арилированные амиды фуран- и тиофенкарбоновых кислот с блокирующим калиевый канал действием

Формула изобретения

1. Арилированные амиды фуран- или тиофенкарбоновых кислот формул Ia и Ib:

где

Х означает атом кислорода или атом серы;

R(1) означает C(O)OR(9) или COR(11);

причем R(9) и R(11)

независимо друг от друга означают C_xH_2x-R(14), где

x означает 0, 1, 2 или 3,

причем R(14) означает фенил,

причем фенил не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из алкоксила с 1 или 2 атомами углерода;

R(2) означает атом водорода;

R(3) означает C_y H_2y-R(16), где

y означает 0, 1 или 2,

R(16) означает алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, фенил, причем фенил не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I;

R(4) означает атом водорода;

R(5), R(6) и R(7) означают атом водорода;

R(30) и R(31) означают атом водорода;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения формулы (Ia) и формулы (Ib) по п.1, где

Х означает атом кислорода или атом серы;

R(1) означает C(O)OR(9) или COR(11);

причем R(9) и R(11)

независимо друг от друга означают C_xH_2x -R(14), где

x означает 0, 1, 2 или 3,

причем R(14) означает фенил,

причем фенил не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из алкоксила с 1 или 2 атомами углерода;

R(2) означает атом водорода;

R(3) означает C_yH_2y-R(16), где

y означает 0, 1 или 2,

R(16) означает алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, фенил, причем фенил не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl;

R(4) означает атом водорода;

R(5), R(6) и R(7) означают атом водорода;

R(30) и R(31) означают атом водорода;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединения формулы (Ia) и формулы (Ib) по п.1 или 2,

где

X означает атом кислорода или атом серы;

R(1) означает C(O)OR(9) или COR(11);

причем R(9) и R(11)

независимо друг от друга означают С_хН_2х-R(14), где

x означает 0, 1, 2 или 3,

причем R(14) означает фенил,

причем фенил не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из алкоксила с 1 или 2 атомами углерода;

R(2) означает атом водорода;

R(3) означает C_y H_2y-R(16), где

y означает 0, 1 или 2,

R(16) означает алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, фенил, причем фенил не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl;

R(4) означает атом водорода;

R(5), R(6) и R(7) означают атом водорода;

R(30) и R(31) означают атом водорода;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединения формулы (Ia) и формулы (Ib) по одному или нескольким пп.1-3 и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антиаритмической активностью.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая антиаритмической активностью, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (Ia) или (Ib) по одному или нескольким пп.1-4 и/или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и добавками.

6. Применение соединения формулы (Ia) и формулы (Ib) по одному или нескольким пп.1-4 и/или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства с блокирующим К⁺-канал действием для лечения или профилактики опосредованных К⁺-каналом заболеваний.

7. Применение по п.6 для лечения или профилактики нарушений сердечного ритма, которые можно ликвидировать за счет удлинения потенциала действия.

8. Применение по п.6 для лечения или профилактики аритмий, обусловленных возвратным возбуждением.

9. Применение по п.6 для лечения или профилактики наджелудочковых аритмий.

10. Применение по п.6 для лечения или профилактики предсердной фибрилляции или предсердного трепетания.

11. Применение по п.6 для прекращения предсердной фибрилляции или предсердного трепетания (кардиоверсия).

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Ia) и формулы (Ib)

их получению и их применению, в особенности в лекарственных средствах,

где Х означает атом кислорода или атом серы;

R(1) означает C(O)OR(9), SO₂R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) или C(S)NR(12)R(13);

причем R(9), R(10), R(11) и R(12)

независимо друг от друга означают С_хН_2х-R(14),

где х означает 0, 1, 2, 3 или 4,

причем х не может означать 0, когда R(14) означает OR(15) или SO₂CH₃;

R(14) означает алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомами углерода, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, CH ₂F, CHF₂, OR(15), SO₂CH₃ , фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода,

причем фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический остаток не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOCH ₃, CONH₂, COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(15) означает алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, CF₃ или фенил, который не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOCH₃ , CONH₂, COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(13) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или CF₃;

R(2) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или CF₃;

R(3) означает С_y H_2y-R(16),

где у означает 0, 1, 2, 3 или 4,

причем у не может означать 0, когда R(16) означает OR(17) или SO₂CH₃;

R(16) означает алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомами углерода, CF₃, C ₂F₅, C₃F₇, CH₂ F, CHF₂, OR(17), SO₂CH₃, фенил, нафтил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода,

причем фенил, нафтил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический остаток не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF ₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂ , COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(17) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, CF ₃, фенил или 2-, 3- или 4-пиридил,

причем фенил или 2-, 3- или 4-пиридил не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃ , OCF₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH ₂, COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

или

R(3) означает CHR(18)R(19),

где R(18) означает атом водорода или C_zH_2z-R(16),

причем R(16) имеет вышеуказанное значение; z означает 0, 1, 2 или 3;

R(19) означает COOH, CONH₂, CONR(20)R(21), COOR(22) или CH₂OH,

где R(20) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода, C_vH _2v-CF₃ или C_wH_2w-фенил,

причем фенильное кольцо не замещено или замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH ₂, COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

v означает 0, 1, 2 или 3;

w означает 0, 1, 2 или 3;

R(21) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода;

R(22) означает алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода;

R(4) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода или CF₃;

или

R(3) и R(4) вместе означают цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна метиленовая группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(метил)- или -N(бензил)-;

R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга означают F, Cl, Br, I, CF ₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂ , COCH₃, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппу, сульфамоил, метилсульфонил или метилсульфониламиногруппу;

R(30) и R(31) независимо друг от друга означают атом водорода или алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода;

или

R(30) и R(31) вместе означают атом кислорода или цепь из 2 метиленовых групп;

а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Предпочтительны соединения формулы (Ia) и формулы (Ib),

где Х означает атом кислорода или атом серы;

R(1) означает C(O)OR(9), SO₂R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13);

причем R(9), R(10), R(11) и R(12) независимо друг от друга означают С_хН_2х-R(14),

где х означает 0, 1, 2, 3 или 4, причем х не может означать 0, когда R(14) означает OR(15);

R(14) означает алкил с 1, 2, 3, 4 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 атомами углерода, CF₃ , OR(15), фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода,

причем фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический остаток не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂ , CN, COOCH₃, CONH₂, COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(15) означает алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, CF₃ или фенил, который не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃ , NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂, COCH ₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(13) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или CF₃;

