средство для лечения онкологических заболеваний женской половой сферы с 5-фторурацилом и метронидазолом

Формула изобретения

Средство для лечения онкологических заболеваний в виде раствора для инъекций, содержащее 5-фторурацил в качестве действующего вещества и в качестве растворителя воду для инъекций, низкомолекулярный полиэтилен, эмульгатор Т-2 и масло оливковое, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит в качестве действующего вещества метронидазол, а в качестве растворителя лутрол F 127 и кремофор RH 40 при следующем соотношении компонентов, мас.%:

5-фторурацил	0,087
Метронидазол	0,5
Вода для инъекций	1,841
Низкомолекулярный полиэтилен	66,527
Эмульгатор Т-2	16,778
Лутрол F 127 (Lutrol F 127)	1,677
Кремофор RH 40 (Cremofor RH 40)	2,520
Масло оливковое	10,070

Описание изобретения к патенту

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки медицинского средства, содержащего 5-фторурацил и метронидазол, и может быть использовано для лечения заболеваний женской половой сферы в области онкологии.

Известен 5% раствор фторурацила в ампулах по 5 мл (250 мг) для лечения онкологических заболеваний / М.Д.Машковский. Лекарственные средства. Часть II. Издание 12. Москва, 1996. Изд-во Новая волна. С.520/.

Известно средство для лечения онкологических заболеваний с 5-фторурацилом /Патент РФ № 2366423, 2009 г./.

Данное лекарственное средство, обладающее противоопухолевым действием, является наиболее близким аналогом предлагаемого изобретения по технической сущности и достигаемому результату.

Задачей изобретения является расширение арсенала средств для лечения онкологических заболеваний женской половой сферы.

Технический результат - получение нового лекарственного средства отечественного производства в форме инъекционного раствора, содержащего 5-фторурацил и метронидазол, для лечения онкологических заболеваний женской половой сферы, обладающего противоопухолевой и противомикробной активностью, эффективного при инъекционном пути введения больной с равномерным распределением в тканях за счет композиции инъекционного растворителя, с выраженным пролонгированным действием, удобного в применении.

Указанный технический результат достигается тем, что средство для лечения онкологических заболеваний в виде раствора для инъекций, содержащее 5-фторурацил в качестве действующего вещества и в качестве растворителя воду для инъекций, низкомолекулярный полиэтилен, эмульгатор Т-2 и масло оливковое, согласно изобретению дополнительно содержит в качестве действующего вещества метронидазол, а в качестве растворителя лутрол F 127 и кремофор RH 40 при следующем соотношении компонентов, мас.%:

5-Фторурацил	0,087
Метронидазол	0,5
Вода для инъекций	1,841
Низкомолеклуярный полиэтилен	66,527
Эмульгатор Т-2	16,778
Лутрол F 127 (Lutrol F 127)	1,677
Кремофор RH 40 (Cremofor RH 40)	2,520
Масло оливковое	10,070

Все компоненты, входящие в состав средства, разрешены для медицинского применения.

5-фторурацил - РК-ЛС-5 № 005163, концентрат для приготовления раствора для инфузий во флаконе 250 мг/5 мл № 1, 5-фторурацил "Эбеве" Австрия.

Метронидазол (ФС 42-2283-93).

Низкомолекулярный полиэтилен (НМПЭ) молекулярной массы 1500÷5000 (ТУ 6-05-1837-82) представляет собой вязкую, воскообразную, жирную и липкую на ощупь массу, в толстом слое сероватого цвета, без запаха. НМПЭ - смесь полимерных молекул различной длины, для которой характерна надмолекулярная сетчатая структура, состоящая, в свою очередь, из чередующих аморфных и кристаллических областей, способствует пролонгированию действующего вещества в составе композиции.

Масло оливковое (ГФ X) улучшает структуру композиции, понижает вязкость, повышает текучесть.

Эмульгатор Т-2 (ТУ 18-17-05-76) придает массе достаточную упругость, использован в качестве стабилизатора, пластификатора и эмульгатора.

Лутрол F 127 (Lutrol F 127), BASF (Германия) 9003-11-6 способствует пролонгированию действующего вещества в составе композиции.

