халконы, обладающие антипролиферативной активностью

Формула изобретения

1. Халконы, имеющие общую формулу (А)



где Ar - фенил, который может быть незамещенным либо замещенным одним, двумя либо тремя заместителями, независимо выбираемыми из числа Cl, Br, F, -ОМе, NO₂, CF₃, C_1-4 низшего алкила, -NMe₂, -NEt₂, -SCH₃, -NHCOCH₃; 2-тиенил, 2-фурил; 3-пиридил; 4-пиридил либо 3-индолил;

R - -ОСН₂R₁, где R₁ выбирают из числа -СН= СМе₂, -СМе= СН₂, -CCH; при условии, что в случае, когда Ar представляет собой фенил, С₄-алкилфенил, 4-метоксифенил или 3,4-диметоксифенил, R может быть любым, за исключением 3-метил-2-бутенилоксигруппы.

2. Халконы по п. 1, где Ar выбирают из числа незамещенного фенила, 4-диметиламинофенила, 4-ацетамидофенила, 3-пиридила, 4-пиридила и 3-индолила.

3. Соединение по п. 1, которое выбирают из

1-[2-гидрокси-4-(3-метилбут-2-енилокси)-фенил] -3(пиридин-4-ил)-пропен-1-она,

1-[2-гидрокси-4-(3-метилбут-2-енилокси)-фенил] -3(пиридин-3-ил)-пропен-1-она,

1-[2-гидрокси-4-(3-метилбут-2-енилокси)-фенил] -3-(4-ацетамидофенил)-пропен-1-она,

1-[2-гидрокси-4-(2-метилаллилокси)-фенил] -3-(4-диметиламинофенил)-пропен-1-она,

1-[2-гидрокси-4-(3-метилбут-2-енилокси)-фенил] -3-(индол-3-ил)-пропен-1-она,

1-[2-гидрокси-4-(2-метилаллилокси)-фенил] -3-(индол-3-ил)-пропен-1-она,

1-[2-гидрокси-4-(проп-2-инилокси)-фенил] -3-(индол-3-ил)пропен-1-она,

1-[2-гидрокси-4-(2-метилаллилокси)-(фенил] -3-(пиридин-3-ил)-пропен-1-она,

1-[2-гидрокси-4-(2-метилаллилокси)-фенил] -3-(3-метоксифенил)-пропен-1-она,

1-[2-гидрокси-4-(проп-2-инилокси)-фенил] -3-(пиридин-3-ил)пропен-1-она.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативной активностью, содержащая фармацевтически приемлемый наполнитель и эффективное количество халкона в качестве активного ингредиента, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента использовано соединение, имеющее общую формулу (А)



где Ar - фенил, который может быть незамещенным либо замещенным одним, двумя либо тремя заместителями, независимо выбираемыми из числа Cl, Br, F, -ОМе, NO₂, CF₃, C_1-4 низшего алкила, -NMe₂, -NEt₂, -SCH₃, -NHCOCH₃; 2-тиенил, 2-фурил; 3-пиридил; 4-пиридил либо 3-индолил;

R - -ОСН₂R₁ где R₁ выбирают из числа -СН= СМе₂, -СМе= СН₂, -CCH; при условии, что в случае, когда Ar представляет собой фенил, R может быть любым, за исключением 3-метил-2-бутенилоксигруппы.

5. Соединение по любому из пп. 1-3 для использования в качестве фармацевтического препарата, обладающего антипролиферативной активностью.

6. Применение соединения общей формулы (А)



где Ar представляет собой С₄-алкилфенил, 4-метоксифенил или 3,4-диметоксифенил;

R представляет собой 3-метил-2-бутенилоксигруппу,

в качестве средства для изготовления фармацевтической композиции для лечения или предупреждения опухолей, лечения или предупреждения климактерических расстройств, лечения или предупреждения остеопороза.

