалось перинатальное поражение ЦНС, отмечались гнойный конъюнктивит и лимфадения, энтероколит, вызванный условнопатогенной флорой. Полиорганность клинических проявлений, гепатолиенальный синдром, лимфаденопатия, гинербилирубинемия, гиперферментемия, холестаз, анемия и показатели инфицированной крови стали основанием для проведения обследования на TORCH-инфекции. Маркеры гепатитов В и С отрицательные. Положительные антитела класса IgM к цитомегаловирусу в возрасте 3,5 мес, ДНК ЦМВ положительный анализ из крови методом ПЦР и положительные антитела к хламидиям в 4 мес позволили поставить диагноз активной острой цитомегаловирусной инфекции с синдромом гепатита, ассоциированной с хламидиозом. До 4-месячного возраста ребенок получал традиционную терапию по лечению желтухи, анемии, энтероколита, конъюнктивита, неврологии, выздоровления не отмечалось. С возраста 4 мес. был предложен комбинированный протокол лечения с целью устранения желтухи, гепатита. Для лечения цитомегаловирусного гепатита назначен курс урсосана 20 мг/кг, суточная доза делится в 2 приема - на 4 мес.; зовиракс 50 мг/кг, суточная доза делится в 3 приема - на 4 недели; виферон 500 тысяч ед. по схеме на 3 мес.; для лечения хламидиоза - курс ровамицина 7 дней, затем сумамед в возрастных дозах, однократно - на 3 недели и ликопид на 14 дней. Мама также получала противовирусную терапию, т.к. доказанным является тот факт, что реактивированный вирус ЦМВ начинает выделяться с грудным молоком, отчего дети инфицируются в процессе грудного вскармливания, развивая инфекцию к возрасту одного месяца. Мониторинг клинико-биохимических и серологических показателей продемонстрировал положительную динамику, а именно: в 7 мес. размеры печени сократились до +1,0 см, селезенка не пальпируется, лимфузлы не увеличены, конъюнктивита нет, желтухи и холестаза нет, уровень ОБ 6,3 мкмоль/л, АЛТ 11,4 ед/л, ACT 20,4 ед/л, антитела IgM к ЦМВ отрицательные, ДНК ЦМВ в крови не определяется, показатель Нв 121 г/л при норме 110 г/л. Т.о., данный клинический пример демонстрирует успех комбинированной схемы лечения.

Пример № 2. Мама обратилась на прием с девочкой в возраст 2,0 мес., у которой в момент осмотра наблюдалась желтуха. При осмотре ребенка выявлено увеличение задне-шейных и паховых лимфузлов, печень увеличена на +2,0 см, селезенка на +1,0 см отмечается рецидивирующий гнойный конъюнктивит с рождения, атопический дерматит, низкая прибавка в массе, анемия 1 степени с уровнем Нв 102 г/л. Динамика биохимии крови: ОБ на 5 день жизни 74,5 мкмоль/л, в 1 мес. нарастает до 153,9, в 2 мес. - 88,0. У девочки в момент выписки из роддома повышались показатели АЛТ и АСТ до 52 и 66 ед/л соответственно. При обследовании на TORCH-инфекции у ребенка были выявлены маркеры урогенитального микоплазмоза методом ПЦР из глаза и гениталий, более ничего не удалось обнаружить, гипотиреоз был исключен. У мамы урогенитальный микоплазмоз был санирован во время настоящей беременности, девочка родилась в срок, но с задержкой внутриутробного развития с М 2700 г. Согласно проведенным морфологическим исследованиям возбудители микоплазмоза могут поражать печень и вызывать гепатит, а клинический синдромокомлекс, перечисленный выше, позволяет поставить диагноз микоплазменной инфекции. До 2-х месяцев девочке эпизодически с целью устранения желтухи давали препарат урсофальк, лечение оказалось неэффективным из-за нерегулярного применения УДХК и наличия инфекции у ребенка. В 2,5 месяца был назначен новый протокол лечения: урсофальк дозой 20 мг/кг в сутки, непрерывно на 3 месяца, виферон 500 тыс. ед. через день на 2 месяца, ликопид в возрастных дозировках в комбинации с макролидом ровамицином на 7 дней с перерывом 10 дней с повторением курса еще раз. Наблюдение в динамике позволило выявить нормализацию уровня ОБ до 14,0 мкмоль/л и ферментов уже к 4 месяцу. Клиника вульвита и рецидивирующего конъюнктивита исчезла, печень и селезенка уменьшились до края реберной дуги, прошли явления атопического дерматита, нормализовались показатели гемоглобина без применения протокола лечения анемии, девочка стала хорошо прибавлять в весе, ПЦР контроль мазков показал отрицательные результаты. В данном примере применение комбинированной и обоснованной схемы лечения позволило в предельно короткие сроки вылечить ребенка и устранить желтуху.

Достоинство и преимущество нового способа лечения затяжной формы желтухи у детей раннего возраста подтверждаются следующими фактами: во-первых, программа лечения успешно прошла испытания в клинической практике и была доказана эффективность проводимой терапии статистическими методами анализа; во-вторых, продолжительная схема лечения апробирована в амбулаторно-поликлинической практике, что в современных условиях своевременно и востребовано.

Источники информации

1. Неонатология. Национальное руководство. Гл. редактор акад. РАМН Н.Н.Володин. - Москва. - «ГЭОТАР-Медиа». - 2007.

2. Основы перинатологии. Учебник под ред. проф. Н.П.Шабалова и проф. Ю.В.Цвелева. - Москва. - МЕДпресс-информ. - 2004.

3. Гипербилирубинемии у новорожденных детей. Пособие для врачей. И.В.Александрович, И.М.Шатилло. - СПб. - 2006.

4. Проект протокола дифференциальной диагностики и лечения синдрома холестаза у новорожденных детей. Л.В.Дегтярева, Ю.Г.Мухина, Н.Н.Володин. - Москва. - 2008.

5. Применение препаратов урсодеоксихолевой кислоты (урсосана) в лечении острых и хронических вирусных гепатитов. Информационное письмо. А.Р.Рейзис, Н.В.Матанина, Т.С.Никитина и др. - Москва. - Рекламно-издательская группа «МегаПро». - 2006.

6. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск 7. - Москва. - 2006.

7. Nenatal Cholestasis. S.Venigalla, G.R.Gourley. - J. Arab Neonatal Forum. - 2005.