халконы, обладающие антипролиферативной активностью
Классы МПК: | C07C49/84 содержащие простые эфирные, группы , или C07D209/12 радикалы, замещенные атомами кислорода C07D213/50 кетогруппы C07D307/46 связанные двойными связями атомы кислорода или два атома кислорода, связанные простыми связями с одним и тем же атомом углерода C07D333/16 атомами кислорода A61K31/12 кетоны A61K31/341 не конденсированные с другим кольцом, например ранитидин, фуросемид, буфетолол, мускарин A61K31/381 содержащие пятичленные кольца A61K31/404 индолы, например пиндолол A61K31/44 не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их A61P35/00 Противоопухолевые средства |
Автор(ы): | БОМБАРДЕЛЛИ Эцио (IT), ВАЛЕНТИ Пьеро (IT) |
Патентообладатель(и): | ИНДЕНА С.П.А. (IT) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1998-06-12 публикация патента:
10.05.2003 |
Изобретение относится к новым производным халконов общей формулы (А)

где Ar - фенил, который может быть незамещенным либо замещенным одним, двумя либо тремя заместителями, независимо выбираемыми из числа Cl, Br, F, -OMe, NO2, CF3, C1-4 низшего алкила, -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCH3; 2-тиенил, 2-фурил; 3-пиридил; 4-пиридил либо 3-индолил; R - -OCH2R1, где R1 выбирают из числа -СН= СМе2, -СМе=СН2, -C
CH; при условии, что в случае, когда Ar представляет собой фенил, С4-алкилфенил, 4-метоксифенил или 3,4-диметоксифенил, R может быть любым за исключением 3-метил-2-бутенилоксигруппы. Упомянутые соединения обладают ценной антипролиферативной активностью как в отношении чувствительных раковых клеток, так и клеток, устойчивых к традиционным химиотерапевтическим лекарственным препаратам. Изобретение также включает фармацевтическую композицию на основе соединений формулы А. Технический результат: новые соединения и фармкомпозиции, которые могут быть использованы в медицине для лечения или предупреждения климактерических расстройств или остеопороза. 4 с. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2

где Ar - фенил, который может быть незамещенным либо замещенным одним, двумя либо тремя заместителями, независимо выбираемыми из числа Cl, Br, F, -OMe, NO2, CF3, C1-4 низшего алкила, -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCH3; 2-тиенил, 2-фурил; 3-пиридил; 4-пиридил либо 3-индолил; R - -OCH2R1, где R1 выбирают из числа -СН= СМе2, -СМе=СН2, -C

Формула изобретения
1. Халконы, имеющие общую формулу (А)
где Ar - фенил, который может быть незамещенным либо замещенным одним, двумя либо тремя заместителями, независимо выбираемыми из числа Cl, Br, F, -ОМе, NO2, CF3, C1-4 низшего алкила, -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCH3; 2-тиенил, 2-фурил; 3-пиридил; 4-пиридил либо 3-индолил;
R - -ОСН2R1, где R1 выбирают из числа -СН= СМе2, -СМе= СН2, -C

1-[2-гидрокси-4-(3-метилбут-2-енилокси)-фенил] -3(пиридин-4-ил)-пропен-1-она,
1-[2-гидрокси-4-(3-метилбут-2-енилокси)-фенил] -3(пиридин-3-ил)-пропен-1-она,
1-[2-гидрокси-4-(3-метилбут-2-енилокси)-фенил] -3-(4-ацетамидофенил)-пропен-1-она,
1-[2-гидрокси-4-(2-метилаллилокси)-фенил] -3-(4-диметиламинофенил)-пропен-1-она,
1-[2-гидрокси-4-(3-метилбут-2-енилокси)-фенил] -3-(индол-3-ил)-пропен-1-она,
1-[2-гидрокси-4-(2-метилаллилокси)-фенил] -3-(индол-3-ил)-пропен-1-она,
1-[2-гидрокси-4-(проп-2-инилокси)-фенил] -3-(индол-3-ил)пропен-1-она,
1-[2-гидрокси-4-(2-метилаллилокси)-(фенил] -3-(пиридин-3-ил)-пропен-1-она,
1-[2-гидрокси-4-(2-метилаллилокси)-фенил] -3-(3-метоксифенил)-пропен-1-она,
1-[2-гидрокси-4-(проп-2-инилокси)-фенил] -3-(пиридин-3-ил)пропен-1-она. 4. Фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативной активностью, содержащая фармацевтически приемлемый наполнитель и эффективное количество халкона в качестве активного ингредиента, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента использовано соединение, имеющее общую формулу (А)

где Ar - фенил, который может быть незамещенным либо замещенным одним, двумя либо тремя заместителями, независимо выбираемыми из числа Cl, Br, F, -ОМе, NO2, CF3, C1-4 низшего алкила, -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCH3; 2-тиенил, 2-фурил; 3-пиридил; 4-пиридил либо 3-индолил;
R - -ОСН2R1 где R1 выбирают из числа -СН= СМе2, -СМе= СН2, -C