7. Средство для изготовления фармацевтической композиции для лечения или предупреждения опухолей, лечения или предупреждения климактерических расстройств, лечения или предупреждения остеопороза, представляющее собой соединение общей формулы (А)



где Ar - фенил, который может быть незамещенным либо замещенным одним, двумя либо тремя заместителями, независимо выбираемыми из числа Cl, Br, F, -ОМе, NO₂, CF₃, C_1-4 низшего алкила, -NMe₂, -NEt₂, -SCH₃, -NHCOCH₃; 2-тиенил, 2-фурил; 3-пиридил; 4-пиридил либо 3-индолил;

R - -ОСН₂R₁, где R₁ выбирают из числа -СН= СМе₂, -СМе= СН₂, -CCH; при условии, что в случае, когда Ar представляет собой фенил, R может быть любым, за исключением 3-метил-2-бутенилоксигруппы.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новому классу соединений, имеющих структуру, родственную определенным природным и синтетическим халконам, а также к способам получения упомянутых соединений и их фармакологическому использованию.

Соединение 1,3-дифенил-2-пропен-1-он известно под своим общепринятым названием "халкон". Многие естественные флавоноиды имеют структурное сходство с халконом и именуются своим родовым названием "халконы". Кроме того, недавно было показано, что определенные флавоноиды, в том числе и те из них, которые относятся к классу халконов, обладают противораковой активностью (Cancer Research, 48, 5754, 1988) и химиопрофилактической активностью в отношении опухолей некоторых видов (J. Nat. Prod., 53, 23, 1990).

В частности, было показано, что кверцитин, убиквитарный флавоноид, обнаруживаемый в растениях, оказывает воздействие на пролиферацию лейкозных клеток человека (Br. J. of Haematology, 75, 489, 1990), клеток других линий (Br. J. Cancer, 62, 94, 942, 1990; Int. J. Cancer, 46, 112, 1990; Gynecologic Oncology, 45, 13, 1992) и проявляет синергизм в сочетании с обычными лекарственными препаратами, препятствующими росту опухолевых клеток.

Наряду с этим оказалось, что некоторые естественные либо синтетические халконы, описанные в публикации нашей Международной заявки WO 91/17749 и публикации нашей Международной заявки WO 96/19209 (Бейлорский медицинский колледж (Baylor College of Medicine)) обладают значительной антипролиферативной активностью в отношении большого числа различных линий клеток.

Несмотря на то что механизм действия упомянутой антипролиферативной активности флавоноидов и халконов все еще неизвестен, полагают, что он связан с взаимодействием упомянутых соединений с рецепторами эстрогена типа II.

Действие упомянутых полифенольных соединений in vivo, несомненно, является более сложным. Все упомянутые соединения, в целом, характеризуются почти полной нерастворимостью в воде и in vivo крайне низкой биодоступностью, что связано с ускоренным метаболизмом фенолов и явно выраженным сродством с липидами и белками.

Неожиданно было установлено, что определенные новые халконы, производные халконов и аналоги халконов, в частности, те из них, у которых фенильное кольцо в 3 положении заменяется либо замещается кольцами, в состав которых входит один либо несколько гетероатомов, обладают повышенной антипролиферативной активностью как в отношении чувствительных раковых клеток, так и в отношении клеток, устойчивых к обычным химиотерапевтическим лекарственным препаратам, в том числе и к противоопухолевым средствам последнего поколения паклитакселу и доцетакселу.

Итак, в соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения предоставляются соединения общей формулы (А)



где Ar - фенил, который может быть незамещенным либо замещенным одним, двумя либо тремя заместителями, независимо выбираемыми из числа Cl, Br, F, -ОМе, NO₂, CF₃, C_1-4 низшего алкила (в предпочтительном варианте метила), -NMe₂, -NEt₂, -SCH₃, -NHCOCH₃; 2-тиенил, 2-фурил; 3-пиридил; 4-пиридил либо 3-индолил;

R - -OCH₂R₁, где R₁ выбирают из числа -СН=СМе₂, -СМе=СН₂, -CCH; при условии, что в случае, когда Ar представляет собой фенил, С₄-алкилфенил, 4-метоксифенил или 3,4-диметоксифенил, R может быть любым за исключением 3-метил-2-бутенилоксигруппы.

