ортозамещенные азотсодержащие бисарильные соединения для применения в качестве ингибиторов калиевого канала, а также содержащие их фармацевтические композиции

Формула изобретения

1. Соединения формулы 1

в которой

А1, А2, A3, А4, А5, А6, А7 и А8 независимо друг от друга обозначают азот или СН, причем по крайней мере одна или самое большее две из этих групп обозначают азот;

R(1) обозначает C(O)OR(9) или COR(11);

R(9) и R(11) независимо друг от друга обозначают C_xH _2x-R(14);

x имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4,

R(14) обозначает алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами, фенил или изоксазолил, причем фенил и изоксазолил не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами и алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(2) обозначает водород;

R(3) обозначает C_y H_2y-R(16);

y имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4, причем y не может быть 0, если R(16) обозначает OR(17);

R(16) обозначает алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами, циклоалкил с 3, С-атомами, OR(17), фенил или пиридил, причем фенил и пиридил не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, и алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(17) обозначает водород;

или

R(3) обозначает CHR(18)R(19);

R(18) обозначает алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами;

R(19) обозначает CONH ₂;

R(4) обозначает водород;

R(30) и R(31) обозначают водород;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения формулы I по п.1, отличающиеся тем, что

R(1) обозначает C(O)OR(9) или COR(11);

R(9) и R(11) независимо друг от друга обозначают С_хН_2х-R(14);

x имеет значение 0, 1, 2 или 3;

R(14) обозначает фенил, причем фенил не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF ₃, алкила с 1, 2 или 3 С-атомами или алкоксигруппы с 1 или 2 С-атомами;

R(2) обозначает водород;

R(3) обозначает C_yH_2y-R(16);

y имеет значение 0, 1 или 2;

R(16) обозначает алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, циклоалкил с 3 С-атомами, фенил или пиридил, причем фенил и пиридил не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl или алкоксигруппы с 1 или 2 С-атомами;

R(4) обозначает водород;

R(30) и R(31) обозначают водород.

3. Соединения формулы I по п.1 или 2 и их фармацевтически приемлемые соли, пригодные в качестве лекарственных средств.

4. Фармацевтическая композиция с блокирующим К⁺ -канал действием, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I по п.1 или 2 и/или его фармацевтически приемлемой соли в качестве биологически активного вещества, вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и добавками.

5. Применение соединения формулы I по п.1 или 2 и/или его фармацевтически приемлемой соли для получения медикамента с блокирующим K ⁺-канал действием для лечения и профилактики заболеваний, обусловленных К⁺-каналом.

6. Применение соединения формулы I по п.1 или 2 и/или его фармацевтически приемлемой соли для получения медикамента для лечения или профилактики нарушений сердечного ритма, которые могут быть устранены удлинением потенциала действия.

7. Применение соединения формулы I по п.1 или 2 и/или его фармацевтически приемлемой соли для получения медикамента для лечения или профилактики циркуляции аритмий, обусловленных возвратным возбуждением.

8. Применение соединения формулы I по п.1 или 2 и/или его фармацевтически приемлемой соли для получения медикамента для лечения или профилактики наджелудочковых аритмий.

9. Применение соединения формулы I по п.1 или 2 и/или его фармацевтически приемлемой соли для получения медикамента для лечения или профилактики атриального мерцания или атриального трепетания.

10. Применение соединения формулы I по п.1 или 2 и/или его фармацевтически приемлемой соли для получения медикамента для ограничения атриального мерцания или атриального трепетания (кардиоверсия).

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение касается орто, орто-замещенных азотсодержащих бисарильных соединений формулы I,

в которой:

A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8 независимо друг от друга обозначают азот, CH или CR(5),

причем по крайней мере одна из этих групп обозначает азот, и по крайней мере 4 группы обозначают CH;

R(1) обозначает C(O)OR(9), SO₂R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) или C(S)NR(12)R(13);

R(9), R(10), R(11) и R(12) независимо друг от друга обозначают C_xH_2x-R(14);

x имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4,

причем х не может быть 0, если R(14) обозначает OR(15) или SO₂Me;

R(14) обозначает алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 С-атомами, CF₃, C ₂F₅, C₃F₇, CH₂ F, CHF₂, OR(15), SO₂Me, фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический цикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами,

причем фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический цикл не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF ₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH ₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

R(15) обозначает алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, CF₃ или фенил, незамещенный или замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

R(13) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или CF₃;

R(2) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или CF ₃;

R(3) обозначает C_yH_2y-R(16);

y имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4,

причем y не может быть 0, если R(16) обозначает OR(17) или SO₂Me;

R(16) обозначает алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 С-атомами, CF₃, C ₂F₅, C₃F₇, CH₂ F, CHF₂, OR(17), SO₂Me, фенил, нафтил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический цикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами,

причем фенил, нафтил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический цикл не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO ₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

R(17) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, CF₃, фенил или 2-, 3- или 4-пиридил,

причем фенил или 2-, 3- или 4-пиридил не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂ , CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

или

R(3) обозначает CHR(18)R(19);

R(18) обозначает водород или C_z H_2z-R(16), причем R(16) определен, как указано выше;

z имеет значение 0, 1, 2 или 3;

R(19) обозначает COOH, CONH₂, CONR(20)R(21), COOR(22) или CH₂OH;

R(20) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, C_vH_2v-CF₃ или C_wH _2w-фенил,

причем фенильное кольцо не замещено или замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂ , CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

v имеет значение 0, 1, 2 или 3;

w имеет значение 0, 1, 2 или 3;

R(21) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

R(22) обозначает алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

R(4) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или CF₃;

или

R(3) и R(4) вместе обозначают цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна метиленовая группа может быть заменена посредством -О-, -S-, -NH-, -N(метильной)- или -N(бензильной)группы;

R(5) обозначает, независимо друг от друга, F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппу с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппу, сульфамоильную группу, метилсульфонильную группу или метилсульфониламиногруппу, причем в случае если несколько остатков А1-А8 имеют значение CR(5), остатки R(5) определены независимо друг от друга.