где Ar представляет собой С4-алкилфенил, 4-метоксифенил или 3,4-диметоксифенил;
R представляет собой 3-метил-2-бутенилоксигруппу,
в качестве средства для изготовления фармацевтической композиции для лечения или предупреждения опухолей, лечения или предупреждения климактерических расстройств, лечения или предупреждения остеопороза. 7. Средство для изготовления фармацевтической композиции для лечения или предупреждения опухолей, лечения или предупреждения климактерических расстройств, лечения или предупреждения остеопороза, представляющее собой соединение общей формулы (А)

где Ar - фенил, который может быть незамещенным либо замещенным одним, двумя либо тремя заместителями, независимо выбираемыми из числа Cl, Br, F, -ОМе, NO2, CF3, C1-4 низшего алкила, -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCH3; 2-тиенил, 2-фурил; 3-пиридил; 4-пиридил либо 3-индолил;
R - -ОСН2R1, где R1 выбирают из числа -СН= СМе2, -СМе= СН2, -C

Описание изобретения к патенту
Настоящее изобретение относится к новому классу соединений, имеющих структуру, родственную определенным природным и синтетическим халконам, а также к способам получения упомянутых соединений и их фармакологическому использованию. Соединение 1,3-дифенил-2-пропен-1-он известно под своим общепринятым названием "халкон". Многие естественные флавоноиды имеют структурное сходство с халконом и именуются своим родовым названием "халконы". Кроме того, недавно было показано, что определенные флавоноиды, в том числе и те из них, которые относятся к классу халконов, обладают противораковой активностью (Cancer Research, 48, 5754, 1988) и химиопрофилактической активностью в отношении опухолей некоторых видов (J. Nat. Prod., 53, 23, 1990). В частности, было показано, что кверцитин, убиквитарный флавоноид, обнаруживаемый в растениях, оказывает воздействие на пролиферацию лейкозных клеток человека (Br. J. of Haematology, 75, 489, 1990), клеток других линий (Br. J. Cancer, 62, 94, 942, 1990; Int. J. Cancer, 46, 112, 1990; Gynecologic Oncology, 45, 13, 1992) и проявляет синергизм в сочетании с обычными лекарственными препаратами, препятствующими росту опухолевых клеток. Наряду с этим оказалось, что некоторые естественные либо синтетические халконы, описанные в публикации нашей Международной заявки WO 91/17749 и публикации нашей Международной заявки WO 96/19209 (Бейлорский медицинский колледж (Baylor College of Medicine)) обладают значительной антипролиферативной активностью в отношении большого числа различных линий клеток. Несмотря на то что механизм действия упомянутой антипролиферативной активности флавоноидов и халконов все еще неизвестен, полагают, что он связан с взаимодействием упомянутых соединений с рецепторами эстрогена типа II. Действие упомянутых полифенольных соединений in vivo, несомненно, является более сложным. Все упомянутые соединения, в целом, характеризуются почти полной нерастворимостью в воде и in vivo крайне низкой биодоступностью, что связано с ускоренным метаболизмом фенолов и явно выраженным сродством с липидами и белками. Неожиданно было установлено, что определенные новые халконы, производные халконов и аналоги халконов, в частности, те из них, у которых фенильное кольцо в 3 положении заменяется либо замещается кольцами, в состав которых входит один либо несколько гетероатомов, обладают повышенной антипролиферативной активностью как в отношении чувствительных раковых клеток, так и в отношении клеток, устойчивых к обычным химиотерапевтическим лекарственным препаратам, в том числе и к противоопухолевым средствам последнего поколения паклитакселу и доцетакселу. Итак, в соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения предоставляются соединения общей формулы (А)
где Ar - фенил, который может быть незамещенным либо замещенным одним, двумя либо тремя заместителями, независимо выбираемыми из числа Cl, Br, F, -ОМе, NO2, CF3, C1-4 низшего алкила (в предпочтительном варианте метила), -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCH3; 2-тиенил, 2-фурил; 3-пиридил; 4-пиридил либо 3-индолил;
R - -OCH2R1, где R1 выбирают из числа -СН=СМе2, -СМе=СН2, -C