R(2) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или CF₃;

R(3) означает С_yH_2y-R(16),

где у означает 0, 1, 2, 3 или 4,

причем у не может означать 0, когда R(16) означает OR(17) или SO₂CH₃ ;

R(16) означает алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 атомами углерода, CF₃ , OR(17), SO₂CH₃, фенил, нафтил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода, причем фенил, нафтил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический остаток, не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂, COCH₃, NH ₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(17) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, CF₃, фенил или 2-, 3- или 4-пиридил,

причем фенил или 2-, 3- или 4-пиридил не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF ₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂ , COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы; или

R(3) означает CHR(18)R(19),

где R(18) означает атом водорода или C_zH_2z-R(16),

причем R(16) имеет вышеуказанное значение;

z означает 0, 1, 2 или 3;

R(19) означает CONH₂, CONR(20)R(21), COOR(22) или CH₂OH,

где R(20) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода, C_v H_2v-CF₃ или C_wH_2w -фенил,

причем фенильное кольцо не замещено или замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂ , CN, COOCH₃, CONH₂, COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

v означает 0, 1, 2 или 3;

w означает 0, 1, 2 или 3;

R(21) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода;

R(22) означает алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода;

R(4) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода или CF₃;

R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга означают F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂, COCH₃, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппу, сульфамоил, метилсульфонил или метилсульфониламиногруппу;

R(30) и R(31) независимо друг от друга означают атом водорода или алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода; или

R(30) и R(31) вместе означают цепь из 2 метиленовых групп;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительны соединения формулы (Ia) и формулы (Ib),

где Х означает атом кислорода или атом серы; R(1) означает C(O)OR(9), SO₂R(10), COR(11) или C(O)NR(12)R(13);

причем R(9), R(10), R(11) и R(12) независимо друг от друга означают С_хН_2х-R(14),

где х означает 0, 1, 2, 3 или 4,

причем х не может означать 0, когда R(14) означает OR(15);

R(14) означает алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомами углерода, CF₃, C₂F₅ , C₃F₇, CH₂F, CHF₂ , OR(15), фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода,

причем фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический остаток не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂ , CN, COOCH₃, CONH₂, COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(15) означает алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, CF₃ или фенил, который не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃ , NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂, COCH ₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы; и R(13) означает атом водорода;

R(2) означает атом водорода или алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода;

R(3) означает CHR(18)R(19),

где R(18) означает атом водорода или C _zH_2z-R(16),

причем R(16) означает алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 атомами углерода, CF₃, OR(17), SO₂ CH₃, фенил, нафтил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода,

причем фенил, нафтил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический остаток не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH ₂, COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(17) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, CF ₃, фенил или 2-, 3- или 4-пиридил,

причем фенил или 2-, 3- или 4-пиридил не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃ , OCF₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH ₂, COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы; z означает 0, 1, 2 или 3;

R(19) означает CONH₂ , CONR(20)R(21), COOR(22) или CH₂OH,

где R(20) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода, C_vH_2v-CF₃ или C_wH _2w-фенил,

причем фенильное кольцо не замещено или замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOCH ₃, CONH₂, COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

v означает 0, 1, 2 или 3;

w означает 0, 1, 2 или 3;

R(21) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода;

R(22) означает алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода;

R(4) означает атом водорода, алкил с 1 или 2 атомами углерода;

R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга означают F, Cl, Br, I, CF ₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂ , COCH₃, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппу, сульфамоил, метилсульфонил или метилсульфониламиногруппу;

R(30) и R(31) независимо друг от друга означают атом водорода или метил;

а также их фармацевтически приемлемые соли. В высшей степени предпочтительны соединения формулы (Ia) и формулы (Ib),

где Х означает атом кислорода или атом серы;

R(1) означает C(O)OR(9), SO₂R(10), COR(11) или C(O)NR(12)R(13),

причем R(9), R(10), R(11) и R(12) независимо друг от друга означают С_хН_2х-R(14),

где х означает 0, 1, 2, 3 или 4;

R(14) означает алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомами углерода, CF₃, C₂F₅ , C₃F₇, CH₂F, CHF₂ , SO₂CH₃, фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода,

причем фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический остаток не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF ₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂ , COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы; и

R(13) означает атом водорода;

R(2) означает атом водорода или метил;

R(3) означает С_yH_2y -R(16),

где у означает 0, 1, 2, 3 или 4, причем у не может означать 0, когда R(16) означает OR(17);

R(16) означает алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомами углерода, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, CH ₂F, CHF₂, OR(17), SO₂CH₃ , фенил, нафтил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода,

причем фенил, нафтил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический остаток не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, NO ₂, CN, COOCH₃, CONH₂, COCH₃ , NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(17) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, CF ₃, фенил или 2-, 3- или 4-пиридил,

причем фенил или 2-, 3- или 4-пиридил не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃ , NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂, COCH ₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(4) означает атом водорода или алкил с 1 или 2 атомами углерода;

R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга означают F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂, COCH₃, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппу, сульфамоил, метилсульфонил или метилсульфониламиногруппу;

R(30) и R(31) независимо друг от друга означают атом водорода или метил;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

В частности, особо предпочтительны соединения формулы (Ia) или (Ib),

где R(1) означает C(O)OR(9), SO ₂R(10), COR(11) или C(O)NR(12)R(13);

причем R(9), R(10), R(11) и R(12) независимо друг от друга означают С _хН_2х-R(14),

где х означает 0, 1, 2 или 3;

R(14) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода, CF ₃, фенил или пиридил,

причем фенил и пиридил не замещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, OH, алкила с 1, 2, 3 атомами углерода, алкоксила с 1 или 2 атомами углерода; и

R(13) означает атом водорода;

R(2) означает атом водорода;

R(3) означает С_yH_2y-R(16),

где у означает 0, 1 или 2; R(16) означает алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, циклоалкил с 5 или 6 атомами углерода, CF ₃, фенил или пиридил,

причем фенил и пиридил не замещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, алкила с 1, 2 или 3 атомами углерода или алкоксила с 1 или 2 атомами углерода;

R(4) означает атом водорода;

R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга означают F, Cl, CF₃, CN, COOCH₃ , CONH₂, COCH₃, NH₂, OH, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, алкоксил с 1 или 2 атомами углерода;