В пределах этого класса Ar в предпочтительном варианте выбирают из числа незамещенного фенила, 3-пиридила, 4-пиридила и 3-индолила. В частности, предпочтительными являются соединения, в которых R представляет собой -ОСН₂-СН=СМе₂, -ОСН₂-СМе=СН₂ либо -OCH₂-CCH.

Соединения формулы (А), включающие основную аминогруппу, могут превращаться в соли, получаемые добавлением кислоты, с помощью фармацевтически приемлемых кислот, например, хлористоводородной и фосфорной кислот, и упомянутые соли включены в настоящее изобретение.

Настоящее изобретение включает также использование соединений Формулы (А) для лечения и профилактики опухолей, в частности матки, яичника и грудной железы, а также для лечения и профилактики климактерических расстройств и остеопороза. Настоящее изобретение дополнительно включает фармацевтические композиции, в состав которых входят упомянутые соединения Формулы (А) и один либо несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.

Результаты экспериментов in vitro показали, что соединения, соответствующие настоящему изобретению, обладают явно выраженным сродством с рецепторами эстрогена типа II и являются ингибиторами тирозиназы. Наряду с этим они могут угнетать активность белкового насоса Р-170, опосредующего множественную лекарственную устойчивость (MHR) опухолевых клеток, и антагонизировать пролиферацию как гормонозависимых, так и химиорезистентных опухолевых клеток в равной пропорции.

Механизмы действия упомянутых соединений Формулы (А), вероятнее всего, отличаются от механизма действия ранее известных структурно-родственных соединений (в том числе естественных халконов), поскольку они могут полностью угнетать белок Р-170. В связи с этим упомянутые соединения, соответствующие настоящему изобретению, демонстрируют более явно выраженную активность, как in vitro, так и in vivo, по сравнению с другими продуктами, ранее известными в данной области.

Сродство некоторых соединений с рецепторами типа II и антипролиферативная активность в отношении клеток опухоли яичника представлены в Таблицах 1 и 2.

Связывание с рецепторами эстрогена типа II оценивали на клетках опухоли яичника и опухолевых клетках других органов-мишеней. Упомянутые клетки выращивали монослоем по известным методикам, описание которых приведено в литературных источниках. С целью воспроизводимости экспериментов упомянутые клетки еженедельно трипсинизировали и наносили на планшеты плотностью 810⁴ клеток/см² и инкубировали при температуре 37^oС в воздухе, содержащем 5% СО₂.

Различные экспериментальные соединения, растворенные в этиловом спирте, добавляли в виде серийных разведений; обработанные и контрольные клетки инкубировали с ³H-эстрадиолом либо в присутствии диэтилстильбэстрола в соответствии со способами, описание которых представлено в литературных источниках. Антипролиферативную активность проверяли подобным же образом посредством добавления соединений, растворенных в диметилсульфоксиде, к питательной среде с последующим подсчетом клеток через 72 ч.

Соединения, соответствующие настоящему изобретению, угнетают пролиферацию клеток in vivo, что может быть продемонстрировано путем определения величины опухолей, имплантированных бестимусным "голым" мышам посредством методик, множество которых описано в литературных источниках.

Обработка животных дозами в пределах от 1 мг/кг до 200 мг/кг вызывает явно выраженное уменьшение опухолей в размерах при полном перерождении опухоли у многих обработанных животных.

Соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут вводиться энтерально либо парентерально (например, перорально либо посредством инъецирования) с фармацевтически приемлемыми носителями. Дозировки для лечения и профилактики опухолей с помощью соединений, соответствующих настоящему изобретению (которые по существу нетоксичны), могут колебаться в пределах от 50 мг до 1000 мг/день в течение периода времени от месяца до нескольких лет в зависимости от природы и тяжести заболевания.

Соединения, соответствующие настоящему изобретению, особо пригодны при комбинированном лечении вместе с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами и/либо физическими противораковыми методами лечения, например лучевой терапией. Упомянутые соединения могут, например, вводиться при противораковой терапии перед применением лекарственных препаратов, препятствующих росту опухолевых клеток, благодаря чему дозировка последних, и следовательно, нежелательные побочные эффекты могут быть снижены на благо пациенту.

