производные бензоциклогептена или бензоксепина, способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Производные бензоциклогептена или бензоксепина общей формулы I



в которой X - кислород или группа CHR, где R - водород, или R вместе с R₁ образуют связь;

R₁, R₂, R₃ и R₄ одинаковые или разные и означают водород, C₁-C₇-алкил или дополнительно R₁ вместе с R образуют связь;

R₅ - водород, гидроксигруппа или R₅ вместе с R₇ образуют связь или группу -O-;

R₆ - группа формулы

где R₁₀ и R₁₁ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно ароматическую моно- или бициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу из 3 - 11 членов, включая 1 или 2 атома азота, необязательно замещенную на атомах углерода 1 - 7 группами, выбранными из гидрокси-, нитро-, циано- или C₁-C₇-алкоксигруппы или C₁-C₇-алкила, причем возможно, что по меньшей мере один из атомов азота гетероцикла присутствует в форме N-оксида;

R₇ - водород или гидрокси-, C₁-C₇-алкокси- или C₁-C₇-ацилоксигруппа или R₅ и R₇ вместе образуют связь;

R₈ и R₉ одинаковые или разные и означают водород, галоген, трифторметил, пентафторэтил, C₁-C₇-алкил, C₁-C₇-алкилсульфонил, C₁-C₇-алкилсульфинил, гидрокси-, нитро-, циано-, трифторметокси-, C₁-C₇-алкокси-, C₁-C₇-алкилтио- или C₁-C₇-ацилтиогруппа, группа - COOR₁₂, где R₁₂ и R₁₃ одинаковые или разные и означают водород или C₁-C₇-алкил, или R₈ и R₉ - C₆-C₁₀-арил, C₆-C₁₀-арилсульфонил или C₆-C₁₀-арилсульфинил, или R₈ и R₉ вместе образуют группу (CH₂)_n, где n = 1 - 6,

или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения общей формулы I по п.1, где X - кислород.

3. Соединения общей формулы I по п.1, где R₁ и R₂ - водород.

4. Соединения общей формулы I по п.1, где R₅ - водород.

5. Соединения общей формулы I по п.1, где R₆ выбирают из 2-пиридила, N-оксидо-2-пиридила, 3-пиридила, N-оксидо-3-пиридила, 4-пиридила, 3-гидрокси-4-пиридила.

6. Соединения общей формулы I по п.1, где R₇ - водород, гидрокси-, метокси или ацетоксигруппа.

7. Соединения по п.1 общей формулы II



в которой X - кислород или группа CHR;

R, R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ определены выше в п.1.

8. Соединения по п.1 общей формулы III



в которой X - кислород или группа CHR;

R, R₆, R₈ и R₉ определены выше в п.1.

9. Соединения по п.1, выбранные из

3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-7-трифторметокси-2,3-дигидро-1-бензоксепина;

3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепина;

7-фтор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепина;

7-бром-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепина;

8-бром-3,3,7-триметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепина;

7-этил-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепина;

3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-7-(1-метилпропил)-2,3-дигидро-1-бензоксепина;

7-изопропил-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепина;

7-метокси-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепина;

3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-7-метилсульфинил-2,3-дигидро-1-бензоксепина;

3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-7-метилсульфонил-2,3-дигидро-1-бензоксепина;

3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-7-пентафторэтил-2,3-дигидро-1-бензоксепина;

3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-7-трифторметил-2,3-дигидро-1-бензоксепина;

8-бром-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепина;

7-бром-3,3-диметил-5-(N-оксидо-3-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепина;

3,3-диметил-7-нитро-5-(N-оксидо-4-нитро-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепина;

3,3-диметил-7-фенил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепина;

8-циано-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепина;

6,8-дихлор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепина;

7,9-дихлор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепина;

8,9-дихлор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепина;

7,8-диметокси-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепина;

9-этил-7-фтор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепина;

7-хлор-8-фтор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепина;

3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,7,8,9,10-гексагидро-1-нафт[2,3-b] оксепина;

7,8-дихлор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин-5-ола;

7-хлор-8-этил-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепина; и

8-бром-3,3-диметил-1-(N-оксидо-2-пиридил)-3H-бенз(f)-циклогепта-1,4-диена.

10. Соединения по п.1, выбранные из:

7-хлор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепина;

3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-7-трифторметил-2,3-дигидро-1-бензоксепина;

7-циано-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепина;

8-циано-3,3-диметил-1-(N-оксидо-2-пиридил)-4,5-дигидро-3H-бенз(f)циклогептена;

7,8-дихлор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепина;

7,8-дифтор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепина;

7-циано-3,3,8-триметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепина;

8-циано-3,3,7-триметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепина;

3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин-7-карбоксамида; и

3,3-диметил-7-фенилсульфонил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепина.

11. Способ получения соединений общей формулы I по п.1, заключающийся в том, что a) кетон общей формулы IV



в которой X, R₁, R₂, R₃ и R₄ определены в п.1;

R₅", R₈" и R₉" - необязательно защищенные группы R₅, R₈ и R₉, определенные в п.1,

подвергают взаимодействию с металлоорганическим соединением общей формулы V



где R₆" - группа формулы

где R₁₀ и R₁₁ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно ароматическую моно- или бициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу из 3 - 11 членов, включая 1 или 2 атома азота, необязательно замещенную по атомам углерода 1 - 7 группами, необязательно защищенными, если необходимо, выбранными из гидрокси-, нитро, циано- или C₁-C₇-алкоксигруппы или C₁-C₇-алкила;

b) с последующим удалением защитных групп для получения соединений общей формулы VI



в которой X, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₈ и R₉ определены в п.1,

и необязательно c1) взаимодействием соединений формулы VI с реагентом формулы VII

R₁₄ -Y,

где R₁₄ - C₁-C₇-алкил или C₁-C₇-ацил и Y - уходящая группа,

с образованием соединений формулы I, где R₇ - C₁-C₇-алкокси- или C₁-C₇-ацилоксигруппа, соответственно; или c2) дегидратацией соединений формулы VI, полученных на стадии (b), в присутствии кислоты или хлорангидрида кислоты с образованием соединений формулы I



в которой X, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₈ и R₉ определены в п.1,

и необязательно d) взаимодействием соединения формулы I, полученного на стадии (c2), с пероксидом с образованием соединений формулы I, в которых R₅ и R₇ вместе образуют группу -O-, и необязательно e) взаимодействием соединений формулы VI, полученных на стадии (b), или соединений формулы I, полученных на стадии (c1), (c2) или (d), с окислителем, с образованием соответствующих N-оксидов, и/или необязательно (f) взаимодействием соединений формулы VI, полученных на стадии (b), или соединений формулы I, полученных на стадии (c1), (c2) или (d), с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами с образованием соответствующих солей.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая расслабляющим действием на гладкую мускулатуру, включающая действующее средство, носитель и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве действующего средства она содержит соединение общей формулы I по пп.1 - 10 в эффективном количестве.

13. Соединения формулы VIII



в которой X, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₈ и R₉ определены в п.1.

14. Соединения по п.13, выбранные из:

4-фенокси-3,3-диметилбутановой кислоты;

4-(4-бромфенокси)-3,3-диметилбутановой кислоты;

4-(4-хлорфенокси)-3,3-диметилбутановой кислоты;

4-(4-фторфенокси)-3,3-диметилбутановой кислоты;

4-(4-метилфенокси)-3,3-диметилбутановой кислоты;

4-(4-этилфенокси)-3,3-диметилбутановой кислоты;

4-(4-изопропилфенокси)-3,3-диметилбутановой кислоты;

4-[4-(1-метилпропил)фенокси]-3,3-диметилбутановой кислоты;

4-(4-метоксифенокси)-3,3-диметилбутановой кислоты;

4-(4-трифторметоксифенокси)-3,3-диметилбутановой кислоты;

4-(4-метилтиофенокси)-3,3-диметилбутановой кислоты;

4-(4-фенилфенокси)-3,3-диметилбутановой кислоты;

4-(3-бромфенокси)-3,3-диметилбутановой кислоты;

4-(3,5-дихлорфенокси)-3,3-диметилбутановой кислоты;

4-(3,4-дихлорфенокси)-3,3-диметилбутановой кислоты;

4-(2,4-дихлорфенокси)-3,3-диметилбутановой кислоты;

4-(2,3-дихлорфенокси)-3,3-диметилбутановой кислоты;

4-(3,4-дифторфенокси)-3,3-диметилбутановой кислоты;

4-(3-хлор-4-фторфенокси)-3,3-диметилбутановой кислоты;

4-(2-этил-4-фторфенокси)-3,3-диметилбутановой кислоты;

4-(3,4-диметоксифенокси)-3,3-диметилбутановой кислоты;

4-(4-бром-3-метилфенокси)-3,3-диметилбутановой кислоты;

4-(3-бром-4-метилфенокси)-3,3-диметилбутановой кислоты;

4-(5,6,7,8-тетрагидронафтилокси)-3,3-диметилбутановой кислоты;

4-[4-(2-метилпропил)фенокси]-3,3-диметилбутановой кислоты;

4-(4-хлор-3-этилфенокси)-3,3-диметилбутановой кислоты;

4-(4-хлор-3-метилфенокси)-3,3-диметилбутановой кислоты;

4-(4-бром-3-хлорфенокси)-3,3-диметилбутановой кислоты;

5-(4-бромфенил)-3,3-диметилпентановой кислоты;

5-(3,4-дихлорфенил)-3,3-диметилпентановой кислоты;

5-(4-бромфенил)-4,4-диметилпентановой кислоты.

Описание изобретения к патенту

Предметом настоящего изобретения являются новые гетероциклические соединения, имеющие фармакологическую активность, заключающуюся в активации калиевых каналов.

Активаторы калиевых каналов или агонисты калия имеют свойство активировать калиевые каналы клеточных мембран, открывая эти каналы или продлевая их открытое состояние. Это приводит к движению ионов через мембрану и к уменьшению свободных внутриклеточных ионов Ca⁺⁺, которые вызывают расслабление волокон гладких мышц.

Терапевтические возможности позволяют сегодня возложить большие надежны на агонисты калия. Среди наиболее изученных областей следует упомянуть об артериальной гипертонии, стенокардии и астме. Большие семейства активаторов калиевых каналов уже известны по их релаксантным свойствам.

Семейство производных бензпирана является предметом многих публикаций в этой области. Эти соединения отвечают следующей общей формуле A:



EP 0076075 описывает соединения общей формулы A, где группа -пирролидон. Патент DE 3726261 описывает соединения общей формулы A, где группа - пиридон.

Другое семейство бензпирана соответствует формуле B, представленной ниже; оно соответствует соединениям, описанным в EP 0298452:



Патенты WO 89/11477 и EP 0360131 относятся к бензоксепинам общей формулы C:



в которой X - азотсодержащее кольцо, связанное через атом азота в положении 5 бензоксепина, например 2-оксо-1-пирролидинил и 2-оксо-1-пиридил для первого патента и 2-оксо-1-пиридил или 4-фторбензоиламиногруппа для второго патента; R₃, R₄, R₅ и R₆ - водород или низший алкил; и R₁ и R₂ - водород или нитрил, арилсульфонил, циано- или нитрогруппа.

Сейчас открыты новые соединения, имеющие систему колец бензциклогептена или бензоксепина, которые показывают заметный эффект на активацию калиевых каналов.

Предметом изобретения являются соединения общей формулы I,



в которой X - кислород или группа CHR, где R - водород, или R - вместе с R₁ образуют связь, R₁, R₂ R₃ и R₄ - которые могут быть одинаковыми или различными - водород или C₁-C₇-алкил, или возможно R₁ вместе с R образуют связь; R₅ - водород или гидроксигруппа, или R₅ вместе с R₇ образуют связь или _/O; R₆ - группа формулы где R₁₀ и R₁₁ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно ароматический моно- или бициклический азотсодержащий гетероциклический 3 - 11-членный радикал с 1 - 2 атомами азота, необязательно замещенный у атомов углерода 1 - 7 группами, выбранными из гидрокси-, нитро-, циано-C₁-C₇-алкоксигруппы или C₁-C₇-алкила, причем возможно, что по крайней мере один из атомов азота гетероцикла может быть окислен; R₇ - водород или гидрокси-, C₁-C₇-алкокси или C₁-C₇-ацилоксигруппа, или R₅ и R₇ вместе образуют связь или _/O группу; R₈ и R₉, которые могут быть одинаковыми или различными, - водород, галоген, трифторметил, пентафторэтил, C₁-C₇-алкил, C₁-C₇-алкилсульфонил, C₁-C₇-алкилсульфинил, гидрокси-, нитро-, циано-, трифторметокси-, C₁-C₇-алкокси, C₁-C₇-алкилтио- или C₁-C₇-ацилтиогруппа или группа формулы COOR₁₂, где R₁₂ и R₁₃ могут быть одинаковыми или различными, - водород или C₁-C₇-алкил, или R₈ и R₉ - C₆-C₁₀-арилсульфонил или C₆-C₁₀-арилсульфинил, необязательно замещенные 1 - 6 заместителями, выбранными из галогена, карбамоила, трифторметила, пентафторэтила, C₁-C₇-алкила, C₁-C₇-алкилсульфонила, C₁-C₇-алкилсульфинила, гидрокси-, нитро-, циано-, карбоксила, трифторметокси-, C₁-C₇-алкокси-, C₁-C₇-алкилтио- или C₁-C₇-ацилтиогруппа, или R₈ и R₉ могут быть одинаковыми или различными, гетероциклический 3 - 11-членный радикал с 1 - 4-гетероатомами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из кислорода, серы и азота, необязательно замещенными 1 - 6 заместителями, выбранными из галогена, карбамоила, трифторметила, пентафторэтила, C₁-C₇-алкила, C₁-C₇-алкилсульфонила, C₁-C₇-алкилсульфинила, гидрокси-, нитро-, циано-, карбокси-, трифторметокси-, C₁-C₇-алкокси-, C₁-C₇-алкилтио- или C₁-C₇-ацилтиогруппы, или R₈ и R₉ образуют группу (CH₂)_n, где n от 1 до 6, или R₈ и R₉ вместе образуют гетероциклический 3 - 11-членный радикал с 1 - 4 гетероатомами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из кислорода, серы и азота, необязательно замещенными 1 - 6 заместителями, выбранными из галогена, карбамоила, трифторметила, пентафторэтила, C₁-C₇-алкила, C₁-C₇-алкилсульфонила, C₁-C₇-алкилсульфонила, гидрокси-, нитро-, циано-, карбокси-, трифторметокси-C₁-C₇-алкокси-, C₁-C₇-алкилтио- или C₁-C₇-ацилтиогруппы, и их N-оксиды и их фармацевтически приемлемые соли.

"C₁-C₇-алкил" обозначает группы, содержащие линейные и разветвленные C₁-C₇-цепи, особенно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил и гептил.

"C₁-C₇-алкоксигруппа" обозначает группы, содержащие линейные или разветвленные C₁-C₇-цепи, особенно метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, пентокси-, гексилокси- и гептилоксигруппы.

"C₁-C₇-ацилоксигруппа" обозначает алкильные группы, содержащие линейные или разветвленные C₁-C₆-цепи, связанные с карбонилоксигруппой, особенно ацетокси- и пропионилоксигруппа.

"C₁-C₇-алкилтиогруппа" обозначает алкильную группу, содержащую линейную или разветвленную C₁-C₇-цепь, связанную с атомом серы, особенно метилтио-, этилтио-, пропилтио-, бутилтио-, пентилтио-, гексилтио- и гептилтиогруппа.

"C₁-C₇-алкилсульфонил" обозначает алкильные группы, содержащие линейные или разветвленные C₁-C₇-цепи, связанные с сульфонилом-SO₂-, особенно метилсульфонилом, этилсульфонилом, пропилсульфонилом, бутилсульфонилом, пентилсульфонилом, гексилсульфонилом и гептилсульфонилом.

"C₁-C₇-алкилсульфинил" обозначает алкильные группы, содержащие линейные или разветвленные C₁-C₇-цепи, связанные с сульфинилом -SO₂-, особенно метилсульфинилом, этилсульфонилом, пропилсульфинилом, бутилсульфинилом, пентилсульфинилом, гексилсульфинилом и гептилсульфинилом.

"C₆-C₁₀-арил" обозначает моно- или бициклическую карбоциклическую ароматическую группу, особенно фенил, нафтил или инденил.

Термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром или иод.