R(30) и R(31) независимо друг от друга означают атом водорода или метил;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Прежде всего, в особенности предпочтительны соединения формулы (Ia) и формулы (Ib),

где Х означает атом кислорода или атом серы;

R(1) означает C(O)OR(9) или COR(11),

причем R(9) и R(11) независимо друг от друга означают С_хН _2х-R(14),

где х означает 0, 1, 2 или 3;

R(14) означает циклоалкил с 5 или 6 атомами углерода или фенил,

причем фенил не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃ , OCF₃, OH, алкила с 1, 2, 3 атомами углерода или алкоксила с 1 или 2 атомами углерода;

R(2) означает атом водорода;

R(3) означает С_yH_2y-R(16),

где у означает 0, 1 или 2;

R(16) означает алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, циклоалкил с 5 или 6 атомами углерода, фенил или пиридил,

причем фенил и пиридил не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, алкила с 1, 2 или 3 атомами углерода или алкоксила с 1 или 2 атомами углерода;

R(4) означает атом водорода;

R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга означают F, Cl, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода или алкоксил с 1, 2 атомами углерода;

R(30) и R(31) означают атомы водорода;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Предлагаемые согласно изобретению соединения до сих пор являются неизвестными. Они воздействуют на так называемый Kv1.5-калиевый канал и ингибируют обозначаемый как "сверхбыстро активирующийся замедленный очиститель" калиевый поток в человеческом предсердии. Поэтому соединения в высшей степени пригодны в качестве нового типа антиаритмических биологически активных веществ, в особенности для лечения и профилактики аритмий предсердий, как, например, мерцание предсердий (предсердная фибрилляция, AF) или трепетание предсердий (предсердные трепетания).

Мерцание предсердий (AF) и трепетание предсердий являются чаще всего продолжительными мерцательными аритмиями. Их появление возрастает с увеличивающимся возрастом и часто приводит к фатальным последствиям, как, например, кровоизлияние в мозг. AF поражает примерно 1 миллион американцев ежегодно и приводит к более, чем 80000 случаям кровоизлияний в мозг каждый год в США. Принятые в настоящее время антиаритмические средства класса I и класса III снижают скорость появления вновь AF, однако, из-за их потенциальных проаритмических побочных действий находят только ограниченное применение. Поэтому в медицине существует большая необходимость в создании лучших лекарственных средств для лечения мерцательных аритмий (S. Nattel, Am. Heart. J., 130, 1094-1106 (1995): "Newer developments in the management of atrial fibrillation").

Обнаружено, что в большинстве случаев наджелудочковые аритмии "подведомственны" так называемой "циркуляции" (повторному возвращению) волн возбуждения. Такие "циркуляции возбуждения" наступают тогда, когда сердечная ткань обладает медленной проводимостью и одновременно короткими рефрактерными периодами. Увеличение миокардиального рефрактерного времени за счет удлинения потенциала действия представляет собой признанный механизм прекращения аритмий, соответственно, предотвращения их появления (T.J. Colatsky и др. Drug Dev. Res., 19, 129-140 (1990): "Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action"). Продолжительность потенциала действия определяется по существу объемом реполяризующих К⁺-потоков, которые вытекают через различные К⁺-каналы из клетки. Особенно большое значение при этом приписывают так называемому "замедленному очистителю" I_K, который состоит из 3 различных компонентов: IK_r, IK_s и IK_ur .

Большинство известных антиаритмических средств класса III (например, дофетилид, Е4031 и d-соталол) преобладающе или исключительно блокируют быстро активирующийся калиевый канал IK_r, который можно обнаружить как в клетках человеческого желудочка (сердца), так и в предсердии. Однако показано, что эти соединения при незначительных или нормальных частотах сердечных сокращений обладают повышенным проаритмическим риском, причем в особенности наблюдают аритмии, которые называют пируэтной аритмией (D.M. Roden. Am. J. Cardiol., 72, 44B-49B (1993): "Current status of class III antiarrhythmic drug therapy"). Наряду с этим высоким, отчасти смертельным риском при низкой частоте, для блокаторов IK_r установлено ухудшение эффективности в условиях тахикардии, при которой непосредственно необходимо воздействие ("отрицательная зависимость при применении").

В то время как некоторые из этих недостатков, быть может, можно ликвидировать с помощью блокаторов медленно активирующегося компонента (IK_s), их эффективность до сих пор не доказана, так как неизвестны никакие клинические исследования блокаторов IK_s-канала.

"Особенно быстро" активирующийся и очень медленно инактивирующийся компонент замедленного очистителя IK_ur (="сверхбыстро активирующийся замедленный очиститель"), который соответствует Kv1.5-каналу, играет особенно большую роль в отношении продолжительности реполяризации в человеческом предсердии. Ингибирование калиевого потока кнаружи IK_ur, таким образом, по сравнению с ингибированием IK_r, соответственно, IK_s, представляет собой особенно эффективный способ удлинения предсердного потенциала действия и, таким образом, прекращения или предотвращения предсердных аритмий. Математические модели человеческого потенциала действия свидетельствуют о том, что положительный эффект блокады IK _ur должен быть выражен непосредственно в патологических условиях хронической предсердной фибрилляции (M. Courtemanche, R.J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research, 42, 477489 (1999): "Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model").

В противоположность IK_r и IK_s, которые также существуют в человеческом предсердии, IK_ur, правда, играет значительную роль в человеческом предсердии, но не в желудочке. Из-за этого при ингибировании IK_ur -потока, в противоположность блокаде IK_r или IK _s, с самого начала исключается риск проаритмического воздействия на желудочек (Z. Wang и др. Circ. Res., 73, 1061-1076 (1993): "Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes"; G.-R. Li и др. Circ. Res., 78, 689-696 (1996): "Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K⁺-Current in Human Ventricular Myocytes"; G.J. Amos и др. J. Physiol., 491, 31-50 (1966): "Differences between outward currents of human atrialand subepicardial ventricular myocytes").

Антиаритмические средства, которые действуют путем селективной блокады IK_ur-потока, соответственно, Kv1.5-канала, до сих пор, однако, отсутствуют в продаже. Для многочисленных фармацевтических биологически активных веществ (как, например, тедисамил, бупивакаин или сертиндол), правда, описано блокирующиее действие на Kv1.5-канал, однако блокада Kv1.5 в этом случае представляет собой только побочное действие наряду с другими основными действиями веществ.