Соединения формулы (А), включающие основную аминогруппу, могут превращаться в соли, получаемые добавлением кислоты, с помощью фармацевтически приемлемых кислот, например, хлористоводородной и фосфорной кислот, и упомянутые соли включены в настоящее изобретение. Настоящее изобретение включает также использование соединений Формулы (А) для лечения и профилактики опухолей, в частности матки, яичника и грудной железы, а также для лечения и профилактики климактерических расстройств и остеопороза. Настоящее изобретение дополнительно включает фармацевтические композиции, в состав которых входят упомянутые соединения Формулы (А) и один либо несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. Результаты экспериментов in vitro показали, что соединения, соответствующие настоящему изобретению, обладают явно выраженным сродством с рецепторами эстрогена типа II и являются ингибиторами тирозиназы. Наряду с этим они могут угнетать активность белкового насоса Р-170, опосредующего множественную лекарственную устойчивость (MHR) опухолевых клеток, и антагонизировать пролиферацию как гормонозависимых, так и химиорезистентных опухолевых клеток в равной пропорции. Механизмы действия упомянутых соединений Формулы (А), вероятнее всего, отличаются от механизма действия ранее известных структурно-родственных соединений (в том числе естественных халконов), поскольку они могут полностью угнетать белок Р-170. В связи с этим упомянутые соединения, соответствующие настоящему изобретению, демонстрируют более явно выраженную активность, как in vitro, так и in vivo, по сравнению с другими продуктами, ранее известными в данной области. Сродство некоторых соединений с рецепторами типа II и антипролиферативная активность в отношении клеток опухоли яичника представлены в Таблицах 1 и 2. Связывание с рецепторами эстрогена типа II оценивали на клетках опухоли яичника и опухолевых клетках других органов-мишеней. Упомянутые клетки выращивали монослоем по известным методикам, описание которых приведено в литературных источниках. С целью воспроизводимости экспериментов упомянутые клетки еженедельно трипсинизировали и наносили на планшеты плотностью 8

a) посредством реакции эквимолярного раствора ацетофенона и соответствующего альдегида в этиловом спирте в присутствии KOH; и
b) посредством реакции эквимолярного раствора ацетофенона и соответствующего альдегида в этиловом спирте в присутствии пиперидина и уксусной кислоты со слабым противотоком. В конце упомянутой реакции продукты могут кристаллизоваться из спиртового раствора либо очищаться посредством хроматографирования. Полученные продукты реакции, как правило, имеют высокую степень чистоты, благодаря чему кристаллизации, как правило, оказывается достаточно для получения необходимых продуктов с высокой степенью чистоты. Приведенные далее примеры подробнее иллюстрируют настоящее изобретении без ограничения его объема. Пример I - Общие условия получения халконов. Способ А
50% раствор KOH добавляют к эквимолярному раствору ацетофенона (0,075 моль) и альдегида (0,075 моль) в 95% этаноле; упомянутое добавление осуществляют с энергичным перемешиванием при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи, после чего разбавляют водой и подкисляют; полученный осадок отфильтровывают и сушат в вакууме. Полученные соединения кристаллизуют этанолом либо вначале отделяют посредством хроматографирования с последующей кристаллизацией с помощью этанола. Способ В
Раствор ацетофенона (0,075 моль), альдегида (0,075 моль), пиперидина (15 мл) и уксусной кислоты (75 мл) в 95% этиловом спирте (80 мл) нагревают с противотоком в течение 5 часов. К упомянутому раствору для удаления воды добавляют молекулярные сита и полученный раствор отстаивают в течение ночи. Полученный осадок собирают и кристаллизуют. В случае, если продукт в подобных условиях в осадок не выпадает, растворитель выпаривают в вакууме и полученный остаток очищают посредством гель-хроматографирования. Пример II - Получение 1-[2-гидрокси-4-(3-метилбут-2-енилокси)-фенил]-3(пиридин-4-ил)-пропен-1-она; Соединение I. 50% раствор KOH (3 мл) прикапывают с перемешиванием к раствору, включающему 2,2 г (10 ммоль) 2-гидрокси-4-(3-метилбут-2-енилокси)-ацетофенона и 1,07 г (10 ммоль) пиридин-4-карбоксиальдегида в 25 мл 95% этанола. Полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего выливают в 60 мл воды. После этого полученный раствор подкисляют с помощью разбавленной HCl, после чего фильтруют; полученный остаток дважды кристаллизуют с помощью 95% этанола. В результате этого получают 1,9 г продукта, имеющего следующие характеристики: температура плавления 99-100oС; 1H ЯМР






Раствор, включающий 1,9 г (10 ммоль) 2-гидрокси-4-(проп-2-енилокси)-ацетофенона, 1,45 г (10 ммоль) индол-3-карбоксиальдегида, 11 мл 95% этанола, 2 мл пиперидина и 15 мл ледяной уксусной кислоты, нагревают с противотоком в течение 5 часов. После добавления молекулярных сит полученный раствор отстаивают в течение ночи; после этого упомянутый раствор упаривают насухо и подвергают гель-хроматографированию с элюированием смесью петролейного эфира/этилацетата в соотношении 3:1. После удаления исходного ацетофенона собирают 0,8 г необходимого продукта, имеющего следующие характеристики: температура плавления 228-230oС; 1H ЯМР




Класс C07C49/84 содержащие простые эфирные, группы , или
Класс C07D209/12 радикалы, замещенные атомами кислорода
Класс C07D307/46 связанные двойными связями атомы кислорода или два атома кислорода, связанные простыми связями с одним и тем же атомом углерода
Класс C07D333/16 атомами кислорода
Класс A61K31/341 не конденсированные с другим кольцом, например ранитидин, фуросемид, буфетолол, мускарин
Класс A61K31/381 содержащие пятичленные кольца
Класс A61K31/404 индолы, например пиндолол
Класс A61K31/44 не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их
Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства