производные мочевины, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Формула изобретения

1. Соединение общей формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль,

где А представляет собой -СН- или атом азота;

R1 представляет собой С₃-₁₀алкил, С₃-₁₀циклоалкил, С₃-₁₀циклоалкил-С _1-10алкил, 6-членный азотсодержащий гетероциклил, 6-членный азотсодержащий гетероциклил-С_1-10алкил, фенил, фенил-С_1-10алкил, 5-10-членный гетероарил или 5-10-членный гетероарил-С_1-10алкил; где указанные алкильные группы или фрагменты являются незамещенными или имеют от одного до четырех заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Ra; и где указанные циклоалкильные, гетероциклильные, фенильные и гетероарильные группы или фрагменты являются незамещенными или имеют от одного до четырех заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Rb;

R2 представляет собой водород, C_1-6алкил, С_0-2алкил-С _3-10циклоалкил, С_0-2алкил-фенил, С_3-10циклоалкил-С_0-2 алкил или фенил-С_0-2алкил;

R5 представляет собой C_1-6алкил, С_3-10 циклоалкил, 6-членный азотсодержащий гетероциклил, 6-членный азотсодержащий гетероциклил-С_1-4алкил, фенил, фенил-С_1-4алкил, 5-10-членный гетероарил или 5-10-членный гетероарил-С_1-4алкил; где указанные алкильные группы или фрагменты являются незамещенными или имеют от одного до четырех заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Ra; и где указанные циклоалкильные, гетероциклильные, фенильные и гетероарильные группы или фрагменты являются незамещенными или имеют от одного до четырех заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Rb;

L1 представляет собой -S-, -S(O)-, -S(O)₂, -C(O)-, -N(Rc)-, -CH ₂-, -CON(Rc)-, -N(Rc)CO-, -S(O)₂N(Rc)- или -N(Rc)S(O)₂-;

L ₂ представляет собой ковалентную связь, -О-, -С(O)-, -ОС(O)-, -N(Rc)-, -CON(Rc)-, -OC(O)N(Rc), -N(Rc)CO- или -S(O) ₂N(Rc)-;

W представляет собой О или S;

Z представляет собой -C(O)ORd;

Ra представляет собой -ORe или галоген;

Rb представляет собой группу, выбранную из -ORe, -NO ₂, галогена, -CN, -CF₃, C _1-6алкила;

Rc представляет собой водород или С _1-10алкил;

Rd представляет собой водород или С _1-6алкил;

Re представляет собой водород или С _1-6алкил; и

р представляет собой целое число от 0 до 4.

2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой С _3-6алкил, С_3-10 циклоалкил, С _3-10циклоалкил-С_1-4алкил, 6-членный азотсодержащий гетероциклил, 6-членный азотсодержащий гетероциклил-С _1-4алкил, фенил, фенил-С_1-4алкил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероарил-C _1-4алкил; где указанные алкильные группы или фрагменты являются незамещенными.

3. Соединение по п.1 или 2, где L1 представляет собой -СН₂-, -S-, -S(О)-, -S(O)₂-, -С(O)-, -NH-, -CON(Rc)- или -S(O) ₂N(Rc)-.

4. Соединение по п.3, где L1 представляет собой -СН₂-, -S(O)-, -S(O) ₂-, -CON(Rc)- или -S(O)₂N(Rc)-.

5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R2 представляет собой водород, С_1-5алкил, циклогексилметил, бензил или циклопропилметил.

6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Z представляет собой -СООН или -С(O)O-метил.

7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где L2 представляет собой ковалентную связь или группу -N(Rc)CO-, -OC(O)N(Rc)-, -N(Rc)- или -О-.

8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R5 представляет собой фенил, фенил-С_1-4алкил, 5-10-членный гетероарил или 5-10-членный гетероарил-С_1-4алкил.

9. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где -L2-R5 представляет 3,5-дихлорпиридин-4-карбониламино, N,N-диметилкарбамоил, 4-метилпиперазинкарбамоил, 2,6-дихлорбензиламино, 3,5-дихлорпиридин-4-метиленамино, 2-цианофенил, 2-метоксифенил, [2,6]нафтиридинилокси, [2,6]нафтиридиниламино, [2,7]нафтиридинилокси, [2,7]нафтиридиниламино и 3-циано[1,6]нафтиридиниламино.

10. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где соединение формулы I имеет S-конфигурацию при атоме углерода альфа по отношению к группе Z.

11. Соединение формулы Ia по п.1, выбранное из следующих соединений:

(1) Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-(циклогексилметилкарбамоил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино) фенил] пропионовой кислоты;

(2) (S)-2-{3-[2-{циклогексилметилкарбамоил)фенил]уреидо}-3-[4- (2,6-дихлорбензоиламино)фенил] пропионовая кислота;

(3) Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-(циклогексилметилкарбамоил)-6-метоксифенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(4) (S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)-6-метоксифенил]уреидо}-3-[4-{2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

(5) Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(метилфенилкарбамоил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(6) (S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(метилфенил-карбамоил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

(7) Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-карбонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(8) (S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-карбонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

(9) Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[5-метокси-2-(пиперидин-1-карбонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(10) (S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[5-метокси-2-(пиперидин-1-карбонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

(11) Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-(циклогексилизопропилкарбамоил)-5-метоксифенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино) фенил] пропионовой кислоты;

(12) (S)-2-{3-[2-(Циклогексилизопропилкарбамоил)-5-метоксифенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

(13) Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-[3-(2-фениламинофенил)уреидо]пропионовой кислоты;

(14) (S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-[3-(2-фениламино-фенил)уреидо]пропионовая кислота;

(15) Метиловый эфир (S)-2-[3-(4-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(16) (S)-2-[3-(4-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

(17) Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[4-(4-нитробензолсульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(18) (S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[4-(4-нитробензолсульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

(19) (S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

(20) (S)-2-{3-[2-(Бутилтиофен-2-илметилсульфамоил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

(21) (S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-(3-{2-[(тиофен-2-илметил)сульфамоил]фенил}уреидо)пропионовая кислота

(22) (S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-[3-(2-фенилсульфамоилфенил)уреидо}пропионовая кислота;

(23) (S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)-3-метилуреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

(24) (S)-2-[3-(2-Бензилкарбамоилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

(25) (S)-2-[3-(2-Циклогексилкарбамоилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

(26) (S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-[3-(2-фенилкарбамоилфенил)уреидо]пропионовая кислота;

(27) (S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)фенил]уреидо}-3-[4-{2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

(28) (S)-2-[3-(2-трет-Бутилкарбамоилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

(29) (S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2,4-дихлор-6-(циклогексилметилкарбамоил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

(30) (S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)-6-метилфенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

(31) Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-(циклогексилметилкарбамоил)фенил]-3-метилуреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(32) (S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)фенил]-3-метилуреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

(33) Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-{4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(34) (S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

(35) Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(36) (S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

(37) Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-{циклогексилметилсульфамоил) фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(38) (S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилсульфамоил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

(39) Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил] пропионовой кислоты;

(40) (S)-2-[3-(2-Бензилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино) фенил] пропионовая кислота;

(41) Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-[3-(2-фенилсульфанилфенил)уреидо]пропионовой кислоты;

(42) (S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-[3-(2-фенилсульфанилфенил)уреидо]пропионовая кислота;

(43) Метиловый эфир (S)-2-{3-[5-Хлор-2-(4-хлорбензолсульфонил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(44) (S)-2-{3-[5-Хлор-2-(4-хлорбензолсульфонил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

(45) Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-Бензолсульфонил-5-хлорфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(46) (S)-2-[3-(2-Бензолсульфонил-5-хлорфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

(47) Метиловый эфир (S)-2-{3-[2,4-Дибром-6-(циклогексилметилкарбамоил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(48) (S)-2- {3-[2,4-Дибром-6-(циклогексилметилкарбамоил)фенил] уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

(49) Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(толуол-4-сульфонил)-5-трифторметилфенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(50) (S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(толуол-4-сульфонил)-5-трифторметилфенил]уреидо}пропионовая кислота;

(51) Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-хлор-5-(толуол-4-сульфонил) фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(52) (S)-2-{3-[2-Хлор-5-(толуол-4-сульфонил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

(53) Метиловый эфир (S)-2-{3-[5-хлор-2-(2,5-диметоксибензол-сульфонил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил] пропионовой кислоты;

(54) (S)-2-{3-[5-Хлор-2-(2,5-диметоксибензолсульфонил)фенил] уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

(55) Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилпиридин-3-ил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(56)(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилпиридин-3-ил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил] пропионовая кислота;

(57) Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(2',6'-диметоксибифенил-4-ил)пропионовой кислоты;

(58) (S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(2',6'-диметокси-бифенил-4-ил)пропионовая кислота;

(59) Метиловый эфир (S)-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(60) (S)-3-{4-[(3,5-Дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

(61) Метиловый эфир (S)-2-{3-[5-хлор-2-(2,5-диметоксибензол-сульфонил)фенил]уреидо}-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты;

(62) (S)-2-{3-[5-Хлор-2-(2,5-диметоксибензолсульфонил)фенил] уреидо}-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовая кислота;

(63) Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-(циклогексилметилсульфамоил)фенил]уреидо}-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты;

(64) (S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилсульфамоил)фенил]уреидо}-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил} пропионовая кислота;

(65) Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонил-5-хлорфенил)уреидо]-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты;

(66) (S)-2-[3-(2-Бензолсульфонил-5-хлорфенил)уреидо]-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовая кислота;

(67) Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты;

(68) (S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовая кислота;

(69) Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(толуол-4-сульфонил)пиридин-3-ил]уреидо}пропионовой кислоты;

(70) (S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(толуол-4-сульфонил)пиридин-3-ил]уреидо}пропионовая кислота;

(71) Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-(4-хлорбензолсульфонил)пиридин-3-ил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(72) (S)-2-{3-[2-(4-Хлорбензолсульфонил)пиридин-3-ил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

(73) Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-метил-3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(74) (S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-метил-3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

(75) (S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[3-(1-фенилметаноил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

(76) Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензилфенил)-3-метилуреидо]-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовой кислоты;

(77) (S)-2-[3-(2-Бензилфенил)-3-метилуреидо]-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(78) (S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)фенил]уреидо}-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(79) (S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)фенил]-3-метилуреидо}-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(80) (S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)фенил]-3-пропилуреидо}-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(81) (S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)фенил]-3-циклопропил-метилуреидо}-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(82) (S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)фенил]-3-пентилуреидо}-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(83) (S)-2-{3-Бензил-3-[2-(циклогексилметилкарбамоил)фенил]уреидо}-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(84) (S)-2-{3-Циклогексилметил-3-[2-(циклогексилметилкарбамоил)фенил]уреидо}-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(85) Метиловый эфир (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-метил-3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(86) (S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноилил]амино}фенил)-2-{3-метил-3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

(87) Метиловый эфир (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(88) (S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

(89) Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-циклопентансульфонилфенил)уреидо]-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовой кислоты;

(90) (S)-2-[3-(2-Циклопентанпентансульфонилфенил)уреидо]-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(91) Метиловый эфир (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(2-метилпропан-2-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(92) (S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(2-метилпропан-2-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

(93) Метиловый эфир (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(7-метилтиено[2,3-b]пиразин-3-илсульфанил)фенил] уреидо} пропионовой кислоты;

(94) (S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(7-метилтиено[2,3-b]пиразин-3-илсульфанил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

(95) Метиловый эфир (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-илсульфанил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(96) (S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино} фенил)-2-{3-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-илсульфанил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

(97) Метиловый эфир (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-{пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(98) (S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

(99) Метиловый эфир (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-метил-3-[2-(пиперазин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(100) (S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-метил-3-[2-(пиперазин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

(101) (S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(4-{[1-(2-хлор-6-метилпиридин-3-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(102) (S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(4-{[1-(2,6-дихлорпиридин-3-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(103) (S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(4-{[1-{3,5-диметоксипиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(104) (S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(4-{[1-{3,5-дибромпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(105) Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(106) (S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензиламино)фенил]пропионовая кислота;

(107) Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-илметил)амино]фенил}пропионовой кислоты;

(108) (S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-илметил)амино]фенил}пропионовая кислота;

(109) Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(4-диметилкарбамоилоксифенил)пропионовой кислоты;

(110) (S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(4-диметилкарбамоилоксифенил)пропионовая кислота;

(111) 4-{(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-2-метокси-карбонилэтил}фениловый эфир 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

(112) 4-{(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-2-карбоксиэтил}фениловый эфир 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

(113) 4-{(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-2-метокси-карбонилэтил}фениловый эфир 3,5-дихлоризоникотиновой кислоты;

(114) 4-{(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-2-карбоксиэтил}фениловый эфир 3,5-дихлоризоникотиновой кислоты;

(115) Метиловый эфир (S)-3-(2'-цианобифенил-4-ил)-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(116) (S)-3-(2'-Цианобифенил-4-ил)-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

(117) Метиловый эфир (S)-3-(2'-метоксибифенил-4-ил)-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(118) (S)-3-(2'-Метоксибифенил-4-ил)-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

(119) Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил}пропионовой кислоты;

(120) (S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил}пропионовая кислота;

(121) Метиловый эфир (S)-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(122) (S)-3-[4-{[2,6]Нафтиридин-1-иламино)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

(123) Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензилфенил)-3-метилуреидо]-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропионовой кислоты;

(124) (S)-2-[3-(2-Бензилфенил)-3-метилуреидо]-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропионовая кислота;

(125) Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропионовой кислоты;

(126) (S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропионовая кислота;

(127) Метиловый эфир (S)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)-фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(128) (S)-3-[4-([2,7]Нафтиридин-1-иламино)-фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

(129) Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензилфенил)-3-метилуреидо]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропионовой кислоты;

(130) (S)-2-[3-(2-Бензилфенил)-3-метилуреидо]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропионовая кислота;

(131) Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропионовой кислоты;

(132) (S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропионовая кислота;

(133) Метиловый эфир (S)-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-илокси)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(134) (S)-3-[4-([2,6]Нафтиридин-1-илокси)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

(135) Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропионовой кислоты;

(136) (S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропионовая кислота;

(137) Метиловый эфир (S)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(138) (S)-3-[4-([2,7]Нафтиридин-1-илокси)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

(139) Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензилфенил)-3-метилуреидо]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропионовая кислота;

(140) (S)-2-[3-(2-Бензилфенил)-3-метилуреидо]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропионовая кислота;

(141) Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензилфенил)-3-метилтиоуреидо]-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовой кислоты;

(142) (S)-2-[3-(2-Бензилфенил)-3-метилтиоуреидо]-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(143) Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-(циклогексилметилкарбамоил)фенил]-3-метилтиоуреидо}-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовой кислоты;

(144) (S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)фенил]-3-метилтиоуреидо}-3-(4-{[1-{3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(145) (S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]тиоуреидо}пропионовая кислота

или его фармацевтически приемлемые соли.