Кремофор RH 40 (Cremofor® RH 40) BASF (Германия) № 013635/01-2002 улучшает структуру растворителя, повышает биодоступность введенных в состав действующих веществ за счет поверхностно-активных свойств.

Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими фигурами: на фиг.1 изображена диаграмма показателей изменения пролонгирования действующих веществ 5-фторурацила и метронидазола в инъекционном растворе (Пример 1); на фиг.2 - диаграмма показателей изменения пролонгирования действующих веществ 5-фторурацила и метронидазола в инъекционном растворе (Пример 2).

Предлагаемое лекарственное средство получают следующим образом. На водяной бане расплавляют эмульгатор Т-2 при температуре 70°С в выпарительной чашке. К сплаву добавляют 5% водный раствор 5-фторурацила (5-фторурацил растворяют в воде для инъекций). Водную фазу эмульгируют. К полученному составу добавляют рассчитанное количество предварительно расплавленного НМПЭ, лутрола F 127 и кремофора RH 40. Смесь тщательно перемешивают. К полученной смеси добавляют предварительно измельченный метронидазол (вводят суспензионно) и масло оливковое. Полученную композицию тщательно перемешивают, фильтруют, расфасовывают в стерильные флаконы под обкатку и стерилизуют при 100°С 30 минут.

Готовое средство для инъекций представляет собой однородную вязкую массу белого цвета с желтоватым оттенком, плотность 1,3 г/см³, рН 6,0. Полученный раствор для инъекций, имеющий вязкую консистенцию, надежно удерживается в тканях при инъекционном введении за счет консистенции и физико-химических свойств композиции инъекционного растворителя, оказывает пролонгированное действие 5-фторурацила и метронидазолаза счет входящих поверхностно-активных веществ, а также удобен и гигиеничен в применении, что объясняется предлагаемой композицией ингредиентов.

Придание лекарственному средству формы инъекционного раствора обеспечивает удобство и гигиеничность применения, стойкость при хранении. Помимо проявления известных свойств, каждый компонент заявляемого состава в совокупности усиливает свое воздействие, что объясняется эффектом их синергизма.

В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что композиция растворителя для инъекций обеспечивает надежную фиксацию лекарственного средства в тканях при инъекционном пути введения с помощью шприца с диаметром иглы 1,5 мм, способствует растворению действующих веществ в заявляемом составе, оказывает пролонгированное действие и повышает фармацевтическую доступность 5-фторурацила и метронидазолаза счет входящих вспомогательных веществ.

Пример 1. Состав 100,0 инъекционного раствора: 5-фторурацил - 0,087; метронидазол - 0,5; вода для инъекций - 1,841; НМПЭ - 66,527; эмульгатор Т-2 - 16,778; лутрол F 127 (Lutrol F 127) - 1,677; кремофор RH 40 (Cremofor RH 40) - 2,520; масло оливковое - 10,070.

Получают инъекционный раствор следующим образом.

На водяной бане расплавляют эмульгатор Т-2 при температуре 70°С в выпарительной чашке. К сплаву добавляют 5% водный раствор 5-фторурацила (5-фторурацил растворяют в воде для инъекций). Водную фазу эмульгируют. К полученному составу добавляют рассчитанное количество предварительно расплавленного НМПЭ, лутрола F 127 и кремофора RH 40. Смесь тщательно перемешивают. К полученной смеси добавляют предварительно измельченный метронидазол (вводят суспензионно) и масло оливковое. Полученную композицию тщательно перемешивают, фильтруют, расфасовывают в стерильные флаконы под обкатку и стерилизуют при 100°С 30 минут.

Готовое средство для инъекций представляет собой однородную вязкую массу белого цвета с желтоватым оттенком, плотность 1,3 г/см ³, рН 6,0. Полученный раствор для инъекций имеет вязкую консистенцию. За счет консистенции и физико-химических свойств композиции инъекционный раствор надежно удерживается в тканях при инъекционном введении, за счет входящих вспомогательных веществ оказывает пролонгированное действие до 4 недель действующих веществ 5-фторурацила и метронидазола, вводимых в заявляемый состав, а также удобен и гигиеничен в применении, что объясняется предлагаемой композицией ингредиентов (Фиг.1). Исследованы структурно-механические свойства с использованием метода разрушения структуры при переходе от малых градиентов к большим и обратно. Образец подвергали постоянной нагрузке в течение определенного времени для достижения полного разрушения на приборе Reotest-2 при температуре 40°С (Таблица 1).