Учитывая четко выраженную антипролиферативную активность упомянутых соединений, соответствующих настоящему изобретению, в отношении гормонозависимых опухолевых клеток и активность в отношении протеинкиназы лечение пациентов может быть продолжено после традиционной химиотерапии либо хирургической операции по удалению опухоли с целью предотвращения распространения метастаз. Те же самые соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут быть использованы в профилактическом лечении для предотвращения опухолей матки, яичника и грудной железы, а также для уменьшения типичных климактерических расстройств.

В подобных случаях упомянутая дозировка может колебаться в пределах от 5 мг/кг до 100 мг/кг/день и упомянутые продукты, кроме того, могут вводиться перорально в виде лекарственных препаратов, включающих фосфолипиды, которые облегчают их всасывание.

Соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут быть синтезированы двумя основными способами:

a) посредством реакции эквимолярного раствора ацетофенона и соответствующего альдегида в этиловом спирте в присутствии KOH; и

b) посредством реакции эквимолярного раствора ацетофенона и соответствующего альдегида в этиловом спирте в присутствии пиперидина и уксусной кислоты со слабым противотоком.

В конце упомянутой реакции продукты могут кристаллизоваться из спиртового раствора либо очищаться посредством хроматографирования. Полученные продукты реакции, как правило, имеют высокую степень чистоты, благодаря чему кристаллизации, как правило, оказывается достаточно для получения необходимых продуктов с высокой степенью чистоты.

Приведенные далее примеры подробнее иллюстрируют настоящее изобретении без ограничения его объема.

Пример I - Общие условия получения халконов.

Способ А

50% раствор KOH добавляют к эквимолярному раствору ацетофенона (0,075 моль) и альдегида (0,075 моль) в 95% этаноле; упомянутое добавление осуществляют с энергичным перемешиванием при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи, после чего разбавляют водой и подкисляют; полученный осадок отфильтровывают и сушат в вакууме. Полученные соединения кристаллизуют этанолом либо вначале отделяют посредством хроматографирования с последующей кристаллизацией с помощью этанола.

Способ В

Раствор ацетофенона (0,075 моль), альдегида (0,075 моль), пиперидина (15 мл) и уксусной кислоты (75 мл) в 95% этиловом спирте (80 мл) нагревают с противотоком в течение 5 часов. К упомянутому раствору для удаления воды добавляют молекулярные сита и полученный раствор отстаивают в течение ночи. Полученный осадок собирают и кристаллизуют. В случае, если продукт в подобных условиях в осадок не выпадает, растворитель выпаривают в вакууме и полученный остаток очищают посредством гель-хроматографирования.

Пример II - Получение 1-[2-гидрокси-4-(3-метилбут-2-енилокси)-фенил]-3(пиридин-4-ил)-пропен-1-она; Соединение I.

50% раствор KOH (3 мл) прикапывают с перемешиванием к раствору, включающему 2,2 г (10 ммоль) 2-гидрокси-4-(3-метилбут-2-енилокси)-ацетофенона и 1,07 г (10 ммоль) пиридин-4-карбоксиальдегида в 25 мл 95% этанола. Полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего выливают в 60 мл воды. После этого полученный раствор подкисляют с помощью разбавленной HCl, после чего фильтруют; полученный остаток дважды кристаллизуют с помощью 95% этанола. В результате этого получают 1,9 г продукта, имеющего следующие характеристики: температура плавления 99-100^oС; ¹H ЯМР (CHCl₃): 1,68 (синглет, 3Н, СН₃), 1,7 (синглет, 3Н, СН₃), 4,53 (дублет, 2Н, ОСН₂), 5,45 (мультиплет, 1Н, СН=), 6,5-6,7 (мультиплет, 2Н, олефины), 8,7-9,1 (мультиплет, 7Н, Ar). Масс-спектрометрия: M/z (%): 309 (М⁺, 7,57), 241 (59,12), 163 (62,41), 69 (100).