В международных заявках WO 98/04521 и WO 99/37607 заявляются аминоинданы и аминотетрагидронафталины в качестве блокаторов калиевых каналов, которые блокируют Kv1.5-канал. Также в международной заявке WO 00/12077 заявляются структурно родственные аминохроманы в качестве блокаторов Kv1.5. В международной заявке WO 99/62891 заявляются тиазолидиноны, которые также блокируют калиевый канал. В международных заявках WO 98/18475 и WO 98/18476 описывается применение различных пиридазинонов и фосфиноксидов в качестве антиаритмических средств, которые должны действовать путем блокады IK_ur. Подобные соединения первоначально, однако, описаны +96 в качестве иммунодепрессантов (международная заявка WO 96/25936). Все соединения, описанные в вышеуказанных заявках, имеют структуру совершенно другого рода, чем предлагаемые согласно настоящему изобретению соединения. В отношении всех, заявленных в вышеуказанных заявках соединений авторам настоящей заявки неизвестны никакие клинические данные.

В настоящее время неожиданно показано, что описанные в настоящей заявке арилированные амиды фуран- и тиофенкарбоновых кислот являются сильнодействующими блокаторами человеческого Kv1.5-канала. Поэтому их можно применять в качестве нового типа антиаритмических средств с особенно предпочтительным профилем безопасности. Соединения в особенности пригодны для лечения наджелудочковых аритмий, как, например, мерцание или трепетание предсердий.

Соединения можно использовать для прекращения существующих мерцаний или трепетаний предсердий, для достижения снова синусового ритма (кардиоверсия). Сверх того, вещества снижают предрасположенность к возникновению новых явлений мерцания (достижение синусового ритма, профилактика).

Предлагаемые согласно изобретению соединения до сих пор являются неизвестными.

В случае соединений формулы (I) в настоящем изобретении речь идет при этом всегда о соединениях формулы (Ia) и формулы (Ib).

Согласно изобретению, алкильные и алкиленовые остатки могут быть линейными или разветвленными. Это относится также к алкиленовым остаткам формул С_хН_2х, С_уН _2у, C_zH_2z, C_vH_2v и C_wH_2w. Алкильные и алкиленовые остатки могут быть также линейными или разветвленными, если они замещены или содержатся в других остатках, например, в алкоксильном остатке или во фторированном алкильном остатке. Примерами алкильных остатков являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3,3-диметилбутил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, нонадецил, эйкозил. Производимые от этих остатков двухвалентные остатки, как, например, метилен, 1,1-этилен, 1,2-этилен, 1,1-пропилен, 1,2-пропилен, 2,2-пропилен, 1,3-пропилен, 1,1-бутилен, 1,4-бутилен, 1,5-пентилен, 2,2-диметил-1,3-пропилен, 1,6-гексилен, и т.д., являются примерами алкиленовых остатков.

Циклоалкильные остатки также могут быть разветвленными. Примерами циклоалкильных остатков с 3-11 атомами углерода являются циклопропил, циклобутил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопропил, 2-метилциклобутил, 3-метилциклобутил, циклопентил, циклогексил, 2-метилциклогексил, 3-метилциклогексил, 4-метилциклогексил, ментил, циклогептил, циклооктил, и т.д.

В качестве N-содержащих гетероароматических остатков с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода имеют значение в особенности 1-, 2- или 3-пирролил; 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил; 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил; 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил; 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил; 1- или 5-тетразолил; 2-, 4- или 5-оксазолил; 3-, 4- или 5-изоксазолил; 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил; 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил; 1,3,4-оксадиазол-2-ил или -5-ил; 2-, 4- или 5-тиазолил; 3-, 4- или 5-изотиазолил; 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил; 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил; 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил; 2-, 3- или 4-пиридил; 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил; 3- или 4-пиридазинил; пиразинил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил; 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил; 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил; 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил; 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил; 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил; 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил. Далее, охватываются соответствующие N-оксиды этих соединений, следовательно, например, 1-окси-2-, -3- или -4-пиридил.

Особенно предпочтительными являются N-содержащие гетероциклы пирролил, имидазолил, хинолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил.

Пиридил означает как 2-, 3-, так и 4-пиридил. Тиенил означает как 2-, так и 3-тиенил. Фурил означает как 2-, так и 3-фурил.

Монозамещенные фенильные остатки могут быть замещены в 2-, 3- или 4-положении; дизамещенные в 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-положениях; тризамещенные в 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- или 3,4,5-положениях. Соответствующее, по смыслу, аналогично имеет значение также для N-содержащих гетероароматических остатков, тиофенового или фурильного остатка.

В случае двукратного или трехкратного замещения заместители могут быть одинаковыми или разными.

Когда R(3) и R(4) вместе означают цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна метиленовая группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH- и т.д., тогда эти остатки вместе с атомом азота согласно формуле (I) образуют 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, как, например, пирролидин, пиперидин, морфолин, тиоморфолин и т.д.

Если соединения формулы (I) содержат одну или несколько кислотных или основных групп, один или несколько основных гетероциклов, то к изобретению также относятся соответствующие физиологически или токсикологически приемлемые соли, в особенности фармацевтически применимые соли. Так, соединения формулы (I), включающие кислотные группы, например, одну или несколько СООН-групп, можно применять, например, в виде солей щелочных металлов, предпочтительно натриевых или калиевых солей, или в виде солей щелочноземельных металлов, например, кальциевых или магниевых солей, или в виде аммониевых солей, например, в виде солей с аммиаком или органическими аминами или аминокислотами. Соединения формулы (I), которые включают одну или несколько основных, то есть, протонируемых, групп или содержат один или несколько основных гетероциклов, можно применять также в виде их физиологически приемлемых аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами, например, в виде гидрохлоридов, фосфатов, сульфатов, метансульфонатов, ацетатов, лактатов, малеинатов, фумаратов, малатов, глюконатов и т.д. Если соединения формулы (I) содержат в молекуле одновременно кислотные и основные группы, то наряду с указанными солевыми формами к изобретению относятся также внутренние соли, так называемые бетаины. Соли можно получать из соединений формулы (I) обычными способами, например, путем объединения с кислотой или с основанием, в растворителе или диспергаторе или также путем анионного обмена из других солей.