Гетероцикл, содержащий 3 - 11 атомов, включающий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, может быть ароматическим или неароматическим, моноциклическим или бициклическим и является особенно пиридилом, имидазолилом, фурилом, тетрагидрофурилом, фуразанилом, тиенилом, азиридинилом, оксиранилом, азетидинилом, хинолилом, тетрагидрохинолилом и тетразолилом.

Если R₈ и R₉ вместе образуют гетероцикл с 3 - 1 членами, включающий от 1 до 4 одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, то они представляют, особенно с фенилом, с которым они связаны, хинолил, изохинолил, бензимидазолил, бензфурил, бензтиенил или бензоксадиазолил.

R₆ - предпочтительно 2-пиридил, N-оксидо-2-пиридил, 3-пиридин, N-оксидо-3-пиридил, 4-пиридил, 3-гидрокси-4-пиридил, 2-пиримидил, N-оксидо-2-пиримидил, 6-пиримидил, N-оксидо-6-пиримидил, 2-хинолил, N-оксидо-2-хинолил, 1-изохинолил и N-оксидо-1-изохинолил, необязательно замещенные у атомов углерода 1 - 3 заместителями, выбранными из гидрокси-, нитро-, циано-, C₁-C₇-алкоксигруппы и C₁-C₂-алкила.

Физиологически приемлемые соли соединений формулы I представляют собой соли, образованные с металлами, такими как натрий, калий, кальций и магний, или соли органических кислот, таких как щавелевая, фумаровая, малеиновая, лимонная, метансульфоновая и молочная кислоты.

N-Оксилы формулы I являются соединениями, в которых один или больше атомов азота группы R₆ окислены.

Термин "транс", используемый для соединений, которые содержат асимметрические атомы углерода в кольцах, показывает, что два заместителя находятся по разные стороны от центральной плоскости кольца, а термин "цис" применяют для двух заместителей, которые находятся с одной стороны от центральной плоскости кольца.

Предпочтительными соединениями общей формулы I являются те соединения, в которых X - атом кислорода.

Преимущественно R₁ и R₂ - атомы водорода, и/или R₅ - атом водорода. Преимущественно R₇ выбирают из водорода, гидрокси-, метокси- и ацетоксигруппы.

Первое предпочтительное семейство соединений настоящего изобретения соответствует соединениям общей формулы II



в которых X - кислород или группа CHR и R, R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ определены выше.

Атомы углерода 4 и 5 формулы II могут вместе или независимо представлять хиральный центр. Производные, такие как оптические изомеры, рацематы, цис- или транспроизводные, энантиомеры и дистереоизомеры, составляют часть изобретения.

Среди предпочтительных соединений формулы II возможно упомянуть следующие соединения:

3,3-диметил -5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол;

7-фтор-3,3-диметил -5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол;

7-бром-3,3-диметил -5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол;

8-бром-3,3-диметил -5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол;

7-бром-3,3-диметил -5-(N-оксидо-3-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол;

5-ацетокси-7-бром-3,3-диметил -5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин;

7-бром-4,5-эпокси-3,3-диметил -5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин;

7-бром-5-метокси-3,3-диметил -5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин;

7-этил-3,3-диметил -5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол;

7-метокси-3,3-диметил -5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол;

3,3-диметил-7-(1-метилпропил) -5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол;

3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-7-трифторметил-2,3,4,5- тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол;

3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-7-трифторметокси-2,3,4,5- тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол;

3,3-диметил-7-фенил -5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-бензоксепин-5-ол;

8-хлор-7-фтор-3,3-диметил -5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол;

3,3-диметил-5-(N-оксидо-3-пиридил)-7-трифторметил-2,3,4,5- тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол;

6,8-дихлор-3,3-диметил -5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол;

7,8-дихлор-3,3-диметил -5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол;

7,8-дихлор-3,3-диметил -5-(N-оксидо-3-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол;

7,8-диметокси-3,3-диметил -5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол;

7,9-дихлор-3,3-диметил -5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол;

Вторым предпочтительным семейством соединений настоящего изобретения являются соединения общей формулы III



в которой X - кислород или группа CHR и R, R₆, R₈ и R₉ определены выше. Среди предпочтительных соединений формулы III возможно упомянуть следующие соединения:

3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин;

7-фтор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин;

7-бром-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин;

7-хлор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин;

8-бром-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин;

7-бром-3,3-диметил-5-(N-оксидо-3-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин;

3,3,7-триметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин;

7-этил -3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин;

3,3-диметил-7-(1-метилпропил)-5- (N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин;

7-изопропил-3,3- диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин;

7-метокси-3,3-диметил-5- (N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин;

3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-7-трифторметил- 2,3-дигидро-1-бензоксепин;

3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-8-трифторметил-2,3-дигидро-1-бензоксепин;

3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-7-трифторметокси- 2,3-дигидро-1-бензоксепин;

3,3-диметил-7-метилсульфинил-5-(2-пиридил)- 2,3-дигидро-1-бензоксепин;

3,3-диметил-7-метилсульфонил-5-(2-пиридил)- 2,3-дигидро-1-бензоксепин;

3,3-диметил-7-метилсульфонил-5-(N-оксидо-2-пиридил)- 2,3-дигидро-1-бензоксепин;

7-циано-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)- 2,3-дигидро-1-бензоксепин;

8-циано-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин;

3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)- 7-пентафторэтил-2,3-дигидро-1-бензоксепин;

3,3-диметил-7-фенил-5-(N-оксидо-2-пиридил)- 2,3-дигидро-1-бензоксепин;

3,3-диметил-7-нитро-5-(4-нитро-N-оксидо-2-пиридил)- 2,3-дигидро-1-бензоксепин;

7,8-дихлор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)- 2,3-дигидро-1-бензоксепин;

6,8-дихлор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)- 2,3-дигидро-1-бензоксепин;

7,9-дихлор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)- 2,3-дигидро-1-бензоксепин;

8,9-дихлор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)- 2,3-дигидро-1-бензоксепин;

7,8-дихлор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)- 2,3-дигидро-1-бензоксепин;

7,8-дифтор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)- 2,3-дигидро-1-бензоксепин;

9-этил-7-фтор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)- 2,3-дигидро-1-бензоксепин;

8-циано-3,3,7-триметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)- 2,3-дигидро-1-бензоксепин;

7-циано-3,3,8-триметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)- 2,3-дигидро-1-бензоксепин;

7,8-диметокси-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3- дигидро-1-бензоксепин;

8-хлор-7-фтор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3- дигидро-1-бензоксепин;

3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,7,8,9,10- гексагидро-1-нафт(2,3-b)оксепин;

8-циано-3,3-диметил-1-(N-оксидо-2-пиридил)-4,5- дигидро-3H-бензо-(4,3-f)циклогептен;

3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1- бензоксепин-7-карбоксамид;

3,3-диметил-7-фенилсульфонил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3- дигидро-1-бензоксепин;

7-хлор-8-этил-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3- дигидро-1-бензоксепин;

8-бром-3,3-диметил-1-(N-оксидо-2-пиридил)-3H-бензо/f/циклогепта- 1,4-диен.

Соединения изобретения можно получать способом, заключающимся в

а) реакции кетона формулы IV,



в которой X, R₁, R₂, R₃ и R₄ определены выше, и R"₅, R"₈ и R"₉ соответственно представляют необязательно защищенные группы R₅, R₈ и R₉, как определено выше, с металлоорганическим соединением формулы R"₆ - R_M (V), в которой R"₆ - группа формулы где R₁₀ и R₁₁ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно ароматический, моно- или бициклический азотсодержащий гетероциклический 3 - 11-членный радикал, включающий 1 или 2 атома азота и необязательно замещенный по атомам углерода 1 - 7 группами, необязательно защищенный если необходимо, выбранный из гидрокси-, нитро-, циано-, C₁-C₇-алкоксигруппа или C₁-C₇-алкил; и b) удалением защитных групп с образованием соединений формулы VI



в которой X, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₈ и R₉ определены выше; и необязательно либо c1) реакцией соединений общей формулы VI с реагентом формулы R₁₄-Y (VII), в которой R₁₄-C₁-C₇-алкил или C₁-C₇-ацил и Y - уходящая группа, для получения соединений формулы I, в которой R₇ - C₁-C₇-алкокси или C₁-C₇-ацилоксигруппа соответственно; либо c2) дегидратацией соединений формулы VI, полученных на стадии (b), в присутствии кислоты или хлорангидрида кислоты для получения следующих соединений общей формулы I:



в которой X, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₈ и R₉ определены выше; и необязательно d) реакцией соединений формулы I, полученных на стадии (c2), с пероксидом для получения соединений формулы I, в которой R₅ и R₇ вместе образуют группу; и необязательно e) реакцией соединений формулы VI, полученных на стадии (b) или соединений формулы I, полученных на стадии (c1), (c2) или (d), с окислителем для получения соответствующих N-оксидов; и/или необязательно f) реакцией соединений общей формулы VI, полученных на стадии (b), или соединений общей формулы I, полученных на стадии (c1), (c2) или (d), с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами для получения соответствующих солей.

В реакции стадии (a) соединения формулы IV, определенные выше, преимущественно реагируют с литийорганическими соединениями формулы LiR"₆, где R"₆ определен выше. Соединения формулы LiR"₆ можно получать известным путем, например реакцией соединений формулы R"₆Br, где R"₆ определен выше, с н-бутиллитием в органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, необязательно в присутствии гексаметилфосфорамида или 1,3-диметилимидазолидона при температуре от -110^oC до температуры кипения растворителя, или смеси растворителей, в течение 4 - 24 часов.

Если соединения формулы IV или V содержат группы OH, то их защищают защитными группами для гидроксигрупп, например SiMe₃ или SiMe₂ - t - Bu.

Реакция стадии (a) протекает в инертном органическом растворителе, особенно диэтиловом эфире, тетрагидрофуране или гексане, при температуре от -78^oC до -20^oC с последующим добавлением разбавленной кислоты для освобождения спирта из образующегося комплекса алкоксида лития.

Стадию удаления защитных групп (b) осуществляют кислотной обработкой в водной среде или фторидом (например, тетрабутиламмонийфторидом) в тетрагидрофуране или температуре от -20 до 100^oC, предпочтительно при 25^oC.

На стадии (c1) уходящей группой V являются особенно галоген, или алкил-, или арилсульфонилоксигруппа, предпочтительно мезилокси- или тозилоксигруппа.

Предпочтительно ацилгалогенид или алкилгалогенид применяют в присутствии основании Льюиса в растворителе, таком как диметилформамид.

Реакцию удаления H₂O на стадии (c2) преимущественно проводят в кислотной среде и в присутствии органического растворителя, такого как бензол, толуол или ксилол, причем кислотой предпочтительно является п-толуолсульфокислота или серная кислота. Кислотой также может быть ацилхлорид, такой как метансульфонилхлорид, в присутствии растворителя, такого как хлороформ, дихлорметан или дихлорэтан. Реакцию преимущественно проводят при температуре кипения растворителя.

Реакцию стадии (d) проводят в присутствии пероксида, особенно перкислоты, такой как перуксусная, пербензойная, перфталевая или 3-хлорпербензойная кислоты. Количество используемого пероксида может изменяться от 1 до 4 эквивалентов в зависимости от окисляемого соединения. В качестве растворителя используют предпочтительно воду, уксусную кислоту или хлорированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан. Реакцию предпочтительно проводят при температуре от -20^oC до температуры кипения растворителя.

Реакцию стадии (e) проводят в присутствии окислителя, особенно пероксилоты из числа упомянутых выше (например, 3-хлорпербензойной кислоты) в растворителе, таком как дихлорметан.

Получены следующие кетоны:

7-бром-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт. ст.) = 117 - 121^oC;

7-хлор-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. кип. (66,5 Па = 0,5 мм рт. ст.) = 80 - 100^oC;

7-циано-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т.пл. 114^oC;

7-этил-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. кип. (39,9 Па = 0,3 мм рт. ст.) = 97 - 104^oC;

7-фтор-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он; т. кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт. ст.) = 102-108^oC;

7-изопропил-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт. ст.) = 112-122^oC;

7-метокси-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. кип. (33,25 Па = 0,25 мм рт. ст.) = 122-126^oC;

3,3, -диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. кип. (103,4 Па = 0,8 мм рт. ст.) = 90^oC;

3,3,7-триметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт. ст.) = 90-104^oC;

7-(1-метилпропил)-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин- 5-он, т. кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт. ст.) = 115-120^oC;

7-метилтио-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. кип. (79,8 Па = 0,6 мм рт. ст.) = 125-135^oC;

7-пентафторэтил-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5- он;

7-фенил-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. кип. (26,6 Па = 0,2 мм рт. ст.) = 135-140^oC;

7-фенилтио-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он;

7-трифторметокси-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин- 5-он, т. кип. (2128 Па = 16 мм рт. ст.) = 135-138^oC;

7-трифторметил-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5- он, т. кип. (133 Па = 1 мм рт. ст.) = 80-100^oC;

8-бром-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо/f/циклогептен-1- он, т. пл. = 94^oC;

8-бром-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. кип. (39,9 Па = 0,3 мм рт. ст.) = 108-112;

8-трифторметил-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5- он, т. кип. (39,9 Па = 0,3 мм рт. ст.) = 85-110^oC;

9-бром-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он; т. пл. 86^oC;

7-(2-метилпропил)-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин- 5-он, т. кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт. ст.) = 128-138^oC;

7-(2-метоксипропил)-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин- 5-он, т. кип. = 128-136^oC;

7-бром-8-метил-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт. ст.) = 120-130^oC;

6,8-дихлор-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. кип. (106,4 Па = 0,8 мм рт. ст.) = 120^oC;

7,8-дихлор-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. пл. = 94^oC;

7,9-дихлор-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. кип. (79,8 Па = 0,6 мм рт. ст.) = 120-130^oC;

8,9-дихлор-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он,

7-хлор-8-этил-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт. ст.) = 108-112^oC;

7-хлор-3,3,8-триметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт. ст.) = 115-122^oC;

7,8-дифтор-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. пл. = 84^oC;

7-фтор-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т.пл. = 82^oC;

7-фтор-9-этил-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. кип. (79,8 Па = 0,6 мм рт. ст.) = 102-106^oC;

7,8-диметокси-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. пл. = 110^oC;

7-метил-8-бром-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5- он, т. кип. (66,5 Па = 0,5 мм рт. ст.) = 125-130^oC;

7,8-дихлор-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. пл. 95^oC;

3,3-диметил-2,3,4,5,7,8,9,10-октагидро-1-нафт/2,3-b/оксепин-5-он, т. кип (53,2 Па = 0,4 мм рт. ст.) = 135-150^oC;

7-(2-метилпропил)-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин- 5-он, т. пл. = 128-136^oC;

8-хлор-3,3-диметил-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1- бензоксепин-5-он, т. пл. = 80^oC;

7-бром-8-хлор-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-он, т. пл. = 94^oC;

3,3-диметил-8-фенилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бенз/f/циклогептан- 1-он;

7,8-дихлор-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бенз/f/циклогептан- 1-он, т. пл. = 74^oC;

8-бром-4,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бенз/f/циклогептан-1- он;

8-бром-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бенз/f/циклогептан-1- он, т. пл. = 94^oC;

Кетоны формулы IV можно получать циклизацией кислот формулы VIII



в которой X, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₈ и R₉ определены выше, по способу Фонтэна (Ann. Chem. , 1968, 3, N 3, c. 180) получения бензоксепинов циклизацией феноксимасляных кислот в присутствии фосфорной кислоты, самих по себе или в смеси с органическим растворителем, таким как ксилол, толуол или бензол, или реакцией Фриделя-Крафтса из алюминийхлорида и хлорангидридов соответствующих 4-феноксибутановой, 4-фенилтиобутановой или 5-фунилпентановой кислот в растворителе, таком как сероуглерод или нитробензол.

Можно также использовать другой путь синтеза, в частности конденсацию Дикмана.

Кислоты формулы VIII можно получать, если X - кислород, реакцией соединений формулы IX



в которой R₈ и R₉ определены выше, с соединениями формулы X



в которой R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ определены выше, в соответствии с методом Реппе (Ann. Chem., 1955, 596, c.158-224). Реакции протекает при нагревании в бутаноле в присутствии NaOH.

Кислоты формулы VIII можно также получать реакцией фенолов формулы IX, приведенной выше, с соединениями формулы XI



в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ определены выше, A - галоген и B - низший алкил или фенил, в растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии K₂CO₃ или в ацетоне в присутствии K₂CO₃ и KI.