Пример III - Получение 1-[2-гидрокси-4-(3-метилбут-2-енилокси)-фенил]-3(пиридин-3-ил)-пропен-1-она; Соединение II.

50% раствор KOH (3 мл) прикапывают с перемешиванием к раствору, включающему 2,2 г (10 ммоль) 2-гидрокси-4-(3-метилбут-2-енилокси)-ацетофенона и 1,07 г (10 ммоль) пиридин-3-карбоксиальдегида в 25 мл 95% этанола. Полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего выливают в 60 мл воды. После этого полученный раствор подкисляют с помощью разбавленной HCl, после чего фильтруют; полученный остаток дважды кристаллизуют с помощью 95% этанола. В результате этого получают 1,6 г продукта, имеющего следующие характеристики: температура плавления 177-79^oС; ¹H ЯМР (CHCl₃): 1,65 (синглет, 3Н, СН₃), 1,72 (синглет, 3Н, СН₃), 4,64 (дублет, 2Н, ОСН₂), 5,42 (мультиплет, 1Н, СН=), 6,5-6,65 (мультиплет, 2Н, олефины), 7,8-9,4 (мультиплет, 7Н, Ar). Масс-спектрометрия: M/z (%): 309 (M⁺, 10,76), 241 (71,17), 163 (43,17), 69 (100).

Пример IV - Получение 1-[2-гидрокси-4-(3-метилбут-2-енилокси)-фенил]-3-(4-ацетамидофенил)-пропен-1-она; Соединение III.

50% раствор KOH (3 мл) прикапывают с перемешиванием к раствору, включающему 2,2 г (10 ммоль) 2-гидрокси-4-(3-метилбут-2-енилокси)-ацетофенона и 1,63 г (10 ммоль) 4-ацетамидбензальдегида в 25 мл 95% этанола. После этого полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего выливают в 60 мл воды. Полученный раствор подкисляют с помощью разбавленной HCl и экстрагируют метиленхлоридом. Полученный органический раствор промывают водой, обезвоживают и упаривают насухо. Полученный остаток очищают гель-хроматографированием с элюированием смесью толуола/этилацетата в соотношении 9: 1. После сбора исходного ацетофенона (30%) элюируют необходимый продукт, имеющий следующие характеристики: температура плавления 150-152^oС; ¹H ЯМР (CHCl₃): 1,75 (синглет, 3Н, СН₃), 1,8 (синглет, 3Н, СН₃), 2,2 (синглет, 3Н, СОСН₃), 4,55 (дублет, 2Н, ОСН₂), 5,6 (мультиплет, 1Н, СН=), 6,4-6,5 (мультиплет, 2Н, олефины), 7,3 (широкий, 1Н, NH), 7,4-7,9 (мультиплет, 7Н, Ar). Масс-спектрометрия: M/z (%): 365 (M⁺, 48,38), 297 (100), 148 (70,77), 69 (97,15).

Пример V - Получение 1-[2-гидрокси-4-(2-метилаллилокси)-фенил]-3-(4-диметиламинофенил]-пропен-1-она, Соединение IV.

Раствор, включающий 2,06 г (10 ммоль) 2-гидрокси-4-(2-метилаллилокси)ацетофенона, 1,79 г (10 ммоль) 4-диметиламинбензальдегида, 11 мл 95% этанола, 2 мл пиперидина и 15 мл ледяной уксусной кислоты нагревают с противотоком в течение 5 часов. После добавления молекулярных сит полученный раствор отстаивают в течение ночи. После этого упомянутый раствор фильтруют и полученный осадок кристаллизуют с помощью 95% этанола. В результате этого получают 0,75 г продукта, имеющего следующие характеристики: температура плавления 85-87^oС; ¹H ЯМР (CHCl₃): 1,85 (синглет, 3Н, СН₃), 4,48 (синглет, 2Н, СН₂= ), 5,05 (дублет, 2Н, ОСН₂), 6,4-6,5 (мультиплет, 2Н, олефины), 6,6-7,9 (мультиплет, 7Н, Ar). Масс-спектрометрия: M/z (%): 337 (M⁺, 55,97), 147 (100), 134 (67,67), 55 (8,87).