12. Способ получения соединения формулы I по любому из пп.1-11, в котором R2 представляет собой Н, включающий взаимодействие амина формулы (III)

где Rd, R5 и L₂ являются такими как определены в любом из пп.1-11, с соответствующим изоцианатом или изотиоцианатом формулы (IV)

где W, A, R1, L₁, Rb и р являются такими как определены в любом из пп.1-11.

13. Способ получения соединения формулы I по любому из пп.1-11, в котором R2 является таким, как определен в любом из пп.1-11, включающий взаимодействие амина формулы (VI)

где A, R1, L₁, Rb и р являются такими, как определены в любом из пп.1-11, с изоцианатом или изотиоцианатом формулы (VII)

где W, R5, Rd и L₂ являются такими, как определены в любом из пп.1-11.

14. Способ получения соединения формулы I по любому из пп.1-11, в котором R2 является таким, как определено в любом из пп.1-11, который включает взаимодействие амина формулы (III)

где R5, Rd и L₂ являются такими, как определены в любом из пп.1-11, с карбамилхлоридом формулы (IX)

где А, Rb, р, R1, R2 и L₁ являются такими, как определены в любом из пп.1-11.

15. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для ингибирования интегринов 4 1 и/или 4 7 в организме пациента.

16. Применение по п.15, где лекарственное средство представляет собой лекарственное средство для ингибирования или предотвращения в организме пациента процессов клеточной адгезии, опосредованных интегринами 4 1 и/или 4 7.

17. Фармацевтическая композиция, имеющая активность антагониста интегрина 4, включающая эффективное количество соединения по любому из пп.1-11, или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

Описание изобретения к патенту

Производные мочевины данного изобретения являются антагонистами 4 интегринов, как 4 1 интегрина (VLA4, "Very Late Antigen-4" или CD49d/CD29) так и/или 4 7 интегрина (LPAM-1 и 4 р), блокируя этим связывание 4 1 с его различными лигандами, такими как VCAM-1, остеопонтин и участки фибронектина, и/или связывание 4 7 с его различными лигандами, такими как MadCAM-1, VCAM-1 и фибронектин.

Через этот механизм действия соединения данного изобретения ингибируют адгезию клеток (например, лейкоцитов), их активацию, миграцию, пролиферацию и дифференциацию и поэтому являются полезными в лечении, предотвращении и подавлении иммунных или воспалительных расстройств и других заболеваний, опосредованных связыванием 4 1 и/или 4 7 и/или клеточной адгезией и активацией, таких как рассеянный склероз, астма, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, воспаление легких, ревматоидный артрит, септический артрит, диабет типа I, трансплантация органа, рестеноз, аутологичная трансплантация костного мозга, воспаления после вирусных инфекций, атопический дерматит, миокардит, воспалительное заболевание кишечника, включая язвенные колиты и болезнь Крона, определенные типы нефритов, вызванных токсическими и иммунными расстройствами, контактная кожная гиперчувствительность, псориаз, опухолевые метастазы, атеросклероз и церебральная ишемия.

Изобретение также относится к композициям, содержащим такие соединения, к способам их получения и к методам лечения с использованием таких соединений. В соответствии с одним аспектом данного изобретения авторы предлагают особую группу соединений, которые являются сильными ингибиторами связывания 4 1 и/или 4 7 интегринов с их лигандами.

Для многих физиологических процессов необходим тесный контакт клеток с другими клетками и/или внеклеточным матриксом. Такие случаи адгезии могут быть необходимы для клеточной активации, миграции, пролиферации и дифференциации. Взаимодействия клетка-клетка и клетка-матрикс являются опосредованными несколькими семействами молекул клеточной адгезии (Cell Adhesion Molecules (CAM)), включая селектины, интегрины, кадгерины и суперсемейство иммуноглобулинов. CAMs играют значимую роль как в нормальных, так и в патофизиологических процессах. Поэтому целенаправленное действие специфических и релевантных CAM в определенных состояниях заболевания без вмешательства в нормальные клеточные функции является существенным для эффективного и безопасного терапевтического средства, ингибирующего взаимодействия клетка-клетка и клетка-матрикс. Предполагается, что семейство интегринов представляет собой одно из семейств молекул адгезии, которое играет особо важную роль в регулировании иммунного и воспалительного ответов.

Семейство интегринов состоит из структурно и функционально родственных гликопротеинов, состоящих из и гетеродимерных, трансмембранных молекул рецепторов, обнаруженных в различных комбинациях почти на каждом типе клеток млекопитающего (для обзора см. E.G. Butcher, Cell, 67, 1033 (1991); T.A. Springer, Cell, 76, 301 (1994); D. Cox et al., "The Pharmacology of Integrins", Medicinal Research Rev., 14, 195 (1995) and V.W. Engleman et al., "Cell Adhesion Integrins as Pharmaceutical Targets" in Ann. Repts. In Medicinal Chemistry, Vol. 31, J.A. Bristol, Ed.; Acad. Press, NY, 1996, p. 191). Были идентифицированы по меньшей мере 14 различных цепей интегрина и 8 различных цепей интегрина (А.Sonnenberg, Current Topics in Microbiology and Immunology, 184, 7, (1993)). Члены семейства обычно называются в соответствии с их гетеродимерным составом, хотя тривиальная номенклатура широко распространена в этой области. Таким образом, интегрин, названный 4 1, состоит из цепи 4 интегрина, связанной с цепью 1 интегрина, а интегрин, названный 4 7, состоит из цепи 4 интегрина, связанной с цепью 7 интегрина. Еще не все возможные попарные комбинации и цепей интегрина обнаружены в природе, и семейство интегринов подразделено, основываясь на попарных комбинациях, которые были распознаны (A. Sonnenberg, ibid; S.A. Mousa et al., Drugs Discovery Today, 2, 187 (1997)).

Одна особая подгруппа интегрина, вызывающая интерес, включает в себя 4 цепь, которая может образовывать пары с двумя различными цепями, 1 и 7. 4 1 (VLA-4, "Very Late Antigen-4" или CD49d/CD29), представляет собой интегрин, экспрессированный на всех лейкоцитах, за исключением тромбоцитов, включая дендритные клетки и макрофаг-подобные клетки, и является ключевым медиатором взаимодействий клетка-клетка и клетка-матрикс этих клеточных типов (см. M.E. "VLA Proteins in the Integrin Family: Structures, Functions, and their Role on Leukocytes." Ann. Rev. Immunol., 8, 365 (1990)). Лиганды для 4 1 включают молекулу васкулярной клеточной адгезии-1 (VCAM-1), домен CS-1 фибронектина (FN) и остеопонтин. VCAM-1 является членом супесемейства Ig и экспрессируется in vivo на эндотелиальных клетках в участках воспаления (см. R. Lobb et al., "Vascular Ceil Adhesion Molecule-1" in Cellular and Molecular Mechanisms of Inflammation, C.G. Cochrane and M.A. Gimbrone, Eds.; Acad. Press, San Diego, 1993, p. 151). VCAM-1 продуцируется клетками эндотелия сосудов в ответ на провоспалительные цитокины (см. A.J. H. Gearing and W. Newman, "Circulating adhesion molecules in disease.", Immunol. Today, 14, 506 (1993)). Домен CS-1 представляет собой последовательность 25 аминокислот, возникающую в результате альтернативного сплайсинга на участке фибронектина (для обзора см. R.O. Hynes "Fibronectins", Springer-Verlag, NY, 1990). Было сделано предположение, что взаимодействия 4 1/CS-1 играют роль в воспалительных состояниях (см. M.J. Elices, "The integrin 4 1 (VLA-4) as a therapeutic target" in Cell Adhesion and Human disease, Ciba Found. Symp., John Wiley & Sons, NY, 1995, p. 79). Остеопонтин экспрессируется некоторыми типами клеток, включая остеокласты, остеобласты, макрофаги, активированные Т-клетки, клетки гладких мышц и клетки эпителия (C.M. Giachelli et al., "Molecular and cellular biology of osteopontin: Potential role in cardiovascular disease", Trends Card. Med., 5, 88 (1995)).

4 7 (также называемый как LPAM-1 и как 4 р) представляет собой интегрин, экспрессированный на лейкоцитах и является ключевым медиатором траффика и хоминга лейкоцитов в желудочно-кишечном тракте (см. C.M. Parker et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 89, 1924 (1992)). Лиганды для 4 7 включают направленную на слизистую молекулу клеточной адгезии-1 (MadCAM-1), и, при активации 4 7, VCAM-1 и фибронектин (Fn). MadCAM-1 является членом суперсемейства Ig и экспрессируется in vivo на эндотелиальных клетках тканей слизистой оболочки тонкой и толстой кишки (Peyer's Patches), связанных с пищеварением, и связанных с лактацией тканей молочной железы. (См. M.J. Briskin et al., Nature, 363, 461 (1993); A. Hammann et al., J. Immunol., 152, 3282 (1994)). MadCAM-1 может быть индуцирован in vitro про-воспалительными раздражителями (См. E.E. Sikarosky et al., J. Immunol., 151, 5239 (1993)). MadCAM-1 селективно экспрессируется на участках экстравазации лимфоцитов и специфически связывается с 4 7 интегрином.

Нейтрализация анти- 4 антител или блокирование пептидов, которые ингибируют взаимодействие между 4 1 и/или 4 7 и их лигандами, оказалась эффективной как для профилактики, так и для лечения воспаления на некоторых моделях воспаления животных и у людей (X.-D. Yang et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA,90, 10494 (1993), P.L. Chisholm et al., Eur. J. Immunol., 23, 682 (1993), T.A. Yednock et al., Nature, 356, 63 (1992), R.R. Lobb et al., J. Clin. Invest., 94, 1722 (1994), J. Relton, Drug News Perspect, 14, 346 (2001), N. Turbridy et al., Neurology, 53, 466 (1999)). Оказалось, что основным механизмом действия таких антител является ингибирование взаимодействий лимфоцитов и моноцитов с CAM, связанных с компонентами внеклеточного матрикса и эндотелия сосудов, и посредством этого ограничение миграции лейкоцитов к внесосудистым участкам поражения или воспаления и/или ограничение примирования и/или активации лейкоцитов. С момента открытия их ключевой роли в опосредовании воспалительной патофизиологии, большое внимание уделялось 4 1 и 4 7 как мишеням при разработке лекарственных средств. Значительное продвижение было достигнуто в идентификации сильных и селективных кандидатов для дальнейшей разработки, четко предполагая, что 4 1 и 4 7 должны быть легко поддающимися обработке небольшими молекулярными мишенями (S.P. Adams et al., "Inhibitors of Integrin Alpha 4 Beta 1 (VLA-4)" in Ann. Repts. In Medicinal Chemistry, Vol. 34, W.K. Hagmann, Ed.; Acad. Press, NY, 1999, p. 179).

Все еще остается потребность в низкомолекулярных, специфических ингибиторах 4 1- и 4 7-зависимой клеточной адгезии, которые имеют улучшенные фармакокинетические и фармакодинамические свойства, такие как пероральная биодоступность и значительная продолжительность действия. Такие соединения могут оказаться полезными в лечении, предотвращении или подавлении различных патологий, опосредованных 4 1 и 4 7 связыванием и клеточной адгезией и активацией.

Соединения с родственными структурами были описаны в качестве миметиков кальцитонина и ингибиторов тирозинфосфотазы белка в двух патентах.

В заявке на патент WO9937604 (US99/01151) описаны производные мочевины, которые представлены следующей общей формулой.

где:

R1 представляет собой замещенный арил или замещенный алкиларил;

n и m могут быть равны 0;

Z и X независимо выбраны из группы NH, O, S или NR.

R3 представляет собой 2,5-дизамещенный арил, у которого заместители представляют собой, независимо, алкил или арил.

Эти соединения явно отличаются от соединений данного изобретения в том, что касается определения групп R3 и R1, а также механизмом действия и заявленными показаниями.

Дополнительно, другая заявка на патент WO9911606 (US98/17327) раскрывает соединения, представленные формулой:

где:

G1 может быть -NR ₈R₉,

G2 представляет собой CONHR₃, H, CH₂OH, CH=CHR₃,

R8 представляет собой замещенный фенил, нафтил и гетероциклическое кольцо.

Эти соединения также отличаются от заявленных в настоящем изобретении, поскольку G2 всегда представляет собой амид, водород, первичный спирт или алкен.

WO 00/67746, WO 00/51974, WO 00/43415, WO 00/73260, WO 98/58902, WO 98/04247, WO 99/26921, WO 98/53818 и WO 00/71572 раскрывают соединения, которые ингибируют связывание 4 1 и/или 4 7 интегринов с их рецепторами, и их использование в лечении или предотвращении заболеваний, опосредованных 4 1 и/или 4 7 связыванием и/или клеточной адгезией и активацией, таких как рассеянный склероз, астма, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, воспаление легких, ревматоидный артрит, септический артрит, диабет типа I, трансплантация органа, рестеноз, аутологичная трансплантация костного мозга, воспаления после вирусных инфекций, атопический дерматит, миокардит, воспалительные заболевания кишечника, включая язвенные колиты и болезнь Крона, определенные типы нефритов, вызванных токсическими и иммунными заболеваниями, контактная кожная гиперчувствительность, псориаз, опухолевые метастазы, атеросклероз и церебральная ишемия.