Пример 2. Состав 100,0 инъекционного раствора: 5-фторурацил - 0,087; метронидазол - 0,5; вода для инъекций - 1,841; НМПЭ - 60,527; эмульгатор Т-2 - 16,778; лутрол F 127 (Lutrol F 127) - 1,677; кремофор RH 40 (Cremofor RH 40) - 2,520; масло оливковое - 16,07. Изготавливают раствор для инъекций аналогичным образом. Полученный состав имеет более жидкую консистенцию, но при исследовании структурно-механических свойств данная композиция обладает большей текучестью (Таблица 2) и менее пролонгированным действием действующих веществ, до 3 недель (Фиг.2).

Пример 3. Состав 100,0 инъекционного раствора: 5-фторурацил - 0,087; метронидазол - 0,5; вода для инъекций - 1,841; НМПЭ - 72,527; эмульгатор Т-2 - 16,778; лутрол F 127 (Lutrol F 127) - 1,677; кремофор RH 40 (Cremofor RH 40) - 2,520; масло оливковое - 4,070. Изготавливают раствор для инъекций аналогичным образом. Полученный состав имеет более густую и вязкую консистенцию, но при исследовании структурно-механических свойств данная композиция обладает меньшей текучестью, большей вязкостью, что затрудняет прохождение раствора через иглу шприца, требует усилия (Таблица 3).

Из приведенных примеров видно, что оптимальным с точки зрения консистенции, удобства применения, эффективности лечения является состав, описанный в примере 1.

Таблица 1
Показатели изменения динамической вязкости и напряжения сдвига в зависимости от нагрузки (Пример 1)
№ п/п	Нагрузка, г	5-фторурацил	0,087
Метронидазол	0,5
Вода для инъекций	1,841
Низкомолеклуярный полиэтилен	66,527
Эмульгатор Т-2	16,778
Лутрол F 127	1,677
Кремофор RH 40	2,520
Масло оливковое	10,070
1	16,8	342,19	10,75
2	36,8	40,62	24,80
3	56,8	42,60	39,46
4	76,8	34,21	54,21
5	96,8	25,07	68,63
6	116,8	19,59	83,79
7	136,8	14,48	97,37
8	156,8	10,28	112,55
9	176,8	13,19	124,36
10	196,8	10,78	139,86
11	206,8	0	147,75

Таблица 2
Показатели изменения динамической вязкости и напряжения сдвига в зависимости от нагрузки (Пример 2)
№ п/п	Нагрузка, г	5-фторурацил	0,087
Метронидазол	0,5
Вода для инъекций	1,841
Низкомолеклуярный полиэтилен	60,527
Эмульгатор Т-2	16,778
Лутрол F 127	1,677
Кремофор RH 40	2,520
Масло оливковое	16,07
1	12,8	15,03	9,60
2	32,8	32,18	23,74
3	52,8	22,74	37,12
4	72,8	18,32	53,87
5	92,8	14,95	67,91
6	112,8	13,82	82,05
7	132,8	11,07	97,43
8	152,8	0	106,48

Таблица 3
Показатели изменения динамической вязкости и напряжения сдвига в зависимости от нагрузки (Пример 3)
№ п/п	Нагрузка, г	5-фторурацил	0,087
Метронидазол	0,5
Вода для инъекций	1,841
Низкомолеклуярный полиэтилен	72,527
Эмульгатор Т-2	16,778
Лутрол F 127	1,677
Кремофор RH 40	2,520
Масло оливковое	4,070
1	12,5	109,31	9,14
2	52,5	45,98	39,85
3	92,5	33,77	68,57
4	132,5	28,69	98,20
5	172,5	21,96	128,36
6	218,5	25,78	159,14
7	248,5	0	178,25