Соединения формулы (I) при соответствующем замещении могут находиться в стереоизомерных формах. Если соединения формулы (I) содержат один или несколько асимметрических центров, то они независимо друг от друга имеют S- или R-конфигурацию. К изобретению относятся все возможные стереоизомеры, например, энантиомеры или диастереомеры, и смеси двух или более стереоизомерных форм, например, энантиомеров и/или диастереомеров, в любых соотношениях. Следовательно, к изобретению относятся, например, энантиомеры в форме чистых энантиомеров, как в виде лево-, так и в виде правовращающих антиподов, и также в форме смесей обоих энантимеров в различных соотношениях или в виде рацематов. Отдельные стереоизомеры можно получать, в желательном случае, путем разделения смеси обычными способами или, например, путем стереоселективного синтеза. При наличии подвижных атомов водорода, настоящее изобретение относится также ко всем таутомерным формам соединений формулы (I).

Соединения формулы (Ia) и формулы (Ib) получают различными химическими способами, которые также относятся к настоящему изобретению. Некоторые типичные пути получения представлены на нижеприведенных схемах 1-4. Х и остатки R(1)-R(7), R(30) и R(31), соответственно, имеют вышеуказанные значения, если, далее, не указано ничего другого.

Так, например, соединение формулы (Ib) получают согласно схеме 1 (способ А) или схеме 2 (способ В). Аналогичным образом можно получать соединения формулы (Ia) при использовании соответствующих галогенидов формулы (IIIa) (структуру см. в схеме 4).

Арилированные амиды фуран- и тиофенкарбоновых кислот формулы (IVb) можно получать путем катализируемой палладием реакции сочетания по Suzuki (которую можно осуществлять, например, в присутствии Pd[P(C₆H₅)₃] ₄ в качестве катализатора, карбоната натрия в качестве основания и 1,2-диметоксиэтана в качестве растворителя) ароматического галогенида формулы (IIIb) с ароматической бороновой кислотой формулы (II). Когда R(9) означает легко отщепляющийся остаток, как, например, трет-бутил или бензил, можно получать соединения формулы (Vb), которые затем путем введения во взаимодействие с реагентами R(1)-Z и/или R(2)-Y можно переводить в соединения формулы (I). Взаимодействия соединений формулы (Vb) c соединениями формулы R(1)-Z соответствуют известному превращению амина в амид карбоновой кислоты, амид сульфокислоты, карбамат, производное мочевины или тиомочевины. Остаток Z при этом означает пригодную нуклеофугную удаляемую группу, как, например, F, Cl, Br, имидазолил, О-сукцинимидную группу.

Для получения соединений формулы (Ib), в которых R(1) означает C(O)OR(9), следовательно, карбаматов, например, используют соединения формулы R(1)-Z, в которых Z означает атом хлора или О-сукцинимидную группу, следовательно, хлорформиаты или сукцинимидкарбонаты.

Для получения соединений формулы (Ib), в которых R(1) означает SO₂R(10), следовательно, сульфонамидов, используют, как правило, соединения формулы R(1)-Z, в которых Z означает атом хлора, следовательно, хлорангидриды сульфокислот.

Для получения соединений формулы (Ib), в которых R(1) означает COR(11), следовательно, амидов карбоновых кислот, используют, например, соединения формулы R(1)-Z, в которых Z означает атом хлора, имидазол или ацетоксигруппу, следовательно, хлорангидриды карбоновых кислот, имидазолиды карбоновых кислот или смешанные ангидриды. Однако также можно использовать свободные кислоты формулы R(1)-OH в присутствии пригодных конденсирующих средств, как карбодиимиды или TFFH.

Для получения соединений формулы (Ib), в которых R(1) означает CONR(12)R(13) или C(S)NR(12)R(13), следовательно, мочевин или тиомочевин, вместо соединений формулы R(1)-Z можно использовать также соединения формулы R(12)N(=C=O), соответственно, R(12)N(=C=S), следовательно, изоцианаты или тиоизоцианаты.

Арилированные амиды фуран- и тиофенкарбоновых кислот формулы (VIIIb) можно получать путем катализируемой палладием реакции сочетания по Suzuki ароматического бромида или иодида формулы (VIIb) с ароматической бороновой кислотой формулы (II). Гидролиз сложного эфира с помощью LiOH приводит к свободным кислотам формулы (IXb), которые путем реакции сочетания с аминами NHR(3)R(4) можно переводить в бисарилы формулы (IVb). Как показано в схеме 1, отщепление лабильной группы R(9) приводит к соединениям формулы (Vb), которые далее можно превращать в соединения формулы (Ib). Аналогичным образом можно получать соединения формулы (Ia) путем применения соответствующих галогенидов формулы (VIIa) (структуру см. в схеме 4).

Вышеуказанные взаимодействия соединений формул (IXb) с аминами формулы HNR(3)R(4) соответствуют известному превращению карбоновой кислоты в амид карбоновой кислоты. Для осуществления этих реакций в литературе описаны многочисленные способы. Особенно предпочтительно их можно осуществлять путем активирования карбоновой кислоты, например, с помощью дициклогексилкарбодиимида (DCC) или N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (EDC), в случае необходимости, при добавке гидроксибензотриазола (HOBt) или диметиламинопиридина (DMAP). Однако также сначала можно синтезировать известными способами реакционноспособные производные кислот, например, хлорангидриды кислот, путем введения во взаимодействие карбоновых кислот формулы (IX) либо с неорганическими галоидангидридами кислот, как, например, SOCl₂, либо с имидазолидами кислот путем взаимодействия с карбонилдиимидазолом, которые затем, в случае необходимости, при добавке вспомогательного основания, вводят во взаимодействие с аминами формулы HNR(3)R(4).

Необходимые в способах А и В ароматические бороновые кислоты формулы (II) можно синтезировать из ароматических соединений или ароматических галогенидов формулы (VI) путем введения лития в о-положение или за счет обмена галогена на металл с последующим введением во взаимодействие с триметиловым эфиром борной кислоты (или другим сложным триэфиром борной кислоты) и последующим кислотным гидролизом.

Используемые в способе В галогениды формул (VIIa) и (VIIb) синтезируют по известным из литературы методикам, их легко получать общепринятыми способами этерификации из известных из литературы кислот формулы (Х). Используемые в способе А ароматические орто-галогенамиды формулы (IIIa) и формулы (IIIb) получают согласно схеме 4 из сложных эфиров формулы (VIIa) и формулы (VIIb) после гидролиза до кислот формул (Ха) и (Xb) путем реакции сочетания с аминами NHR(3)R(4). Образования амидной связи можно достигать способами, описанными выше в случае превращения соединений формулы (IXb) в соединения формулы (IVb).