Если X - группа CHR, кислоты формулы VIII можно получать по Матуру и Мингху (Proc. Natl. Acad. Dci. India. Sect. A, 1981, 51 (2), с. 177-180) или по Клаусу и Мору (EP 0315071) a) реакцией соединений формулы XII



с соединениями формулы XIII или XIV



в которых R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ определены выше, A - галоген и B - низший алкил или фенил, в присутствии AlCl₃ в растворителе, таком как сероуглерод или нитробензил, или без растворителя с образованием соединений формулы XV



в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₈ и R₉ и B определены выше b) гидролизом образующихся соединений формулы XV в основной среде, такой как водно-спиртовой раствор NaOH, КОН или NaHCO₃, или в кислотной среде с образованием соединений формулы XVI



в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₈ и R₉ определены выше, и с) восстановлением карбонильной группы соединений формулы XVI по реакции Вольфа-Кижнера в присутствии избытка гидразина и сильного основания, например КОН, в диэтиленгликоле или полиэтиленгликоле при повышенной температуре.

Получены следующие кислоты формулы VIII:

4-фенокси-3,3-диметилбутановая кислота, т.кип. (13,3 Па=0,1 мм рт.ст.) = 130^oC;

4-(4-бромфенокси)3,3-диметилбутановая кислота, т. кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт. ст.) = 154 - 162^oC;

4-(4-хлорфенокси)3,3-диметилбутановая кислота, т. кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт.ст.) = 130 - 145^oC;

4-(4-фторфенокси)3,3-диметилбутановая кислота, т.кип.(53,2 Па = 0,4 мм рт.ст.) = 128 - 134^oC;

4-(4-метилфенокси)3,3-диметилбутановая кислота, т.кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт.ст.) = 130 - 136^oC;

4-(4-этилфенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т.кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт.ст.) = 132 - 136^oC;

4-(4-изопропилфенокси)3,3-диметилбутановая кислота, т. кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт.ст.) = 130 - 142^oC;

4-[4-(1-метилпропил)фенокси] -3,3-диметилбутановая кислота, т.кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт.ст. ) = 155 - 165^oC;

4-(4-метоксифенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т.кип. = 69^oC;

4-(4-трифторметоксифенокси)-3,3-диметилбутановая кислота. т.кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт.ст.) = 100 - 120^oC;

4-(4-метилтиофенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т.кип. (106,4 Па = 0,8 мм рт.ст.) = 150 - 170^oC;

4-(4-фенилфенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т.кип. = 124^oC;

4-(3-бромфенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т.кип. (106,4 Па = 0,8 мм рт.ст.) = 140 - 160^oC;

4-(3,5-дихлорфенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т. кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт.ст.) = 130 - 150^oC;

4-(3,4-дихлорфенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т.пл. = 66^oC;

4-(2,4-дихлорфенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т. кип. (66,5 Па = 0,5 мм рт.ст.) = 150 - 160^oC;

4-(2,3-дихлорфенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т. кип. (66,5 Па = 0,5 мм рт.ст.) = 130 - 160^oC;

4-(3,4-дифторфенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т. кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт.ст.) = 110 - 134^oC;

4-(3-хлор-4-фторфенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т.кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт.ст.) = 130 - 145^oC;

4-(2-этил-4-фторфенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т.кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт.ст.) = 123 - 136^oC;

4-(3,4-диметоксифенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т.кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт.ст.) = 150 - 170^oC;

4-(4-бром-3-метилфенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т.кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт.ст.) = 130 - 135^oC;

4-(3-бром-4-метилфенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т.кип. 53,2 Па = 0,4 мм рт.ст.) = 155 - 160^oC;

4-(5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилокси)-3,3-диметилбутановая кислота т.пл. = 85^oC;

4-[4-(2-метилпропил)фенокси] -3,3-диметилбутановая кислота, и.кип. (665 Па = 5 мм рт.ст.) = 160 - 180^oC;

4-(4-хлор-3-этилфенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т.кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт.ст.) = 160 - 166^oC;

4-(4-хлор-3-метилфенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т.кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт.ст.) = 150 - 158^oC;

4-(4-бром-3-хлорфенокси)-3,3-диметилбутановая кислота, т.кип. (53,2 Па = 0,4 мм рт.ст.) = 150 - 170^oC;

5-(4-бромфенил)-3,3-диметилпентановая кислота, т.пл. = 72^oC;

5-(3,4-дихлорфенил)-3,3-диметилпентановая кислота;

5-(4-бромфенил)-4,4-диметилпентановая кислота, т.пл. = 106 - 108^oC.

Соединение изобретения обладают превосходными свойствами активации калиевых каналов и повышенным расслабляющим действием на гладкую мускулатуру. Следовательно, их можно использовать в качестве бронхолитических средств при заболеваниях дыхательной системы, особенно при астме и обструкции верхних дыхательных путей. Они также имеют преимущество при лечении гипертонии и в случае спазмов гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, матки, мочевых путей и явлений недержания. Они полезны в случае сердечно-сосудистых заболеваний, отличных от гипертонии, особенно сердечной недостаточности, грудной жабы, патологии сосудов мозга и периферических сосудов и легочной гипертонии. Соединения также активны при лечении алопеции (облысения).

Активность "активации калиевых каналов" измеряли по скорости выхода рубидия-86 из клеток трахеальной гладкой мышцы согласно методу, описанному Алленом, Br.J. Pharmac., 1986, 87, p. 117 - 127 и 89, p. 395 - 405.

Скорость выхода рубидия-86 в трахее морской свинки in vitro

Самцов морских свинок массой 250 - 600 г оглушали и обескровливали через разрез яремной вены. Трахеи быстро освобождали и очищали in situ. Удаленные части помещали на опору в оксигенированный модифицированный раствор Кребса Хенселяйтя (М.К.Х.). Когда все трахеи удалены, каждую обогащают гладкой мышцей. Трахею помещают в кристаллизационную чашку, содержащую раствор М.К.Х. и поток O₂/CO₂ при 37^oC. На обеих сторонах мышечной полосы тщательно делают два продольных разреза на расстоянии 1 мм друг от друга. Трахеи затеи приводят в равновесное состояние в стакане, содержащем 30 мл раствора М.К.Х., в течение 30 мин, затем добавляют радиоактивно заряженный рубидий-86. Во время операций поддерживают постоянную и выдерживаемую скорость газового потока.

Стакан затем заменяют другим, содержащим 25 мл оксигенированного раствора М. К. Х. и 125 микрокюри ⁸⁶Rb, на 3 часа. Трахеи промывали дважды последовательно в стакане, содержащем приблизительно 100 мл раствора М.К.Х., в течение 3 минут.

Трахеи помещают индивидуально в ряд свободных 10 мл пробирок. Пробирки наполняют за 30 секунд до погружения трахеи 4 мл оксигенированного раствора М. К.Х. Затем выполняют погружение трахей на 5 минут, 5 промывок по 10 минут и интервалы истекания по 3 минуты. Первую группу пробирок используют для оценки основного оттока: они содержат 10 мкл чистого диметилсульфоксида и 4 мл раствора М.К.Х. Вторая группа пробирок делает возможным контактирование образца с концентрацией испытываемого продукта, длящимся семь интервалов по 3 минуты. Продукты применяют в форме маточных растворов, содержащих 40,1 ммоль чистого диметилсульфоксида, затем разбавляют тем же растворителем и вводят в установленное количество 10 мкл (продукта) на 4 мл раствора М.К.Х. Подсчет выполняют на основе эффекта Черенкова.

Определение эффективную концентрацию продукта, которая увеличивает скорость основного оттока на 25% (ЭК_25%).

Скорость истечения меченого атома выражают в виде процента выделений в минуту по отношению к общему количеству меченого атома в рассматриваемое время.

ЭК_25% рассчитывают линейной регрессией из отношения: максимальное истечение в присутствии продукта относительно основного оттока как функция логарифма концентрации.

Полученные результаты с представителями соединений изобретения представлены в таблице 1.

Бронхолитическую активность измеряли in vivo по методу Концетта и Росслера (Arch. Exp. Pathoi. Pharmak. , 1940, 195, с. 71 - 74) и Дюо и др. (Arzneim. Forsch./Drug. res., 1987, 37 с. 1353 - 1362).

Измерение бронхолитической активности

Морских свинок Дакина-Хартли (400 - 500 г) готовили по методу, описанному Концеттом и Росслером. Животных подвергали анестезии внутрибрюшинной инъекцией уретана (1,5 г/кг) и трахеотомии для искусственного дыхания (45 циклов/мин; дыхательный объем 10 мл/кг). Животных присоединяли к дыхательному насосу, который отрегулировали на подачу объема 1 мл на 100 г массы тела морской свинки. Через датчик давления подсоединяли записывающее устройство. В яремную вену вводили катетер для внутривенных инъекций.

Выполняли внутривенную инъекцию галламина и пропанолола. После стабилизации легочного давления в течение 30 минут детали внутривенные инъекции гистамина каждые 10 минут до достижения воспроизводимости. Через 10 минут после последнего спазма инъекцией вводили испытываемый продукт. Гистамин определяли через 5 и 15 минут после инъекции продукта и рассчитывали эффективную дозу 50% ингибирования.

Результаты, полученные с представителями соединений изобретения, представлены в таблице 2.

Соединения изобретения активны для людей и животных, особенно млекопитающих, особенно для собак, морских свинок, кроликов, крыс и мышей.

Соединения изобретения не токсичны.

Другим предметом изобретения являются фрамцевтические препараты, содержащие в качестве активного компонента соединения изобретения, описанные выше, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтические препараты применяют в формах, пригодных для перорального, внутривенного, внутриартериального, накожного или внутрикишечного введения или как аэрозоли. Более того, эти новые продукты обладают долговременным действием, каков бы ни был способ введения.

Продукты общей формулы будут объединены в фармацевтической форме с наполнителями, вкусовыми веществами и красителями, пригодными для формирования, например, таблеток, которым (продуктам) может быть дополнительно придана липосомная, микрокапсульная или нанокапсульная форма, или в форме таблеток с покрытием желатиновых капсул, растворов, инъекционных растворов, суппозиториев, аэрозолей или кремов. В качестве наполнителей используют, например, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, поливидон, крахмалнатрийгликолят, тальк или стеарат магния. Наполнителями для липосомных или микрокапсульных форм могут быть поли(алкилцианоакрилат) или фосфолипиды.

Покрытие таблеток может быть выполнено добавлением, например, гидроксипропилметилцеллюлозы, различных акриловых полимеров пропиленгликоля и диоксида титана.

Препараты для перорального введения могут содержать искусственные вкусовые и подслащивающие вещества, такие как сахар или аспартам.

Препараты инъекционных растворов должны быть водными, содержащими стабилизаторы, солюбилизаторы, такие как хлорид натрия, маннитол и сорбитол, и/или буферы, необходимые для инъекционных растворов.

Для приготовления суппозиториев могут использовать носители, такие как полусинтетические глицериды.

Препараты кремов должны быть изготовлены с добавлением неионогенных поверхностно-активных веществ.

Препараты аэрозольного назначения могут быть изготовлены из очень тонко измельченного активного компонента в смеси с поверхностно-активным веществом, таким как сорбитантриолеат, в несущем газе, таком как CFC-11 или -12, или любом другом заменяющем газе.

Соединения изобретения можно использовать в комбинации с другими терапевтическими средствами, например диуретиками, бета-блокаторами, антагонистами фактора активации тромбоцитов, антагонистами TxA₂, ингибиторами превращающих ферментов, бета-адренергическими ингибиторами, антиаритмическими средствами.

Ежедневная доза активного компонента, введенная однократно или за несколько раз, может быть между 0,0001 и 100 мг/кг массы тела, предпочтительно между 0,001 и 1 мг/кг. Однако эти пределы могут быть расширены в случае необходимости.

Примеры составов таблеток и желатиновых капсул в соответствии с изобретением приведены ниже.

Пример состава таблеток

Соединение формулы 91 - 5 мг

Микрокристаллическая целлюлоза - 90 мг

Лактоза - 44 мг

Крахмалнатрийгликолят - 10 мг

Стеарат магния - 1 мг - --- - 250 мг

Пример состава желатиновой капсулы

Соединение формулы III - 10 мг

Микрокристаллическая целлюлоза - 109 мг

Лактоза - 100 мг

Крахмал - 30 мг

Стеарат магния - 1 мг - --- - 250 мг

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его. При описании спектров протонного магнитного резонанса (¹H ПМР) используют следующие сокращения: ppm-часть на миллион (млн^-1); S-синглет (с); D-дублет (д); t-триплет (т); q-квартет (к); b-широкий (ш); J-константа взаимодействия, выраженная в герцах (Гц), dd-дуплет дуплетов (дд); Hz - Гц; MM - молекулярная масса (ММ).

Пример 1.

7-Бром-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1- бензоксепин-5-ол (формула I). C₁₇H₁₈BrNO₂, MM=348.239



Раствор н-бутиллития (1,6 моль/ч) в гексане (93 мл, 0,15 моль) в безводном диэтиловом эфире (200 мл) охлаждают до -78^oC в потоке сухого азота. Раствор 2-бромпиридина (14,3 мл, 0,15 моль) в диэтиловом эфире (100 мл) добавляют в течение 1 часа и смесь затем перемешивают дополнительно 0,5 часа при -78^oC. Раствор 7-бром-3,3- диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-она (13,5 г, 0,05 моль) в сухом бензоле добавляют в течение 1 часа при -78^oC. Перемешивание продолжают 1,5 часа при -78^oC и 1 час при -15^oC. Добавляют ледяную воду (100 мл) из капельной воронки и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Раствор концентрируют при пониженном давлении с образованием коричневого масла. Продукт - желтое твердое вещество, 14 г, 80%, т. пл. 124 - 128^oC (гексан).

ИК в см^-1: 3340, 2950, 1595, 1580.

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.50 (1H, дд, J=4,5 Гц), 7,20 (6H, м), 5,75 (1H, с), 4,08 (1H, д, J=1 Гц), 3,80 (1H,д, J=11 Гц), 2,34 (1H, д, J=13,5 Гц), 1,66 (1H, д, J=13,5 Гц), 1,06 (3H, с), 0,86 (3H, с).

Элементный анализ C H Br N O

Найдено (%) 58,56 5,28 22,95 4,02

Вычислено (%) 58,63 5,21 22,95 4,02 9,19

Этим же способом получены следующие соединения.

7-Хлор-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1- бензоксепин-5-ол (формула 2), C₁₇H₁₈ClNO₂, MM = 303.788



(Флэш-хроматография: CH₂Cl₂; Т.пл. = 118^oC (гексан); 83%).

ИК в см^-1: 3340, 2950, 1595, 1570.

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.54 (1H, дд, J=1,5 Гц), 7,22 (6H, м), 5,75 (1H, с), 4,11 (1H, д, J=11 Гц), 3,85 (1H, д, J=11 Гц), 2,37 (1H, д, J=13,5 Гц), 1,71 (1H, д, J=13,5 Гц), 1,07 (3H, с), 0,88 (3H, с).

7-Фтор-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1- бензоксепин-5-ол (формула 3), C₁₇H₁₈FNO₂, MM = 287.333



(Т.пл. = 110^oC(гексан); 64%)

ИК в см^-1: 3320, 2960, 1595, 1580

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.50 (1H, dd, J=4.5 Hz), 7.05 (6H, m), 5.65 (1H, s), 4.05 (1H, d, J= Hz), 3.80 (1H, d, J=12 Hz), 2.42 (1H, d, J=14 Hz), 1.75 (1H, d, J=14 Hz), 1.09 (3H, s), 0.88 (3H, s).

3,3-Диметил-5-(2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин -5-ол(формула 4), C₁₇H₁₉NO₂, MM = 269.343



(хроматография на силикагеле, CH₂Cl₂; масло, 87%)

ИК в см^-1: 3360, 2950, 1595, 1580

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: (8.46 (1H, dd, J = 4.5 Hz), 7.15 (6H, m), 5.75 (1H, m), 4.15 (1H, d, J = 12 Hz), 3.85 (1H, d, J = 12 Hz), 2.37 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.70 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.10 (3H, s), 0.92 (3H, s).

3,3,7-Триметил-5-(2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол (формула 5), C₁₈H₂₁NO₂, ММ = 283.369



(Т.пл. = 125^oC (гексан); 66%)

ИК в см^-1: 3910, 2960, 1595, 1575, 1500

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.52 (1H, dd, J = 4.5 Hz), 7.05 (6H, m), 5.63 (1H, m), 4.07 (1H, d, J = 11 Hz), 3.85 (1H, d, J = 11 Hz), 2.41 (1H, d, J = 13.5 Hz), 2.10 (3H, s), 1.74 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.09 (3H, s), 0.88 (3H, s).