R(30) и R(31) обозначают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

или

R(30) и R(31) вместе обозначают кислород или цепь из 2 метиленовых групп,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительны соединения формулы 1,

в которой:

A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8 независимо друг от друга обозначают азот, CH или CR(5), причем по крайней мере одна из этих групп обозначает азот, и по крайней мере 4 группы обозначают CH;

R(1) обозначает C(O)OR(9), SO₂R(10), COR(11) или C(O)NR(12)R(13)

R(9), R(10), R(11) и R(12) независимо друг от друга обозначают C_xH_2x-R(14);

x имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;

причем х не может быть 0, если R(14) обозначает OR(15);

R(14) обозначает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, CF₃ , OR(15), фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический цикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами,

причем фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический цикл не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

R(15) обозначает алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, CF₃ или фенил, незамещенный или замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

R(13) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или CF₃;

R(2) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или CF ₃;

R(3) обозначает C_yH_2y-R(16);

y имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4,

причем y не может быть 0, если R(16) обозначает OR(17) или SO₂Me;

R(16) обозначает алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 С-атомами, CF₃, OR(17), SO ₂Me, фенил, нафтил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический цикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами,

причем фенил, нафтил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический цикл не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF ₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH ₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

R(17) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, CF₃, фенил или 2-, 3- или 4-пиридил,

причем фенил или 2-, 3- или 4-пиридил не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF ₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH ₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

или

R(3) обозначает CHR(18)R(19);

R(18) обозначает водород или C_zH_2z-R(16), причем R(16) определен, как указано выше;

z имеет значение 0, 1, 2 или 3;

R(19) обозначает CONH₂, CONR(20)R(21), COOR(22) или CH₂OH;

R(20) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, C_vH_2v-CF₃ или C_wH_2w-фенил,

причем фенильное кольцо не замещено или замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF ₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH ₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

v имеет значение 0, 1, 2 или 3;

w имеет значение 0, 1, 2 или 3;

R(21) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

R(22) обозначает алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

R(4) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или CF₃;

R(5) обозначает, независимо друг от друга, F, Cl, Br, I, CF₃, NO ₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппу с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппу, сульфамоильную группу, метилсульфонильную группу или метилсульфониламиногруппу,

R(30) и R(31) обозначают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

или

R(30) и R(31) обозначают цепь из 2 метиленовых групп,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительны соединения формулы I, в которых A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8 независимо друг от друга обозначают азот, CH или CR(5), причем по крайней мере одна и самое большее две из этих групп обозначают азот и по крайней мере 4 группы обозначают CH.

Наиболее предпочтительны соединения формулы I, в которых

A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8 независимо друг от друга обозначают азот, CH или CR(5), причем по крайней мере одна и самое большее две из этих групп обозначают азот, и по крайней мере 4 группы обозначают CH;

R(1) обозначает C(O)OR(9), SO₂ R(10), COR(11) или C(O)NR(12)R(13);

R(9), R(10), R(11) и R(12) обозначают C_xH_2x-R(14);

x имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4,

причем х не может быть 0, если R(14) обозначает OR(15);

R(14) обозначает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, CF₃, OR(15), фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический цикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами;

причем фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический цикл не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF ₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH ₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

R(15) обозначает алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, CF₃ или фенил, незамещенный или замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

R(13) обозначает водород, R(2) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(3) обозначает CHR(18)R(19);

R(18) обозначает водород или C_zH_2z-R(16), причем R(16) определен, как указано выше;

z имеет значение 0, 1, 2 или 3;

R(19) обозначает CONH₂, CONR(20)R(21), COOR(22) или CH₂OH;

R(20) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, C_vH_2v-CF₃ или C_wH_2w-фенил,

причем фенильное кольцо не замещено или замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, NO ₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

v имеет значение 0, 1, 2 или 3;

w имеет значение 0, 1, 2 или 3;

R(21) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

R(22) обозначает алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

R(4) обозначает водород или алкил с 1 или 2 С-атомами;

R(5) обозначает, независимо друг от друга, F, Cl, Br, I, CF ₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH ₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппу с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппу, сульфамоильную группу, метилсульфонильную группу или метилсульфониламиногруппу,

R(30) и R(31) обозначают, независимо друг от друга, водород или метил; а также их фармацевтически приемлемые соли.

Также наиболее предпочтительными являются соединения формулы I, в которых

A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8 независимо друг от друга обозначают азот, CH или CR(5), причем по крайней мере одна и самое большее две из этих групп обозначают азот, и по крайней мере 4 группы обозначают CH;

R(1) обозначает C(O)OR(9), SO₂ R(10), COR(11) или C(O)NR(12)R(13);

R(9), R(10), R(11) и R(12) независимо друг от друга обозначают C_xH _2x-R(14);

x имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;

R(14) обозначает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, CF₃, фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический цикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами,

причем фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический цикл не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF ₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH ₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

R(13) обозначает водород,

R(2) обозначает водород или метил;

R(3) обозначает C_yH_2y-R(16);

y имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4,

причем y не может быть 0, если R(16) обозначает OR(17);

R(16) обозначает алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 С-атомами, CF₃, OR(17), SO₂Me, фенил, нафтил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический цикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами,

причем фенил, нафтил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический цикл не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF ₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH ₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

R(17) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, CF₃, фенил или 2-, 3- или 4-пиридил,

причем фенил или 2-, 3- или 4-пиридил не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, NO ₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

R(4) обозначает водород или алкил с 1 или 2 С-атомами;

R(5) обозначает, независимо друг от друга, F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппу с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламиногруппу, сульфамоильную группу, метилсульфонильную группу или метилсульфониламиногруппу;

R(30) и R(31) обозначают, независимо друг от друга, водород или метил;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Специально предпочтительны соединения формулы I, в которых А4 обозначает азот, и А1, А2, А3, А5, А6, А7 и А8 независимо друг от друга обозначают CH или CR(5), причем по крайней мере 5 групп обозначают CH;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительны соединения формулы I, в которых:

R(1) обозначает C(O)OR(9), SO₂R(10), COR(11) или C(O)NR(12)R(13);

R(9), R(10), R(11) и R(12) обозначают C_xH_2x-R(14);

x имеет значение 0, 1, 2 или 3;

R(14) обозначает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, CF₃, фенил или пиридил,

причем фенил и пиридил не замещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃ , OCF₃, OH, алкила с 1, 2 или 3 С-атомами, или алкоксигруппы с 1 или 2 С-атомами;

R(13) обозначает водород;

R(2) обозначает водород;

R(3) обозначает C_yH _2y-R(16);

y имеет значение 0, 1 или 2;

R(16) обозначает алкил с 1, 2, 3 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, CF₃, фенил или пиридил,

причем фенил и пиридил не замещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF ₃, алкила с 1, 2 или 3 С-атомами или алкоксигруппы с 1 или 2 С-атомами;

R(4) обозначает водород;

R(5) обозначает, независимо друг от друга, F, Cl, CF₃, CN, COOMe, CONH ₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами или алкоксигруппу с 1 или 2 С-атомами;

R(30) и R(31) обозначают, независимо друг от друга, водород или метил;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

В особенности предпочтительны соединения формулы I, в которых:

R(1) обозначает C(O)OR(9) или COR(11);

R(9) и R(11) независимо друг от друга обозначают C_xH_2x-R(14);

x имеет значение 0, 1, 2 или 3;

R(14) обозначает циклоалкил с 5 или 6 С-атомами или фенил,

причем фенил не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, OH, алкила с 1, 2 или 3 С-атомами, или алкоксигруппы с 1 или 2 С-атомами;

R(2) обозначает водород;

R(3) обозначает C_yH_2y-R(16);

y имеет значение 0, 1 или 2;

R(16) обозначает алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, фенил или пиридил,

причем фенил и пиридил не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, алкила с 1, 2, 3 С-атомами и алкоксигруппы с 1 или 2 С-атомами;

R(4) обозначает водород;

R(5) обозначает, независимо друг от друга, F, Cl, алкил с 1, 2, 3 С-атомами или алкоксигруппу с 1 или 2 С-атомами;

R(30) и R(31) обозначают водород;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение касается соединений, до сих пор неизвестных.