В случае всех способов может оказаться необходимым на определенных стадиях реакции временно защищать функциональные группы. Такие способы введения защитных групп известны специалисту. Выбор защитной группы для используемых функциональных групп и способы их введения и отщепления описаны в литературе и, в случае необходимости, без затруднений могут быть приспособлены к конкретному случаю.

Предлагаемые согласно изобретению соединения формул (Ia) и (Ib) и их физиологически приемлемые соли можно применять в случае животного, предпочтительно млекопитающего, и в особенности человека, в качестве лекарственных средств индивидуально, в виде смесей друг с другом или в виде фармацевтических композиций. Объектом настоящего изобретения являются также соединения формул (Ia) и (Ib) и их физиологически приемлемые соли, пригодные в качестве лекарственных средств, их применение для лечения и профилактики указанных картин заболеваний и их применение для получения лекарственных средств для этих целей и лекарственных средств с блокирующим К⁺-каналы действием. Далее, объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, которые в качестве активного компонента содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения формулы (Ia) и формулы (Ib) и/или его физиологически приемлемой соли наряду с обычными, фармацевтически приемлемыми носителями и вспомогательными веществами. Фармацевтические композиции обычно содержат 0,1-90 масс.% соединений формулы (Ia) и формулы (Ib) и/или их физиологически приемлемых солей. Фармацевтические композиции можно получать само по себе известным образом. Для этого соединения формулы (Ia) и формулы (Ib) и/или их физиологически приемлемые соли вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими галеновыми носителями и/или вспомогательными веществами и, если желательно, в сочетании с другими биологически активными лекарственными средствами доводят до пригодной формы применения или дозировочной формы, которую затем можно использовать в качестве лекарственного средства в медицине человека или животного.

Лекарственные средства, которые содержат предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (Ia) и формулы (Ib) и/или их физиологически приемлемые соли, можно вводить перорально, парентерально, например, внутривенно, ректально, путем ингаляции или локально, причем предпочтительное введение в конкретном случае зависит, например, от соответствующей картины проявления излечиваемого заболевания.

Какие вспомогательные вещества пригодны для желательной готовой лекарственной формы, специалисту известно на основании его специального знания. Наряду с растворителями, гелеобразующими средствами, вспомогательными веществами для получения таблеток и другими носителями биологически активных веществ можно применять, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, антивспениватели, улучшающие вкус вещества, консерванты, способствующие растворению вещества, средства для достижения депо-эффекта, буферирующие вещества или красители.

Соединения формулы (Ia) и формулы (Ib) для достижения предпочтительного терапевтического действия можно также комбинировать с другими лекарственными биологически активными веществами. Так, в случае лечения сердечно-сосудистых заболеваний возможны предпочтительные комбинации с активными в отношении сердечно-сосудистой системы веществами. В качестве такого типа предпочтительных для сердечно-сосудистых заболеваний компонентов комбинации используют, например, другие антиаритмические средства, так, антиаритмические средства класса I, класса II или класса III, как, например, блокаторы IK _s- или IK_r-канала, например, дофетилид, или, далее, снижающие кровяное давление вещества, как АСЕ-ингибиторы (например, эналаприл, каптоприл, рамиприл), антагонисты ангиотензина, активаторы К⁺-канала, а также блокаторы - и -рецепторов, однако, также симпатомиметические и адренергически действующие соединения, также как ингибиторы Na⁺/H ⁺-обмена, антагонисты кальциевого канала, ингибиторы фосфодиэстеразы и другие положительно инотропно действующие вещества, как, например, гликозиды наперстянки, или диуретики.

Для пероральной формы применения активные соединения смешивают с пригодными для этой цели добавками, как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными способами переводят в пригодную форму применения, как таблетки, драже, разъемные капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей можно использовать, например, гуммиарабик, магнезию, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкозу или крахмал, в особенности кукурузный крахмал. При этом композицию можно получать как в виде сухого, так и также в виде мокрого гранулята. В качестве масляных носителей или в качестве растворителей используют, например, растительные или животные масла, как подсолнечное масло или рыбий жир. В качестве растворителей для водных или спиртовых растворов используют, например, воду, этанол или растворы сахаров или их смеси. Другими вспомогательными веществами, также для других форм применения, являются, например, полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли.

Для подкожного или внутривенного введения, активные соединения, в желательном случае, с помощью обычных для этой цели веществ, как способствующие растворению вещества, эмульгаторы или других вспомогательных веществ, переводят в раствор, суспензию или эмульсию. Соединения формулы (Ia) и формулы (Ib) и их физиологически приемлемые соли можно также лиофилизировать и полученные лиофилизаты использовать, например, для приготовления препаратов для инъекций или инфузий. В качестве растворителей используют, например, воду, физиологический раствор хлорида натрия или спирты, например, этанол, пропанол, глицерин, наряду с ними также растворы сахаров, как растворы глюкозы или маннита, или также смеси из этих различных указанных растворителей. В качестве фармацевтической композиции для введения в виде аэрозолей или спреев пригодны, например, растворы, суспензии или эмульсии биологически активных веществ формулы (Ia) и формулы (Ib) или их физиологически приемлемых солей в фармацевтически приемлемом растворителе, как, в особенности, этанол или вода, или смеси таких растворителей. При необходимости композиция также может содержать еще другие фармацевтические вспомогательные вещества, как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также пропеллент. Такая композиция содержит биологически активное вещество обычно в концентрации от примерно 0,1 масс.% до 10 масс.%, в особенности от примерно 0,3 масс.% до 3 масс.%.

Дозировка вводимого биологически активного вещества формулы (Ia) и формулы (Ib), соответственно, его физиологически приемлемых солей, зависит от конкретного случая и должна быть адаптирована, как обычно, для оптимального действия в условиях конкретного случая. Так, она зависит, естественно, от частоты введения и силы и продолжительности действия используемых, соответственно, для терапии или профилактики соединений, однако, также от рода и интенсивности излечиваемого заболевания, а также от пола, возраста, массы и индивидуальной чувствительности излечиваемого человека или животного, и от того, проводят ли лечение профилактически или в период обострения заболевания. Обычно суточная доза соединения формулы (Ia) и формулы (Ib) в случае введения пациенту массой примерно 75 кг составляет от 0,001 мг/кг массы тела до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно от 0,01 мг/кг массы тела до 20 мг/кг массы тела. Дозу можно вводить в виде разовой дозы или разделять на несколько, например, две, три или четыре, разовых доз. В особенности при лечении случаев обострения нарушений сердечного ритма, например, в отделении интенсивной терапии, может оказаться также предпочтительным парентеральное введение путем инъекции или инфузии, например, путем длительного внутривенного вливания.