7-Этил-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол (формула 6), C₁₉H₂₃NO₂, MM = 297.396



(хроматография на силикагеле, дихлорметан/метанол: 98/2; Т.пл. 84^oC (гексан); 76%)

ИК в см^-1: 3350, 2970, 1595, 1565, 1500

7-Изопропил-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол (формула 7), C₂₀H₂₅NO₂, MM = 311.423



(Т.пл. = 72^oC (пентан); 72%)

ИК в см^-1: 3310, 2960, 1585, 1495

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.50 (1H, m), 7.53 (1H, m), 6.91 (5H, m), 5.63 (1H, s), 4.10 (1H, d, J = 11 Hz), 3.82 (1H, d, J = 11 Hz), 2.68 (1H, m), 2.38 (1H, d, 13.5 Hz), 1.70 (1H, d, 13.5 Hz), 1.02 (12H, m). 3,3-Диметил-7-(1-метилпропил)-5-(2-пиридил-2,3,4,5-тетрагидро-1- бензоксепин-5-ол (формула 8), C₂₁H₂₇NO₂, MM=325.450



(хроматографии на силикагеле, дихлорметан/гептан: 80/20; 33%).

ИК в см^-1: 3370, 2970, 1600, 1580, 1500

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.46 (1H, m), 7.05 (6H, m), 5.65 (1H, s), 4.09 (1H, d, J = 11 Hz), 3.79 (1H, d, J = 11 Hz), 2.35 (1H, d, J = 13.5 Hz), 2.22 (1H, m), 1.65 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.06 (14 H, m).

7-Метокси-3,3-диметил-5-(2-пиридил(-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол (формула 9), C₁₈H₂₁NO₃, MM = 299.369



(хроматография на силикагеле, дихлорметан/метанол: 95/5; Т.пл. 98^oC (гексан), 68%)

ИК в см^-1: 3270, 2970, 1595, 1575, 1500

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.50 (1H, dd, J = 4.5 Hz), 7.05 (6H, m), 5.53 (1H, s), 3.89 (2H, s), 3.55 (3H, s), 2.42 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.76 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.04 (3H, s), 0.80 (3H, s).

3,3-Диметил-5-(2-пиридил)-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1 бензоксепил-5-ол (формула 10), C₁₈H₁₈F₃NO₃, MM=353.340



(хроматография на силикагеле, дихлорметан; Т. пл. = 76^oC (гептан); 62%)

ИК в см^-1: 3290, 2950, 1590, 1485

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.52 (1H, m), 7.13 (6H, m), 5.78 (1H, s), 4.16 (1H, d, J = 11 Hz), 3.84 (1H, d, J = 11 Hz), 2.39 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.73 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.10 (3H, s), 0.90 (3H, s).

3,3-Диметил-7-метилтио-5-(2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол (формула 11), C₁₈H₂₁NO₂S, MM = 315.435



(Т.пл. 0,2 мм рт.ст. = 180^oC; 69%)

ИК в см^-1: 3340, 2970, 1595, 1575

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.53 (1H, m), 7.23 (6H, m), 5.70 (1H, s), 4.10 (1H, d, J = 11 Hz), 3.81 (1H, d, J = 11 Hz), 2.36 (1H, d, J = 14 Hz), 2.25 (3H, s), 1.71 (1H, d, J = 14 Hz), 1.09 (3H, s), 0.89 (3H, s).

3,3-Диметил-7-фенил-5-(2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол (формула 12), C₂₃H₂₃NO₂, MM=345.440



(хроматография на силикагеле, дихлорметан; Т.пл. = 140-150^oC (гептан); 95%)

ИК в см^-1; 3290, 2930, 1600

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.50 (1H, m), 7.22 (11H, m), 5.82 (1H, m), 4.20 (1H, d, J = 11 Hz), 3.89 (1H, d, J = 11 Hz), 2.41 (1H, d, J = 14 Hz), 1.75 (1H, d, J = 14 Hz), 1.13 (3H, s), 0.95 (3H, s).

8-бром-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1- бензоксепин-5-ол (формула 13). C₁₇H₁₈BrNO₂, MM = 348.239



(хроматография на силикагеле, дихлорметан,

т. пл. = 110^oC (гексан), 85%)

ИК в см^-1: 330, 2950, 1595, 1565, 1480

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.55 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz), 7.07 (4H, m), 6.57 (1H, d, J = 8 Hz), 5.81 (1H, m), 4.20 (1H, d, J = 11 Hz), 3.90 (1H, d, J = 11 Hz), 2.37 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.71 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.12 (3H, s), 0.92 (3H, s).

6,8-Дихлор-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1- бензоксепин-5-ол (формула 14), C₁₇H₁₇Cl₂NO₂, MM = 338.233



(Т. пл. = 156^oC (гептан), 76%)

ИК в см^-1: 3350, 3060, 2950, 1585, 1550

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.49 (1H, m), 7.12 (5H, m), 5.81 (1H, m), 4.16 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.92 (1H, d, J = 10.5 Hz), 2.12 (1H, d, J = 14 Hz), 1.52 (1H, d, J = 14 Hz), 1.19 (3H, s), 0.98 (3H, s).

7,8-Дихлор-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1- бензоксепин-5-ол (формула 15), C₁₇H₁₇Cl₂NO₂, MM = 338.232



(Т. пл. = 128^oC (гексан); 73%)

ИК в см^-1: 3350, 2970, 1595, 1585, 1550

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.51 (1H, m), 7.35 (3H, m), 7.08 (1H, s), 6.83 (1H, s), 5.77 (1H, s), 4.12 (1H, d, J = 11 Hz), 3.83 (1H, d, J = 11 Hz), 2.34 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.70 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.06 (3H, s), 0.88 (3H, s).

7,9-Дихлор-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1- бензоксепин-5-ол (формула 16), C₁₇H₁₇Cl₂NO₂, MM = 338.233



(хроматография на силикагеле, дихлорметан, 83%)

ИК в см^-1: 3300, 2950, 1590, 1570, 1560

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.52 (1H, m), 7.25 (5H, m), 5.70 (1H, s), 4.00 (2H, s), 2.39 (1H, d, J = 14 Hz), 1.76 (1H, d, J = 14 Hz), 1.05 (3H, s), 0.86 (3H, s).

8,9-Дихлор-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1- бензоксепин-5-ол (формула 17), C₁₇H₁₇Cl₂NO₂, MM = 338.233



(желтое масло; 37%)

ИК в см^-1: 3300, 2960, 1595, 1585, 1560

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1 8.52 (1H, m), 7.15 (5H, m), 5.76 (1H, s), 4.07 (2H, s), 2.37 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.72 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.10 (3H, s), 0.90 (3H, s).

7,8-Дифтор-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1- бензоксепин-5-ол (формула 18), C₁₇H₁₇F₂NO₂, MM = 305.324



(Т.пл. 93^oC (пентан); 61%)

ИК в см^-1: 3320, 2990, 1660, 1575, 1505

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.52 (1H, m), 7.61 (1H, m), 6.84 (4H, m), 5.71 (1H, s), 4.08 (1H, d, J = 11 Hz), 3.83 (1H, d, J = 11 Hz), 2.35 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.70 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.06 (3H, s), 0.87 (3H, s).

8-Хлор-7-фтор-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1- бензоксепин-5-ол (формула 19). C₁₇H₁₇ClFNO₂, MM = 321.778



(Т.пл. = 100^oC (гексан); 77%)

ИК в см^-1: 3310, 2965, 1595, 1585, 1485

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.55 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.10 (3H, m), 6.63 (1H, d), 5.70 (1H, s), 4.08 (1H, d, J = 6 Hz), 3.83 (1H, d, J = 6 Hz), 2.40 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.75 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.08 (3H, s), 0.86 (3H, s).

9-Этил-7-фтор-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1- бензоксепин-5-ол (формула 20), C₁₉H₂₂FNO₂, MM = 315.387



(Т. пл. = 100^oC (пентан); 68%)

ИК в см^-1: 3260, 2965, 1590

^-1H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.53 (1H, m), 7.04 (5H, m), 5.45 (1H, s), 3.85 (2H, s), 2.70 (2H, q), 2.40 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.75 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.19 (3H, t), 1.02 (3H, s), 0.78 (3H, s).

7,8-Диметокси-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1- бензоксепин-5-ол (формула 21), C₁₉H₂₃NO₄, MM = 329,395



(хроматография на силикагеле, дихлорметан/метанол: 98/2;

Т. пл. = 90^oC (гептан); 63%)

ИК в см^-1: 3370, 2950, 1610, 1590, 1505

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.52 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.06 (3H, m), 6.54 (1H, s), 6.31 (1H, s), 5.50 (1H, m), 4.08 (1H, d, J = 10 Hz), 3.81 (3H, s), 3.80 (1H, d, J = 10 Hz), 3.55 (3H, s), 2.38 (1H, d, J = 13 Hz), 1.73 (1H, d, J = 13 Hz), 1.08 (3H, s), 0.85 (3H, s).|

7-Бром-3,3,8-триметил-5-(2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол (формула 22), C₁₈H₂₀BrNO₂, MM = 362.266



(хроматография на силикагеле, дихлорметан;

Т. пл. = 147^oC (гексан); 63%)

ИК в см^-1: 3360, 2970, 1595, 1570, 1540

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.54 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.05 (4H, m), 5.70 (1H, m), 4.10 (1H, d, J = 11 Hz), 3.81 (1H, d, 11 Hz), 2.35 (1H, d, J = 13.5 Hz), 2.27 (3H, s), 1.69 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.07 (3H, s), 0.88 (3H, s).

8-Бром-3,3,7-триметил-5-(2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1- бензоксепин-5-ол (формула 23), C₁₈H₂₀BrNO₂, MM = 362.266



(хроматография на силикагеле, дихлорметан;

Т. пл. = 129^oC (гексан); 70%).

ИК в см^-1: 3320, 2950, 1595, 1560

^-1H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.52 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.14 (1H, s), 7.04 (2H, m), 6.62 (1H, s), 5.64 (1H, s), 4.05 (1H, d, J = 11 Hz), 3.80 (1H, d, J = 11 Hz), 2.32 (1H, d, J = 13.5 Hz), 2.11 (3H, s), 1.67 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.05 (3H, s), 0.66 (3H, s).

3,3-Диметил-5-(2-пиридил)-2,3,4,5,7,8,9,10-октагидро-1-нафт/2,3 -b)-оксепин-5-ол (формула 24), C₂₁H₂₅NO₂, MM = 323.434



(хроматография на силикагеле, дихлорметан,

Т. пл. = 134^oC; 67%)

ИК в см^-1: 3330, 3060, 2930, 1620, 1595, 1570, 1500

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.50 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.08 (2H, m), 6.66 (1H, s), 6.50 (1H, s), 5.50 (1H, s), 4.02 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.77 (1H, d, J = 10.5 Hz), 2.56 (4H, m), 2.36 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.74 (5H, m), 1.05 (3H, s), 0.83 (3H, s).

3,3-Диметил-5-(2-пиридил)-7-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол (формула 25), C₁₈H₁₈F₃ NO₂, MM = 337.341



(хроматография на силикагеле, дихлорметан; Т. пл. = 116^oC (изооктан); 29%)

ИК в см^-1: 3330, 2970, 1625, 1600, 1580, 1505

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.50 (1H, dd, J = 4.5 Hz), 7.25 (6H, m), 5.90 (1H, s), 4.22 (1H, d, J = 11 Hz), 3.90 (1H, d, J = 11 Hz), 2.35 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.72 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.10 (3H, s), 0.92 (3H, s).

3,3-Диметил-5-(2-пиридил)-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1- бензоксепин-5-ол (формула 26), C₁₈H₁₈F₃ NO₂, MM = 337.341



(хроматография на силикагеле, дихлорметан,

Т. пл. = 78^oC; 31%)

ИК в см^-1: 3330, 2970, 1595, 1575, 1500

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.55 (1H, dd, J = 4.5 Hz), 7.25 (6H, m), 5.94 (1H, s), 4.22 (1H, d, J = 11 Hz), 3.90 (1H, d, J = 11 Hz), 2.40 (1H, d, J = 14 Hz), 1.72 (1H, d, J = 14 Hz), 1.12 (3H, s), 0.95 (3H, s).

3,3-Диметил-5-(2-пиридил)-7-пентафторэтил-2,3,4,5-тетрагидро- 1-бензоксепин-5-ол (формула 27), C₁₉H₁₈F₅ NO₂,

MМ = 387.349



(хроматография на силикагеле, дихлорметан; 42%)

ИК в см^-1: 3330, 2950, 1620, 1595, 1575, 1500

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.55 (1H, dd, J = 4.5 Hz), 7.28 (6H, m), 6.00 (1H, s), 4.33 (1H, d, J = 11 Hz), 3.94 (1H, d, J = 11 Hz), 2.38 (1H, d, J = 14 Hz), 1.75 (1H, d, J = 14 Hz), 1.15 (3H, s), 0.97 (3H, s).

8-Бром-3,3-диметил-1-(2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бенз/f/ циклогептен-1-ол (формула 28), C₁₈H₂₀BrNO, MM = 346.266



(хроматография на силикагеле, дихлорметан; масло; 78%)

ИК в см^-1: 3340, 2860, 1590, 1570

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.50 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.04 (5H, m), 5.39 (1H, s), 2.90 (2H, m), 2.32 (1H, d, J = 14 Hz), 1.77 (1H, d, J = 14 Hz), 1.70 (2H, m), 1.02 (6H, m).

7-Бром-3,3-диметил-5-(3-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бенз- оксепин-5-ол (формула 29), C₁₇H₁₈BrNO₂, MM = 348.234



Получен способом, описанным выше, с применением 3-бромпиридина вместо 2-бромпиридина.

(Т. пл. = 170^oC (этилацетат); 46%)

ИК в см^-1: 3120, 2950, 1585, 1475

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.37 (2H, m), 7.14 (4H, m), 6.88 (1H, d, J = 9 Hz), 3.76 (2H, s), 3.74 (1H, m), 2.35 (1H, d, J = 13.5 Hz), 2.00 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.01 (3H, s), 0.62 (3H, s).

7,8-Дихлор-3,3-диметил-5-(3-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1- бензоксепин-5-ол (формула 30), C₁₇H₁₇Cl₂ NO₂, MM = 338.233



(т. пл. = 166^oC (гептан); 44%)

ИК в см^-1: 3100, 2930, 1595, 1585

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.41 (2H, m), 7.34 (4H, m), 3.76 (3H, s), 2.35 (1H, d, J = 13.5 Hz); 2.00 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1.00 (3H, s), 0.61 (3H, s).

Пример 2.

7-Бром-5-метокси-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-1-бензоксепин (формула 31), C₁₈H₂₀BrNO₂, MM = 362.265



Раствор 7-бром-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-1-бензоксепин-5-ола (5 г, 0,014 моль) в безводном диметилформамиде (50 мл) добавляют по каплям к суспензии гидрида натрия (50% дисперсия в масле, 0,8 г, 0,0168 моль) в безводном диметилформамиде (25 мл), температура поднимается до 88^oC, перемешивание продолжают 1 час при 80^oC. Затем по каплям добавляют раствор метилиодида (1,9 г, 0,014 моль) в безводном диметилформамиде при 25^oC. Смесь перемешивают 16 часов при 25^oC и гидролизуют 600 мл ледяной воды. Полученную пасту растворяют в дихлорметане (250 мл), органическую фазу промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении.

(Пастообразный продукт; 5 г, 98%)

ИК в см^-1: 2960, 1590, 1565

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.55 (1H, dd, J = 4.5 Hz), 7.33 (6H, m), 3.91 (1H, s), 3.88 (1H, s), 3.16 (3H, s), 2.26 (2H, s), 1.11 (3H, s), 0.43 (3H, s).

Пример 3.

7-Бром-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ил ацетат (формула 32), C₁₉H₂₀BrNO₃, MM = 390.276



Раствор 7-бром-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-1-бензоксепин-5-ола (5 г, 0,014 моль) в безводном диметилформамиде (50 мл) добавляют по каплям при 60^oC к суспензии гидрида натрия (50% дисперсия в масле, 0,8 г, 0,0168 моль) в безводном диметилформамиде (25 мл). Суспензию перемешивают 1 час при 60^oC и затем охлаждают. По каплям при 25^oC добавляют ацетилхлорид (1 г, 0,014 моль) и перемешивают при 25^oC 16 часов. Затем смесь гидролизуют 600 мл ледяной воды. Полученную бежевую пасту растворяют в 200 мл дихлорметана, органическую фазу промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло очищают хроматографией на силикагеле, элюент - дихлорметан/метанол : 98/2.