Данное изобретение представляет соединения формулы I:

I

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

А представляет собой -СН- или атом азота;

R1 представляет собой С_3-10алкил, С_3-10 циклоалкил, С_3-10циклоалкил-С _1-10алкил, 6-членный азотсодержащий гетероциклил, 6-членный азотсодержащий гетероциклил-С_1-10алкил, фенил, фенил-C_1-10алкил, 5-10-членный гетероарил или 5-10-членный гетероарил-C_1-10алкил; где указанные алкильные группы или фрагменты являются незамещенными или имеют от одного до четырех заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Ra; и где указанные циклоалкильные, гетероциклильные, фенильные и гетероарильные группы или фрагменты являются незамещенными или имеют от одного до четырех заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Rb;

R2 представляет собой водород, C_1-6алкил, С_0-2алкил-С _3-10циклоалкил, С_0-2алкил-фенил, С_3-10циклоалкил-С_0-2 алкил или фенил-С_0-2 алкил;

R5 представляет собой C_1-6алкил, С_3-10 циклоалкил, 6-членный азотсодержащий гетероциклил, 6-членный азотсодержащий гетероциклил-С_1-4алкил, фенил, фенил-С_1-4алкил, 5-10-членный гетероарил или 5-10-членный гетероарил-С_1-4алкил; где указанные алкильные группы или фрагменты являются незамещенными или имеют от одного до четырех заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Ra; и где указанные циклоалкильные, гетероциклильные, фенильные и гетероарильные группы или фрагменты являются незамещенными или имеют от одного до четырех заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Rb;

L1 представляет собой -S-, -S(O)-, -S(O)₂, -С(О)-, -N(Rc)-, -СН ₂-, -CON(Rc)-, -N(Rc)CO-, -S(O)₂N(Rc)- или -N(Rc)S(О)₂-;

L2 представляет собой ковалентную связь, -О-, -С(О)-, -ОС (О)-, -N(Rc)-, -CON (Rc)-, -ОС(О)N(Rc), -N(Rc)CO- или -S(O)₂ N(Rc)-;

W представляет собой О или S;

Z представляет собой -C(O)ORd;

Ra представляет собой - Ore или галоген;

Rb представляет собой группу, выбранную из -ORe, -NO ₂, галогена, -CN, -CF₃, C _1-6алкила;

Rc представляет собой водород или C _1-10алкил;

Rd представляет собой водород или C _1-6алкил;

Re представляет собой водород, или C _1-6алкил; и

р представляет собой целое число от 0 до 4.

Используемый в данном описании термин «алкильная группа или фрагмент» обозначает линейную или разветвленную группу или фрагмент, которая, если не оговорено особо, содержит от 1 до 10 атомов углерода. C_1-10алкильная группа или фрагмент обычно представляет собой C_1-6 алкильную группу или фрагмент. C_1-6алкильная группа или фрагмент представляет собой, как правило, С _1-4алкильную группу или фрагмент, такую как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил и трет-бутил. С _3-10алкильная группа или фрагмент обычно представляет собой С_3-6алкильную группу или фрагмент, например, пропил, бутил, пентил или гексил. С_0-2алкильная группа или фрагмент может быть связью, метильной группой или этильной группой. Алкильная группа или фрагмент может быть незамещенной или замещенной одним-четырьмя заместителями, при этом заместители, если не оговорено особо, выбирают из Ra. Когда присутствуют два или более заместителей, они могут быть одинаковыми или различными.

Используемый в данном описании термин «циклоалкильная группа или фрагмент» обычно обозначает 3-10-членную группу или фрагмент, предпочтительно 3-6-членную группу или фрагмент, которая может представлять собой моноциклическое кольцо или которая может состоять из двух или более конденсированных колец. Примеры циклоалкильных групп или фрагментов включают циклопропил, циклопентил и циклогексил.

Используемый в данном описании термин «гетероциклильная группа или фрагмент» обычно обозначает неароматическую, насыщенную или ненасыщенную, 3-10-членную группу или фрагмент, обычно 5- или 6-членную группу или фрагмент, содержащую один или несколько гетероатомов, например, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S. Предпочтительно, она является ненасыщенной. Гетероциклильная группа или фрагмент может представлять собой моноциклическое кольцо или может состоять из двух или более конденсированных колец, по меньшей мере одно из которых содержит гетероатом, выбранный из N, О и S. Примеры гетероциклильных групп и фрагментов включают пиперидил, пиперазинил, азетидинил, азиридил, морфолинил, тиоморфолинил, имидазолидинил, хинуклидинил, тиоксанил, тиазолидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, 1,3-диоксанил и 1,4-диоксанил. Предпочтительной гетероциклильной группой или фрагментом является пиперазинил.

Фенильная группа или фрагмент содержит 6 атомов углерода, представляет собой моноциклическое кольцо, является незамещенной или замещена одним или двумя заместителями. Предпочтительные заместители для арильной группы или фрагмента включают в основном нитро, хлор, метил и метокси группы.

Используемый в данном описании термин «гетероарильная группа или фрагмент» обычно обозначает 5-10-членную группу или фрагмент, такую как 5- или 6-членная группа или фрагмент, содержащий один или два, или, если не оговорено особо, возможно содержащий три или более гетероатомов, выбранных из N, О и S. Гетероарильная группа может представлять собой моноциклическое кольцо, например, пиридил, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил или триазолил, или, если не оговорено особо, может состоять из двух или более конденсированных колец, по меньшей мере одно из которых содержит гетероатом, выбранный из N, О и S. Примеры конденсированных гетероарильных групп включают бензотиазолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолил, изохинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил и циннолил. Предпочтительные гетероарильные группы или фрагменты включают пиридил и тиенил. Гетероарильная группа может быть незамещенной или замещена одним или двумя заместителями. Предпочтительные заместители для гетероарильной группы или фрагмента включают в основном нитро, хлор, метил и метокси группы.

Используемый в данном описании термин «галоген» обычно обозначает фтор, хлор или бром.

Предпочтительно, R1 представляет собой С _3-6алкил, С_3-10циклоалкил, С _3-10циклоалкил-С_1-4алкил, 6-членный азотсодержащий гетероциклил, 6-членный азотсодержащий гетероциклил-С _1-4алкил, фенил, фенил-С_1-4алкил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероарил-С _1-4алкил; где указанные алкильные группы или фрагменты являются незамещенными. Более предпочтительно, R1 представляет собой циклогексил, циклогексилметил, фенил, бензил, пиперидинил, пиперидинилметил, пиперазинил, пиперазинилметил, тиенил, тиенилметил, трет-бутил или циклопентил, где R1 является либо незамещенным, либо замещен одной или двумя группами Rb, если только R1 не представляет собой трет-бутил, т.к. в этом случае он является незамещенным или замещен одной или двумя группами Ra. Наиболее предпочтительными группами Rb, которые могут представлять заместители на R1, являются С_1-4алкил, нитро, галоген и -ОС _1-4алкил, наиболее предпочтительны метил, нитро, хлор или метокси.

Предпочтительно, L1 представляет собой -СН ₂-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂, -С(О)-, -NH-, -CON(Rc)- или -S(О)₂N(Rc)-, в последних двух фрагментах атомы углерода и серы связаны с группой Y. Фрагменты L1 обычно выбирают из -СН₂-, -S(O)-, -S(O) ₂-, -С(О)-, -NH-, -CON(Rc)- и -S(О)₂ N(Rc)-. Более предпочтительно, L1 представляет собой -СН ₂-, -S(O)-, -S(O)₂-, -CON(Rc)- или -S(О)₂N(Rc)-, где Rc предпочтительно представляет собой водород или С_1-4алкил, наиболее предпочтительно водород. Фрагменты L1 обычно выбирают из -S(O)-, -S(O) ₂-, -CON (Rc)- и -S(O)₂N(Rc)-, где Rc предпочтительно представляет собой водород или С _1-4алкил, наиболее предпочтительно водород.

Обычно, R2 представляет собой водород, C_1-6алкил, С_3-10циклоалкил-С_0-2 алкил или фенил-С_0-2алкил. R2 предпочтительно представляет собой водород, С_1-5алкил, циклогексилметил, бензил или циклопропилметил, более предпочтительно водород, С_1-5алкил или циклопропилметил. Обычно, предпочтительные заместители R2 выбраны из водорода и С_1-4алкила, более предпочтительны водород и метил.

Z представляет собой -C(О)ORd, где Rd предпочтительно представляет собой водород или C_1-6алкил. Наиболее предпочтительные группы Z представляют собой С(О)ОН и -С(О)ОМе.

L2 предпочтительно представляет собой ковалентную связь или группу -N(Rc)CO-, -ОС(O)N(Rc)-, -N(Rc)- или -О-, при этом в первых двух фрагментах атомы азота и кислорода связаны с группой X. Предпочтительные определения L2 обычно включают ковалентную связь и -N(Rc)CO-, -ОС(О)N(Rc)- и -О-, где Rc обычно представляет собой водород или С_1-4алкил. В частности, более предпочтительно, когда L2 представляет собой группу -N(Rc)CO- или -ОС (О)N (Rc) -, -N(Rc)- или -О-, где Rc предпочтительно представляет собой водород или С _1-4алкил, наиболее предпочтительно водород. R5 представляет собой предпочтительно фенил, фенил-С_1-4 алкил, 5-10-членный гетероарил или 5-10-членный гетероарил-С _1-4алкил, более предпочтительно фенил или 5-10-членный гетероарил, такой как пиридил или нафтиридинил, где фенил или гетероарил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями Rb. Обычно фенил или гетероарил замещен двумя заместителями Rb, которые могут быть в любом положении на кольце, таком как 2- и 6-положения. Заместителем Rb, связанным с R5, предпочтительно является галоген, C_1-6алкил, -ОН, -CF ₃ или -ORe, более предпочтительно хлор, бром, метил или -ОМе. Наиболее предпочтительные группы R5 включают 2,6-дихлорфенил, 2,6-диметоксифенил, 3,5-дихлорпиридил, метил, 4-метилпиперазин, 2-цианофенил, 2-метоксифенил, [2,6]нафтиридинил, [2,7]нафтиридинил, 3-циано [1,6]нафтиридинил. Обычно, наиболее предпочтительные группы R5 выбраны из 2,6-дихлорфенила, 2,6-диметоксифенила и 3,5-дихлорпиридила.

Предпочтительные примеры группы -L2-R5 включают

2,6-дихлорфенил, 2,6-диметоксифенил, 3,5-дихлорпиридил,

2,6-дихлорфенокси, 2,6-диметоксифенокси, 3,5-дихлорпиридилокси, 2, 6-дихлорбензоиламино, 2,6-диметоксибензоиламино, 3,5-дихлорпиридин-4-карбониламино, N,N-диметилкарбамоил, 4-метилпиперазинкарбамоил, 2,6-дихлорбензиламино, 3,5-дихлорпиридин-4-метиленамино, 2-цианофенил, 2-метоксифенил, [2,6]нафтиридинилокси, [2,6] нафтиридиниламино, [2,7]нафтиридинилокси, [2,7]нафтиридиниламино и 3-циано[1,6]нафтиридиниламино, в частности 2,6-дихлорбензоиламино, 2,6-диметоксибензоиламино, 3,5-дихлорпиридин-4-карбониламино, 2,6-дихлорбензиламино, 3,5-дихлорпиридин-4-метиленамино, [2,6]нафтиридинилокси, [2,6]нафтиридиниламино, [2,7]нафтиридинилокси и [2,7]нафтиридиниламино. Предпочтительные примеры обычно выбирают из 2,6-дихлорфенила, 2,6-диметоксифенила, 3,5-дихлорпиридила, 2,6-дихлорфенокси, 2,6-диметоксифенокси, 3,5-дихлорпиридилокси, 2,6-дихлорбензоиламино, 2,6-диметоксибензоиламино и 3,5-дихлорпиридин-4-карбониламино, в частности 2,6-дихлорбензоиламино, 2,6-диметоксибензоиламино и 3,5-дихлорпиридин-4-карбониламино.

Соединения формулы I данного изобретения могут включать энантиомеры, зависящие от их асимметрии, или диастереомеры. В объем данного изобретения входят отдельные изомеры и смеси изомеров.

Предпочтительные соединения формулы I имеют S-конфигурацию при атоме углерода в альфа-положении по отношению к группе Z.

Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются:

Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-(циклогексилметилкарбамоил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты.

(S)-2-{3-[2-{Циклогексилметилкарбамоил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-(циклогексилметилкарбамоил)-6-метоксифенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)-6-метоксифенил]уреидо}-3-[4-{2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(метилфенилкарбамоил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(метилфенилкарбамоил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2- (пиперидин-1-карбонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-[4-[2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-карбонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[5-метокси-2-(пиперидин-1-карбонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[5-метокси-2-(пиперидин-1-карбонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-(циклогексилизопропилкарбамоил)-5-метоксифенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилизопропилкарбамоил)-5-метоксифенил] уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-[3-(2-фениламинофенил)уреидо]пропионовой кислоты;

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-[3-(2-фениламинофенил)уреидо]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(4-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(4-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[4-(4-нитробензолсульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[4-(4-нитробензолсульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

(S)-2-{3-[2-(Бутилтиофен-2-илметилсульфамоил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-(3-{2-[(тиофен-2-илметил)сульфамоил]фенил}уреидо)пропионовая кислота;

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-[3-(2-фенилсульфамоилфенил)уреидо}пропионовая кислота;

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)-3-метилуреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

(S)-2-[3-(2-Бензилкарбамоилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

(S)-2-[3-(2-Циклогексилкарбамоилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-[3-(2-фенилкарбамоилфенил)уреидо]пропионовая кислота;

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

(S)-2-[3-(2-трет-Бутилкарбамоилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2,4-дихлор-6-(Циклогексилметилкарбамоил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)-6-метилфенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)фенил]-3-метилуреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)фенил]-3-метилуреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-{4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2- (пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-{циклогексилметилсульфамоил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилсульфамоил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Бензилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-[3-(2-фенилсульфанилфенил)уреидо]пропионовой кислоты;

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-[3-(2-фенилсульфанилфенил)уреидо]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-{3-[5-Хлор-2-(4-хлорбензолсульфонил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(S)-2-{3-[5-Хлор-2-(4-хлорбензолсульфонил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-Бензолсульфонил-5-хлорфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонил-5-хлорфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-{3-[2,4-Дибром-6-(циклогексилметилкарбамоил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(S)-2-{3-[2,4-Дибром-6-(циклогексилметилкарбамоил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(толуол-4-сульфонил)-5-трифторметилфенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(толуол-4-сульфонил)-5-трифторметилфенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-хлор-5-(толуол-4-сульфонил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил] пропионовой кислоты;

(S)-2-{3-[2-Хлор-5-(толуол-4-сульфонил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-{3-[5-хлор-2-(2,5-диметоксибензолсульфонил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил] пропионовой кислоты;

(S)-2-{3-[5-Хлор-2-(2,5-диметоксибензолсульфонил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилпиридин-3-ил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилпиридин-3-ил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(2',6'-диметоксибифенил-4-ил)пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(2',6'-диметоксибифенил-4-ил)пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-{4-[(3,5-Дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-{3-[5-хлор-2-(2,5-диметоксибензолсульфонил) фенил]уреидо}-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты;