Они действуют на так называемый Кv1.5-калиевый канал и ингибируют поток калия, обозначаемый как "сверхбыстро активирующий замедленный очиститель" в предсердии человека. Поэтому соединения особенно пригодны в качестве антиаритмических биологически активных веществ нового типа, в особенности для лечения и профилактики аритмий предсердий, например мерцания предсердий (атриальное мерцание, AF) или трепетания предсердий (атриальное трепетание).

Мерцание предсердий (AF) и трепетание предсердий являются учащенными продолжительными аритмиями сердца. Их появление повышается с увеличивающимся возрастом и часто приводит к фатальным последствиям, как, например, кровоизлияние в мозг. AF поражает около 1 миллиона американцев ежегодно и приводит каждый год в США к более чем 80000 кровоизлияний в мозг. Антиаритмические средства класса I и III, употребляемые в настоящее время, сокращают степень вероятности повторного наступления AF, но вследствие своих потенциальных проаритмических побочных действий находят лишь ограниченное использование. Поэтому в медицине существует большая потребность в разработке улучшенных медикаментов для лечения атриальных аритмий (S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094 -1106; "Newer developments in the management of atrial fibrillation").

Было показано, что большинство наджелудочковых аритмий обусловлено так называемыми "циркуляциями" волн возбуждения. Такие циркуляции появляются тогда, когда ткань сердца обладает медленной проводимостью и одновременно очень короткими рефрактерными фазами. Повышение миокардиального рефрактерного времени посредством удлинения потенциала действия является известным механизмом для того, чтобы прекратить аритмию или предотвратить ее возникновение (T.J. Colatsky et al, Drug Dev. Res. 19, 1990, 129-140; "Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action"). Продолжительность потенциала действия в основном определяется размером реполяризирующего К⁺-потока, который через различные К⁺-каналы вытекает из клетки. При этом особенно большое значение приписывается так называемому "замедленному очистителю I_K, который состоит из 3 различных компонентов: IK_r, IK_s и IK_ur.

Наиболее известные антиаритмические средства класса III (например, дофетилиды, Е4031 и d-соталол) блокируют, преобладающе или исключительно, быстро активирующий калиевый канал IK_r, который находится как в клетках желудочка сердца человека, так и в предсердии. Однако было показано, что эти соединения при низких или нормальных частотах сердечных сокращений характеризуются повышенным проаритмическим риском, причем в особенности наблюдались аритмии, которые называются пируэтной тахикардией (D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B-49B; "Current status of class III antiarrhythmic drug therapy"). Кроме этого высокого, отчасти смертельного риска при пониженной частоте, ослабляется эффективность IK_r -блокатора в условиях тахикардии, которая нуждается именно в обратном воздействии.

В то время как некоторые из этих недостатков, возможно, могут быть преодолены с помощью блокатора медленно активирующего компонента (IK_s), их эффективность до сих пор не доказана, так как не известны клинические исследования блокаторов IK_s-канала.

"Особенно быстро" активирующие и очень медленно инактивирующие компоненты замедленного очистителя IK_ur, которые соответствуют Kv1.5-каналу, играют особенно большую роль для продолжительности реполяризации в предсердии человека. Ингибирование IK_ur-наружного потока калия представляет, таким образом, по сравнению с ингибированием IK_r или IK_s особенно эффективный способ для продления атриального потенциала действия и, тем самым, для прекращения или предотвращения атриальных аритмий. Математические модели потенциала действия человека близко соответствуют тому, что положительный эффект блокады IK_ur должен быть особенно выражен как раз при патологических условиях хронического атриального мерцания предсердий (M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42, 477-489: "Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model").

В противоположность IK_r и IK_s, которые имеют место также в желудочке сердца человека, IK_ur , хотя и играет значительную роль в предсердии человека, но не в желудочке сердца. На основании этого при ингибировании IK _ur-потока, в противоположность блокаде IK_r или IK_s, с самого начала исключался риск проаритмического действия в желудочке сердца (Z. Wang et al, Circ. Res. 73, 1993, 1061-1076: "Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocites"; G.-R. Li et al, Circ. Res. 78, 1996, 689-696: "Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K⁺-Current in Human Ventricular Myocytes"; G. J. Amos et al, J. Physiol. 491, 1996, 31-50: "Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes").

Антиаритмические средства, действующие посредством селективной блокады IK_ur-потока или Kv1.5-канала, до сих пор отсутствуют в продаже. Хотя для многочисленных фармацевтических биологически активных веществ (например, тедисамила, бупивакаинов или сертиндолов) описано блокирующее действие в отношении Kv1.5-канала, все-таки Kv1.5-блокада представляет здесь лишь побочное действие наряду с другими, основными действиями веществ.

В WO 98 04 521 и WO 9937607 в качестве блокаторов калиевого канала описываются аминоинданы и аминотетрагидронафталины, которые блокируют Kv1.5-канал. Также в качестве Kv1.5-блокаторов в WO 0012077 рассматриваются структурно родственные аминохроманы. В заявке WO 9992891 описаны тиазолидиноны, которые также блокируют калиевый канал. В заявках WO 9818475 и WO 9818476 описано применение различных пиридазинонов и фосфиноксидов в качестве антиаритмических средств, которые должны действовать посредством блокады IK_ur. Правда, эти соединения первоначально были описаны в качестве иммуносупрессивных средств (WO 9625936). Соединения, описанные в названных заявках, полностью отличаются структурой от соединений согласно изобретению данной заявки. Для всех соединений, описанных в вышеназванных заявках, не известны клинические данные.

Неожиданным образом было обнаружено, что описанные в данной заявке орто, орто-замещенные азотсодержащие бисарильные соединения являются потенциальными блокаторами Kv1.5-канала человека. Поэтому они могут применяться как антиаритмические средства нового типа с особенно предпочтительным профилем безопасности. В особенности соединения пригодны для лечения наджелудочковых аритмий, например, мерцания предсердий или трепетания предсердий.