(Т. пл. = 140^oC (гексан); 22%)

ИК в см^-1: 2950, 1745, 1590, 1570, 1485

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.50 (1H, dd, J = 4.5 Hz), 7.25 (6H, m), 3.78 (2H, s), 2.95 (1H, d, J = 13.5 Hz), 2.38 (1H, d, J = 13.5 Hz), 2.07 (3H, s), 1.05 (3H, s), 0.37 (3H, s).

Пример 4.

7-Бром-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1- бензоксепин-5-ол (формула 33), C17H₁₈BrNO₃; MM = 364.238



Раствор 7-бром-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1- бензоксепин-5-ола (3,5 г, 0,01 моль) и 3-хлорпербензойной кислоты (2,8 г, 0,016 моль) в дихлорметане (50 мл) перемешивают 16 часов при 25^oC. Образующийся осадок отфильтровывают, фильтрат промывают 5% раствором бисульфита натрия, 5% раствором бикарбоната натрия и затем водой. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Получают густое желтое масло. После перекристаллизации из гексана получают 2,6 г, т. пл. = 139 - 140^oC (гексан).

ИК в см^-1: 3240, 3050, 2950, 1480

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.18 (1H, m), 7.88 (1H, d), 7.13 (5H, m), 6.03 (1H, m), 3.81 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.31 (1H, m), 1.94 (1H, d, J = 13.5 Hz), 0.86 (3H, s), 0.51 (3H, s).

Элементный анализ C H Br N O

Найдено (%) 56,07; 5,02; - ; 3,73; 13,42

Вычислено (%) 56,05; 4,98; 21,94; 3,85; 13,18

Этим же способом получены следующие соединения.

7-Хлор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1- бензоксепин-5-ол (формула 34), C₁₇H₁₈ClNO₃, MM = 319.787



(Т. пл. = 138-140^o (этилацетат); 34%)

ИК в см^-1: 3250, 3070, 2950, 1480

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.23 (1H, m), 7.77 (1H, d), 7.11 (5H, m), 6.05 (1H, m), 3.82 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.32 (1H, m), 1.93 (1H, d, J = 14 Hz), 0.85 (3H, s), 0.56 (3H,

Элементный анализ C H Cl N O

Найдено (%) 63,58 5,71 11,04 4,47

Вычислено (%) 63,85 5,67 11,09 4,38 15,01

7-Фтор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1- бензоксепин-5-ол (формула 35), C₁₇H₁₈FNO₃; MM = 303.332



(Т. пл. = 110-112^oC (гексан); 78%)

ИК в см^-1: 3390, 3110, 2950, 1485

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.19 (1H, m), 7.30 (7H, m), 3.80 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.34 (1H, m), 1.93 (1H, d, J = 14 Hz), 0.85 (6H, s).

Элементный анализ C H F N O

Найдено (%) 67,14 6,04 6,16 4,53

Вычислено (%) 67,31 5,98 6,26 4,62 15,82

3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1- бензоксепин-5-ол (формула 36), C₁₇H₁₉NO₃, MM = 285.342



(хроматография на силикагеле, этилацетат/хлороформ/метанол: 60/30/10; Т. пл. = 127-128^oC (циклогексан); 41%)

ИК в см^-1: 3180, 3070, 2950, 1605, 1575, 1480

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.20 (1H, m), 7.75 (1H, m), 7.05 (6H, m), 3.81 (1H, m), 3.52 (1H, m), 3.32 (1H, m), 1.97 (1H, d, J = 14 Hz), 0.88 (3H, s), 0.60 (3H, s).

Элементный анализ C H N O

Найдено (%) 71,58 6,88 4,85

Вычислено (%) 71,56 6,71 4,91 16,82

7-Этил-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1- бензоксепин-5-ол (формула 37), C₁₉H₂₃NO₃, MM = 313.396



(хроматография на силикагеле, дихлорметан/метанол: 98/2, Т. пл. = 123-125^oC (диизопропиловый эфир); 23%)

ИК в см^-1: 3230, 3050, 2950, 1615, 1580, 1500

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.20 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.11 (5H, m), 6.50 (1H, m), 3.80 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.30 (1H, m), 2.64 (2H, q), 1.93 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.21 (3H, t), 0.83 (3H, s), 0.54 (3H, s).

Элементный анализ C H N O

Найдено (%) 73,03 7,49 4,57

Вычислено (%) 72,82 7,40 4,44 15,32

3,3-Диметил-7-(1-метилпропил)-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5- тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол (формула 38), C₂₁H₂₇NO₃; MM = 341.449



(хроматография на силикагеле, дихлорметан; Т. пл. = 131-133^oC (диизопропиловый эфир); 39%)

ИК в см^-1: 3150, 2960, 1610, 1495

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.20 (1H, m), 7.20 (7H, m), 3.77 (1H, d, J = 11 Hz), 3.48 (1H, d, J = 11 Hz), 3.28 (1H, d, J = 14 Hz), 2.58 (1H, q), 1.92 (1H, d, J = 14 Hz),1.10 (14H, m).

Элементный анализ C H N O

Найдено (%) 73,66 7,97 4,39

Вычислено (%) 73,87 7,97 4,10 14,06

7-Метокси-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-бензоксепин-5-ол (формула 39), C₁₈H₂₁NO₄; MM = 315.368



(хроматография на силикагеле, дихлорметан/метанол: 98/2; Т. пл. = 109-110^oC (изооктан))

ИК в см^-1: 3200, 3080, 2950, 1605, 1495

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.19 (1H, m), 7.15 (7H, m), 3.74 (3H, s), 3.58 (3H, m), 1.90 (1H, d, J = 13.5 Hz), 0.82 (3H, s), 0.55 (3H, s).

Элементный анализ C H N O

Найдено (%) 68,52 6,55 4,48

Вычислено (%) 68,55 6,71 4,44 20,29

3,3-Диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-7-трифторметокси-2,3,4,5- тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол (формула 40), C₁₈H₁₈F₃NO₄; MM = 370.348



(хроматография на силикагеле, дихлорметан; Т.пл. = 114-116^oC (гептан); 50%)

ИК в см^-1: 3400, 3130, 3060, 2970, 2490

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.21 (1H, m), 7.64 (1H, m), 7.01 (6H, m), 3.80 (1H, d, J = 11 Hz), 3.49 (1H, d, J = 11 Hz), 3.30 (1H, d, J = 14 Hz), 1.91 (1H, d, J = 14 Hz), 0.84 (3H, s), 0.52 (3H, s).

Элементный анализ C H F N O

Найдено (%) 58,33 4,95 15,31 3,86

Вычислено (%) 58,53 4,91 15,43 3,79 17,33

3,3-Диметил-7-фенил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин- 5-ол (формула 41), C₂₃H₂₃NO₃, MM=361.440



(хроматография на силикагеле, метанол; т.пл. = 175^oC (диизопропиловой эфир/этилацетат: 50/50); 25%)

ИК в см^-1: 3200, 2960, 1610

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.14 (2H, m), 7.27 (10H, m), 3.85 (1H, d, J = 11 Hz), 3.55 (1H, d, J = 11 Hz), 3.34 (1H, d, J = 14 Hz), 2.02 (1H, d, J = 14 Hz), 0.90 (3H, s), 0.60 (3H, s).

Элементный анализ C H N O

Найдено (%) 76,57 6,37 3,90

Вычислено (%) 76,43 6,41 3,88 13,28

7-Бром-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин- 5-ол (формула 42), C₁₇H₁₈BrNO₃, MM = 364.238



(Т.пл. = 137-138^oC (этилацетат); 20%)

ИК в см^-1: 3090, 2950, 1590, 1560, 1475

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.20 (1H, m), 7.65 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8 Hz), 7.03 (5H, m), 3.81 (1H, d, J = 11 Hz), 3.50 (1H, d, J = 11 Hz), 3.29 (1H, d, J = 14 Hz), 1.92 (1H, d, J = 14 Hz, 0.88 (3H, s), 0,53 (3H, s).

6,8-Дихлор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин- 5-ол (формула 43), C₁₇H₁₇Cl₂NO₃; MM = 354.232



(Т.пл. = 220^oC (этилацетат); 35%)

ИК в см^-1: 3065, 2970, 1585, 1550

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.15 (1H, m), 6.92 (5H, m), 4.00 (2H, s), 2.18 (2H, s), 1.28 (3H, s), 1.00 (3H, s).

Элементный анализ C H Cl N O

Найдено (%) 57,54 4,84 20,23 4,04

Вычислено (%) 57,64 4,84 20,02 3,95 13,55

7,9-Дихлор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин- 5-ол (формула 44), C₁₇H₁₇Cl₂NO₃, MM=354.232



(Т.пл. = 134-136^oC (диизопропиловый эфир); 18%)

ИК в см^-1: 3250, 3050, 2970, 1480

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.21 (1H, m), 7.85 (1H, s), 7.08 (5H, m), 3.80 (1H, d, J = 11 Hz), 3.38 (2H, m), 1.90 (1H, d, J = 14 Hz), 0.88 (3H, s), 0.55 (3H, s).

Элементный анализ C H Cl N O

Найдено (%) 57,80 4,70 19,73 4,02

Вычислено (%) 57,64 4,82 20,02 3,95 13,55

7,9-Дихлоро-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1- бензоксепин-5-ол (формула 45), C₁₇H₁₇Cl₂NO₂, MM=354.232



(Т.пл. = 150,5^oC (диизопропиловый эфир); 33%)

ИК в см^-1: 3230, 3070, 2970, 1570

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.20 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.09 (4H, m), 3.89 (1H, dd, J = 1.5 Hz, J = 11 Hz), 3.40 (1H, d, J = 11 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 1.5 Hz, J = 13.5 Hz), 1.82 (1H, d, J = 13.5 Hz), 0.81 (3H, s), 0.59 (3H, s).

Элементный анализ C H Cl N O

Найдено (%) 57,38 4,89 20,02 3,99

Вычислено (%) 57,64 4,84 20,02 3,95 13,55

8-Хлор-7-фтор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1- бензоксепин-5-ол (формула 46), C₁₇H₁₇ClFNO₃, MM=337.777



(T.пл. = 121-123^oC (диизопропиловый эфир); 24%)

ИК в см^-1: 3290, 3070, 1485

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.23 (1H, m), 7.87 (1H, s), 7.60 (1H, d), 7.08 (4H, m), 3.58 (3H, m), 1.90 (1H, d, J = 14 Hz), 0.84 (3H, s), 0.55 (3H, s).

Элементный анализ C H Cl F N O

Найдено (%) 60,44 5,30 10,56 5,69 4,16

Вычислено (%) 60,45 5,07 10,50 5,63 4.15 14,21

7,8-Диметокси-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1- бензоксепин-5-ол (формула 47), C₁₉H₂₃NO₅, MM=345.394



(хроматография на силикагеле, дихлорметан/метанол: 98/2;

Т.пл. = 174^oC (этилацетат))

ИК в см¹: 3220, 3090, 2970, 1615, 1510

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.22 (1H, m), 7.18 (4H, m), 6.62 (1H, s), 3.87 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.76 (1H, d, J = 10 Hz), 3.50 (1H, d, J = 10 Hz), 3,29 (1H, d, J = 13 Hz), 1.92 (1H, d, J = 13 Hz), 0.87 (3H, s), 0.55 (3H, s).

Элементный анализ C H N O

Найдено (%) 66,35 6,87, 4,20

Вычислено (%) 66,07 6,71 4,06 23,16

3,3-Диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-7-трифторметил-2,3,4,5- тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол (формула 48), C₁₈H₁₈F₃NO₃, MM = 353.340



(т. пл. = 106-107^oC (гексан); 76%)

ИК в см^-1: 3400, 3110, 2950, 1615, 1590, 1500, 1480

¹H-ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.05 (2H, m), 7.13 (6H, m), 3.80 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3,29 (1H, m), 1.95 (1H, d, J = 13,5 Hz), 0.86 (3H, s), 0,54 (3H, s).

Элементный анализ C H F N O

Найдено (%) 61,40 5,08 16,01 4,01

Вычислено (%) 61,18 5,14 16,13 3,96 13,58

3,3-Диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-8-трифторметил-2,3,4,5- тетрагидро-1-бензоксепин-5-ол (формула 49), C₁₈H₁₈F₃NO₃, MM = 353.340



(хроматография на силикагеле, дихлорметан/метанол: 98/2; Т. пл. = 102-105^oC (циклогексан); 27%)

ИК в см^-1: 3400, 3050, 2950, 1585, 1480

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.20 (1H, m), 7.37 (7H, m), 3.86 (1H, m), 3.55 (1H, m), 3.32 (1H, m), 1.95 (1H, d, J = 14 Hz), 0.88 (3H, s), 0.56 (3H, s).

7-Бром-5-метокси-3,3, -диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5- тетрагидро-1-бензоксепин (формула 50), C₁₈H₂₀BrNO₃, MM = 378.265



(Т. пл. = 178-180^o (этилацетат); 33%)

ИК в см^-1: 2960, 1595, 1560, 1480

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.06 (1H, m), 7.14 (6H, m), 3.98 (1H, d, J = 11 Hz), 3.70 (1H, d, J = 11 Hz), 3.33 (1H, d, J = 14 Hz), 3.05 (3H, s), 1.61 (1H, d, J = 14 Hz), 1.11 (3H, s), 0.95 (3H, s).

Элементный анализ C H Br N O

Найдено (%) 56,96 5,50 21,10 3,58

Вычислено (%) 57,15 5,33 21,13 3,70 12,69

Пример 5.

7-Бром-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1- бензоксепин-5-илацетат (формула 51), C₁₉H₂₀BrNO₄, MM = 406.275



(Т. пл. = 145-146^oC (изооктан/этилацетат: 80/20))

ИК в см^-1: 2958, 1730, 1605, 1480

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.05 (1H, m), 7.17 (6H, m), 3.58 (3H, m), 2.19 (3H, s), 2.07 (1H, d, J = 14 Hz), 0.93 (3H, s), 0.60 (3H, s).

Элементный анализ C H Br N O

Найдено (%) 56,20 5,05 19,75 3,40

Вычислено (%) 56,17 4,96 19,67 3,45 15,75

7-Бром-4,5-эпокси-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3- дигидро-1-бензоксепин (формула 52), C₁₇H₁₆BrNO₃, MM = 362.222



(хроматография на силикагеле, этилацетат; Т. пл. = 186-187^oC (этанол); 20%)

ИК в см^-1: 3060, 2970, 1560, 1480

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.05 (1H, m), 7.22 (6H, m), 3.75 (2H, s), 2.98 (1H, s), 1,46 (3H, s), 1.17 (3H, s).

Элементный анализ C H Br N O

Найдено (%) 56,14 4,51 22,27, 3,76 13,07

Вычислено (%) 56,37 4,45 22,06 3,87 13,26

7-Бром-3,3, -диметил-5-(N-оксидо-3-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1- бензоксепин-5-ол (формула 53), C₁₇H₁₈BrNO₃, MM = 364.233



(Т. пл. = 200^oC (этанол); 38%)

ИК в см^-1: 3180, 2950, 1595, 1560, 1485

¹H ЯМР (DMCO) в млн^-1: 8.07 (2H, m), 7.14 (5H, m), 6.31 (1H, s), 3.78 (2H, s), 2.30 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.88 (1H, d, J = Hz), 0.94 (3H, s), 0.69 (3H, s).

Элементный анализ C H Br N O

Найдено (%) 56,03 5,03 21,71 3,85

Вычислено(%) 56,05 4,98 21,94 3.85 13.18

7,8-Дихлор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-3-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1 -бензоксепин-5-ол (формула 54), C₁₇H₁₇Cl₂NO₃, MM = 354.232



(т.пл. = 226 - 228^oC (изопропанол); 23%)

ИК в см^-1: 3160, 2950, 1590

¹H ЯМР (DMCO) в млн^-1: 8.05 (2H, m), 7.17 (4H, m), 6.32 (1H, s), 3.81 (2H, s), 2.30 (1H, d, J = 14 Hz), 1.86 (1H, d, J = 14 Hz), 0.96 (3H, s), 0.71 (3H, s).

Элементный анализ C H Cl N O

Найдено (%) 57,75 5,12 19,84 4,06

Вычислено (%) 57,64 4,84 20,02 3,95 13,55

Пример 6.