(S)-2-{3-[5-Хлор-2-(2,5-диметоксибензолсульфонил)фенил]уреидо}-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-(циклогексилметилсульфамоил)фенил]уреидо}-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты;

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилсульфамоил)фенил]уреидо}-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонил-5-хлорфенил)уреидо]-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонил-5-хлорфенил)уреидо]-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(толуол-4-сульфонил)пиридин-3-ил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(толуол-4-сульфонил)пиридин-3-ил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-(4-хлорбензолсульфонил)пиридин-3-ил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(S)-2-{3-[2-(4-Хлорбензолсульфонил)пиридин-3-ил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино) фенил]-2-{3-метил-3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-метил-3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

(S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[3-(1-фенилметаноил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензилфенил)-3-метилуреидо]-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Бензилфенил)-3-метилуреидо]-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)фенил]уреидо}-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)фенил]-3-метилуреидо}-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)фенил]-3-пропилуреидо}-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)фенил]-3-циклопропилметилуреидо}-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)фенил]-3-пентилуреидо}-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(S)-2-{3-Бензил-3-[2-(циклогексилметилкарбамоил)фенил]уреидо}-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(S)-2-{3-Циклогексилметил-3-[2-(циклогексилметилкарбамоил)фенил]уреидо}-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-метил-3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-метил-3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-циклопентансульфонилфенил)уреидо]-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Циклопентансульфонилфенил)уреидо]-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(2-метилпропан-2-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(2-метилпропан-2-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(7-метилтиено[2,3-b]пиразин-3-илсульфанил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(7-метилтиено[2,3-b]пиразин-3-илсульфанил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-илсульфанил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-(3-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-илсульфанил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-{пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-{4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-метил-3-[2-(пиперазин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-метил-3-[2-(пиперазин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(4-{[1-(2-хлор-6-метилпиридин-3-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(4-{[1-(2,6-дихлорпиридин-3-ил)-метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(4-{[1-{3,5-диметоксипиридин-4-ил)-метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(4-{[1-{3,5-дибромпиридин-4-ил)-метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензиламино)фенил]пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензиламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-илметил)амино]фенил}пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-илметил)амино]фенил}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(4-диметилкарбамоилоксифенил)пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(4-диметилкарбамоилоксифенил)пропионовая кислота;

4-{(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-2-метоксикарбонилэтил}фениловый эфир 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

4-{(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-2-карбоксиэтил}фениловый эфир 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

4-{(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-2-метоксикарбонилэтил}фениловый эфир 3,5-дихлоризоникотиновой кислоты;

4-{(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-2-карбоксиэтил}фениловый эфир 3,5-дихлоризоникотиновой кислоты;

Метиловый эфир (S)-3-(2'-цианобифенил-4-ил)-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-(2'-Цианобифенил-4-ил)-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-(2'-метоксибифенил-4-ил)-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-(2'-Метоксибифенил-4-ил)-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил) уреидо]-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил}пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-[4-([2,6]Нафтиридин-1-иламино)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил) фенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензилфенил)-3-метилуреидо]-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Бензилфенил)-3-метилуреидо]-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-иламино) фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)-фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-[4-([2,7]Нафтиридин-1-иламино)-фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензилфенил)-3-метилуреидо]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Бензилфенил)-3-метилуреидо]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-илокси)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-[4-([2,6]Нафтиридин-1-илокси)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты;

(S)-3-[4-([2,7]Нафтиридин-1-илокси)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензилфенил)-3-метилуреидо]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Бензилфенил)-3-метилуреидо]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензилфенил)-3-метилтиоуреидо]-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовой кислоты;

(S)-2-[3-(2-Бензилфенил)-3-метилтиоуреидо]-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-(циклогексилметилкарбамоил)фенил]-3-метилтиоуреидо}-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовой кислоты;

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)фенил]-3-метилтиоуреидо}-3-(4-{[1-{3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота;

(S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]тиоуреидо}пропионовая кислота

и их фармацевтически приемлемые соли.

В одном варианте воплощения изобретения R1, R2, R5, L1, L2, W, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re и р являются такими, как определены выше, при условии, что либо:

A) i) когда А представляет собой -СН- и кольцо, содержащее А, является 2,5 дизамещенным, тогда L2 не является ковалентной связью, -О-, -N(Rc)- или -ОС (О)-; и

ii) когда А представляет собой -СН-, кольцо, содержащее А, является 2,5 дизамещенным, и L2 представляет собой -С(О)-, R5 не может быть C_1-6алкилом, С _3-10циклоалкилом или С_3-10циклоалкил-С _1-4алкилом; или

С_1-4алкилом; или

B) Z представляет собой группу -C(О)ORd, где Rd определен выше; или

C) когда кольцо, содержащее А, замещено одним или более заместителями, отличными от L1-R1, то указанные заместитель (и), которые могут быть одинаковыми или различными, выбраны из Ra; или

D) фрагмент R1-L1 является отличным от алкила.

Предпочтительно, в условии А, описанном выше, когда А представляет собой -СН-, и кольцо, содержащее А, является 2,5 дизамещенным, тогда L2 не является ковалентной связью, -О-, -N(Rc)-или -ОС(О)-. Наиболее предпочтительными группами L2 в условии А, выше, когда А представляет собой -СН-, и кольцо, содержащее А, является 2,5 дизамещенным, являются -N(Rc)C(О)- и -ОС(О)N (Rc)-, где Rc предпочтительно представляет собой водород или С_1-4алкил, наиболее предпочтительно водород. Наиболее предпочтительными соединениями в соответствии с условием А являются те, у которых А не является -СН-, и/или кольцо, содержащее А, не является 2,5 дизамещенным. В соответствии с условием А также является предпочтительно, чтобы р было равно 2 и одна из групп Rb была бы в положении 3, 4 или 6, либо чтобы р было равно 0.

В условии В, описанном выше, Z предпочтительно представлен -С(О)ОН или -С(О)Оме.

В условии С, описанном выше, заместитель(и) в кольце, содержащем А, отличные от заместителя -L1-R1, представляют собой предпочтительно галоген или группу -ORe, -ОН или -CF₃, в частности хлор, бром или группу -ОМе.

Соединения в соответствии с условием D являются, например, полезными для лечения и предотвращения воспалительных заболеваний кишечника.

В этом варианте воплощения изобретения соединения данного изобретения могут выполнять некоторые или все требования от А до D, описанные выше. Таким образом, в этом варианте воплощения соединения данного изобретения могут соответствовать требованиям А и В, А и С, А и D, В и С, В и D, С и D, А, В и С, А, В и D, С, В и D или А, В, С и D.

Данное изобретение предлагает также способы получения соединения по данному изобретению. Таким образом, соединение формулы I, в которой Z представляет собой -СООН группу, может быть получено гидролизом сложного эфира формулы (II):

где Rd определен выше, с тем исключением, что Rd не является водородом.

Гидролиз может быть проведен с использованием либо кислоты, либо основания, в зависимости от природы Rd, например, основания, такого как гидроксид лития, натрия или калия, в смешанном водном органическом растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, при температуре от 20 до 100°С. В случае кислотного гидролиза реакция проводится при комнатной температуре в кислоте, такой как трифторуксусная кислота.

Сложные эфиры формулы (II), где R2 и R3 представляют собой Н, могут быть получены взаимодействием соответствующего амина формулы (III):

или его соли с соответствующим изоцианатом, где W представляет собой О, или изотиоцианатом, в котором W представляет собой S, формулы (IV):

Реакция может быть проведена в стандартных для этого типа реакций условиях. Реакцию предпочтительно проводить в инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан, ацетонитрил, толуол, диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, при температуре от комнатной до 50°С.

Когда изоцианат или изотиоцианат формулы (IV) не является коммерчески доступным, эти соединения могут быть получены в стандартных условиях обработкой соответствующего амина (V):

трифосгеном, дифосгеном, фосгеном или тиофосгеном в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, бикарбонат натрия, в инертном органическом растворителе, таком как, например, дихлорметан, тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, или водной смеси галогенированного растворителя, такого как, например, хлороформ, при температуре от 0°С до 80°С.

Сложные эфиры формулы (II) могут быть получены взаимодействием соответствующего амина формулы (VI):

с изоцианатами, где W представляет собой О, или изотиоцианатами, где W представляет собой S, формулы (VII):

Реакция между амином (VI) и изоцианатом или изотиоцианатом (VII) может быть проведена в инертном органическом растворителе, таком как, например, дихлорметан, ацетонитрил, диоксан, тетрагидрофуран, толуол, при температуре от комнатной до 130°С.

Изоцианат или изотиоцианат формулы (VII) может быть получен взаимодействием соответствующего амина (III) с трифосгеном, дифосгеном или фосгеном в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, DBU, например, в инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, диоксан, при температуре от 0°С до комнатной температуры. Альтернативно, изотиоцианат может быть получен взаимодействием соответствующего амина (III) с тиофосгеном в присутствии основания, такого как, например, бикарбонат натрия, триэтиламин, в водной смеси растворителей, таких как хлороформ, диоксан, тетрагидрофуран, при температуре от 0°С до комнатной температуры.

Альтернативно, сложные эфиры формулы (II), где R2 и R3 описаны выше, могут быть получены взаимодействием соответствующего амина формулы (III):

с соответствующим амином (VI) в присутствии трифосгена, дифосгена, фосгена или карбонилдиимидазола и основания, такого как, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, DBU, бикарбонат натрия, с использованием инертного органического растворителя, таком как, например, дихлорметан, тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, толуол, при температуре от 0°С до 100°С.

Кроме того, можно также получить производное мочевины из амина формулы (VI) взаимодействием амина (VI) с 4-нитрофенилхлорформиатом в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от -25°С до приблизительно 0°С. Обработка полученного карбамата избытком основания, такого как триэтиламин, с последующим добавлением амина (VII) приводит к получению соответствующего сложного эфира формулы (II).

Альтернативно, в другом способе получения мочевин амин формулы (III) добавляли к карбамилхлориду (IX):

в инертном органическом растворителе, таком как, например, дихлорметан, ацетонитрил, тетрагидрофуран, при температуре от комнатной до 70°С.

Карбамилхлориды формулы (IX) могут быть получены взаимодействием соответствующего амина (VI), в котором R2 отличен от водорода, с трифосгеном, дифосгеном или фосгеном в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, DBU, в инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или диоксан, при температуре от 0°С до 80°С.

Амины формулы (VI) и (VIII), где R2 и R3 отличны от Н, могут быть получены из соответствующих аминов формулы (V) и (III), соответственно, алкилированием с использованием, например, соответствующего галогенида, сульфонатного, сульфатного производного, предпочтительно в инертном органическом растворителе, таком как, например, толуол, диоксан, тетрагидрофуран, ацетон, метилизобутилкетон, диметилформамид, и в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, DBU, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид цезия, при температуре от комнатной до 130°С.

Альтернативно, может быть применен способ восстановительного алкилирования, используя соответствующие альдегид и боргидрид, например триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия, в растворителе, таком как дихлорметан, ацетон, этанол, метанол, триметилортоформиат, в присутствии кислоты, если это необходимо, такой как уксусная кислота, при температуре от комнатной до 80°С.

Амины формулы (V), которые не являются коммерчески доступными, могут быть получены восстановлением соответствующего нитропроизводного формулы (X):

например, каталитическим гидрированием с использованием водорода в присутствии металлического катализатора, например палладия на угле, Ni Ренея, в растворителе, таком как, например, метанол, этанол, этилацетат, тетрагидрофуран, или химическим восстановлением с использованием металла, такого как, например, олово, железо, цинк, в присутствии, в некоторых случаях, кислоты, такой как хлористоводородная кислота, хлорид аммония.

Нитропроизводные формулы (X) являются либо коммерчески доступными, либо известными соединениями или могут быть получены из известных исходных веществ с использованием способов, аналогичных тем, которые используют для получения известных соединений.

Таким образом, в примере соединение формулы (XI):

где Ха представляет собой -СО или -SO ₂-, может быть получено

взаимодействием соответствующего галогенпроизводного (XII),

где Ха представляет собой -СО или -SO ₂- с соответствующим амином формулы (XIII):

где R1 и Rc являются такими, как определены выше.

Эта реакция может быть проведена в стандартных для этого типа реакций условиях. Реакцию предпочтительно проводить в инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан, пиридин, тетрагидрофуран, в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, DBU, пиридин, карбонат калия, гидроксид натрия, при температуре от 0°С до 50°С.

Соединения формулы I, в которых Z представляет собой -C(О)Rd группу, где Rd определен выше, могут быть получены взаимодействием амида Вейнреба формулы (XVI):

с металлоорганическим агентом, таким как реагент Гриньяра RdMgX или литийорганическим реагентом формулы RdLi, где Rd определен выше. Подходящими растворителями для реакции являются апротонные органические растворители, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, при температуре реакции от -78°С до комнатной температуры. Реактив Гриньяра и литийорганический реагент либо коммерчески доступны, либо они могут быть получены методами, хорошо известными в данной области. Например, RdLi может быть получен обработкой органического галогенида формулы RdX, где Х представляет собой галоген, органическим основанием, таким как бутиллитий.

Амиды Вейнреба (XV) могут быть получены реакцией сочетания соответствующей кислоты формулы I, где Rd представляет собой Н, с N-метокси-N-метиламином известными методами сочетания.

Промежуточные соединения формулы (III) представляют собой известные соединения или могут быть получены из известных исходных веществ, методами хорошо известными из литературы (WO 98/58902, WO 99/10312, WO 99/10313, WO 99/36393, WO 00/43372). В любом приведенном здесь общем описании синтеза соединений формулы I промежуточные соединения на любой стадии могут содержать защитные группы для защиты функциональных групп, которые иначе могли бы взаимодействовать в описанных условиях. Такие защитные группы могут быть введены или удалены на определенных стадиях синтеза соединений формулы I и химизм таких реакций введения и удаления защитных групп подробно описан в предшествующем уровне техники (например, T.W.Green and P.G.M.Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis"; John Wiley and Sons, Inc.; Third Edition, 1999).