Соединения могут быть использованы на завершающей стадии существующих мерцаний предсердий или трепетаний предсердий для восстановления синусового ритма (кардиоверсия). Кроме этого, вещества снижают подверженность к возникновению новых явлений мерцаний (поддерживание синусового ритма, профилактика).

Соединения согласно изобретению до сих пор не были известны.

Алкильные остатки и алкиленовые остатки могут быть неразветвленными или разветвленными. Это относится также к алкиленовым остаткам формул C_xH_2x, C_yH_2y , C_zH_2z, C_vH _2v и C_wH_2w. Алкильные остатки и алкиленовые остатки также могут быть неразветвленными или разветвленными, если они замещены или содержатся в других остатках, например в алкоксильном остатке или во фторированном алкильном остатке. Примерами алкильных остатков являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил, трет.-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3,3-диметилбутил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, нонадецил, эйкозил. Примерами алкиленовых остатков являются двухвалентные остатки, образованные из этих остатков, например, метилен, 1,1-этилен, 1,2-этилен, 1,1-пропилен, 1,2-пропилен, 2,2-пропилен, 1,3-пропилен, 1,1-бутилен, 1,4-бутилен, 1,5-пентилен, 2,2-диметил-1,3-пропилен, 1,6-гексилен и так далее.

Циклоалкильные остатки также могут быть разветвленными. Примерами циклоалкильных остатков с 3 до 11 С-атомов являются циклопропил, циклобутил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопропил, циклопентил, 2-метилциклобутил, 3-метилциклобутил, циклопентил, циклогексил, 2-метилциклогексил, 3-метилциклогексил, 4-метилциклогексил, ментил, циклогептил, циклооктил и так далее.

В качестве N-содержащих гетероциклов с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами используются, в особенности, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-,

-3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 2-,4- или 5-оксазолил, 3-,4- или 5-изоксазолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил или -5-ил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 2-, 3- или -4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил. Далее, включены соответствующие N-оксиды этих соединений, так, например, 1-окси-2-, 3- или 4-пиридил.

Особенно предпочтительными являются N-содержащие гетероциклы: пирролил, имидазолил, хинолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил.

Пиридил обозначает как 2-, 3-, так и 4-пиридил. Тиенил обозначает как 2-, так и 3-тиенил. Фурил обозначает как 2-, так и 3-фурил.

Монозамещенные фенильные остатки могут быть замещены во 2-, 3- или 4-положении, дизамещенные - в 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-положении, тризамещенные - в 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- 2,4,5-, 2,4,6- или 3,4,5-положении. Соответственно это также относится к N-содержащим гетероароматическим циклам, тиофенильным или фурильным остаткам.

При двойном или тройном замещении одного остатка заместители могут быть одинаковыми или разными.

Если R(3) и R(4) вместе обозначают цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна метиленовая группа может быть заменена посредством -O-, -S-, -NH- и т. д., то этот остаток образует вместе с атомом азота в формуле I 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, как, например, пирролидин, пиперидин, морфолин, тиоморфолин и так далее.

Если соединения формулы I содержат одну или несколько кислотных или основных групп или один или несколько основных гетероциклов, то к изобретению относятся также соответствующие физиологически или токсикологически совместимые соли, в особенности фармацевтически приемлемые соли. Так, соединения формулы I, которые имеют кислотные группы, например одну или несколько СООН-групп, могут применяться, например, в виде солей щелочных металлов, предпочтительно солей натрия или калия, или в виде солей щелочноземельных металлов, например солей кальция или магния, или в виде солей аммония, например в виде солей присоединения аммиака или органических аминов, или аминокислот. Соединения формулы I, которые имеют одну или несколько основных, то есть протонируемых групп, или одно или несколько основных гетероциклических колец, также могут применяться в форме их физиологически совместимых кислотно-аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами, например, в виде гидрохлоридов, фосфатов, сульфатов, метансульфонатов, ацетатов, лактатов, малеинатов, фумаратов, малатов, глюконатов и так далее. Если соединения формулы I содержат в молекуле одновременно кислотную и основную группы, то к изобретению относятся наряду с описанными формами солей также внутренние соли, так называемые бетаины. Соли могут быть получены из соединений формулы I обычными способами, например соединением с кислотой или основанием в растворителе или диспергирующем средстве, или также посредством анионного обмена из других солей.

Соединения формулы I при соответствующем замещении могут существовать в стереоизомерных формах. Если соединения формулы I содержат один или несколько центров асимметрии, то они могут независимо друг от друга иметь S-конфигурацию или R-конфигурацию. К изобретению относятся все возможные стереоизомеры, например энантиомеры или диастереомеры, и смеси двух или более стереоизомерных форм, например энантиомеров и/или диастереомеров в любых соотношениях. Таким образом, к изобретению относятся энантиомеры, например, в чистой энантиомерной форме как в виде левовращающих, так и в виде правовращающих антиподов, и также в форме смесей обоих энантиомеров в различных соотношениях или в форме рацематов. Получение отдельных стереоизомеров может происходить при желании путем разделения смеси обычными способами или, например, посредством стереоселективного синтеза. При наличии подвижных атомов водорода данное изобретение включает также все таутомерные формы соединений формулы I.

Соединения формулы I могут быть получены различными химическими способами, которые также относятся к данному изобретению. Некоторые типичные пути синтезы изображены в виде схем 1-4. Остатки А1-А8, а также остатки R(1)-R(4), R(30) и R(31) имеют вышеприведенные значения, если далее не указано иное.

Так, например, соединение формулы I получают согласно схеме 1 (способ А) или схеме 2 (способ В).

Бисарилы формулы IV, в которых по крайней мере один атом в кольце А₁-А₈ является азотом, могут быть получены посредством катализируемого палладием сочетания Сузуки (которое может быть проведено в присутствии Pd[(PPh ₃)]₄ в качестве катализатора, карбоната натрия в качестве основания и 1,2-диметоксиэтана в качестве растворителя) ароматического галогенида формулы III с ароматической бороновой кислотой формулы II. Если R(9) обозначает легко отщепляемый остаток, как, например, трет.-бутил или бензил, могут быть получены соединения формулы V, которые затем могут быть переведены в соединения формулы I посредством взаимодействия с реагентами R(1)-X и/или R(2)-Y.

Взаимодействие соединений формулы V с соединениями формулы R(1)-X соответствует известному превращению амина в производное амида карбоновой кислоты, амида сульфокислоты, карбамата, мочевины или тиомочевины. Остаток X обозначает при этом пригодную нуклеофильную удаляемую группу, как, например, F, Cl, Br, имидазол, о-сукцинимид и так далее.