7-Бром-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формула 55), C₁₇H₁₆BrNO, MM = 330.224



Раствор 7-бром-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ола (13,9 г, 0,04 моль) и концентрированной серной кислоты (3,3 мл) в бензоле (170 мл) нагревают 3 часа при кипячении с удалением воды. Раствор промывают при 25^oC 1% раствором гидроксида натрия и затем водой. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Получают 13,2 г.

Т.пл. 113 - 114^oC (гексан); 70%

ИК в см^-1: 2950, 1580, 1560, 1480

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.62 (1H, m), 7.30 (6H, m), 5.90 (1H, s), 3.93 (2H, s), 1.20 (6H, s).

Элементный анализ C H Br N O

Найдено (%) 61,61 4,96 24,03 4,31

Вычислено (%) 61,83 4,88 24,20 4,24 4,85

Этим же способом получают следующие соединения.

7-Хлор-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формула 56), C₁₇H₁₆ClNO, MM = 285.773



(Т.пл. = 100^oC (гексан); 79%)

ИК в см^-1: 2960, 1585, 1565, 1490

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.62 (1H, m), 7.28 (6H, m), 5.92 (1H, S), 3.91 (2H, s), 1.15 (6H, s).

7-Фтор-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формула 57), C₁₇H₁₆FNO, MM = 269.318



(густое желтое масло; 38%)

ИК в см^-1: 2970, 1590, 1565, 1495

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.55 (1H, m), 7.02 (6H, m), 5.89 (1H, s), 3.90 (2H, s), 1.16 (6H, s).

3,3-Диметил-5-(2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формула 58), C₁₇H₁₇NO, ММ = 251.327



(масло; 98%)

ИК в см^-1: 2960, 1590, 1565, 1495

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.56 (1H, m), 7.20 (7H, m), 5.83 (1H, s), 3.94 (2H, s), 1.18 (6H, s).

3,3,7-Триметил-5-(2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формула 59), C₁₈H₁₉NO, MM = 265.354



(масло; 98%)

ИК в см^-1: 2960, 1590, 1565, 1500

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.58 (1H, m), 7.10 (6H, m), 5.83 (1H, s), 3.91 (2H, s), 2.10 (3H, s), 1.18 (6H, s).

7-Этил-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формула 60), C₁₉H₂₁NO, MM = 279.381



(желтое масло; 97%)

ИК в см^-1: 2960, 1590, 1505, 1500

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.58 (1H, m), 7.14 (6H, m), 5.84 (1H, s), 3.91 (2H, s), 2.40 (2H, q), 1.16 (6H, s), 1.03 (3H, t).

7-Изопропил-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формула 61), C₂₀H₂₃NO, MM = 293,408



(желтое масло; 98%)

ИК в см^-1: 2960, 1585, 1565, 1495

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.59 (1H, m), 7.64 (1H, m), 6.90 (5H, m), 5.84 (1H, s), 3.91 (2H, s), 2.68 (1H, m), 1.10 (12H, m).

3,3-Диметил-7-(1-метилпропил)-5-(2-пиридил)-2,3-дигидро-1- бензоксепин (формула 62), C₂₁H₂₅NO₂, MM = 307.435



(желтое масло; 77%)

ИК в см^-1: 2965, 1585, 1565, 1500

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.59 (1H, m), 7.29 (5H, m), 6.54 (1H, s), 5.86 (1H, s), 3.92 (2H, s), 2.31 (1H, m), 1.09 (14H, m).

7-Метокси-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,5-дигидро-1- бензоксепин (формула 63), C₁₈H₁₉NO₂, MM = 281.353



(Т. пл. = 80^oC; 78%)

ИК в см^-1: 2960, 1585, 1565, 1495

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.54 (1H, m), 7.00 (6H, m), 5.85 (1H, s), 3.88 (2H, s), 3.50 (3H, s), 1.03 (6H, s).

3,3-Диметил-5-(2-пиридил)-7-трифторметокси-2,3-дигидро-1- бензоксепин (формула 64), C₁₈H₁₆F₃NO₂, MM = 335.325



(Т. пл. = 112^oC (циклогексан), 85%)

ИК в см^-1: 3070, 3045, 2960, 1585, 1560

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.59 (1H, m), 7.66 (1H, m), 7.13 (4H, m), 6.59 (1H, s), 5.91 (1H, s), 3.91 (2H, s), 1.17 (6H, s).

3,3-Диметил-7-метилтио-5-(2-пиридил)-2,3-дигидро-1- бензоксепин (формула 65), C₁₈H₁₉NOS, MM = 297.420



(Т. кип. = 0,8 мм рт.ст. = 140 - 180^oC; 60%)

ИК в см^-1: 2970, 2870, 1585, 1560

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.58 (1H, m), 7.65 (1H, m), 6.96 (5H, m), 5.87 (1H, s), 3.90 (2H, s), 2.22 (3H, s), 1.19 (6H, s).

3,3-Диметил-7-фенил-5-(2-пиридил)-2,3-дигидро-1- бензоксепин (формула 66), C₂₃H₂₁NO, MM = 327.425



(Т. пл. = 115 - 120^oC (гептан/; 42%)

ИК в см^-1: 3050, 2950, 1600

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.60 (1H, m), 7.30 (11H, m), 5.91 (1H, s), 3.99 (2H, s), 1.21 (6H, s).

8-Бром-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3-дигидро-1- бензоксепин (формула 67), C₁₇H₁₆BrNO, MM = 330.224



(желтое масло; 90%)

ИК в см^-1: 3060, 2950, 1585, 1555, 1485, 1465

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.59 (1H, m), 7.62 (1H, dd), 7.11 (4H, m), 6.61 (1H, d, J = 8 Hz), 5.90 (1H, s), 3.95 (2H, s), 1.18 (6H, s).

7-Циано-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3-дигидро-1- бензоксепин (формула 68), C₁₈H₁₆N₂O, MM = 276.337



(хроматография на силикагеле, циклогексан/хлороформ/метанол: 56/33/11; Т. пл. = 155 - 157^oC (этилацетат); 57%)

ИК в см^-1: 2960, 2220, 1590, 1570, 1495

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.55 (1H, m), 7.37 (6H, m), 5.90 (1H, s), 3.95 (2H, s), 1.20 (6H, s).

Элементный анализ C H N O

Найдено (%) 78,06 5,94, 10,14

Вычислено (%) 78,23 5,84, 10,14 5,79

8-Циано-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формула 69), C₁₆H₁₆N₂O, MM = 276.337



(хроматография на силикагеле, дихлорметан; т. пл. = 132^oC (гептан); 30%)

ИК в см^-1: 2950, 2210, 1585, 1565, 1540, 1500

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.56 (1H, m), 7.66 (1H, m), 7.16 (4H, m), 6.83 (1H, d, J = 8 Hz), 6.01 (1H, s), 3.95 (2H, s), 1.19 (6H, s).

3,3-Диметил-5-(2-пиридил)-7-трифторметил-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формула 70), C₁₈H₁₆F₃NO, MM = 319.326



(Т.пл. = 90^oC (изооктан); 60%)

ИК в см^-1: 2960, 1585, 1565, 1500

3,3-Диметил-5-(2-пиридил)-8-трифторметил-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формула 71), C₁₈H₁₆F₃NO, MM = 319.326



(масло; 85%)

ИК в см^-1: 2960, 1585, 1565, 1500

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1, 8.60 (1H, m), 7.34 (6H, m), 6.00 (1H, s), 3.98 (2H, s), 1.19 (6H, s).

3,3-Диметил-5-(2-пиридил)-7-пентафторэтил-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формула 72), C₁₉H₁₆F₅NO, MM = 369.334



(масло; 90%)

ИК в см^-1: 2960, 1590, 1565, 1500

6,8-Дихлор-3.3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формула 73), C₁₇H₁₅Cl₂NO, MM = 320.218



(масло)

ИК в см^-1: 2960, 1585, 1545

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.47 (1H, m), 7.22 (5H, m), 6.50 (1H, s), 4.05 (2H, s), 1.10 (6H, s).

7,8-Дихлор-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формула 74), C₁₇H₁₅Cl₂NO, MM = 320.218



(Т.пл. = 98^oC (гексан); 81%)

ИК в см^-1: 2960, 1580, 1475

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.58 (1H, m), 7.40 (5H, m), 5.88 (1H, s), 3.90 (2H, s), 1.15 (6H, s).

7,9-Дихлор-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формула 75), C₁₇H₁₅Cl₂NO, MM = 320.218



(Т.пл. = 124^oC (гептан); 66%)

ИК в см^-1: 2970, 1585, 1470

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.59 (1H, m), 7.45 (4H, m), 6.62 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.95 (1H, s), 4.00 (2H, s), 1.21 (6H, s).

8,9-Дихлор-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формула 76), C₁₇H₁₅Cl₂NO, MM = 320.218



(Т.пл. = 112^oC (гептан); 55%)

ИК в см^-1: 2970, 1580, 1475

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.62 (1H, m), 7,67 (1H, m), 7.15 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 8 Hz), 6.57 (1H, d, J = 8 Hz), 5,92 (1H, s), 4.02 (2H, s), 1.22 (6H, s).

7,8-Дифтор-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формула 77), C₁₇H₁₅F₂NO, MM = 287.308



(Т.пл. = 86^oC (пентан); 86%)

ИК в см^-1: 3070, 2970, 1585, 1510

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.58 (1H, m), 7.68 (1H, m), 6.85 (4H, m), 5.85 (1H, s), 3.93 (2H, s), 1.20 (6H, s).

8-Хлор-7-фтор-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формула 78), C₁₇H₁₅ClFNO, MM = 303.763



(Т.пл. = 86^oC; 94%)

ИК в см^-1: 2950, 1585, 1560, 1485

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.63 (1H, m), 7.68 (1H, m), 7.18 (3H, m), 6.55 (1H, d), 5.90 (1H, s), 3.92 (2H, s), 1.15 (6H, s).

9-Этил-7-фтор-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формула 79), C₁₉H₂₀FNO, MM = 297.372



(хроматография на силикагеле, дихлорметан; 95%)

ИК в см^-1: 2950, 1585

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.60 (1H, m), 7.64 (1H, m), 7.15 (2H, m), 6.70 (1H, dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 6.30 (1H, dd, J = 2 Hz, J = 10 Hz), 5.90 (1H, s), 3.90 (2H, s), 2.69 (2H, q), 1.20 (9H, m).

7-Диметокси-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формула 80), C₁₉H₂₁NO₃, MM = 311.380



(Т. пл. = 86^oC; 57%)

ИК в см^-1: 2950, 1605, 1580, 1515

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.61 (1H, m), 7.63 (1H, m), 7.17 (2H, m), 6.59 (1H, s), 6.25 (1H, s), 5.76 (1H, s), 3.92 (2H, s), 3.56 (3H, s), 3.50 (3H, s), 1.16 (6H, s).

7-Циано-3,3,8-триметил-5-(2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формулы 81), C₁₉H₁₈N₂O, MM = 290.364



(хроматография на силикагеле, дихлорметан; Т. пл. = 171^oC (толуол), 32%)

ИК в см^-1: 3060, 2970, 2220, 1610, 1585, 1560, 1495

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.59 (1H, m), 7.69 (1H, m), 7.19 (2H, m), 7.00 (1H, s), 6.90 (1H, s), 5.85 (1H, s), 3.95 (2H, s), 2.41 (3H, s), 1.19 (6H, s).

8-Циано-3,3,7-триметил-5-(2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формула 82), C₁₉H₁₈N₂O, MM = 290.364



Т. пл. = 136^oC (гексан), 40%)

ИК в см^-1: 3070, 2980, 2230, 1590, 1500

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.56 (1H, m), 7.66 (1H, m), 7.17 (1H, s), 7.14 (2H, m), 6.62 (1H, s), 5.96 (1H, s), 3.90 (2H, s), 2.27 (3H, s), 1.18 (6H, s).

3,3-Диметил-5-(2-пиридил)-2,3,7,8,9,10-гексагидро-1-нафт-/2,3-b/оксепин (формула 83), C₂₁H₂₃NO, MM = 305.419



(Т. пл. = 75^oC (гексан), 88%)

ИК в см^-1: 2930, 1610, 1580, 1560, 1500

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.56 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.17 (2H, m), 6.71 (1H, s), 6.40 (1H, s), 5.75 (1H, s), 3.90 (2H, s), 2.56 (4H, m), 1.70 (4H, m), 1.14 (6H, s).

8-Циано-3,3-диметил-1-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3H-бенз/f/-циклогептен (формула 84), C₁₉H₁₈N₂, MM = 274.365



(хроматография на силикагеле, этилацетат/гексан: 25/75; Т. пл. = 120^oC (диизопропиловый эфир), 31%)

ИК в см^-1: 2960, 2915, 2230, 1585, 1560

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.55 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.20 (5H, m), 6.30 (1H, s), 2.80 (2H, m), 1.88 (2H, m), 0.95 (6H, m).

7-Бром-3,3-диметил-5-(3-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формула 85), C₁₇H₁₆BrNO, MM = 330.224



(Т. пл. = 116^oC (гептан); 73%)

ИК в см^-1: 2950, 1560, 1485, 1465

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.51 (2H, m), 7.35 (3H, m), 6.88 (2H, m), 5.74 (1H, s), 3.91 (2H, s), 1.17 (6H, s).

7-Циано-3,3-диметил-5-(33-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формула 86), C₁₈H₁₆N₂O, MM = 276.237



(хроматография на силикагеле, циклогексан/хлороформ/метанол: 56/33/11; Т. пл. = 150^oC (гептан), 38%)

ИК в см^-1: 3090, 2980, 2250, 1600, 1570, 1500

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.46 (2H, m), 7.18 (5H, m), 5.79 (1H, s), 3.95 (2H, s), 1.18 (6H, s).

7-Дихлор-3,3-диметил-5-(3-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формула 87), C₁₇H₁₅Cl₂NO, MM = 320.218



(Т.пл. = 112^oC (диизопропиловый эфир); 36%)

ИК в см^-1: 3020, 2970, 1590, 1565, 1540

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.54 (2H, m), 7.35 (2H, m), 7.10 (1H, s), 6.77 (1H, s), 5.72 (1H, s), 3.92 (2H, s), 1.17 (6H, s).

Пример 7.

7-Этил-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин (формула 88), C₁₉H₂₃NO, MM=281.386



Раствор 7-этил-3,3-диметил-5-(2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепина (75 г, 0,26 моль) в 96% этаноле (95 мл) помещают в автоклав объемом 125 мл. Добавляют палладий, содержащий 50% влаги (0,3 г при 10% на древесном угле). Подают водород под давлением 180 бар (атм). Смесь перемешивают 4 часа при 80^oC. Суспензию фильтруют и концентрируют при пониженном давлении.

(Желтое масло; 78%).

ИК в см^-1: 2960, 1590, 1570, 1495

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.63 (1H, m), 7.30 (5H, m), 6.19 (1H, s), 4.54 (1H, dd, J = 2 Hz, J = 9 Hz), 3.89 (1H, d, J = 12 Hz), 3.48 (1H, d, J = 12 Hz), 2.42 (3H, m), 1.67 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.03 (3H, t), 0.85 (3H, s).

Пример 8.

3,3-Диметил-7-нитро-5-(4-нитро-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формула 89), C₁₇H₁₅N₃O₅, MM=341.323



Смесь 3,3-диметил-5-(2-пиридил)-1-бензоксепин-5-ола (5 г, 0,018 моль) и раствор концентрированной серной кислоты (32 мл) охлаждают до 0^oC. Порциями за 2 часа при 0^oC добавляют нитрат натрия (1,8 г, 0,02 моль) при перемешивании. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (100 мл) и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрирует при пониженном давлении (1,4 г, 25%; Т.пл. = 180^oC (этилацетат).

ИК в см^-1: 3100, 2970, 1545, 1530, 1480

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.56 (1H, m), 8.34 (1H, d, J = 2.50 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.50 Hz), 7.48 (3H, m), 6.15 (1H, s), 4.15 (2H, s), 1.25 (6H, s).

Способом, описанным в примере 4, получены следующие соединения.

7-Бром-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формула 90), C₁₇H₁₆BrNO₂, MM=346.223



(хроматография на силикагеле, этилацетат; т.пл. = 158-160^oC (этилацетат); 29%)

ИК в см^-1: 3040, 1960, 1480

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.25 (1H, m), 6.98 (6H, m), 5.82 (1H, s), 3.95 (2H, s), 1.19 (6H, s).