Экспериментальная часть

Список сокращений:

Вос	трет-Бутилоксикарбонил
CDI	Карбонилдиимидазол
DCC	Дициклогексилкарбодиимид
DMAP	4-диметиламинопиридин
DMF	N,N-диметилформамид
DME	1,2-диметоксиэтан
EDC	N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид
HOBt	1-гидрокси-1Н-бензотриазол
Ме	Метил
MeLi	Метиллитий (в гексане)
BuLi	Бутиллитий (в пентане)
RP-HPLC	ВЭЖХ с обращенной фазой
THF	Тетрагидрофуран
TFFH	Тетраметилфторамидинийгексафторфосфат
ES+	Ионизация электронным распылением с образованием положительных ионов
FAB	Бомбардировка быстрыми атомами

Синтез бороновых кислот формулы (II)

Бороновые кислоты синтезируют согласно схеме 3 - их синтез демонстрируется на примере нескольких соединений:

2-(трет-Бутоксикарбониламинометил)фенилбороновая кислота (соединение 1)

N-Boc-2-бромбензиламина в количестве 5,72 г (20 ммоль) в атмосфере аргона растворяют в тетрагидрофуране, охлаждают до температуры -78^оС, смешивают с 13,75 мл 1,6 М раствора метиллития в гексане (22 ммоль), спустя 1 час, смешивают с 28 мл 1,5 М раствора трет-бутиллития в пентане (42 ммоль) и после выдерживания в течение следующего часа при температуре -78^оС добавляют 9,0 мл (80 ммоль) триметилового эфира борной кислоты. После нагревания до комнатной температуры смешивают с разбавленной соляной кислотой до значения рН 6, экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат. Получают 5,1 г (100%) твердой пены светло-желтого цвета.

Масс-спектр (FAB; образец смешивают с глицерином): m/z=308 (M+57); 252 (M+1).

(R)-2-(1-трет-Бутоксикарбониламиноэтил)фенилбороновая кислота (соединение 2)

2,2 г (10 ммоль) N-Boc-(R)-фенетиламина растворяют в 50 мл безводного тетрагидрофурана, охлаждают до температуры -78^оС и по каплям смешивают с 14 мл 1,5 М раствора трет-бутиллития в пентане (21 ммоль). В течение 2 часов нагревают до температуры -20^оС, затем добавляют 4,5 мл (40 ммоль) триметилового эфира борной кислоты и нагревают до комнатной температуры. Раствор охлаждают до температуры 0^оС, подкисляют с помощью 10%-ной HCl до значения рН 6, водную фазу экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют. Получают 2,0 г (75%) твердой пены светло-желтого цвета, которую используют без дальнейшей очистки.

Масс-спектр (FAB; образец смешивают с глицерином): m/z=322 (M+57); 266 (M+1).

Синтез ароматических галогенидов формул (IIIa), (IIIb)

Общая методика синтеза соединений формул (VIIa), (VIIb) с помощью тионилхлорида:

2,5 ммоль кислоты формулы (Х) вместе с 3 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов и затем концентрируют. Сырой продукт реакции дважды выпаривают совместно с толуолом, обрабатывают с помощью 12,5 мл дихлорметана и смешивают с 3 ммоль амина NHR(3)R(4) и 5,5 ммоль триэтиламина. Смесь перемешивают в течение ночи, промывают раствором NaHCO₃, сушат и концентрируют. Получают 1,5-2,5 ммоль целевого амида формулы (III), который можно использовать без дальнейшей очистки.

Амиды формул (IIIa), (IIIb), получаемые согласно общей методике синтеза:

Соединение	Структура	Масс-спектр (ES+): m/z=
3		308 (М+1)
4		364 (М+1)
5		260 (М+1)
6		316 (М+1)
7		316 (М+1)
8		260 (М+1)
9		380 (М+1)
10		324 (М+1)
11		276 (М+1)
12		380 (М+1)
13		324 (М+1)

Синтез арилированных амидов фуран- и тиофенкарбоновых кислот путем катализируемой палладием реакции сочетания по Suzuki с образованием соединений формул (IVa) и (IVb)

Общая методика синтеза

К насыщенному аргоном 1,2-диметоксиэтану (10 мл/ммоль бромида формулы (IIIa), формулы (IIIb)) добавляют 0,05 экв. тетракистрифенилфосфинпалладия и 1 экв. соответствующего бромида формулы (IIIa), формулы (IIIb). Спустя 10 минут добавляют 1,5 экв. соответствующей бороновой кислоты формулы (II) и, наконец, 2 экв. 2 М раствора карбоната натрия. Кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 18 часов, охлаждают и разбавляют дихлорметаном. Смесь промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, концентрируют и очищают путем хроматографии. При очистке с помощью RP-HPLC основные соединения выделяют в виде трифторацетатов.

Пример арилированного амида тиофенкарбоновой кислоты формулы (IVa)

Пример 1

трет-Бутиловый эфир {2-[2-(3-метилбутилкарбамоил)тиофен-3-ил]бензил}карбаминовой кислоты

10 мл 1,2-Диметоксиэтана насыщают аргоном, добавляют 58 мг (0,05 ммоль) Pd[P(C₆H₅)₃ ]₄ и 276 мг (1 ммоль) 3-метилбутиламида 3-бромтиофен-2-карбоновой кислоты. Спустя 10 минут, добавляют 377 мг (1,5 ммоль) 2-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенилбороновой кислоты и, наконец, 1 мл 2 М раствора карбоната натрия. Смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 18 часов, после охлаждения разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Органическую фазу (вязкое масло черного цвета) сушат, концентрируют и хроматографически очищают путем RP-HPLC. Получают 51 мг (13%) вязкого бесцветного масла. Масс-спектр (ES+): m/z=403 (M+1); 303 (M-99). ¹Н-ЯМР (CDCl₃): =7,55-7,21 (5Н, м), 6,90 (1Н, д, J=4,8 Гц), 5,58 (1Н, уш. с), 4,82 (1Н, уш. с), 4,10 (2Н, д, J=6,2 Гц), 3,18 (2Н, м), 1,40 (9Н, с), 1,16 (1Н, м), 1,07 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 0,75 (6Н, д, J=6,2 Гц).