Пример VI - Получение 1-[2-гидрокси-4-(3-метилбут-2-енилокси)-фенил]-3-(индол-3-ил)-пропен-1-она; Соединение V.

Раствор, включающий 2,2 г (10 ммоль) 2-гидрокси-4-(2-енилокси)-ацетофенона, 1,45 г (10 ммоль) индол-3-карбоксиальдегида, 11 мл 95% этанола, 2 мл пиперидина и 15 мл ледяной уксусной кислоты нагревают с противотоком в течение 5 ч. После добавления молекулярных сит полученный раствор отстаивают в течение ночи; после этого упомянутый раствор упаривают насухо и подвергают гель-хроматографированию с элюированием смесью петролейного эфира/этилацетата в соотношении 3:7. После удаления исходного ацетофенона собирают 0,8 г необходимого продукта, имеющего следующие характеристики: температура плавления 228-230^oС (толуол); ¹H ЯМР (диметилсульфоксид): 1,72 (синглет, 3Н, СН₃), 1,76 (синглет, 3Н, СН₃), 4,64 (дублет, 2Н, ОСН₂), 5,45 (триплет, 1Н, СН=), 6,5-6,6 (мультиплет, 2Н, олефины), 7,2-8,2 (мультиплет, 8Н, Ar), 12 (синглет, 1Н, ОН). Масс-спектрометрия: M/z (%): 347 (M⁺, 55,88), 143 (100), 130 (85,83), 69 (40,80).

Пример VII - Получение 1-[2-гидрокси-4-(2-метилаллилокси)-фенил]-3-(индол-3-ил)-пропен-1-она; Соединение VI.

Раствор, включающий 2,06 г (10 ммоль) 2-гидрокси-4-(2-метилаллилокси)ацетофенона, 1,45 г (10 ммоль) индол-3-карбоксиальдегида, 11 мл 95% этанола, 2 мл пиперидина и 15 мл ледяной уксусной кислоты, нагревают с противотоком в течение 5 ч. После добавления молекулярных сит полученный раствор отстаивают в течение ночи; после этого упомянутый раствор упаривают насухо и подвергают гель-хроматографированию с элюированием смесью петролейного эфира/этилацетата в соотношении 3:1. После удаления исходного ацетофенона собирают 0,7 г необходимого продукта, имеющего следующие характеристики: температура плавления 29-30^oС; ¹Н ЯМР (CHCl₃): 1,8 (синглет, 3Н, СН₃), 4,55 (синглет, 2Н, СН₂=), 5,05 (дублет, 2Н, ОСН₂), 6,4-6,5 (мультиплет, 2Н, олефины), 7,4-7,9 (мультиплет, 8Н, Ar). Масс-спектрометрия: M/z (%): 333 (M⁺, 44,03), 143 (100), 130 (48,23), 115 (17,10).

Пример VIII - Получение 1-[2-гидрокси-4-(проп-2-инилокси)-фенил]-3-(индол-3-ил)пропен-1-она, Соединение VII

Раствор, включающий 1,9 г (10 ммоль) 2-гидрокси-4-(проп-2-енилокси)-ацетофенона, 1,45 г (10 ммоль) индол-3-карбоксиальдегида, 11 мл 95% этанола, 2 мл пиперидина и 15 мл ледяной уксусной кислоты, нагревают с противотоком в течение 5 часов. После добавления молекулярных сит полученный раствор отстаивают в течение ночи; после этого упомянутый раствор упаривают насухо и подвергают гель-хроматографированию с элюированием смесью петролейного эфира/этилацетата в соотношении 3:1. После удаления исходного ацетофенона собирают 0,8 г необходимого продукта, имеющего следующие характеристики: температура плавления 228-230^oС; ¹H ЯМР (CHCl₃): 2,5 (триплет, 1Н, СН=), 4,65 (синглет, 2Н, ОСН₂), 6,4-6,5 (мультиплет, 2Н, олефины), 7,1-8,2 (мультиплет, 9Н, Ar и NH), 11 (широкий, 1Н, ОН). Масс-спектрометрия: M/z (%): 317 (М⁺, 27,02), 143 (50,70), 130 (23,40), 91 (41,09).