Элементный анализ C H Br N O

Найдено (%) 59,24 4,68 23,09 3,91

Вычислено (%) 58,97 4,66 23,08 4,05 9,24

7-Хлор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формула 91), C₁₇H₁₆ClNO₂, MM=301.772



(Т.пл. = 168-170^oC (ацетон); 15%)

ИК в см^-1: 2960, 1480

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.25 (1H, m), 6.93 (6H, m), 5.84 (1H, s), 3.95 (2H, s), 1.19 (6H, s).

Элементный анализ C H Cl N O

Найдено (%) 67.85 5,19 11,91 4,51

Вычислено (%) 67,66 5,34 11,75 4,64 10,60

7-Фтор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формула 92), C₁₇H₁₆FNO₂, MM=269.318



(Т.пл. = 184-185^oC (этилацетат); 28%)

ИК в см^-1: 3050, 2950, 1490

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.23 (1H, m), 6.75 (6H, m), 5.83 (1H, s), 3.96 (2H, s), 1.19 (6H, s).

Элементный анализ C H F N O

Найдено (%) 71,62 5,57 6,91 4,81

Вычислено (%) 71,56 5,65 6,66 4,91 11,22

3,3-Диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формула 93), C₁₇H₁₇NO₂, MM=265.327



(Т.пл. = 188-189^oC (изопропанол); 19%)

ИК в см^-1: 3050, 3010, 2960, 2870, 1605, 1570, 1490

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.20 (1H, m), 6.91 (7H, m), 5.80 (1H, s), 4.00 (2H, s), 1.21 (6H, s).

Элементный анализ C H N O

Найдено (%) 76,53 6,45 5,05

Вычислено (%) 76,38 6,41 5,24 11,97

3,3,7-Триметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формула 94), C₁₈H₁₉NO₂, MM=281.354



(Т.пл. = 146-147^oC (этилацетат))

ИК в см^-1: 3030, 2960, 2930, 2870, 1605, 1570, 1490

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.23 (1H, m), 7.21 (3H, m), 6.89 (2H, m), 6,34 (1H, m), 5.75 (1H, s), 3.95 (2H, s), 2.11 (3H, s), 2.11 (3H, s), 1.16 (6H, s).

Элементный анализ C H N O

Найдено (%) 77,04 6,75 5,07

Вычислено (%) 76,84 6,81 4,98 11,37

7-Этил-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формула 95), C₁₉H₂₁NO₂, MM=295.369



(Т.пл. = 126-129^oC (этилацетат/диизопропиловый эфир: 2/1; 20%)

ИК в см^-1: 3030, 2960, 2930, 2870, 1610, 1575, 1500

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.28 (1H, m), 7.23 (3H, m), 6.94 (2H, m), 6.38 (1H, m), 5.78 (1H, s), 3.96 (2H, s), 2.43 (2H, q), 1.18 (6H, s), 1.04 (3H, t).

Элементный анализ C H N O

Найдено (%) 77,48 7,26 4,79

Вычислено (%) 77,26 7,17 4,74 10,83

7-Изопропил-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3- дигидро-1-бензоксепин (формула 96), C₂₀H₂₃NO₂, MM = 309.407



(Т. пл. = 162 - 164^oC (этилацетат))

ИК в см^-1: 3025, 2950, 1500

¹ ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.26 (1H, m), 7.08 (5H, m), 6.38 (1H, s), 5.75 (1H, s), 3.95 (2H, s), 2.65 (1H, s), 1.10 (12H, m).

Элементный анализ C H N O

Найдено (%) 77.43 7.50 4.49

Вычислено (%) 77.64 7.49 4.53 10.34

3,3-Диметил-7-(1-метилпропил)-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро- 1-бензоксепин (формула 97), C₂₁H₂₅NO₂, MM = 323.434



(хроматография на силикагеле, дихлорметан/метанол: 99/1; Т.пл. = 110 - 112^oC (циклогексан))

ИК в см^-1: 3030, 2950, 1605, 1500, 1480

¹Н ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.28 (1H, m), 7.20 (3H, m), 6.91 (2H, m), 6.33 (1H, s), 5.77 (1H, s), 3.98 (2H, s), 2.32 (1H, m), 1.18 (6H, s), 1.05 (8H, m).

Элементный анализ C H N O

Найдено (%) 77.53 7.81 4.24

Вычислено (%) 77.98 7.79 4.33 9.89

7-Метокси-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро- 1-бензоксепин (формула 98), C₁₈H₁₉NO₃, MM = 297.353



(Т. пл. = 164 - 166^oC (этилацетат)/

ИК в см^-1: 3050, 2960, 1615, 1580, 1510, 1495

¹Н ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.20 (1H, m), 6.93 (5H, m), 6.14 (1H, m), 5.79 (1H, s), 3.93 (2H, s), 3.56 (3H, s), 1.15 (6H, s).

Элементный анализ C H N O

Найдено (%) 73.00 6.49 4.71

Вычислено (%) 72.70 6.44 4.71 16.14

3,3-Диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-7-трифторметокси-2,3- дигидро-1-бензоксепин (формула 99), C₁₈H₁₆F₃NO₃, MM = 351.325



(Т. пл. = 157 - 159^oC (этилацетат))

ИК в см^-1: 3070, 2970, 1495

¹Н ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.24 (1H, m), 7.14 (5H, m), 6.39 (1H, s), 5.85 (1H, s), 3.96 (2H, s), 1.19 (6H, s).

Элементный анализ C H F N O

Найдено (%) 61.79 4.77 16.38 3.91

Вычислено (%) 61.53 4.59 16.22 3.99 13.66

3,3-Диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-7-трифторметил-2,3- дигидро-1-бензоксепин (формула 100), C₁₉H₁₆F₃NO₂, MM = 335.325



(Т. пл. = 152 - 153^oC (этилацетат/гексан: 1/2))

ИК в см^-1: 3060, 2970, 1610, 1495

¹Н ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.20 (1H, m), 7.13 (6H, m), 5.89 (1H, s), 4.00 (2H, s), 1.18 (6H, s).

Элементный анализ C H F N O

Найдено (%) 64.55 4.76 17.55 4.10

Вычислено (%) 64.47 4.81 17.00 4.18 9.54

3,3-Диметил-7-метилсульфонил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3- дигидро-1-бензоксепин (формула 101), C₁₈H₁₉NO₄S, MM = 345.418



(хроматография на силикагеле, ацетон; Т. пл. = 200^oC (диизопропиловый эфир)

ИК в см^-1: 2970, 1600, 1565, 1490

¹Н ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.23 (1H, m), 7.65 (1H, m), 7.19 (5H, m), 5.97 (1H, s), 4.04 (2H, s), 2.91 (3H, s), 1.22 (6H, s).

Элементный анализ C H N O S

Найдено (%) 62.86 5.64 3.95 18.25 9.25

Вычислено (%) 62.59 5.54 4.06 18.53 9.28

3,3-Диметил-7-фенил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1- бензоксепин (формула 102), C₂₃H₂₁NO₂, MM = 343.424



(хроматография на силикагеле, этилацетат/хлороформ/метанол: 60/30/11; Т. пл. = 165 - 168^oC; 35%)

ИК в см^-1: 3050, 2960, 1605

¹Н ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.24 (1H, m), 7.08 (11H, m), 5.82 (1H, s), 3.98 (2H, s), 1.16 (6H, s).

Элементный анализ C H N O

Найдено (%) 80.04 6.20 4.01

Вычислено (%) 80.44 6.16 4.08 9.32

8-Бром-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1- бензоксепин (формула 103), C₁₇H₁₆BrNO₂, MM = 346.223



(хроматография на силикагеле, дихлорметан/метанол: 98/2, т. пл. = 135 - 137^oC (диизопропиловый эфир/этилацетат: 60/40))

ИК в см^-1: 3080, 2970, 1590, 1550, 1480

¹Н ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.21 (1H, m), 7.09 (5H, m), 6.40 (1H, d, J = 8 Hz), 5.81 (1H, s), 3.95 (2H, s), 1.17 (6H, s).

Элементный анализ C H Br N O

Найдено (%) 59.23 4.70 22.04 3.97

Вычислено (%) 58.97 4.66 23.08 4.05 9.24

7-Циано-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1- бензоксепин (формула 104), C₁₈H₁₆N₂O₂, MM = 292.337



(Т. пл. = 206 - 207^oC (этилацетат); 33%)

ИК в см^-1: 2985, 2220, 1595, 1560, 1490

¹H ЯМР (CF₃COOD) в млн^-1: 8.79 (1H, m), 8.05 (4H, m), 7.25 (1H, d, J = 8 Hz), 6.88 (1H, d. J = 2 Hz), 6.22 (1H, s), 4.15 (2H, s), 1.30 (6H, s)

Элементный анализ C H N O

Найдено (%) 74.09 5.57 9.40

Вычислено (%) 73.95 5.52 9.58 10.95

8-Циано-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1- бензоксепин (формула 105), C₁₈H₁₆N₂O₂, MM = 292.337



(хроматография на силикагеле, дихлорметан/метанол: 98/2;

(Т. пл. = 195 - 197^oC (этанол))

ИК в см^-1: 3090, 2970, 2230, 1550

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.20 (1H, m), 7.18 (5H, m), 6.64 (1H, d, J = 8 Hz), 5.95 (1H, s), 3.96 (2H, s), 1.20 (6H, s).

Элементный анализ C H N O

Найдено (%) 74.21 5,61 9,77

Вычислено (%) 73,95 5,52 9,58 10,95

3,3-Диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-8-трифторметил-2,3- дигидро-1-бензоксепин (формула 106), C₁₉H₁₆F₃NO₂, MM = 335.325



(Т. пл. = 130 - 131^oC (гексан); 25%)

ИК в см^-1: 3060, 2960, 1570, 1485

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.25 (1H, m), 7.03 (6H, s), 5.95 (1H, s), 4.01 (2H, s), 1.19 (6H, s)

Элементный анализ C H F N O

Найдено (%) 64,74 4,93 17,00 4,18

Вычислено (%) 64.47 4.81 17.00 4.18 9.54

3,3-Диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-7-пентафторэтил-2,3- дигидро-1-бензоксепин (формула 107), C₁₉H₁₆F₅NO₂, MM = 385.333



(т. пл. = 161 - 162^oC (этилацетат))

ИК в см^-1: 3070, 2970, 1610, 1585, 1600, 1590

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.25 (1H, m), 7.98 (6H, m), 5.93 (1H, s), 4.03 (2H, s), 1.20 (6H, s)

Элементный анализ C H F N O

Найдено (%) 59,52 4,31 24,27 3,62

Вычислено (%) 59,22 4,19 24,65 3,64 8,30

3,3-Диметил-7-нитро-5-(4-нитро-N-оксидо-2-пиридил)-2,3- дигидро-1-бензоксепин (формула 108), C₁₇H₁₅N₃O₆, MM = 357.322



(хроматография на силикагеле, этилацетат/хлороформ/метанол : 60/30/10; Т. пл. = 228^oC (метанол))

ИК в см^-1: 3100, 2970, 1545, 1530, 1480

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.37 (1H, d, J = 2.70 Hz), 8.25 (1H, m, J = 2.50 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.70 Hz), 7.38 (3H, m, J = 2.50 Hz), 6.17 (1H, s), 4.21 (2H, s), 1.28 (6H, s)

Элементный анализ C H N O

Найдено (%) 57.35 4.25 11.49

Вычислено (%) 57.14 4.23 11.76 26.86

8-Циано-3,3-диметил-1-(N-оксило-2-пиридил)-4,5-дигидро-3H- бенз/f/-циклогептен (формула 109), C₁₉H₁₈N₂O, MM = 290.364



(хроматография на силикагеле, циклогексан/хлороформ/метанол : 70/20/10; т. пл. = 189^oC (толуол); 42%)

ИК в см^-1: 2950, 2225, 1595

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.08 (1H, m), 7.27 (5H, m), 6.85 (1H, s), 5.92 (1H, s), 2.93 (2H, m), 1.88 (2H, m), 0.95 (6H, m)

Элементный анализ C H N O

Найдено (%) 78,30 5,90 9,39

Вычислено (%) 78,59 6,25 9,65 5,51

6,8-Дихлор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1- бензоксепин (формула 110), C₁₇H₁₅Cl₂NO₂, MM = 336.217



(Т. пл. = 163 - 164^oC (этилацетат))

ИК в см^-1: 3050, 2970, 1590, 1550

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.09(1H, m), 7.47 (5H, m), 6.21 (1H, s), 4.00 (2H, s), 1.15 (6H, s)

Элементный анализ C H Cl N O

Найдено (%) 60,75 4,70 21,26 4,12

Вычислено (%) 60,73 4,50 21,09 4,17 9,52

7,8-Дихлор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1- бензоксепин (формула 111), C₁₇H₁₅Cl₂NO₂, MM = 336.217



(Т. пл. = 173 - 174^oC (этилацетат); 37%)

ИК в см^-1: 3070, 2960, 1475

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.20 (1H, m), 7.20 (4H, m), 6.60 (1H, s), 5.85 (1H, s), 3.95 (2H, s), 1.15 (6H, s)

Элементный анализ C H Cl N O

Найдено (%) 60,47 4,46 21,11 4,12

Вычислено (%) 60,73 4,50 21,09 4,17 9,52

7,9-Дихлор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3- дигидро-1-бензоксепин (формула 112), C₁₇H₁₅Cl₂NO₂, MM = 336.217



(Т. пл. = 155 - 157^oC (диизопропиловый эфир/этилацетат : 70/30, 30%

ИК в см^-1: 3035, 1470, 1419

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.22 (1H, m), 7.34 (4H, m), 6.42 (1H, d, J = 2 Hz), 5.88 (1H, s), 4.02 (2H, s), 1.21 (6H, s)

Элементный анализ C H Cl N O

Найдено (%) 60,83 4,55 20,82 4,16

Вычислено (%) 60,73 4,50 21,09 4,17 9,52

8,9-Дихлор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3- дигидро-1-бензоксепин (формула 113), C₁₇H₁₅Cl₂NO₂, MM = 336.217



(Т. пл. = 168^oC (этилацетат); 26%)

ИК в см^-1: 2960, 1470, 1422

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.20 (1H, m), 7.25 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 8 Hz), 6.42 (1H, d, J = 8 Hz), 5.85 (1H, s), 4.07 (2H, s), 1.24 (6H, s)

Элементный анализ C H Cl N O

Найдено (%) 61,14 4,71 21,21 4,07

Вычислено (%) 60,73 4,50 21,09 4,17 9,52

7,8-Дифтор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3- дигидро-1-бензоксепин (формула 114), C₁₇H₁₅F₂NO₂, MM = 303.308



(Т. пл. = 163 - 165^oC (этилацетат)

ИК в см^-1: 3060, 2965, 1600, 1515

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.23 (1H, m), 7.28 (3H, m), 6.80 (1H, dd, J = 7.0 Hz), 6.35 (1H, dd, J = 8.0 Hz), 5.80 (1H, s), 3.95 (2H, s), 1.18 (6H, s)

Элементный анализ C H F N O

Найдено (%) 67.36 4.56 12.73 4.05

Вычислено (%) 67.32 4.99 12,53, 4,62 10,55

8-Хлор-7-фтор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3- дигидро-1-бензоксепин (формула 115), C₁₇H₁₅ClFNO₂, MM = 319.762



(Т. пл. = 149 - 151^oC (этилацетат))

ИК в см^-1: 3050, 2970, 1485

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.20 (1H. m), 7.15 (4H, m), 6.35 (1H, d), 5.85 (1H, s), 3.93 (2H, s), 1.14 (6H, s)

Элементный анализ: C H Cl F N O

Найдено (%) 64,04 4,82 11,16 5,91 4,41

Вычислено (%) 63,85 4,73, 11,09 5,94 4,38 10,01

9-Этил-7-фтор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3- дигидро-1-бензоксепин (формула 116), C₁₉H₂₀FNO₂, MM = 313.371



(хроматография на силикагеле, ацетон/этилацетат : 50/50;

(Т. пл. = 120 - 122^oC (диизопропиловый эфир))

ИК в см^-1: 2960, 2940, 1610, 1590

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.20 (1H, m), 7.20 (3H, m), 6.69 (1H, dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 6.25 (1H, dd, J = 2 Hz, J = 10 Hz), 5.79 (1H, s), 3.94 (2H, s), 2.66 (2H, q), 1.19 (6H, s), 1.16 (3H, t).