Дальнейшие примеры арилированных амидов фуран- и тиофенкарбоновых кислот формулы (IVa) и (IVb) (по способу А):

Соответственно вышеуказанной общей методике синтезируют соединения согласно следующим примерам:

Соединение	Структура	Масс-спектр (ES+): m/z=
2		459 (М+1)
3		443 (М+1)
4		387 (М+1)
5		459 (М+1)
6		403 (М+1)
7		443 (М+1)
8		387 (М+1)
9		442 (М+1)
10		386 (М+1)

Отщепление защитной Вос-группы с образованием аминов (схемы 1 и 2)

Общая методика синтеза

1 экв. N-Boc-соединения растворяют в дихлорметане/трифторуксусной кислоте (3/1; 10 мл/ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем концентрируют в ротационном испарителе и выпаривают совместно с толуолом. Амины формулы (V) без дальнейшей очистки используют для дальнейших превращений. Все соединения охарактеризовываются с помощью масс-спектрометрии.

Взаимодействие аминов формулы (V) с различными реагентами с образованием целевых соединений формулы (I)

Общая методика превращения в карбаматы формулы (I)

1 экв. амина формулы (V) растворяют в дихлорметане (примерно 10 мл/ммоль), смешивают с 1,2 экв. (2,2 экв. при использовании трифторацетата) триэтиламина и 1,2 экв. сукцинимидилкарбоната (или, на выбор, соответствующего хлорформиата) и перемешивают в течение ночи. Разбавляют дихлорметаном и промывают раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушат, концентрируют и, если необходимо, очищают с помощью RP-HPLC.

Пример 11

Бензиловый эфир {2-[2-(3-метилбутилкарбамоил)тиофен-3-ил]бензил}карбаминовой кислоты

27 мг (0,09 ммоль) (3-метилбутил)амида 3-(2-аминометилфенил)тиофен-2-карбоновой кислоты растворяют в 3 мл безводного дихлорметана, смешивают с 10 мг (0,1 ммоль) триэтиламина и 24 мг (0,1 ммоль) бензилоксикарбонилоксисукцинимида. Через 18 часов разбавляют с помощью 20 мл дихлорметана, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и органическую фазу сушат и концентрируют. После очистки с помощью RP-HPLC получают 27 мг (70%) бесцветного вещества. Масс-спектр (ES+): m/z=437 (М+1). ¹Н-ЯМР (CDCl₃): =7,54-7,24 (10Н, м), 6,90 (1Н, д, J=4,8 Гц), 5,52 (1Н, уш. с), 5,05 (3Н, уш. с), 4,17 (2Н, д, J=6,2 Гц), 3,16 (2Н, м), 1,14 (1Н, м), 1,07 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 0, 73 (6Н, д, J=6,2 Гц).

Дальнейшие примеры соединений, получаемых соответственно (вышеуказанной) методике:

Соединение	Структура	Масс-спектр (ES+): m/z=
12		493 (М+1)
13		421 (М+1)
14		477 (М+1)
15		437 (М+1)
16		493 (М+1)
17		421 (М+1)
18		477 (М+1)
19		477 (М+1)

Общая методика превращения в амиды формулы (I)

А) 1 экв. амина формулы (V) растворяют в дихлорметане (примерно 10 мл/ммоль), смешивают с 1,2 экв. (2,2 экв. при использовании трифторацетата) диизопропилэтиламина и 1,2 экв. хлорангидрида кислоты и перемешивают в течение ночи. Разбавляют дихлорметаном и промывают раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушат, концентрируют и, если необходимо, очищают с помощью RP-HPLC.

В) 1 экв. амина формулы (V) растворяют в дихлорметане (примерно 10 мл/ммоль), смешивают с 1,2 экв. (2,2 экв. при использовании трифторацетата) диизопропилэтиламина, 1,2 экв. кислоты и 1,2 экв. TFFH и перемешивают в течение ночи. Разбавляют дихлорметаном и промывают раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушат, концентрируют и, если необходимо, очищают с помощью RP-HPLC.

Примеры соединений, получаемых согласно общей методике работы А или В:

Соединение	Структура	Масс-спектр (ES+): m/z=
20		435 (М+1)
21		491 (М+1)
22		451 (М+1)
23		507 (М+1)
24		451 (М+1)
25		507 (М+1)
26		435 (М+1)

27		491 (М+1)
28		435 (М+1)
29		491 (М+1)

Фармакологические исследования

Kv1.5-каналы человека экспрессировали в Xenopus ооцитов. Для этого сначала ооциты выделяли из Xenopus laevis и дефолликулировали. Затем в эти ооциты инъецировали in vitro синтезированную, кодирующую Kv1.5 РНК. После экспрессии Kv1.5-протеина в течение 1-7 дней измеряли Kv1.5-потоки в ооцитах по методу фиксированного напряжения смещения с использованием двух микроэлектродов. Kv1.5-каналы при этом, как правило, активировали с помощью длящихся 500 миллисекунд скачков напряжения на 0 мВ и 40 мВ. Ванну промывали раствором следующего состава: 96 ммоль NaCl; 2 ммоль KCl; 1,8 ммоль CaCl₂; 1 ммоль MgCl ₂; 5 ммоль HEPES (оттитровано с помощью NaOH до рН 7,4). Эти эксперименты осуществляли при комнатной температуре. Для сбора данных и анализа использовали усилитель Geneclamp (Axon Instruments, Foster City, США) и преобразователь MacLab D/A и программное обеспечение (ADInstruments, Castle Hill, Австралия). Предлагаемые согласно изобретению вещества тестировали, тем, что их добавляли в электролит в различных концентрациях. Действия веществ рассчитывали в виде ингибирования в процентах контрольного потока Kv1.5, который получали, когда в раствор не добавляли никакого вещества. Данные затем экстраполировали с помощью уравнения Хилла для определения ингибирующих концентраций ИК₅₀ (ингибирующая на 50% концентрация) для соответствующих веществ.

Таким образом, для нижеуказанных соединений определены следующие значения ИК₅₀:

Пример	ИК 50 [мкмоль]	Пример	ИК50 [мкмоль]	Пример	ИК50 [мкмоль]	Пример	ИК 50 [мкмоль]
1	4	2	5	3	9	4	10
5	3,1	6	<100	7	10	8	5,2
9	<100	10	<100	11	3	12	2
13	5,6	14	<100	15	1,2	16	1,9
17	2,2	18	5,2	19	<100	20	<100
21	3,9	22	1,7	23	1,2	24	2,2
25	1,5	26	3,9	27	6,6	28	<100
29	4,2