способ получения монофторированных сложных бета-кетоэфиров пиридинила и пиримидинила

Формула изобретения

1. Способ получения монофторированных пиридинил- и пиримидинилсложных бета-кетоэфиров формулы (I)

где R1 представляет собой кольцо 4-пиридина или 4-пиримидина;

R2 представляет собой атом водорода, C _1-6 алкильную группу или атом галогена; и

R3 представляет собой C_1-6 алкильную группу; включающий взаимодействие газообразного фтора с соединением формулы (II)

где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше.

2. Способ по п.1, где реакцию осуществляют в присутствии одной или нескольких кислот, выбранных из муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, серной кислоты, трифторметансульфоновой кислоты и фтористоводородной кислоты.

3. Способ по п.1, где реакцию осуществляют без растворителя.

4. Способ по п.2, где реакцию осуществляют без растворителя.

5. Способ по п.1, где реакцию осуществляют в присутствии инертного растворителя, представляющего собой ацетонитрил или хлороформ.

6. Способ по п.2, где реакцию осуществляют в присутствии инертного растворителя, представляющего собой ацетонитрил или хлороформ.

7. Способ по п.2, где реакцию осуществляют в присутствии фтористоводородной кислоты, без растворителя.

8. Способ по п.3, где реакцию осуществляют в присутствии фтористоводородной кислоты, без растворителя.

9. Способ по любому из предшествующих пунктов, для получения соединения (I):

этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноата или

этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиримидин-4-ил]пропаноата.

10. Соединение формулы (I) как определено в п.1 при условии, что оно не является этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноатом.

11. Соединение формулы (I) по п.10, где R1 представляет собой кольцо пиримидина.

12. Соединение формулы (I) по п.11, представляющее собой этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиримидин-4-ил]пропаноат.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к способу получения монофторированных пиридинил- и пиримидинилсложных бета-кетоэфиров, применяемых в качестве промежуточных продуктов для фармацевтических соединений.

Соответственно цель настоящего изобретения заключается в создании способа получения монофторированных пиридинил- и пиримидинилсложных бета-кетоэфиров формулы (I):

где R1 представляет собой кольцо пиридина или кольцо пиримидина, причем кольца необязательно замещены C _3-6 циклоалкильной группой, C_1-4 алкильной группой, C_1-4 алкоксильной группой, бензильной группой или атомом галогена;

R2 представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу или атом галогена; и

R3 представляет собой C _1-6 алкильную группу; включающего взаимодействие газообразного фтора с соединением формулы (II)

где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше.

Другой целью настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, при условии, что соединение формулы (I) не является этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноатом.

Соединения формулы (I) могут включать один или несколько несимметричных атомов углерода. Следовательно, они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Данные энантиомеры или диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, являются частью данного изобретения.

Соединения формулы (I) могут быть в форме свободного основания или в форме солей присоединения кислот, которые также являются частью данного изобретения. Данные соли можно приготовить хорошо известными из уровня техники способами.

Соединения формулы (I) можно применить в качестве промежуточных продуктов для фармацевтических соединений, например для соединений, описанных в PCT/EP 02/11127 и PCT/EP 02/11128.

В данном изобретении приведенные ниже термины имеют следующие значения:

- кольцо пиридина представляет собой 2-, 3- или 4-пиридинильную группу;

- кольцо пиримидина представляет собой 2-, 4- или 5-пиримидинильную группу;

- атом галогена соответствует атому хлора, брома или йода;

- C_1-6 алкильная группа представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, например метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, 1,1-диметилпропильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу и подобную им группу;

- C_3-6 циклоалкильная группа соответствует циклическому алкилу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода, можно привести следующие примеры: циклопропил, метилциклопропил, циклобутил, и

- алкоксильная группа соответствует -O-алкильной группе, в которой алкильная группа является такой, как определено выше.

В соответствии с другой целью изобретения способ по настоящему изобретению осуществляют для получения соединений формулы (I), в которых:

R1 представляет собой 3- или 4-пиридинильную группу, более предпочтительно 4-пиридинильную группу; или 4- или 5-пиримидинильную группу, более предпочтительно 4-пиримидинильную группу, причем кольца необязательно замещены C _1-2 алкильной группой, и/или

R2 представляет собой атом водорода или C_1-3 алкильную группу; и/или

R3 представляет собой C_1-3 алкильную группу;

более предпочтительно для получения соединений формулы (I), в которых:

R1 представляет собой незамещенную 4-пиридинильную группу или 4-пиримидинильную группу; и/или

R2 представляет собой атом водорода; и/или

R3 представляет собой метильную группу.

Согласно другой цели способ по изобретению осуществляют для получения соединений формулы (I):

этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноата и

этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиримидин-4-ил]пропаноата.

В соответствии с настоящим изобретением способ фторирования можно осуществить по ниже следующей схеме 1.

Схема 1:

В схеме 1 исходное соединение (II) и реагенты, если это не указано иным образом, являются коммерческими продуктами или описаны в литературе, или их можно получить методами, описанными в литературе или известными специалисту в данной области.

Например, соединение формулы (II) можно получить методами, описанными в PCT/EP 02/11127 и PCT/EP 02/11128.