Для получения соединений формулы I, в которых R(1) обозначает C(O)OR(9), то есть карбаматов, используют, например, соединения формулы R(1)-X, в которых Х обозначает хлор или о-сукцинимид, то есть хлорформиаты или сукцинимидокарбонаты.

Для получения соединений формулы I, в которых R(1) обозначает SO₂ R(10), то есть сульфамидов, используют, как правило, соединения формулы R(1)-X, в которых Х обозначает хлор, то есть сульфохлориды.

Для получения соединений формулы I, в которых R(1) обозначает COR(11), то есть амидов карбоновых кислот, используют, например, соединения формулы R(1)-X, в которых Х обозначает хлор, имидазол или ацетоксигруппу, то есть хлорангидриды карбоновых кислот, имидазолиды карбоновых кислот или смешанные ангидриды. Но также могут использоваться кислоты в свободном виде формулы R(1)-ОН в присутствии пригодных конденсационных средств, как карбодиимиды или TFFH.

Для получения соединений формулы I, в которых R(1) обозначает CONR(12)R(13) или C(S)NR(12)R(13), то есть мочевин или тиомочевин, вместо соединений формулы R(1)-X могут быть использованы также соединения формулы R(12)N(=C=O) или R(12)N(=C=S), то есть изоцианаты или тиоизоцианаты.

Бисарилы формулы VIII, в которых по крайней мере один атом в кольце А является азотом, могут быть получены посредством катализируемого палладием сочетания Сузуки ароматического бромида или иодида формулы VII с ароматической бороновой кислотой формулы II. Путем гидролиза сложного эфира LiOH получают свободные кислоты формулы IX, которые посредством сочетания с аминами NHR(3)R(4) могут быть переведены в бисарилы формулы IV. Как показано на схеме I, отщепление лабильной группы R(9) приводит к получению соединений формулы V, которые затем могут быть подвергнуты превращению до образования соединений формулы I.

Вышеназванные взаимодействия соединений формулы IX с аминами формулы HNR(3)R(4) соответствуют известному превращению карбоновой кислоты в амид карбоновой кислоты. Для проведения этих реакций в литературе описаны многочисленные способы. Особенно предпочтительно они могут быть проведены посредством активации карбоновой кислоты, например, дициклогексилкарбодиимидом (DCC) или N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлоридом (EDC), в случае необходимости, при добавлении гидроксибензотриазола (HOBt) или диметиламинопиридина (DMAP). Также реакционно-способные производные кислот могут быть синтезированы, прежде всего, известными способами, например, хлорангидриды кислот посредством взаимодействия карбоновых кислот формулы IX с неорганическими галогенангидридами кислот, как, например, SOCl₂, или имидазолиды кислот посредством взаимодействия с карбонилдиимидазолом, которые затем, в случае необходимости при добавлении вспомогательного основания подвергаются взаимодействию с аминами формулы HNR(3)R(4).

Ароматические бороновые кислоты формулы II, необходимые в способах А и В, могут быть синтезированы из ароматических циклов или ароматических галогенидов формулы VI путем введения лития в орто-положение или обмена металл - галоген, последующего взаимодействия с триметиловым эфиром борной кислоты (или другими триэфирами борной кислоты) и последующего кислого гидролиза.

Галогениды формулы VII, используемые в способе В, синтезируют согласно описанным в литературе методикам или легко получают обычными способами этерификации из известных из литературы кислот формулы Х. Ароматические орто-галогенамиды формулы III, используемые в способе А, получают согласно схеме 4 из сложных эфиров формулы VII после гидролиза до образования кислот Х посредством сочетания с аминами NHR(3)R(4). Связывание амидной связи может происходить аналогично описанному выше превращению соединений формулы IX в IV.

Для всех способов может быть целесообразно на определенных стадиях реакции временно защищать функциональные группы в молекуле. Такие способы защиты групп известны специалисту. Выбор защитной группы для функциональных групп, о которых идет речь, и способ ее введения и отщепления описаны в литературе и могут в случае необходимости без затруднений быть использованы в каждом отдельном случае.

Соединения формулы I согласно изобретению и их физиологически совместимые соли могут применяться в качестве лекарственных средств для животных, предпочтительно млекопитающих, и в особенности для человека по отдельности, в смесях друг с другом или в форме фармацевтических композиций. Объектом данного изобретения также являются соединения формулы I и их физиологически совместимые соли для использования в качестве лекарственных средств, их применение для лечения и профилактики названных картин болезни и их применение для получения медикаментов для этого и медикаментов с блокирующим К⁺ -канал действием. Далее, объектом данного изобретения являются фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного компонента эффективную дозу, по крайней мере, одного соединения формулы I и/или одной его физиологически совместимой соли наряду с обычными фармацевтически приемлемыми носителями и вспомогательными веществами. Фармацевтические композиции содержат обычно от 0,1 до 90 весовых процентов соединений формулы I и/или их физиологически совместимых солей. Получение фармацевтических композиций можно осуществлять известными способами. Кроме этого, соединения формулы I и/или их физиологически совместимые соли используются вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими галеновыми носителями и/или вспомогательными веществами и, если желательно, в комбинации с другими лекарственными биологически активными веществами в пригодной форме введения или дозировочной форме, которые затем могут применяться в качестве лекарственных средств в медицине человека или ветеринарии.

Лекарственные средства, содержащие соединения формулы I согласно изобретению и/или их физиологически совместимые соли, могут применяться орально, парентерально, например внутривенно, ректально, посредством ингаляции или локально, причем предпочтительное применение зависит от отдельного случая, например, соответствующей клинической картины излечиваемого заболевания.

Специалисту на основании его специальных знаний известно, какие вспомогательные вещества пригодны для желательных лекарственных препаративных готовых форм. Кроме растворителей, гелеобразователей, основ суппозиториев, вспомогательных веществ для таблеток и других носителей биологически активных веществ могут использоваться, например, антиоксиданты, диспергирующие средства, эмульгаторы, пеногасители, вещества, улучшающие вкус лекарств, консерванты, вещества, способствующие растворению, средства для достижения пролонгированного действия, буферные вещества или красящие вещества.

Соединения формулы I для достижения предпочтительного терапевтического действия также могут комбинироваться с другими лекарственными биологически активными веществами. Так, для лечения заболеваний кровообращения сердца возможны предпочтительные комбинации с веществами, активными для кровообращения сердца. В качестве компонентов таких комбинаций, предпочтительных при заболеваниях кровообращения сердца, используют, например, другие антиаритмические средства, такие антиаритмические средства класса I, класса II или класса III, как, например, блокаторы IK_s- или IK_r -канала, например, дофетилид, или, далее, вещества, снижающие кровяное давление как ACE-ингибиторы (например, эналаприл, каптоприл, рамиприл), антагонисты ангиотензина, активаторы К⁺ -канала, как альфа- и бета-блокаторы рецепторов, так и симпатомиметические и адренергически действующие соединения, а также ингибиторы Na ⁺/H⁺-обмена, антагонисты кальциевого канала, ингибиторы фосфодиэстеразы и другие положительно инотропно действующие вещества, как, например, гликозиды наперстянки или диуретические средства.