Там, где необходимо получение отдельного энантиомера соединения формулы I, его можно получить из соответствующей смеси энантиомеров с использованием подходящего обычного способа разделения энантиомеров. Таким образом, например, диастереомерные производные, например соли, могут быть получены взаимодействием смеси энантиомеров формулы I, например рацемата, и подходящего хирального соединения, например хирального основания. Диастереомеры могут быть затем разделены обычными способами, например кристаллизацией, и желаемый энантиомер может быть выделен, например обработкой кислотой в том случае, когда диастереомер представляет собой соль. В другом процессе разделения рацемат формулы I может быть выделен с использованием хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Альтернативно, если желательно, отдельный энантиомер можно получить, используя подходящее хиральное промежуточное соединение, в одном из способов, описанных выше. Соединения формулы I могут быть преобразованы известными методами в фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно кислотно-аддитивные соли, обработкой органическими или неорганическими кислотами, такими как фумаровая, винная, лимонная, янтарная или хлористоводородная кислота. Также соединения формулы I, в которых присутствует кислотная группа, могут быть преобразованы в фармакологически приемлемые соли взаимодействием с гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид натрия или калия, или органическим основанием. Образованные таким образом аддитивные соли кислот или щелочей могут подвергаться взаимному обмену с подходящими фармацевтически приемлемыми противоионами с использованием известных методов.

Фармакологическое действие

Данное изобретение также предлагает способ лечения субъекта с патологическим состоянием, улучшаемым посредством антагонизма 4 1 и/или 4 7 интегринов, который включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения данного изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, а также использование соединения данного изобретения в производстве лекарства для лечения патологического состояния, улучшаемого или предотвращаемого посредством антагонизма 4 1 и/или 4 7 интегринов.

Специалист в данной области должен быть хорошо осведомлен о патологических состояниях, улучшаемых посредством антагонизма 4 1 и/или 4 7 интегринов. Такие состояния включают, например, состояния, улучшаемые при введении известного анти- 4 антитела. Соединения данного изобретения поэтому могут быть использованы для улучшения любого патологического состояния, улучшаемого при введении анти- 4 антитела.

Следующие анализы демонстрируют активность данных соединений.

Адгезия клеток U-937 к VCAM-1 человека

(анализ связывания 4 1)

Рекомбинантный растворимый VCAM-1 человека (R&D Systems Ltd., UK) при концентрации 2 мкг/мл в PBS иммобилизовали в течение ночи на микротитровальных планшетах. Несвязанный VCAM-1 отмывали и планшеты, покрытые VCAM-1, блокировали 2,5% бычьего сывороточного альбумина (БСА) в PBS в течение 2 час при комнатной температуре. Клетки U-937 метили 5-карбоксифлуоресцеиндиацетатом (5-CFDA) для определения связанных с лунками клеток. В лунки добавляли тестируемые соединения с последующим добавлением клеток U-937, и анализ адгезии проводили в течение 1 часа при 37°С. После инкубации содержимое лунок извлекали и осуществляли промывку. Ингибирование связывания измеряли по количеству связанной с планшетом флуоресценции для каждой из различных концентраций тестируемого соединения, также как для контролей, не содержащих тестируемое соединение, с помощью системы измерения флуоресценции Cytofluor 2300.

Адгезия клеток RPMI 8866 к мышиному MAdCAM-1

(анализ связывания 4 7)

Рекомбинантный мышиный MAdCAM-1 наносили на 96-луночный планшет и оставляли на ночь. Несвязанный MAdCAM-1 отмывали и планшеты блокировали 0,5% БСА. Клетки метили BCECF-AM и добавляли в лунки, покрытые лигандом. В лунки добавляли тестируемые соединения с последующим добавлением RPMI 8866, и анализ адгезии проводили в течение 45 мин при комнатной температуре. После инкубации содержимое лунок извлекали и осуществляли промывку. Ингибирование связывания измеряли по количеству связанной с планшетом флуоресценции для каждой из различных концентраций тестируемого соединения, также как для контролей, не содержащих тестируемое соединение, с помощью системы измерения флуоресценции Cytofluor 2300.

Соединения изобретения в основном имеют величину IC₅₀ в анализах 4 1 и 4 7 ниже 10 мкМ. Соединения Примеров обычно имели величины IC₅₀ 1 мкМ и ниже. Наиболее предпочтительные соединения по настоящему изобретению показывали значение величины IC₅₀ ниже 100 нМ в одном или в обоих анализах адгезии.

Следующие примеры имели величины IC ₅₀ в анализе 4 1 между 1 мкМ и 100 нМ: 6, 8, 14, 19, 24, 25,26, 27, 28, 29, 30, 34, 46, 50, 52, 56, 60, 100, 104, 108, 112, 114, 118, 120, 126, 132, 138, 142.

Следующие примеры имели величины IC₅₀ в анализе 4 1 ниже 100 нМ: 2, 20, 21, 22, 23, 32, 36, 38, 40, 42, 44, 48, 54, 58, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 77, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 102, 103, 105, 106, 110, 116, 122, 124, 128, 130, 134, 136, 140, 144, 146, 147.

Следующие примеры имели величины IC₅₀ в анализе 4 7 между 10 мкМ и 1 мкМ: 23, 38, 40, 74, 76, 114.

Следующие примеры имели величины IC₅₀ в анализе 4 7 между 1 мкМ и 100 нМ: 62, 64, 66, 68, 70, 88, 106.

Следующие примеры имеют величины IC₅₀ в анализе 4 7 ниже 100 нМ: 82, 83, 90.

Способность соединений формулы I быть антагонистами действия 4 1 и/или 4 7 интегринов делает их полезными для ингибирования процессов адгезии клеток (например, лейкоцитов), включая клеточную активацию, миграцию, пролиферацию и дифференциацию, таким образом предотвращая или делая обратимыми симптомы иммунных или воспалительных заболеваний и других патологических состояний, о которых известно, что они опосредованы связыванием 4 1 и/или 4 7 с их различными соответствующими лигандами. Субъект, нуждающийся в лечении, обычно является млекопитающим, в частности этим млекопитающим является человек.

Предпочтительно, указанное патологическое состояние, заболевание или нарушение выбирают из ряда заболеваний, включающих рассеянный склероз, астму, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, воспаление легких, ревматоидный артрит, полидерматомиозит, септический артрит, диабет типа I, трансплантацию органа, рестеноз, аутологичную трансплантацию костного мозга, воспаления после вирусных инфекций, атопический дерматит, миокардит, воспалительные заболевания кишечника, включая язвенные колиты и болезнь Крона, определенные типы нефритов, вызванных токсическими и иммунными заболеваниями, контактную кожную гиперчувствительность, псориаз, опухолевые метастазы, атеросклероз и церебральную ишемию.

Величина профилактической или терапевтической дозы соединения формулы I, конечно, будет изменяться в зависимости от природы и тяжести состояния, подлежащего лечению, и от конкретного соединения формулы I и пути его введения. Она будет также изменяться в зависимости от возраста, веса и реакции конкретного пациента. В общем случае, дневная доза находится в пределах от около 0,001 мг до около 100 мг на кг веса тела млекопитающего, предпочтительно от 0,01 мг до около 50 мг на кг, и наиболее предпочтительно, от 0,1 до 10 мг на кг, в разовой или разделенных дозах. С другой стороны, в некоторых случаях может быть необходимым использование доз, находящихся вне указанных пределов.

Может быть применен любой подходящий путь введения для обеспечения млекопитающего, особенно человека, эффективной дозой соединения данного изобретения. Могут быть применены, например, пероральный, ректальный, местный, парентеральный, глазной, легочный, назальный и другие пути введения. Дозированные формы включают таблетки, троше, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, кремы, мази, аэрозоли и тому подобное.

В другом аспекте данного изобретения предлагаются фармацевтические композиции, включающие соединение данного изобретения или его фармацевтически приемлемую соль. Соответственно, способ лечения или применения данного изобретения может также включать в себя фармацевтические композиции, которые включают любое соединение данного изобретения или его фармацевтически приемлемую соль.

Термин «композиция», например, в фармацевтической композиции, как подразумевается, охватывает продукт, включающий в себя активный ингридиент(ы) и инертный ингридиент(ы) (фармацевтически премлемые эксципиенты), которые образуют носитель, а также любой продукт, который является прямо или косвенно результатом комбинации, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или получен в результате диссоциации одного или более ингредиентов. Соответственно, фармацевтическая композиция по данному изобретению охватывает любую композицию, полученную введением в смесь соединения данного изобретения дополнительного активного ингредиента(ингредиентов) и фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Выражение «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксических оснований или кислот, включая неорганические основания или кислоты и органические основания или кислоты.

Композиции включают композиции, подходящие для перорального, ректального, местного, парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), глазного (офтальмологического), легочного (аэрозольные ингаляции) или назального введения, хотя наиболее подходящий путь в любом конкретном случае будет зависеть от природы и серьезности состояний, подлежащих лечению, и от природы активного ингредиента. Они обычно могут быть представлены в форме единичной дозы и приготовлены любым из хорошо известных в этой области фармации методов.

В практическом использовании соединения данного изобретения могут быть объединены в виде активного ингредиента в тонкодисперсной смеси с фармацевтическим носителем в соответствии с общепринятыми технологиями приготовления фармацевтических составов. Носитель может иметь широкое разнообразие форм, в зависимости от формы препарата, необходимой для введения, например, пероральной или парентеральной (включая внутривенную). В приготовлении композиций для пероральных дозированных форм может применяться любая из применяемых фармацевтических сред, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты, отдушки, консерванты, красители и другие, в случае жидких пероральных препаратов, например, суспензий, эликсиров и растворов; или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, агенты для гранулирования, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и другие, в случае твердых пероральных препаратов, например, порошков, капсул и таблеток, при этом твердые пероральные препараты являются более предпочтительными, чем жидкие препараты. Таблетки и капсулы представляют наиболее выгодную лекарственную форму для перорального введения, так как их легко вводить, в этом случае, очевидно, используют твердые фармацевтические носители. При желании таблетки могут быть покрыты оболочкой с использованием стандартных водных или неводных методик.

Композиции для парентеральных инъекций могут быть приготовлены из растворимых солей, которые необязательно могут быть высушены замораживанием и которые могут быть растворены в апирогенной водной среде или другой, подходящей для парентеральных инъекций жидкости.

Для введения путем ингаляции соединения данного изобретения обычно доставляются в форме аэрозольных спреев из находящихся под давлением распылительных устройств. Соединения могут быть также доставлены в виде порошков, которые могут быть сформулированы, и порошковые композиции могут быть введены ингаляцией с помощью ингалятора для вдувания порошка. Предпочтительными ингаляционными системами доставки являются аэрозоль для ингаляции отмеренных доз, который может быть сформулирован в виде суспензии или раствора соединения формулы I в подходящих пропеллентах, таких как фторуглероды или углеводороды, и в виде аэрозоля для ингаляции сухого порошка, который может быть формулирован в виде сухого порошка соединения формулы I с или без дополнительных эксципиентов.

Подходящие композиции местного нанесения соединений данного изобретения включают чрескожные устройства, аэрозоли, кремы, мази, лосьоны, тонко измельченные порошки и другие.

Примеры

Синтез соединений данного изобретения и промежуточных соединений для использования в нем проиллюстрирован следующими примерами, включая примеры синтеза (Препаративные примеры 1-28), которые никоим образом не ограничивают объем данного изобретения.

¹Н спектры ядерного магнитного резонанса (¹Н ЯМР) регистрировали на спектрометре Varian Gemini-2000 (300 МГц). Масс-спектры низкого разрешения (m/z) регистрировали на масс-спектрометре Micromass ZMD с использованием ESI. Температуры плавления регистрировали с использованием аппарата Perkin Elmer DSC-7. Хроматографические разделения проводили с использованием системы Waters 2690, оснащенной колонкой Symmetry С18 (2,1х10 мм, 3,5 мМ). Подвижная фаза представляла собой муравьиную кислоту (0,46 мл), аммиак (0,115 мл) и воду (1000 мл) (А) и муравьиную кислоту (0,4 мл), аммиак (0,1 мл), метанол (500 мл) и ацетонитрил (500 мл) (В): изначально от 0% до 95% В в течение 20 мин и затем 95% В в течение 4 мин. Время для восстановления равновесия между двумя впрыскиваниями составляло 5 мин. Объемный расход составлял 0,4 мл/мин. Объем аликвот составлял 5 мкл. Детекцию осуществляли с использованием диодноматричного устройства при 210 нм.

Препаративный пример 1

Метиловый эфир (S)-3[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-изоцианат пропионовой кислоты

К перемешиваемому раствору тиофосгена (0,24 г, 0,83 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С медленно добавляли раствор гидрохлорида метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты (1 г, 2,43 ммоль) и триэтиламина (0,24 г, 2,43 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Затем при 0°С добавляли триэтиламин (0,49 г, 4,86 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение еще 30 мин. После 3 час перемешивания при комнатной температуре растворитель удаляли при пониженном давлении без наружного нагревания. Полученное неочищенное вещество обрабатывали этилацетатом и твердое вещество отфильтровывали. Отфильтрованный растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное неочищенное масло (0,9 г, 90%) использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

Препаративный пример 2

2-Амино-N-циклогексил-N-метилбензолсульфонамид

К перемешиваемому раствору циклогексилметиламина (0,57 г, 5 ммоль) в пиридине (8 мл) при 0°С медленно добавляли 2-нитробензолсульфонилхлорид (1,10 г, 5 ммоль), реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Пиридин удаляли при пониженном давлении и полученную неочищенную смесь разбавляли этилацетатом и промывали раствором хлористоводородной кислоты (25 мл), водой (25 мл), насыщенным солевым раствором (25 мл) и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное неочищенное масло (1,40 г) растворяли в этаноле и гидрировали в присутствии каталитического количества Ni Ренея. Катализатор удаляли фильтрацией через целит и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая желтое твердое вещество (0,80 г, 60%).

(ДМСО-d₆): 7,45 (д, 1H), 7,26 (т, 1H), 6,82 (д, 1H), 6,60 (т, 1H), 3,64 (м, 1H), 2,68 (с, 3H), 1,70 (м, 2H), 1,38 (м, 8H).

Препаративный пример 3

2-(Пиперидин-1-сульфонил)фениламин

Указанное в заголовке соединение (0,59 г, 58%) получали в виде твердого вещества коричневого цвета из пиперидина и 2-нитробензолсульфонилхлорида, следуя методике, описанной в Препаративном примере 2.