В соответствии со схемой 1 соединения формулы (II), где R1, R2 и R3 являются такими, как определено для соединения формулы (I), можно фторировать, используя газообразный фтор в присутствии одной или нескольких кислот. Кислоты предпочтительно выбраны из муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, серной кислоты, трифторметансульфоновой кислоты и фтористоводородной кислоты. Реакцию можно осуществить в отсутствии или в присутствии инертного растворителя, такого как ацетонитрил или хлороформ. Предпочтительно реакцию осуществляют в присутствии фтористоводородной кислоты и без растворителя.

Газообразный фтор, используемый в настоящем изобретении, предпочтительно разбавляют инертным газом, таким как азот или гелий. Концентрация фтора в инертном газе находится в диапазоне от 1 до 50 процентов, предпочтительно от 2 до 25 процентов, более предпочтительно от 5 до 15 объемных процентов. Отношение фтора к соединению (II) зависит от условий эксперимента. Молярное отношение может находиться в диапазоне, например, от 0,5 до 2, предпочтительно от 0,7 до 1,5 (фтор:соединение (II)).

Реакцию можно осуществить при температуре, находящейся в диапазоне от -78°C до 50°C, предпочтительно от -50°C до 0°C, более предпочтительно от -25°C до -7°C.

Соединения формулы (I) можно выделить и очистить хорошо известными из уровня техники методами. Например, при использовании фтористоводородной кислоты избыток кислоты можно удалить выпариванием. Избыток кислоты можно нейтрализовать, после чего следует экстракция и перегонка.

В качестве дальнейшей цели настоящего изобретения предлагаются соединения формулы (I), где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, при условии, что соединения формулы (I) не являются этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноатом. Более конкретно, соединение формулы (I) представляет собой этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиримидин-4-ил]пропаноат. Данные соединения применимы в качестве промежуточных продуктов для фармацевтических соединений, таких как ингибиторы GSK3beta, описанные в PCT/EP 02/11127 и PCT/EP 02/11128.

Следующие далее примеры описывают способ по изобретению. Данные примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, а предназначены только для его иллюстрации.

Пример 1: Этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноат

1.1. Методика A

Этил-[3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноат (49,13 г, 0,25 моль) при охлаждении добавляют к безводному фтористому водороду (AHF) (440 г). Через смесь, находящуюся на ледяной бане при -20°C, в течение 325 минут пропускают фтор в азоте (10%) (67 литров, 0,28 моль, 1,12 эквивалентов). AHF почти полностью удаляют выпариванием с последующим применением вакуума. Данная процедура дает коричневое полутвердое вещество. Неочищенную смесь добавляют к насыщенному раствору карбоната натрия (800 мл), добавляя еще твердый карбонат по мере необходимости. Раствор экстрагируют метиленхлоридом (4х500 мл). Экстракты объединяют и сушат (MgSO ₄). Удаление растворителей при пониженном давлении дает коричневое маслянистое вещество (45 г).

Газовая хроматография показывает 90% этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноат.

1.2. Методика B

Этил-[3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноат (340,1 г, 1,76 моль) при охлаждении и перемешивании добавляют к безводному фтористому водороду (AHF) (7,0 кг). Через перемешиваемую смесь, охлажденную до -9°C, в течение 130 минут пропускают фтор в азоте (10%) (420 литров, 1,75 моль, 1,0 эквивалент). Образец отбирают из реактора, обрабатывают и анализируют, обнаруживая полную конверсию исходного вещества.

AHF удаляют выпариванием. Полученную в результате жидкость (613 г) переливают в сосуд. Сосуд промывают насыщенным раствором карбоната натрия. Смывы используют при нейтрализации оставшегося продукта. Дальнейшее выпаривание неочищенного продукта в азоте в течение ночи приводит к выпариванию 60 г HF. Смесь продуктов нейтрализуют карбонатом натрия и водой. Добавляют еще воды, чтобы довести объем до 9 литров. Смесь экстрагируют порциями метиленхлорида (эффективно 5х2 литра). Экстракты объединяют, сушат (MgSO ₄) и растворители удаляют, получая коричневую жидкость (218,5 г).

Анализ газовой хроматографией показывает 88% этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноата.

1.3. Перегонка неочищенного продукта

Этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноат (397,6 г - содержащий некоторое количество растворителя) объединяют и перегоняют в вакууме (температура головной фракции 125°C, 0,12 мбар - 0,4 мбар). Масса полученного продукта 258,4 г.

Анализ газовой хроматографией показывает 83% этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноата. При стоянии смесь начинает кристаллизоваться.

Пример 2: Этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиримидин-4-ил]пропаноат

Этил-[3-оксо-3-пиримидин-4-ил]пропаноат (9,98 г, 0,051 моль) при охлаждении добавляют к безводному фтористому водороду (AHF) (130 г). Через смесь, находящуюся на ледяной бане при -20°C, в течение 1,5 ч пропускают фтор в азоте (10%) (19 литров, 0,079 моль, 1,54 эквивалента). Фторирование останавливают, когда анализ образца показывает завершение реакции (газохроматографический анализ обработанного образца показывает 72% этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиримидин-4-ил]пропаноата). AHF почти полностью удаляют выпариванием с последующим применением вакуума. Данная процедура дает коричневое твердое вещество (13,9 г). Для нейтрализации с охлаждением добавляют воду, после чего карбонат натрия. Раствор экстрагируют метиленхлоридом (3 х 250 мл). Экстракты объединяют и сушат (MgSO₄ ). Удаление растворителей при пониженном давлении дает коричневое маслянистое вещество (3,35 г).

Конечный продукт получают, следуя методу, описанному в примере 1.3.