Пример IX - Получение 1-[2-гидрокси-4-(2-метилаллилокси)-фенил] -3-(пиридин-3-ил)-пропен-1-она, Соединение VIII.

50% раствор KOH (3 мл) прикапывают с перемешиванием к раствору, включающему 2,06 г (10 ммоль) 2-гидрокси-4-(2-метилаллилокси)-ацетофенона и 1,07 г (10 ммоль) пиридин-3-карбоксиальдегида в 25 мл 95% этанола. Полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего выливают в 60 мл воды. После этого полученный раствор подкисляют с помощью разбавленной HCl, после чего фильтруют; полученный остаток кристаллизуют с помощью 95% этанола. В результате этого получают 1,4 г продукта, имеющего следующие характеристики: температура плавления 164-166^oС; ¹Н ЯМР (CHCl₃): 1,8 (синглет, 3Н, СН₃), 4,5 (синглет, 2Н, СН₂=), 5,8 (дублет, 2Н, ОСН₂), 6,4-6,6 (мультиплет, 2Н, олефины), 7,3-8,9 (мультиплет, 7Н, Ar). Масс-спектрометрия: M/z (%): 295 (M⁺, 45,98), 240 (21,93), 217 (35,55), 132 (24,23), 55 (100).

Пример X - Получение 1-[2-гидрокси-4-(2-метилаллилокси)-фенил]-3-(3-метоксифенил)-пропен-1-она; Соединение IX.

50% раствор KOH (3 мл) прикапывают с перемешиванием к раствору, включающему 2,06 г (10 ммоль) 2-гидрокси-4-(2-метилаллилокси)-ацетофенона и 1,36 г (10 ммоль) 3-метоксибензальдегида в 25 мл 95% этанола. Полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего выливают в 60 мл воды. После этого полученный раствор подкисляют с помощью разбавленной HCl, после чего фильтруют; полученный остаток кристаллизуют с помощью 95% этанола. В результате этого получают 1,7 г продукта, имеющего следующие характеристики: температура плавления 97-100^oС; ¹H ЯМР (CHCl₃): 2,54 (триплет, 1Н, СН= ), 3,82 (синглет, 3Н, ОСН₃), 4,70 (синглет, 2Н, ОСН₂), 6,5-6,6 (мультиплет, 2Н, олефины), 6,9-7,9 (мультиплет, 7Н, Ar). Масс-спектрометрия: M/z (%): 308 (М⁺, 100), 269 (19,75), 161 (56,42), 134 (65,79), 118 (32,73).

Пример XI - Получение 1-[2-гидрокси-4-(проп-2-инилокси)-фенил] -3-(пиридин-3-ил)пропен-1-она, Соединение X.

50% раствор KOH (3 мл) прикапывают с перемешиванием к раствору, включающему 1,9 г (10 ммоль) 2-гидрокси-4-(проп-2-енилокси)-ацетофенона и 1,07 г (10 ммоль) пиридин-3-карбоксиальдегида в 25 мл 95% этанола. Полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего выливают в 60 мл воды. После этого полученный раствор подкисляют с помощью разбавленной HCl, после чего фильтруют; полученный остаток кристаллизуют с помощью 95% этанола. В результате этого получают 1,5 г продукта, имеющего следующие характеристики: температура плавления 115-117^oС; ¹H ЯМР (CHCl₃): 2,5 (триплет, 1Н, СН=), 4,8 (синглет, 2Н, ОСН₂), 6,55-6,65 (мультиплет, 2Н, олефины), 7,3-8,9 (мультиплет, 7Н, Ar). Масс-спектрометрия: M/z (%): 279 (М⁺, 100), 240 (27,47), 201 (74,86), 147 (24,90), 104 (49,93).