(ДМСО-d₆): 7,40 (д, 1H), 7,35 (т, 1H), 6,82 (д, 1H), 6,64 (т, 1H), 2,90 (м, 4H), 1,43 (м, 6H).

Препаративный пример 4

Метил[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амин

Смесь соединения из Препаративного примера 3 (0,5 г, 2,08 ммоль), диметилсульфата (0,31 г, 2,49 ммоль) и карбоната калия (4,16 г, 4,16 ммоль) в ацетоне (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (гексаны:этилацетат, 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г, 50%) в виде твердого вещества желтого цвета.

(ДМСО-d₆): 7,42 (д, 2H), 6,75 (м, 2H), 6,26 (м, 1H), 3,05 (м, 4H), 2,81 (д, 3H), 1,50 (м, 6H).

Препаративный пример 5

2-(Бензолсульфонилфенил)метиламин

Указанное в заголовке соединение (0,07 г, 32%) получали в виде твердого вещества желтого цвета из 2-бензолсульфонилфениламина, следуя процедурам, описанным в Препаративном примере 4.

(ДМСО-d₆): 7,98 (д, 2H), 7,80 (д, 1H), 7,65 (м, 3H), 7,42 (т, 1H), 6,75 (м, 2H), 6,34 (м, 1 H), 2,80 (д, 3H).

Препаративный пример 6

2-Амино-N-циклогексил-N-метилбензамид

Раствор 2-нитробензоилхлорида (1,0 г, 5,4 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору циклогексилметиламина (0,068 г, 6 ммоль), триэтиламина (1,12 мл, 8 ммоль) и каталитического количества 4-диметиламинопиридина в дихлорметане (4 мл) при 0°С. Через 1 час при 0°С реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 1н хлористоводородной кислотой (10 мл), 2н гидроксидом натрия (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили (MgSO ₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением N-циклогексил-N-метил-2-нитробензамида (1,05 г, 74%), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Раствор неочищенного N-циклогексил-N-метил-2-нитробензамида (1,05 г, 4 ммоль) и каталитического количества Ni Ренея в метаноле (25 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили (MgSO ₄) и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,89 г, 96%) в виде твердого вещества белого цвета.

(CDCl₃): 7,11 (м, 2H), 6,64 (м, 2H), 2,89 (с, 3H), 1,80-0,90 (м, 11H).

Препаративный пример 7

N-циклогексил-N-метил-2-метиламинобензамид

Смесь N-циклогексил-N-метиламина (0,17 г, 0,62 ммоль) и 1-метил-1Н-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-диона (0,25, 0,56 ммоль) в диоксане (7,5 мл) нагревали при 100°С в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (гексаны:этилацетат, 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,28 г, 97%) в виде твердого вещества оранжевого цвета.

(CDCl₃): 7,34 (м, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,64 (д, 2H), 4,90 (шир.с, 1H), 2,92 (с, 3H), 2,90 (м, 1 H), 2,80 (с, 3H), 1,80-1,00 (м, 10Н).

Препаративный пример 8

2-(4-Метилпиперазин-1-сульфонил)фениламин

Указанное в заголовке соединение (2,1 г, 80%) получали в виде твердого вещества белого цвета из N-метилпиперазина и 2-нитробензолсульфонилхлорида, следуя методике, описанной в Препаративном примере 2.

(ДМСО-d₆): 7,38 (м, 2H), 6,84 (д, 1H), 6,64 (т, 1H), 6,04 (шир.с, 2H), 2,94 (м, 4H), 2,36 (м, 4H), 2,14 (с, 3H).

Препаративный пример 9

Трет-бутиловый эфир 4-(2-аминобензолсульфонил)пиперазин-1-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение (2 г, 82%) получали в виде твердого вещества белого цвета из трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты и 2-нитробензолсульфонилхлорида, следуя методике, описанной в Препаративном примере 2.

(ДМСО-d₆): 7,34 (м, 2H), 6,80 (д, 1H), 6,58 (т, 1H), 6,04 (шир.с, 2H), 3,29 (м, 4H), 2,82 (м, 4H), 1,30 (с, 9H).

Препаративный пример 10

Трет-бутиловый эфир 4-(2-метиламинобензолсульфонил) пиперазин-1-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение (0,24 г, 20%) получали в виде твердого вещества белого цвета из соединения Препаративного примера 9, следуя методике, описанной в Препаративном примере 4.

(ДМСО-d₆): 7,44 (м, 2H), 6,72 (м, 2H), 6,24 (м, 1H), 3,39 (м, 4H), 2,92 (м, 4H), 2,80 (д, 3H), 1,30 (с, 9H).

Препаративный пример 11

(2-Бензилфенил)метиламин

Указанное в заголовке соединение (0,15 г, 28%) получали в виде твердого вещества белого цвета из 2-бензиламина, следуя, методике, описанной в Препаративном примере 4.

(ДМСО-d₆): 7,18 (м, 6H), 6,58 (д, 1H), 6,44 (м, 2H), 5,04 (м, 1H), 3,74 (с, 2H), 2,65 (д, 3H).

Препаративный пример 12

N-циклогексил-N-метил-2-пропиламинобензамид

Указанное в заголовке соединение (0,24 г, 73%) получали в виде твердого вещества желтого цвета из N-циклогексил-N-метиламина и 1-пропил-1Н-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-диона, следуя методике, описанной в Препаративном примере 7.

(ДМСО-d₆): 7,20 (т, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,60 (м, 1H), 5,80 (м, 1H), 5,00 (м, 1H), 3,00 (м, 2H), 2,80 (с, 3H), 1,60 (м, 10Н), 1,05 (м, 2H), 0,90 (м, 3H).

Препаративный пример 13

N-циклогексил-2-(циклопропилметиламино)-N-метилбензамид

Указанное в заголовке соединение (0,29 г, 75%) получали в виде твердого вещества желтого цвета из N-циклогексил-N-метиламина и 1-циклопропилметил-1Н-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-диона, следуя методике, описанной в Препаративном примере 7.

(ДМСО-d₆): 7,20 (т, 1H), 7,00 (д, 1H), 6,64 (м, 2H), 5,10 (м, 1H), 2,95 (м, 3H), 2,80 (с, 3H), 1,70 (м, 8H), 1,15 (м, 3H), 0,44 (м, 2H), 0,18 (м, 2H).

Препаративный пример 14

N-циклогексил-N-метил-2-пентиламинобензамид

Указанное в заголовке соединение (1 г, 67%) получали в виде твердого вещества желтого цвета из N-циклогексил-N-метиламина и 1-пентил-1Н-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-диона, следуя методике, описанной в Препаративном примере 7.

(ДМСО-d₆): 7,20 (т, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,60 (м, 2H), 5,00 (с, 1H), 3,05 (м, 2H), 2,80 (с, 3H), 1,65 (м, 10Н), 1,30 (м, 4H), 1,10 (м, 2H), 0,90 (м, 3H).

Препаративный пример 15

N-циклогексил-2-(циклогексилметиламино)-N-метилбензамид

Указанное в заголовке соединение (0,3 г, 67%) получали в виде твердого вещества оранжевого цвета из N-циклогексил-N-метиламина и 1-циклогексилметил-1Н-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-диона, следуя методике, описанной в Препаративном примере 7.

(ДМСО-d₆): 7,18 (т, 1H), 6,94 (д, 1H), 6,58 (м, 2H), 5,20 (м, 1H), 3,04 (м, 2H), 2,84 (м, 2H), 2,80 (с, 3H), 1,64 (м, 12H), 1,14 (м, 8H).

Препаративный пример 16

2-Бензиламино-N-циклогексил-N-метилбензамид

Указанное в заголовке соединение (0,35 г, 82%) получали в виде твердого вещества белого цвета из N-циклогексил-N-метиламина и 1-бензил-1Н-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-диона, следуя методике, описанной в Препаративном примере 7.

(ДМСО-d₆): 7,32 (м, 5H), 7,15 (т, 1H), 7,00 (д, 1H), 6,58 (м, 2H), 5,74 (м, 1H), 4,34 (д, 2H), 2,82 (м, 1H), 2,80 (с, 3H), 1,62 (м, 8H), 1,02 (м, 2H).

Препаративный пример 17

2-Циклопентансульфонилфениламин

Раствор циклопентилмеркаптана (0,36 г, 3,54 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору NaH (0,14 г, 4,29 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) при 0°С. Спустя 30 мин при 0°С добавляли раствор фторнитробензола (0,5 г, 3,54 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение дополнительных 5 час. Реакционную смесь вливали в насыщенный раствор NH ₄Cl, экстрагировали этилацетатом (100 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили (MgSO ₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-циклопентилсульфанил-2-нитробензола (0,79 г, 100%), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Раствор неочищенного 1-циклопентилсульфанил-2-нитробензола (0,79 г, 3,54 ммоль) и монопероксифталата магния в смеси CH ₂Cl₂ (41 мл) и МеОН (8 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное неочищенное вещество растворяли в CH₂Cl₂ (100 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили (MgSO₄) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (гексаны:этилацетат, 1:1) с получением 1-циклопентансульфонил-2-нитробензола (0,66 г, 80%) в виде твердого вещества белого цвета.

(ДМСО-d₆): 8,24 (м, 2H), 4,14 (м, 1H), 1,92 (м, 4H), 1,62 (м, 4H).

Раствор 1-циклопентансульфонил-2-нитробензола (0,66 г, 2,6 ммоль) и SnCl₂ (2,4 г, 10,34 ммоль) в EtOH (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 час. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное сырое вещество растворяли в AcOEt (100 мл) и промывали 2н гидроксидом натрия (30 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили (MgSO ₄) и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,38 г, 66%) в виде твердого вещества белого цвета.

(ДМСО-d₆): 7,42 (д, 1H), 7,36 (т, 1H), 6,82 (д, 1H), 6,64 (т, 1H), 3,72 (м, 1H), 1,90(м, 4H), 1,60 (м, 4H).

Препаративный пример 18

2-(2-Метилпропан-2-сульфонил)фениламин

Указанное в заголовке соединение (0,2 г, 95%) получали в виде твердого вещества белого цвета из трет-бутилмеркаптана и фторнитробензола, следуя методике, описанной в Препаративном примере 17.

(ДМСО-d₆): 7,28 (м, 2H), 6,74 (д, 1H), 6,58 (т, 1H), 6,16 (шир.с, 2H), 1,18 (м, 9H).

Препаративный пример 19

Гидрохлорид метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(3-циано[1,6]нафтиридин-2-иламино)фенил] пропионовой кислоты

Раствор метилового эфира (S)-3-(4-аминофенил)-2-трет-бутоксикарбониламино пропионовой кислоты (0,25 г, 0,84 ммоль), 2-хлор[1,6]нафтиридин-3-карбонитрила (0,15 г, 0,77 ммоль) (полученного в соответствии со способом E.M. Hawes et al. J.Med.Chem. 1973, 16,849) и диизопропилэтиламина (0,11 г, 0,84 ммоль) в EtOH (1 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 час. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (CH₂Cl₂:AcOEt, 1:1) с получением метилового эфира (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[4-(3-циано[1,6] нафтиридин-2-иламино)фенил]пропионовой кислоты (0,12 г, 34%) в виде желтого твердого вещества.

Метиловый эфир (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[4-(3-циано[1,6]нафтиридин-2-иламино)фенил]пропионовой кислоты (0,12 г) растворяли в диоксане и обрабатывали насыщенным раствором хлористого водорода в диоксане (2 мл) в течение 2 час при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,1 г, 96%) в виде белого твердого вещества.

(ДМСО-d₆): 9,92 (шир.с, 1H), 9,29 (с, 1H), 9,16 (с, 1H), 8,62 (д, 1H), 8,56 (м, 2H), 7,80 (д, 2H), 7,62 (д, 1H), 7,26 (д, 2H), 4,38 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,15 (м, 2H).

Препаративный пример 20

Метиловый эфир (S)-3-(4-аминофенил)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]пропионовой кислоты

Смесь 2-бензолсульфонилфениламина (1,88 г, 8,04 ммоль) и дифосгена (0,48 мл, 4,02 ммоль) в диоксане (25 мл) нагревали при 60°С в течение 16 час. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Раствор неочищенного изоцианата (8,04 ммоль) в дихлорметане (14 мл) медленно добавляли к раствору гидрохлорида метилового эфира (S)-4-нитрофенилаланина (2,31 г, 8,84 ммоль) и триэтиламина (3,7 мл, 26,52 ммоль) в дихлорметане (14 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл) и промывали 1н хлористоводородной кислотой (3х50 мл), насыщенным водным NaHCO ₃ (3х50 мл) и насыщенным солевым раствором (1х50 мл). Органический слой сушили (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением метилового эфира (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты (3,64 г, 94%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(CDCl₃): 8,82 (с, 1H), 8,11 (м, 3Н), 7,95 (д, 1H), 7,83 (д, 2H), 7,50 (м, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,18 (т, 1H), 5,58 (д, 1H), 4,82 (м, 1H), 3,77 (с, 3Н), 3,23 (м, 2H).

Раствор метилового эфира (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты (3,64 г, 7,53 ммоль) в этаноле (70 мл) гидрировали в присутствии каталитического количества Ni Ренея. Катализатор удаляли фильтрацией через целит и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в дихлорметане (100 мл) и промывали насыщенным водным NaHCO₃ (3х50 мл). Органический слой сушили (MgSO₄ ) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, 91%) в виде желтого твердого вещества.

(ДМСО-d₆): 8,41 (с, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,88 (м, 3Н), 7,76 (д, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,50 (м, 3Н), 7,18 (т, 1H), 6,84 (д, 2H), 6,43 (д, 2H), 4,89 (шир.с, 2H), 4,19 (м, 1H), 3,58 (с, 3Н), 2,73 (м, 2H).

Препаративный пример 21

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты

Раствор 2-бензолсульфонилфенилизоцианата (600 мг, 2,31 ммоль, полученного как описано в Препаративном примере 20) в дихлорметане (4 мл) медленно добавляли к раствору гидрохлорида метилового эфира L-тирозина (589 мг, 2,54 ммоль) и триэтиламина (0,64 мл, 4,62 ммоль) в дихлорметане (4 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали 1н хлористоводородной кислотой (2х20 мл), насыщенным водным NaHCO ₃ (2х20 мл) и насыщенным солевым раствором (1х20 мл). Органический слой сушили (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (930 мг, 89%) в виде вязкого масла.