Для оральных форм применения активные соединения смешиваются с пригодными для этого добавками, как носители, стабилизаторы или инертные разбавители и обычными способами переводятся в пригодные формы применения, как таблетки, драже, разъемные капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей могут использоваться, например, гуммиарабик, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкоза или крахмал, в особенности кукурузный крахмал. При этом композиция может находиться как в виде сухого, так и в виде влажного гранулята. В качестве масляных носителей или в качестве растворителей используют, например, растительные или животные масла, как подсолнечное масло или рыбий жир. В качестве растворителей для водных или спиртовых растворов используют, например, воду, этанол или растворы сахаров или смеси из них. Другими вспомогательными веществами, пригодными также для других форм применения, являются, например, полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли.

Для подкожного или внутривенного введения активные соединения смешиваются при желании с обычными для этого веществами, как сорастворители, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, и переводятся в раствор, суспензию или эмульсию. Соединения формулы I и их физиологически совместимые соли также могут быть лиофилизованы, и содержащие их лиофилизаты используются, например, для получения инъекционных или инфузионных препаратов. В качестве растворителей используют, например, воду, физиологический раствор поваренной соли или спирты, например, этанол, пропанол, глицерин, наряду с этим также растворы сахаров, как растворы глюкозы или маннита, или также смеси из различных названных растворителей.

В качестве фармацевтических препаративных готовых форм для введения в форме аэрозолей или спреев пригодны, например, растворы, суспензии или эмульсии биологически активных веществ формулы I или их физиологически совместимых солей в одном фармацевтически приемлемом растворителе, как, в особенности, этанол или вода, или в смеси таких растворителей. Препаративная готовая форма также может содержать еще, по мере надобности, другие фармацевтические вспомогательные вещества, как тензиды, эмульгаторы и стабилизаторы, а также вспенивающий газ. Одна такая композиция обычно содержит биологически активное вещество в концентрации приблизительно от 0,1 до 10, в особенности приблизительно от 0,3 до 3 весовых процентов.

Дозировка вводимого биологически активного вещества формулы I или его физиологически совместимой соли зависит от отдельного случая и подбирается обычно для оптимального действия в данном отдельном случае. Так, она, естественно, зависит от частоты приема и от силы и продолжительности действия соединений, используемых, смотря по обстоятельствам, для лечения или профилактики, а также от вида и тяжести болезни, подвергаемой лечению, и от пола, возраста, веса и индивидуальной предрасположенности человека или животного, подвергаемого лечению, и от того, лечится ли острая форма заболевания или проводится профилактика. Обычно дневная доза соединения формулы I при введении пациенту весом около 75 кг составляет от 0,001 мг/кг веса тела до 100 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,01 мг/кг веса тела до 20 мг/кг веса тела. Доза может вводиться в виде разовой дозы или разделяться на несколько, например, две, три или четыре разовых дозы. В особенности при лечении острых случаев нарушений сердечного ритма, например, на станции скорой помощи, также может быть предпочтительно парентеральное введение путем инъекции или инфузии, например, путем внутривенной длительной инфузии.

Экспериментальная часть.

Список сокращений.

Boc - трет.бутилоксикарбонил

CDI - карбонилдиимидазол

DCC - дициклогексилкарбодиимид

DMAP - 4-диметиламинопиридин

DMF - N,N-диметилформамид (ДМФ)

DME - 1,2-диметоксиэтан

EDC - N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид

HOBt - 1-гидрокси-1Н-бензотриазол Me - метил

MeLi - метиллитий (в гексане)

BuLi - бутиллитий (в пентане)

RP-HPLC (ВЭЖХ ОФ) - высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой

THF - тетрагидрофуран (ТГФ)

TFFH - тетраметилфторамидиниумгексафторфосфат

TFA - трифторуксусная кислота (ТФУК)

Синтез бороновых кислот формулы II.

Бороновые кислоты были синтезированы по схеме 3 - их синтез демонстрируется на примере нескольких соединений.

2-(трет.-бутоксикарбониламинометил)-фенилбороновая кислота (соединение 1)

N-Boc-2-бромбензиламин (5,72 г, 20 ммоль) растворяли в ТГФ в токе аргона, охлаждали до -78°C, смешивали с 13,75 мл MeLi (1,6 М в гексане, 22 ммоль), через час прибавляли 28 мл (1,5 М в пентане, 42 ммоль) трет.-BuLi, и еще через час при -78°C происходило добавление триметилового эфира борной кислоты (9,0 мл, 80 ммоль). После нагревания до комнатной температуры добавляли разбавленную соляную кислоту до рН 6, экстрагировали дихлорметаном, органическую фазу промывали насыщенным раствором NaCl и сушили. Получали 5,1 г (100%) светло-желтой твердой пены. MS (FAB, проба смешана с глицерином): Изм./выч.=308 (М+57), 252 (М+1).

(R)-2-(трет.-бутоксикарбониламиноэтил)фенилбороновая кислота (соединение 2)

2,2 г (10 ммоль) N-Boc-(R)-фенэтиламина растворяли в 50 мл безводного ТГФ, охлаждали до -78°C и прикапывали 14 мл (1,5 М раствор в пентане, 21 ммоль) трет. бутиллития. В течение 2 часов нагревали до -20°C, затем добавляли 4,5 мл (40 ммоль) триметилового эфира борной кислоты и нагревали до комнатной температуры. Раствор охлаждали до 0°C, подкисляли 10%-ной соляной кислотой до рН 6, водную фазу экстрагировали дихлорметаном, объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором NaCl, сушили и концентрировали. Получали 2,0 г (75%) светло-желтой твердой пены, применяемой без дальнейшей очистки. MS (FAB, проба смешана с глицерином): Изм./выч.=322 (М+57), 266 (М+1).

3-(трет.-бутоксикарбониламинометил)пиридин-4-бороновая кислота (соединение 3)

5,5 г (26,4 ммоль) N-Boc-3-аминометилпиридина растворяли в ТГФ, охлаждали до -78°C, смешивали с 37 мл трет.-BuLi (1,5 М в пентане, 55,5 ммоль), и смесь глубокого зеленого цвета медленно нагревали до -20°C. После добавления триметилового эфира борной кислоты (12,0 мл, 105,6 ммоль) нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После добавления разбавленной соляной кислоты до рН 6 раствор концентрировали на ротационном испарителе и экстрагировали смесью хлороформ/изопропанол (3/1). Органическую фазу сушили и концентрировали. Получали 4,3 г (65%) оранжевого твердого вещества, используемого без дальнейшей очистки. MS (FAB, проба смешана с глицерином): Изм./выч.=309 (М+57).