Элементный анализ: C H F N O

Найдено (%) 73,12 6,54 6,18 4,58

Вычислено (%) 72,82 6,43 6,06 4,47 10,21

7,8-Диметокси-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3- дигидро-1-бензоксепин (формула 117), C₁₉H₂₁NO₄, MM = 327,379



(хроматография на силикагеле, дихлорметан/метанол: 98/2;

Т. пл. = 146^oC (этилацетат))

ИК в см^-1: 3110, 2950, 1615, 1520, 1490

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.26 (1H, m), 7.25 (3H, m), 6.57 (1H, s), 6.08 (1H, s), 5.70 (1H, s), 3.99 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.56 (3H, s), 1.19 (6H, s).

Элементный анализ C H N O

Найдено (%) 69,86 6,70 4,12

Вычислено (%) 69,70 6,47 4,28 19,55

7-Циано-3,3,8-триметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1- бензоксепин (формула 118), C₁₉H₁₈N₂O₂, MM = 306.363



(хроматография на силикагеле, хлороформ/метанол: 98/2, т. пл. = 230 - 235^oC (толуол/диизопропиловый эфир))

ИК в см^-1: 3060, 2950, 2210, 1605, 1495

Элементный анализ C H N O

Найдено (%) 74,39 6,00 8,93

Вычислено (%) 74,49 5,92 9,15 10,45

8-Циано-3,3,7-триметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1- бензоксепин (формула 119), C₁₉H₁₈N₂O₂, MM = 306.363



(Т. пл. = 182 (толуол); 30%)

ИК в см^-1: 3070, 2960, 2225, 1605, 1545, 1490

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.20 (1H, m), 7.22 (4H, m), 6.44 (1H, s), 5.90 (1H, s), 3.92 (2H, s), 2.26 (3H, s), 1.18 (6H, s)

Элементный анализ: C H N O

Найдено (%) 74,70 5,91, 9,04

Вычислено (%) 74,49 5,92 9,15 10,45

3,3-Диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,7,8,9,10-гексагидро-1- нафт/2,3-b/оксепин (формула 120), C₂₁H₂₃NO₂, MM = 321.418



(хроматография на силикагеле, дихлорметан/метанол: 98,2; т. пл. = 184^oC (толуол))

ИК в см^-1: 2930, 1610, 1550, 1500

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.22 (1H, m), 7.22 (3H, m), 6.72 (1H, s), 6.24 (1H, s), 5.69 (1H, s), 3.95 (2H, s), 2.58 (4H, m), 1.70 (4H, m), 1.16 (6H, s).

Элементный анализ C H N O

Найдено (%) 78,30 7,39 4,48

Вычислено (%) 78,47 7,21 4,36 9,96

7-Этил-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-бензоксепин (формула 121), C₁₉H₂₃NO₂, MM = 297.385



(Т. пл. = 88-89^oC (диизопропиловый эфир))

ИК в см^-1: 3060, 3020, 2960, 2930, 2870, 1610, 1490

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.28 (1H, m), 7,16 (3H, m), 6.96 (2H, m), 6.45 (1H, m), 5.20 (1H, dd, J = 2 Hz, J = 9 Hz), 3.71 (2H, s), 2,50 (3H, m), 1.70 (1H, dd, J = 2 Hz, J = 13.5 Hz), 1.07 (3H, s), 1.06 (3H, t), 0.80 (3H, s).

Элементный анализ C H N O

найдено (%) 76,63 7,75 4,62

Вычислено (%) 76,73 7,80 4,71 10,76

7-Бром-3,3-диметил-5-(N-оксидо-3-пиридил)-2,3-дигидро-1- бензоксепин (формула 122), C₁₇H₁₆BrNO₂, MM = 346.223



(Т. пл. = 161-162^oC (этилацетат), 50%)

ИК в см^-1: 3090, 2950, 1580, 1540, 1460

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.19 (2H, m), 7.23 (3H, m), 6.90 (2H, m), 5.77 (1H, s), 3.90 (2H, s), 1.17 (6H, s).

Элементный анализ C H Br N O

Найдено (%) 59,07 4,72, 22,99 4,13

Вычислено (%) 58,97 4,66 23,06 4,05 9,26

7-Циано-3,3-диметил-5-(N-оксидо-3-пиридил)-2,3-дигидро-1- бензоксепин (формула 123), C₁₈H₁₆N₂O₂, MM = 292.337



(Т. пл. = 162-164^oC (этилацетат), 45%)

ИК в см^-1: 3070, 2960, 2230, 1600

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.17 (2H, m), 7.25 (5H, m), 5,85 (1H, s), 3.92 (2H, s), 1,15 (6H, s)

Элементный анализ C H N O

Найдено (%) 73,89 5,52 9,68

Вычислено (%) 73,95 5,52 9,58 10,95

7,8-Дихлор-3,3, -диметил-5-(N-оксидо-3-пиридил)-2,3-дигидро-1- бензоксепин (формула 124), C₁₇H₁₆Cl₂NO₂, MM = 336.217



(Т. пл. = 137-139^oC (изооктан/диизопропиловый эфир: 50/50), 46%)

ИК в см^-1: 3120, 3030, 2950, 1590, 1540

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.20 (2H, m), 7.16 (3H, m), 6.80 (1H, s), 5.79 (1H, s), 3,90 (2H, s), 1.19 (6H, s).

Элементный анализ C H Cl N O

найдено (%) 60,70 4,54 21,24 4,05

Вычислено (%) 60,73 4,50 21,09 4,17 9,52

3,3-Диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин- 7-карбоксамид (формула 125), C₁₈H₁₈N₂O₃, MM = 310.352



(Т. пл. = 215-217^oC (метанол); 28%)

ИК в см^-1: 3400, 3200, 2970, 1665, 1605

¹H ЯМР (DMCO) в млн^-1: 8.16 (1H, m), 7.35 (6H, m), 5.85 (1H, s), 3.93 (2H, s), 1.13 (6H, s).

Элементный анализ C H N O

Найдено (%) 69,49 5,84 8,80

Вычислено (%) 69,66 5,85 9,03 15,47

3,3-Диметил-7-фенилсульфонил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3- дигидро-1-бензоксепин (формула 126), C₂₃H₂₁NO₄S, MM = 407.490



(Т. пл. = 167-169^oC (диизопропиловый эфир), 19%)

ИК в см^-1: 3060, 2950, 1600, 1560, 1490

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.20 (1H, m), 7,38 (11H, m), 5.93 (1H, s), 3.99 (2H, s), 1.19 (6H, s)

Элементный анализ C H N O S

Найдено (%) 67,84 5,34 3,42 15,57 7,83

Вычислено (%) 67,79 5,20 3,44 15,71 7,87

8-Хлор-8-этил-3,3-диметил-5-(N-оксид-2-пиридил)-2,3-дигидро-1- бензоксепин (формула 127), C₁₉H₂₀ClNO₂, MM = 329.829



(Т. пл. = 144-146^oC (этилацетат), 34%)

ИК в см^-1: 3070, 2950, 1485

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.23 (1H, m), 7.20 (3H, m), 6.87 (1H, s), 6.50 (1H, s), 5.78 (1H, s), 3.95 (2H, s), 2.62 (2H, q), 1.18 (3H, t), 1.15 (6H, s)

Элементный анализ C H Cl N O

Найдено (%) 69,25 6,01 10,89 4,26

Вычислено (%) 69,19 6,11 10,75 4,25 9,70

8-Бром-3,3-диметил-1-(N-оксидо-2-пиридил)-3H-бенз/f/циклогепта- 1,4-диен (формула 128), C₁₈H₁₆BrNO, MM = 342.235



(Т. пл. = 167^oC (диизопропиловый эфир); 10%)

ИК в см^-1: 3080, 2980, 1485

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.11 (1H, m), 7,15 (6H, m), 6.52 (1H, d, J = 10 Hz), 5.88 (1H, s), 5.75 (1H, d, J = 10 Hz), 1.11 (6H, s).

Элементный анализ C H Br N O

Найдено (%) 63,16 4,56 23,05 4,09

Вычислено (%) 63,17 4,71 23,35 4,09 4,68

3,3-Диметил-7-(2-метилпропил)-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3- дигидро-1-бензоксепин (формула 130), C₂₁H₂₅NO₂, MM = 323.434



(Т. пл. = 114-116^oC (диизопропиловый эфир); 25%)

ИК в см^-1: 3060, 2969, 1500, 1490

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.20 (1H, m), 7.20 (3H, m), 6.86 (2H, m), 6.30 (1H, s), 5.76 (1H, s), 3.95 (2H, s), 2.22 (2H, d), 1.68 (1H, m), 1.16 (6H, s), 0.8 (3H, s), 0.58 (3H, s).

Элементный анализ C H N O

Найдено (%) 77,92 7,55 4,42

Вычислено (%) 77,98 7,79 4,33 9,89

7-Хлор-3,3,8-триметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формула 131), C₁₈H₁₈ClNO₂, MM = 315.803



(Т. пл. = 178-180^oC (этилацетат); 20%)

ИК в см^-1: 3060, 2960, 1610, 1490

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.19 (1H, m), 7.20 (3H, m), 6.85 (1H, s), 6.49 (1H, s), 5.75 (1H, s), 3.92 (2H, s), 2.22 (3H, s), 1.15 (6H, s).

Элементный анализ C H Cl N O

Найдено (%) 68,74 5,73 11,48 4,42

Вычислено (%) 68,48 5,75 11,23 4,44 10,13

7-Бром-8-хлор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1- бензоксепин (формула 132), C₁₇H₁₅BrClNO₂, MM = 380.672



(Т. пл. = 182-183^oC (этилацетат); 44%)

ИК в см^-1: 3060, 2950, 1580, 1540, 1470

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.22 (1H, m), 7.22 (3H, m), 7.08 (1H, s), 6.72 (1H, s), 5.83 (1H, s), 3.95 (2H, s), 1.17 (6H, s).

Элементный анализ C H Br Cl N O

Найдено (%) 53,72 3,87 20,89 9,46 3,75

Вычислено (%) 53,63 3,97 20,99 9,31 3,68 8.41

8-Хлор-7-циано-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1- бензоксепин (формула 133), C₁₈H₁₅ClN₂O₂, MM = 326.786



(Т. пл. = 206-207^oC (этилацетат); 53%)

ИК в см^-1: 3080, 2990, 2240, 1600, 1550, 1490

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.20 (1H, m), 7.23 (3H, m), 7.13 (1H, s), 6.83 (1H, s), 5.93 (1H, s), 4.02 (2H, s), 1.20 (6H, s).

Элементный анализ C H Cl N O

Найдено (%) 65,51 4,56 10,89 8,48

Вычислено (%) 66,16 4,63 10,85 8,57 9,79

8-Хлор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-7-трифторметил-2,3- дигидро-1-бензоксепин (формула 134), C₁₈H₁₅ClF₃NO₂, MM = 369.774



(Т. пл. = 158-161^oC)

ИК в см^-1: 3080, 2980, 1610, 1565, 1495

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.18 (1H, m), 7.58 (4H, m), 6.80 (1H, s), 5.88 (1H, s), 3.98 (2H, s), 1.15 (6H, s).

Элементный анализ C H Cl F N O

Найдено (%) 58,42 4,24 9,99 14,79 3,83

Вычислено (%) 58,46 4,09 9,59 15,42 33,79 8,65

8-Бром-3,3-диметил-1-(N-оксидо-2-пиридил)-4,5-дигидро-3H-бенз/f/- циклогепт-1-ен (формула 135), C₁₈H₁₈BrNO, MM = 344.250



(Т. пл. = 173-175^oC (толуол); 43%)

ИК в см^-1: 3070, 2960, 1590, 1490

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8.11 (1H, m), 7.18 (5H, m), 6.73 (1H, d), 5.90 (1H, s), 2.59 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.09 (6H, s).

Элементный анализ C H Br N O

Найдено (%) 62,80 5,25 23,26 3,93

Вычислено (%) 62,80 5,27 23,21 4,07 4,65

3,3-Диметил-8-фенилсульфонил-1-(N-оксидо-2-пиридил)-4,5-дигидро- 3H-бенз/f/циклогепт-1-ен (формула 136), C₂₄H₂₃NO₃S, MM = 405.517



(Т.пл. = 191 - 192^oC (изопропанол); 45%)

ИК в см^-1: 3060, 2950, 1595, 1585, 1560, 1485

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8,08 (1H, m); 7,45 (11H, m); 5,95 (1H, s); 2,92 (2H, m); 1,88 (2H, m); 1,10 (6H, s).

Элементный анализ C H N O S

Найдено (%) 70,86; 5,82; 3,34; - ; 7,83

Вычислено (%) 71,08; 5,72; 3,45; 11,84; 7,91

7,8-Дихлор-3,3-диметил-1-(N-оксидо-2-пиридил)-3H-бенз/f/-циклогепт-1-ен (формула 137), C₁₈H₁₇Cl₂NO, MM = 334.252



(Т.пл. = 195 - 196^oC (толуол), 25%)

ИК в см^-1: 3070, 2970, 1550, 1480

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8,12 (1H, m); 7,25 (4H, m); 6,68 (1H, s); 5,92 (1H, s); 2,61 (2H, m); 1,85 (2H, m); 1,11 (6H, s).

Элементный анализ C H Cl N O

Найдено (%) 64,32 5,17 21,10 4,31

Вычислено (%) 64,38 5,13 21,22 4,19 4,79

8-Бром-4,4-диметил-1-(N-оксидо-2-пиридил)-3,4-дигидро-3H- бенз/f/циклогепт-1-ен (формула 138), C₁₈H₁₈BrNO, MM = 334.250



(Т.пл. = 137 - 139^oC (диизопропиловый эфир); 20%)

ИК в см^-1: 2960, 2930, 1610, 1590, 1550, 1490

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 8,12 (1H, m); 7,12 (6H, m); 6,51 (1H, d); 2,58 (2H, s); 1,74 (2H, d); 1,05 (6H, s).

Элементный анализ C H Br N O

Найдено (%) 62,80 5,14 23,27 4,04

Вычислено (%) 62,80 5,27 23,21 4,07 4,65

Полусульфат 7-фтор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формула 139), C₁₇H₁₇FNO₄S_0,5, MM = 334.357



(Т.пл. = 198 - 199^oC (этанол), 33%)

ИК в см^-1: 3090, 2970, 1620, 1580, 1500

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 10,28 (1H, s); 8,36 (1H, m); 7,55 (3H, m); 6,99 (2H, m); 6,07 (2H, m); 3,90 (2H, s), 1,14 (6H, s).

Элементный анализ C H F N O S

Найдено (%) 61,06; 5,45; 5,46; 4,19; - ; 5,01

Вычислено (%) 61,07; 5,12; 5,68; 4,19; 19,4; 4,80

Хлоргидрат 7,8-дихлор-3,3-диметил-5-(N-оксидо-2-пиридил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин (формула 140), C₁₇H₁₆Cl₃NO₂, MM = 372.690



(Т. пл. = 182 - 186^oC (ацетон), 60%)

ИК в см^-1: 3090, 2970, 2270, 1700, 1605, 1525

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 11,78 (1H, s); 8,43 (1H, m); 7,63 (3H, m); 7,26 (1H, s); 6,55 (1H, s); 6,00 (1H, s), 3,95 (2H, s); 1,15 (6H, s).

Элементный анализ C H Cl N O

Найдено (%) 54,74 4,24 27,89 3,90

Вычислено (%) 54,78 4,33 28,54 3,76 8,59

Пример 9.

4-(4-Фторфенокси)-3,3-диметилбутановая кислота (формула 141), C₁₂H₁₅FO₃, MM = 226.247



Суспензию 4-фторaфенола (21,3 г, 0,19 моль) и гидроксида натрия (7,6 г, 0,19 моль) в н-бутаноле в потоке сухого азота нагревают на масляной бане при 190^oC в течение 10 минут с отгонкой образующейся воды азеотропной перегонкой. Нагревание продолжают до отгонки всего н-бутанола. Добавляют 3,3-диметилбутиролактон (22,8 г 0,20 моль) и реакционную смесь нагревают 10 часов при 160^oC (температура внутри среды), охлаждают до 80^oC и добавляют воду (65 мл). Полученный раствор промывают дихлорметаном и декантируют. Водную фазу подкисляют и экстрагируют дихлорметаном, экстракт сушат безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и масляный остаток перегоняют.

(т.кип. 53,2 Па = 0,4 мм рт.ст.) = 130 - 134^oC, 75%)

ИК в см^-1: 3480, 2200, 1705, 1600, 1505

¹H ЯМР (CDCl₃) в млн^-1: 10.75 (1H, m); 6.82 (4H, m); 3.66 (2H, s); 2.40 (2H, S); 1.11 (6H, S).