(CDCl₃): 8,78 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,82 (д, 2H), 7,45 (м, 4H), 7,15 (т, 1H), 6,98 (д, 2H), 6,70 (д, 2H), 5,43 (д, 1H), 4,77 (м, 1H), 3,78 (с, 3Н), 3,02 (м, 2H).

Препаративный пример 22

3,5-Диметоксиизоникотиновая кислота

Раствор 3,5-диметоксипиридина (600 мг, 4,3 ммоль) (полученный в соответствии с методом, описанным Testaferri, L. et al Tetragedron, 1985, 41, 1373) в ТГФ (2,6 мл) добавляли к раствору LDA [полученному из н-BuLi (1,9 мл, 2,5М в гексане, 4,73 ммоль) и диизопропиламина (0,6 мл, 5,16 ммоль)] в ТГФ (2,6 мл) при -78°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С, переносили с помощью канюли в суспензию раздробленного твердого СО₂ (30 г) в толуоле (100 мл) при интенсивном перемешивании и нагревали до комнатной температуры. Реакцию гасили добавлением воды (20 мл) и 1М NaOH (10 мл), водный слой отделяли, подкисляли до рН 4 ледяной уксусной кислотой и экстрагировали 10% МеОН в дихлорметане (3х50 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO ₄) и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (502 мг, 63%) в виде белого твердого вещества.

(ДМСО-d₆): 7,90 (с, 2H), 3,75 (с, 6H).

Препаративный пример 23

Гидрохлорид метилового эфира (S)-2-амино-3(2^,-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты

Трифторметансульфоновый ангидрид (3,27 мл, 19,47 ммоль) медленно добавляли к раствору метилового эфира Вос-L-тирозина (5,0 г, 16,93 ммоль) и пиридина (4,11 мл, 50,79 ммоль) в дихлорметане (145 мл) при 0°С и полученный оранжевый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 час. Реакцию гасили добавлением раствора NaHCO₃ (150 мл) и органический слой отделяли, промывали насыщенным водным NaHCO ₃ (2х100 мл) и насыщенным солевым раствором (1х100 мл) и сушили (MgSO₄). Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением метилового эфира (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-трифторметансульфонилоксифенил)пропионовой кислоты (6,52 г, 90%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(CDCl₃): 7,23 (м, 4H), 5,02 (м, 1H), 4,60 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,07 (м, 2H), 1,40 (м, 2H).

В сухую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную обратным холодильником, продуваемую через трехходовой клапан, присоединенный к источникам вакуума и газообразного азота, добавляли метиловый эфир (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-трифторметансульфонилоксифенил) пропионовой кислоты (3,26 г, 7,63 ммоль), LiCl( 3,56 г, 83,93 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (0,44 г, 0,38 ммоль), с последующим добавлением 36 мл безводного диоксана. Смесь перемешивали в течение 5 минут и затем добавляли гексаметилдиолово (5,0 г, 15,26 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и нагревали при 80°С в течение 20 час. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 75 мл гексана и перемешивали до получения осадка. Суспензию фильтровали через Целит и концентрировали в вакууме до получения смолы. Осадок очищали флэш-хроматографией (от 15:1 до 3:1 гексаны/EtOAc), получая 1,23 г (36%) метилового эфира (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-триметилстаннилфенил)пропионовой кислоты.

(CDCl₃): 7,48 (д, 2H), 7,10 (д, 2H), 5,00 (д, 1H), 4,60 (м, 1H), 3,63 (с, 3H), 3,10 (м, 2H), 1,45 (м, 9H), 0,30 (с, 9H).

В сухую круглодонную колбу емкостью 25 мл, снабженную обратным холодильником, продуваемую через трехходовой клапан, присоединенный к источникам вакуума и газообразного азота, добавляли 2-бромбензонитрил (557 мг, 3,06 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), (51 мг, 0,056 ммоль), LiCl (353 мг, 8,34 ммоль) и AsPh₃ (68 мг, 0,22 ммоль) с последующим добавлением 13 мл N-метилпирролидинона. Смесь дегазировали и перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли раствор метилового эфира (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-триметилстаннилфенил)пропионовой кислоты (1,23 г, 2,78 ммоль) в N-метилпирролидиноне (4,5 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 5 час и оставляли на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (25 мл), гасили добавлением 10 мл насыщенного раствора KF и перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь распределяли между водой (40 мл) и EtOAc (100 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (6х40 мл) и сушили (MgSO ₄). Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (от 9:1 до 7:3 гексаны/EtOAc), получая метиловый эфир (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(2 ^,-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (570 мг, 54%) в виде твердого белого вещества.

(CDCl₃): 7,78 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,50 (м, 4H), 7,24 (д, 2H), 5,04 (д, 1H), 4,63 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,18 (м, 2H), 1,42 (с, 9H).

3 мл насыщенного раствора HCl в диоксане добавляли к раствору метилового эфира (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(2^,-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (513 мг, 1,35 ммоль) в диоксане (4 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 час. Растворитель концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (425 мг, 99%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(ДМСО-d₆): 8,75 (шир.с, 3H), 7,98 (д, 1H), 7,80 (т, 1H), 7,60 (м, 4H), 7,40 (д, 2H), 4,36 (т, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,23 (м, 2H).

Препаративный пример 24

Гидрохлорид метилового эфира (S)-2-амино-3-(2 ^,-метоксибифенил-4-ил)пропионовой кислоты

Метиловый эфир (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-трифторметансульфонилоксифенил)пропионовой кислоты (1,88 г, 4,39 ммоль, полученный как описано в Препаративном примере 23) растворяли в глиме (58 мл) и воде (4 мл). К этому раствору добавляли 2-метоксифенилборную кислоту (2,0 г, 13,16 ммоль), тетракистрифенилфосфин палладий (0) (2,79 г, 2,41 ммоль) и карбонат калия (2,12 г, 15,37 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и затем нагревали при 80°С в течение 6 час. Смесь разбавляли EtOAc (100 мл), промывали насыщенным водным NaHCO ₃ (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили (MgSO₄). Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (от 9:1 до 4:1 гексаны/EtOAc), получая метиловый эфир (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(2 ^,-метоксибифенил-4-ил)пропионовой кислоты (1,1 мг, 65%) в виде твердого белого вещества.

(CDCl₃): 7,48 (д, 2H), 7,30 (д, 2H), 7,15 (м, 2H), 7,00 (м, 2H), 5,00 (шир.с, 1H), 4,60 (м, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,10 (д, 2H), 1,43 (с, 9H).

7 мл насыщенного раствора HCl в диоксане добавляли к раствору метилового эфира (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(2 ^,-метоксибифенил-4-ил)пропионовой кислоты (1,1 г, 2,83 ммоль) в диоксане (4,5 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 час. Растворитель концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (898 мг, 99%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Препаративный пример 25

Метиловый эфир (S)-2-амино-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропионовой кислоты

Метиловый эфир (S)-3-(4-аминофенил)-2-трет-бутоксикарбониламино пропионовой кислоты (574 мг, 1,95 ммоль), 1-хлор-2,6-нафтиридин (350 мг, 2,13 ммоль) (полученный в соответствии с методом Van der Plas, H.C. et al J. Heterocyclic Chem. 1981, 18, 1349) и DIPEA (372 мкл, 2,13 ммоль) в 2-этоксиэтаноле (0,5 мл) перемешивали при 130°С в атмосфере N₂ в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между EtOAc (70 мл) и насыщенным водным NaHCO₃ (30 мл). Фазы разделяли и водный слой повторно экстрагировали EtOAc (3х30 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄) и растворители удаляли в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (от 5:1 до 1:1 гексаны/EtOAc), получая метиловый эфир (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[4-([2,6]нафтиридинил-1-иламино)фенил]пропионовой кислоты (385мг, 47%) в виде оранжевой пены.

(CDCl₃): 9,20 (с, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,21 (д, 1H),7,63 (м, 3H), 7,18 (м, 4H), 5,00 (д, 1H), 4,60 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,08 (м, 2H), 1,41 (с, 9H).

Раствор метилового эфира (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропионовой кислоты (405 мг, 0,96 ммоль) в дихлорметане (11,5 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (11,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 час. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток распределяли между EtOAc (80 мл) и насыщенным водным NaHCO₃ (30 мл). Фазы разделяли и водный слой повторно экстрагировали EtOAc (3х30 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄) и выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (308 мг, 100%), в виде темного вязкого масла.

(CDCl₃): 9,20 (с, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,22 (д, 1H), 7,70 (м, 3H), 7,20 (м, 4H), 3,78 (с, 3H), 3,70 (м, 1H), 3,10 (м, 1H), 2,85 (м, 1H).

Препаративный пример 26

Метиловый эфир (S)-2-амино-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение было получено в виде вязкого оранжевого масла (42%) из метилового эфира (S)-3-(4-аминофенил)-2-трет-бутоксикарбониламино пропионовой кислоты и 1-хлор-2,7-нафтиридина (полученного в соответствии с методом Failli, A.A., US Patent 4859671), следуя методике, описанной в Препаративном примере 25.

(ДМСО-d₆): 9,81 (с, 1H), 9,55 (с, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,72 (м, 3H), 7,17 (м, 3H), 3,64 (с, 3H), 3,60 (м, 1H), 2,80 (м, 2H).

Препаративный пример 27

Метиловый эфир (S)-2-амино-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропионовой кислоты

К раствору метилового эфира N-(трет-бутилоксикарбонил)тирозина (359 мг, 1,22 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) добавляли 1-хлор-2,6-нафтиридин (200 мг, 1,22 ммоль) и карбоната цезия (416 мг, 1,28 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 45°С в атмосфере азота в течение 48 час. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл) и органические слои отделяли, промывали водой (3х50 мл), сушили (MgSO₄) и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (от 7:3 до 1:1 гексаны/EtOAc), получая метиловый эфир (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропионовой кислоты (280 мг, 54%).

(CDCl₃): 9,25 (с, 1H), 8,77 (д, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,20 (м, 4H), 5,04 (д, 1H), 4,60 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,12 (м, 2H), 1,42 (м, 9H).

Раствор метилового эфира (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропионовой кислоты (271 мг, 0,64 ммоль) в дихлорметане (7,5 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (7,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 час. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток распределяли между EtOAc (60 мл) и насыщенным водным NaHCO₃ (25 мл). Фазы разделяли и водный слой повторно экстрагировали EtOAc (3х25 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄) и выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (206 мг, 100%) в виде масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Препаративный пример 28

Метиловый эфир (S)-2-амино-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение было получено в виде вязкого масла (76%) из метилового эфира N-(трет-бутоксикарбонил)тирозина и 1-хлор-2,7-нафтиридина, следуя методике, описанной в Препаративном примере 27.

Пример 1

Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-(циклогексилметилкарбамоил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты

Раствор 2-амино-N-циклогексил-N-метилбензамида (0,3 г, 1,27 ммоль) и изоцианата из Препаративного примера 1 (0,5 г, 1,27 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (100 мл). Фазы разделяли и водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (2х50 мл). Объединенные органические экстракты промывали последовательно насыщенным бикарбонатом натрия (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученное неочищенное масло очищали флэш-хроматографией (гексаны/EtOAc 1:1), получая указанное в заголовке соединение (0,4 г, 50%) в виде белого твердого вещества.

(ДМСО-d₆): 10,72 (с, 1H), 7,90 (м, 3H), 7,57 (м, 5H), 7,20 (м, 5H), 4,47 (м, 1H), 3,65 (с, 3H), 3,40 (м, 1H), 2,90 (м, 2H), 2,83 (с, 3H), 1,60 (м, 8H), 0,90 (м, 2H).

Пример 2

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота

Раствор твердого соединения, представленного выше, (0,4 г, 0,64 ммоль) и LiOH H₂O (0,06 г, 1,54 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и H₂ O (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 час. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный водный раствор подкисляли 5% лимонной кислотой до достижения уровня рН 6. Осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (0,30 г, 77%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

т.пл.: 183°С.

(ДМСО-d₆): 12,75 (шир.с, 1H), 10,68 (с, 1H), 7,90 (м, 3H), 7,58 (м, 5H), 7,18 (м, 5H), 4,40 (м, 1H), 3,38 (м, 1H), 2,90 (м, 2H), 2,86 (с, 3H), 1,54 (м, 8H), 0,90 (м, 2H).

Пример 3

Метиловый эфир(S)-2-{3-[2-(циклогексилметилкарбамоил)-6-метоксифенил]уреидо}-3-[4-{2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из соединения Препаративного примера 1 и 2-амино-N-циклогексил-3-метокси-N-метилбензамида, следуя методике, описанной в Примере 1.

(ДМСО-d₆, смесь ротамеров): 10,70 (с, 1H), 7,50 (м, 6H), 7,05 (м, 4H), 6,60 (м, 2H), 4,35 и 4,15 (шир.с, 1H, основной изомер/второй изомер), 3,75 и 3,70 (с, 3H, основной изомер/второй изомер), 3,47 (с, 3H), 3,20 (м, 1H), 2,83 (м, 2H), 2,70 и 2,60 (с, 3H, основной изомер/второй изомер), 1,40 (м, 8H), 0,90 (м, 2H).

Пример 4

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)-6-метоксифенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (40%) получали гидролизом из соединения Примера 3, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 175°С.

(ДМСО-d₆, смесь ротамеров): 12,80 (шир.с, 1H), 10,71 (с, 1H), 7,47 (м, 6H), 7,16 (м, 3H), 7,01 (д, 1H), 6,73 (д, 1H), 6,54 и 6,45 (м, 1H, основной изомер/второй изомер), 4,34 и 4,21 (шир.с, 1H, основной изомер/второй изомер), 3,79 и 3,77 (с, 3H, основной изомер/второй изомер), 2,95 (м, 2H), 2,80 и 2,65 (с, 3H, основной изомер/второй изомер), 1,50 (м, 8H), 1,00 (м, 2H).

Пример 5

Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(метилфенилкарбамоил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из соединения Препаративного примера 1 и 2-амино-N-метил-N-фенилбензамида, следуя методике, описанной в Примере 1.

(CDCl₃): 8,62 (с, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,56 (д, 2H), 7,32 (м, 4H), 7,20 (м, 6H), 7,05 (д, 2H), 6,80 (д, 1H), 6,65 (т, 1H), 5,45 (д, 1H), 4,84 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,48 (с, 3H), 3,18 (м, 2H).

Пример 6

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(метилфенилкарбамоил)фенил]уреидо}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (62%) получали гидролизом из соединения Примера 5 способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 178°С.