Синтез ароматических галогенидов формул III и VII.

Общая рабочая методика для синтеза соединений формулы VII с тионилхлоридом:

2,5 ммоль кислоты формулы Х нагревают с 3 мл тионилхлорида 4 часа с обратным холодильником и затем концентрируют. Сырой реакционный продукт дважды выпаривают совместно с толуолом, поглощают 12,5 мл дихлорметана и смешивают с 3 ммоль амина NHR(3)R(4) и 5,5 ммоль триэтиламина. Смесь перемешивают в течение ночи, промывают раствором NaHCO₃, сушат и концентрируют. Получают 1,5 до 2,5 ммоль желаемого амида III, который может быть использован без дальнейшей очистки.

Амиды III согласно общей рабочей методике.

Сложные эфиры VII были синтезированы по известным из литературы методикам, частично из кислот Х посредством этерификации обычными лабораторными способами.

Галогениды сложных эфиров VII

Синтез бисарильных соединений посредством сочетания Сузуки, катализируемого палладием, до соединений формулы IV (схема 1) и VIII (схема 2).

Общая методика.

К насыщенному аргоном 1,2-диметоксиэтану (10 мл/ммоль бромида III или VII) добавляли 0,05 экв. тетракис-трифенилфосфинпалладия и 1 экв. соответствующего бромида III или VII. Через 10 мин добавляли 1,5 экв. соответствующей бороновой кислоты и в заключение 2 экв. 2 молярного раствора карбоната натрия. В течение 18 часов смесь нагревали в токе аргона с обратным холодильником, охлаждали и разбавляли метиленхлоридом. Смесь промывали водой и насыщенным раствором поваренной соли, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и хроматографически очищали. При очистке посредством ВЭЖХ ОФ выделяли основные соединения в виде трифторацетатов.

Бисарильные соединения формулы VIII

Метиловый эфир 3-[2-(трет.-бутоксикарбониламинометил)фенил]пиразин-2-карбоновой кислоты (соединение 15)

107 мл 1,2-диметоксиэтана насыщали аргоном, добавляли 597 мг (0,51 ммоль) Pd(PPh₃)₄ и 2,24 г (10,3 ммоль) метилового эфира 3-бромпиразин-2-карбоновой кислоты. Через 10 мин добавляли 3,9 г (15,45 ммоль) 2-(трет.-бутоксикарбониламинометил)фенилбороновой кислоты и в заключение 10,7 мл 2 М раствора карбоната натрия. Смесь в течение 18 часов нагревали в токе аргона с обратным холодильником, после охлаждения разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Органическую фазу сушили, концентрировали и очищали путем хроматографии на кизельгеле. Получали 661 мг (19%) вязкого масла. MS (ES+): Изм./выч.=344 (М+1), 288 (М-55). ¹H-ЯМР (CDCl ₃): =8,78 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,67 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,54-7,14 (4H, м), 5,11 (1H, уш. с), 4,22 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,79 (3H, с), 1,38 (9H, с).

Этиловый эфир 3-[2-(трет.-бутоксикарбониламинометил)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты (соединение 16)

150 мл 1,2-диметоксиэтана насыщали аргоном, добавляли 874 мг (0,75 ммоль) Pd(PPh₃)₄ и 3,45 г (15 ммоль) этилового эфира 3-бромпиридин-2-карбоновой кислоты. Через 10 мин добавляли 5,53 г (22,5 ммоль) 2-(трет.-бутоксикарбониламинометил) фенилбороновой кислоты и в заключение 15 мл 2 М раствора карбоната натрия. Смесь в течение 18 часов нагревали в токе аргона с обратным холодильником, после охлаждения разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Органическую фазу сушили, концентрировали и хроматографически очищали на кизельгеле.

Получали 3,4 г (66 %) вязкого масла. MS (ES+): Изм./выч.=357 (М+1).

Метиловый эфир 2-[3-(трет.-бутоксикарбониламинометил)пиридин-4-ил] бензойной кислоты (соединение 17)

20 мл 1,2-диметоксиэтана насыщали аргоном, добавляли 230 мг (0,2 ммоль) Pd(PPh₃)₄ и 0,86 г (4 ммоль) метилового эфира 2-бромбензойной кислоты. Через 10 мин добавляли 1,51 г (6 ммоль) 3-(трет.-бутоксикарбониламинометил)пиридин-4-бороновой кислоты и в заключение 4 мл 2 М раствора карбоната натрия. Смесь в течение 13 часов нагревали в токе аргона с обратным холодильником, после охлаждения разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Органическую фазу сушили, концентрировали и хроматографически очищали на кизельгеле.

Получали 1,15 г (84%) вязкого светло-желтого масла.

MS (ES+): Изм./выч.=343 (М+1).

¹ H-ЯМР (CDCl₃): =8,65 (1H, с), 8,54 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,05 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,70-7,43 (2H, м), 7,20 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,02 (1H, д, J=4,8 Гц), 4,81 (1H, уш. с, NH), 4,20 (1H, дд, J=14,7, 5,5 Гц), 4,05 (1H, дд, J=14,7, 5,5 Гц), 3,69 (3H, с, Me), 1,38 (9H, с).

Бисарильные соединения формулы IV (по способу А)

В соответствии с вышеприведенной общей методикой были синтезированы следующие соединения:

Гидролиз бисарильных соединений VIII до кислот формулы IX (схема 2)

Общая методика.

1 экв. сложного эфира VIII растворяли в смеси метанол/ТГФ (3/1,5 мл/ммоль) и смешивали с 2 экв. 1 молярного раствора гидроксида лития, и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем раствор разбавляли водой и доводили раствором KHSO₄ до рН 3. Многократно экстрагировали дихлорметаном, органическую фазу сушили и концентрировали.

В соответствии с этой методикой было представлено несколько примеров:

Синтез амидов IV посредством амидного сочетания с кислотами IX (схема 2)

Общая методика проведения амидного сочетания.

1 экв. кислоты IX растворяли в дихлорметане (20 мл/ммоль) и смешивали с 2 экв. триэтиламина, 1,2 экв. EDC, 0,2 экв. DMAP и 1,2 экв. соответствующего амина NH(R3)(R4), и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор промывали водой и очищали путем ВЭЖХ ОФ. Основные соединения выделяли в виде трифторацетатов.

В соответствии с этой методикой были синтезированы следующие примеры:

Отщепление защитной группы "Boc" до образования аминов V (схема 1 и 2).

Общая методика.

1 экв. N-Boc-соединения растворяли в смеси дихлорметан/трифторуксусная кислота (3/1, 10 мл/ммоль) и 3 часа перемешивали при комнатной температуре. Затем концентрировали в ротационном испарителе и выпаривали с толуолом. Амины V без последующей очистки использовали для дальнейших превращений. Все соединения были охарактеризованы с помощью масс-спектрометрии.

Взаимодействие аминов V с различными реагентами до образования целевых соединений I.

Общая методика превращения до образования карбаматов формулы I.

1 экв. амина V растворяли в дихлорметане (около 10 мл/ммоль), смешивали с 1,2 экв. (2,2 экв. при использовании трифторацетата) триэтиламина и 1,2 экв. сукцинимидилкарбоната (или, по выбору, соответствующего хлорформиата) и перемешивали в течение ночи. Разбавляли дихлорметаном и промывали раствором NaHCO₃ . Органическую фазу сушили, концентрировали и, в случае необходимости, очищали путем ВЭЖХ ОФ.

Пример 18: бензиловый эфир {2-[2-(3-метилбутилкарбамоил)пиридин-3-ил]бензил} карбаминокислоты.

46 мг (0,15 ммоль) (3-метилбутил)амида 3-(2-аминометилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты растворяли в 3 мл осушенного дихлорметана, смешивали с 17 мг (0,17 ммоль) триэтиламина и 41 мг (0,17 ммоль) бензилоксикарбонилоксисукцинимида. Через 18 часов после начала реакции смесь разбавляли 20 мл дихлорметана, промывали насыщенным раствором NaHCO₃, органическую фазу сушили и концентрировали. После очистки путем ВЭЖХ ОФ получали 60 мг (73%) бесцветного вещества в виде его трифторацетата.

MS (ES+): Изм./выч.=432 (М+1).

¹H-ЯМР (CDCl ₃): =8,57 (1H, дд, J=4,8, 1,5 Гц), 7,96 (1H, уш. с), 7,60 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,47-7,26 (9H, м), 7,02 (1H, м), 5,73 (1H, уш. с), 4,98 (2H, с), 4,27 (1H, дд, J=14,0, 6,6), 3,98 (1H, дд, J=14,0, 3,7 Гц), 3,27 (2H, м), 1,58 (1H, м), 1,40 (1H, м), 0,86 (6H, д, J=6,6 Гц).

Следующие примеры, приведенные в соответствии с методикой:

Общая методика превращения до образования амидов формулы I

А) 1 экв. амина V растворяют в дихлорметане (около 10 мл/ммоль), смешивают с 1,2 экв. (2,2 экв. при использовании трифторацетата) диизопропилэтиламина и 1,2 экв. хлорангидрида кислоты и перемешивают в течение ночи. Разбавляют дихлорметаном и промывают раствором NaHCO₃. Органическую фазу сушат, концентрируют и в случае необходимости очищают путем ВЭЖХ ОФ.

В) 1 экв. амина V растворяют в дихлорметане (около 10 мл/ммоль), смешивают с 1,2 экв. (2,2 экв. при использовании трифторацетата) диизопропилэтиламина, 1,2 экв. кислоты и 1,2 экв. TFFH и перемешивают в течение ночи. Разбавляют дихлорметаном и промывают раствором NaHCO₃. Органическую фазу сушат, концентрируют и в случае необходимости очищают путем ВЭЖХ ОФ.

Пример 35: циклопропилметиламид 3-{2-(R)-[(3-фенилбутириламино)метил]фенил}пиридин-2-карбоновой кислоты

100 мг (0,35 ммоль) циклопропилметиламида 3-(2-аминометилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты растворяли в 4 мл дихлорметана, смешивали с 44 мг (0,43 ммоль) диизопропилэтиламина, 70 мг (0,43 ммоль) (R)-3-фенилмасляной кислоты и 114 мг (0,43 ммоль) TFFH и перемешивали в течение ночи. Разбавляли 20 мл дихлорметана и промывали раствором NaHCO ₃. Органическую фазу сушили, концентрировали и очищали путем ВЭЖХ ОФ. Было выделено 150 мг (77%) соединения в форме его трифторацетата.

MS (ES+): Изм./выч.=428 (М+1).

Следующие примеры приведены согласно общей методике А или В:

Фармакологические исследования.

Kv1.5-каналы человека экспрессировали в ооциты Xenopus. Для этого сначала ооциты выделяли из Xenopus Iaevis и дефолликулировали. Затем в эти ооциты in vitro впрыскивали синтезировавшую Kv1.5 кодирующую РНК. Через 1-7 дней Kv1.5-протеиновой экспрессии в ооцитах измеряли Kv1.5-потоки посредством фиксации напряжения с двумя микроэлектродами. При этом, как правило, Kv1.5-каналы активировали скачками напряжения продолжительностью 500 мс до 0 мВ и 40 мВ. Ванну промывали раствором следующего состава: NaCl 96 мМ, KCl 2 мМ, CaCl₂ 1,8 мМ, MgCl₂ 1 мМ, HEPES 5 мМ (титрованным NaOH до pH 7,4). Эти эксперименты проводили при комнатной температуре. Для получения данных и анализа использовали: усилитель Geneclamp (Axon Instruments, Foster City, USA) и MacLab D/A-преобразователь и программное обеспечение (ADInstruments, Castle Hill, Australia). Вещества согласно изобретению тестировали путем их добавления к раствору электролита в разных концентрациях. Эффективность веществ рассчитывали в виде процентного ингибирования Kv1.5-контрольного потока, который получали, когда в раствор не добавляли веществ. Затем данные экстраполировали с помощью уравнения Хилла (Hille) для определения концентрации торможения IC₅₀ для соответствующих веществ.

Этим способом для приведенных соединений определили следующие значения IC₅₀:

Пример IC50 [мкМ]		Пример IC 50 [мкМ]		Пример IC 50 [мкМ]		Пример IC 50 [мкМ]
1	10	2	10	3	<100	4	<100
5	<100	6	<100	7	<100	8	<100
9	<100	10	неактивно	11	неактивно	12	<100
18	2.6	19	0.6	20	1.2	21	2
22	0.6	23	0.4	24	2.5	25	2.5
26	<100	27	9	28	9	29	7.6
30	10	31	<100	32	10	33	1.7
34	4.7	35	0.4	36	<100	37	<100
38	5.6	39	<100	40	<100	41	<100
42	<100	43	<100	44	6.7	45	0.5
46	2.7	47	3.1	48	2.4	49	0.9
50	10	51	<100	52	10	53	неактивно
54	<100	55	3.8	56	6.1	57	10
58	0.7	59	3.2	60	3.1	61	1.7
62	1.8	63	1.8	64	0.9	65	<100
66	<100	67	<100