(ДМСО-d₆): 10,66 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,52 (м, 6H), 7,05 (м, 7H), 6,70 (д, 1H), 6,55 (д, 1H), 6,20 (т, 1H), 4,30 (м, 1H), 3,32 (с, 3H), 3,05 (м, 2H).

Пример 7

Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-карбонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из соединения Препаративного примера 1 и (2-аминофенил)пиперидин-1-илметанона, следуя методике, описанной в Примере 1.

(CDCl₃): 8,10 (с, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,30 (м, 3H), 7,08 (м, 5H), 6,70 (м, 1H), 5,54 (д, 1H), 4,80 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,52 (м, 4H), 3,12 (м, 2H), 1,60 (м, 6H).

Пример 8

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-карбонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (45%) получали гидролизом из соединения Примера 7, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 191°С.

(ДМСО-d₆): 10,64 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,84 (д, 2H), 7,54 (м, 5H), 7,14 (м, 4H), 6,98 (т, 1H), 6,60 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 3,40 (м, 4H), 2,95 (м, 2H), 1,45 (м, 6H).

Пример 9

Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[5-метокси-2-(пиперидин-1-карбонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из соединения Препаративного примера 1 и (2-амино-3-метоксифенил)пиперидин-1-илметанона, следуя методике, описанной в Примере 1.

(ДМСО-d₆): 10,70 (с, 1H), 7,60 (м, 5H), 7,19 (м, 3Н), 7,00 (д, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,68 (м, 1H), 4,42 (м, 1H), 3,80 (с, 3Н), 3,65 (с, 3Н), 3,43 (м, 2H), 3,10 (м, 2H), 2,95 (м, 2H), 1,40 (м, 6H).

Пример 10

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[5-метокси-2-(пиперидин-1-карбонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (25%) получали гидролизом из соединения Примера 9 способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 176°С.

(ДМСО-d₆): 12,80 (шир.с, 1H), 10,70 (с, 1H), 7,35 (м, 5H), 7,14 (м, 3Н), 7,05 (д, 1H), 6,72 (д, 1H), 6,50 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 3,80 (с, 3Н), 3,53 (м, 2H), 3,05 (м, 4H), 1,45 (м, 6H).

Пример 11

Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-(циклогексилизопропилкарбамоил)-5-метоксифенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из соединения Препаративного примера 1 и 2-амино-N-циклогексил-N-изопропил-3-метоксибензамида, следуя методике, описанной в Примере 1.

(ДМСО-d₆): 10,70 (с, 1H), 7,59 (м, 6H), 5,15 (м, 3Н), 6,98 (д, 1H), 2,65 (м, 2H), 4,45 (м, 1H), 3,70 (с, 3Н), 3,62 (с, 3Н), 3,46 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 2,90 (м, 2H), 1,37(м, 11H), 0,90 (м, 5H).

Пример 12

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилизопропилкарбамоил)-5-метоксифенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (40%) получали гидролизом из соединения Примера 11 способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 181°С.

(ДМСО-d₆): 10,70 (с, 1H), 7,57 (м, 6H), 7,17 (м, 3Н), 6,98 (д, 1H), 6,69 (м, 1H), 6,51 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 3,45 (м, 1H), 2,95 (м, 3Н), 1,50 (м, 11H), 1,02 (м, 5H).

Пример 13

Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-[3-(2-фениламинофенил)уреидо]пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из соединения Препаративного примера 1 и N-фенилбензол-1,2-диамина, следуя методике, описанной в Примере 1.

(ДМСО-d₆): 10,70 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,60 (м, 4H), 7,50 (м, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,22 (д, 1H), 7,15 (м, 5H), 7,20 (т, 1H), 6,90 (т, 1H), 6,70 (м, 3H), 4,52 (м, 1H), 3,65 (с, 3H), 3,00 (дд, 1H), 2,90 (дд, 1H).

Пример 14

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-[3-(2-фениламинофенил)уреидо]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (52%) получали гидролизом из соединения Примера 13 способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 174°С.

(ДМСО-d₆): 10,65 (с, 1H), 8,60 (шир.с, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,52 (м, 6H), 7,15 (м, 6H), 6,90 (м, 2H), 6,75 (м, 3H), 4,25 (м, 1H), 2,94 (м, 2H).

Пример 15

Метиловый эфир (S)-2-[3-(4-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из соединения Препаративного примера 1 и 4-бензолсульфонилфениламина, следуя методике, описанной в Примере 1.

(ДМСО-d₆): 10,70 (с, 1H), 9,27 (с, 1H), 7,90 (д, 2H), 7,82 (д, 2H), 7,59 (м, 10Н), 7,18 (д, 2H), 6,61 (д, 1H), 4,52 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,10 (м, 2H).

Пример 16

(S)-2-[3-(4-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (30%) получали гидролизом из соединения Примера 15, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 222°С.

(ДМСО-d₆): 10,62 (с, 1H), 7,90 (д, 2H), 7,75 (д, 2H), 7,54 (м, 12H), 7,18 (д, 2H), 4,25 (м, 1H), 3,00 (м, 2H).

Пример 17

Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[4-(4-нитробензолсульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из соединения Препаративного примера 1 и 4-(4-нитробензолсульфонил)фениламина, следуя методике, описанной в Примере 1.

(ДМСО-d₆): 10,72 (с, 1H), 9,38 (с, 1H), 8,40 (д, 2H), 8,14 (д, 2H), 7,85 (д, 2H),7,58 (м, 7H), 7,20 (д, 2H), 6,64 (д, 1H), 4,56 (м, 1H), 3,65 (с, 3H), 3,00 (м, 2H).

Пример 18

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[4-(4-нитробензолсульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (45%) получали гидролизом из соединения Примера 17 способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 223°С.

(ДМСО-d₆): 10,71 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 8,40 (д, 2H), 8,16 (д, 2H), 7,85 (д, 2H), 7,60 (м, 7H), 7,20 (д, 2H), 6,52 (д, 1H), 4,38 (м, 1H), 3,00 (м, 2H).

Примеры 19-23

Эти соединения синтезировали из соединения, указанного в заголовке Препаративного примера 1 и с использованием, соответственно, соответствующего реагента, следуя методике, описанной в Примере 1 и Примере 2. Данные ESI/MS, времени удерживания ВЭЖХ и выходы представлены в таблице 1.

Таблица 1
Пример	R1-L1-Y-N(R2)-	Брутто-формула	ESI/MS m/e [M+H]+	Время удерживания (мин)	Выход (%)
19		C29H 29Cl2N5O 5	599	13,4	40
20		C32H 32Cl2N4O 6S2	704	18,6	10
21		C28H 24Cl2N4O 6S2	648	16,8	32
22		C29H 24Cl2N4O 6S	628	16,8	60
23		C30H 25Cl2N3O 6S	627	10,1	43

Пример 24

(S)-2-[3-(2-Бензилкарбамоилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота

а) К раствору 2-амино-N-бензилбензамида (0,23 г, 1 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли раствор изоцианата из Препаративного примера 1 (0,39 г, 1 ммоль) в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре. Через 48 час реакционную смесь фильтровали и полученное твердое вещество растворяли в дихлорметане (50 мл), промывали 1М раствором хлористоводородной кислоты (2х50 мл), сушили MgSO₄ и концентрировали в вакууме.

b) неочищенное вещество со стадии а) растворяли в тетрагидрофуране (6 мл) и воде (6 мл). Затем добавляли LiOH (0,024 г, 1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 час. После удаления при пониженном давлении тетрагидрофурана и добавления концентрированной хлористоводородной кислоты (0,3 мл) получали неочищенную кислоту в виде твердого вещества белого цвета. Фильтрация и очистка флэш-хроматографией (хлороформ:метанол 10:1), получали указанное в заголовке соединение (0,25 г, 41%) в виде твердого вещества белого цвета.

т.пл.: 165°С.

(ДМСО-d₆): 12,70 (шир.с, 1H), 10,69 (с, 1H), 10,03 (с, 1H), 9,20 (т, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,52 (м, 7H), 7,28 (м, 8H), 6,94 (т, 1H), 4,49 (д, 2H), 4,27 (м, 1H), 3,01 (м, 1H), 2,88 (м, 1H).

Пример 25

(S)-2-[3-(2-Циклогексилкарбамоилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из соединения Препаративного примера 1 и 2-амино-N-циклогексилбензамида, следуя методике, описанной в Примере 24.

т.пл.: 178°С.

(ДМСО-d₆): 10,67 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,52 (м, 7H), 7,29 (м, 3H), 6,93 (т, 1H), 4,25 (м, 1H), 3,75 (м, 1H), 3,04 (м, 1H), 2,84 (м, 1H), 1,78 (м, 4H), 1,59 (м, 1H), 1,29 (м, 5H).

Пример 26

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-[3-(2-фенилкарбамоилфенил)уреидо]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из соединения Препаративного примера 1 и 2-амино-N-фенилбензамида, следуя методике, описанной в Примере 24.

т.пл.: 184°С.

(ДМСО-d₆): 10,66 (с, 1H), 10,40 (с, 1H), 9,26 (с, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,72 (м, 2H), 7,61 (м, 1H), 7,55 (м, 4H), 7,45 (м, 1H), 7,34 (м, 4H), 7,22 (м, 2H), 7,10 (т, 1H), 7,02 (т, 1H), 4,26 (м, 1H), 3,03 (м, 1H), 2,83 (м, 1H).

Пример 27

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из соединения Препаративного примера 1 и 2-амино-N-циклогексилбензамида, следуя методике, описанной в Примере 24.

т.пл.: 201°С.

(ДМСО-d₆): 10,65 (с, 1H), 9,99 (с, 1H), 8,59 (м, 1H), 8,15 (д, 1H), 7,48 (м, 6H), 7,31 (т, 2H), 7,21 (м, 2H), 6,92 (т, 1H), 4,19 (м, 1H), 3,06 (м, 3H), 2,86 (м, 1H), 1,65 (м, 6H), 1,13 (м, 3H), 0,92 (м, 2H).

Пример 28

(S)-2-[3-(2-трет-Бутилкарбамоилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из соединения Препаративного примера 1 и 2-амино-N-трет-бутилбензамида, следуя методике, описанной в Примере 24.

т.пл.: 191°С.

(ДМСО-d₆): 10,66 (с, 1H), 9,57 (с, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,55 (м, 7H), 7,29 (т, 1H), 7,23 (м, 2H), 6,92 (т, 1H), 4,23 (м, 1H), 3,02 (м, 1H), 2,83 (м, 1H), 1,37 (с, 9H).

Пример 29

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2,4-дихлор-6-(циклогексилметилкарбамоил)фенил]уреидо}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из соединения Препаративного примера 1 и 2-амино-3,5-дихлор-N-циклогексил-N-метилбензамида, следуя методике, описанной в Примере 24.

т.пл.: 202°С.

(ДМСО-d₆, смесь ротамеров): 12,85 (шир.с, 1H), 10,68 и 10,65 (с, 1H, второй изомер/основной изомер), 8,24 (м, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,51 (м, 5H), 7,28 (м, 1H), 7,17 (м, 2H), 6,56 (м, 1H), 4,21 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 2,90 (м, 2H), 2,80 и 2,65 (с, 3H, второй изомер/основной изомер), 1,80-0,80 (м, 10H).

Пример 30

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)-6-метилфенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из соединения Препаративного примера 1 и 2-амино-N-циклогексил-3,N-диметилбензамида, следуя методике, описанной в Примере 24.

т.пл.: 193°С.

(ДМСО-d₆, смесь ротамеров): 12,70 (шир.с, 1H), 10,69 (с, 1Н), 7,75 (м, 1H), 7,56 (м, 5H), 7,18 (м, 4H), 6,95 (м, 1H), 6,49 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 3,36 (м, 1H), 3,00 (м, 2H), 2,82 и 2,75 (с, 3H, второй изомер/основной изомер), 2,12 (с, 3Н), 1,75-0,70 (м, 10Н).

Пример 31

Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-(циклогексилметилкарбамоил)фенил]-3-метилуреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты

Раствор соединения из Препаративного примера 7 (0,15 г, 0,63 ммоль) и изоцианата из Препаративного примера 1 (0,25 г, 0,63 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) нагревали при 70°С в течение 4 час. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом (10 мл) и водой (25 мл). Фазы разделяли и водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (2х10 мл). Объединенные органические экстракты промывали последовательно насыщенным бикарбонатом натрия (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Полученное неочищенное масло очищали флэш-хроматографией (гексаны/EtOAc 1:1), получая указанное в заголовке соединение (0,1 г, 25%) в виде желтого твердого вещества.

(ДМСО-d₆): 10,70 (с, 1H), 7,59 (м, 5H), 7,18 (м, 7H), 4,30 (м, 2H), 3,10 (с, 3Н), 2,98 (с, 3H), 2,95 (м, 2H), 1,55 (м, 8H), 0,85 (м, 2H).

Пример 32

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)фенил]-3-метилуреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (0,06 г, 62%) получали гидролизом из соединения Примера 31, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 201°С.

(ДМСО-d₆): 10,67 (с, 1H), 7,60 (м, 5H), 7,40 (м, 2H), 7,25 (м, 5H), 4,28 (м, 2H), 3,00 (м, 8H), 1,76 (м, 2H), 1,16 (м, 3Н), 1,35 (м, 3Н), 1,00 (м, 2H).

Пример 33

Метиловый эфир (S)-2-{3-[4-(4-хлорбензолсульфонил)тиофен-3-ил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из соединения Препаративного примера 1 и 4-(4-хлорбензолсульфонил)тиофен-3-иламина, следуя методике, описанной в Примере 31.

(CDCl₃): 8,15 (с, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,77 (д, 2H), 7,72 (д, 1H), 7,60 (д, 2H), 7,40 (м, 6H), 7,18 (д, 2H), 5,55 (д, 1H), 4,82 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,17 (м, 2H).

Пример 34

(S)-2-{3-[4-(4-Хлорбензолсульфонил)тиофен-3-ил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (40%) получали гидролизом из соединения Примера 33 способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 202°С

(ДМСО-d₆): 10,70 (с, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,07 (д, 2H), 7,89 (д, 1H), 7,56 (м, 8H), 7,23 (д, 2H), 4,32 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 2,86 (м, 1H).

Пример 35

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты

К перемешиваемому раствору трифосгена (0,084 г, 0,28 ммоль) в дихлорметане (1 мл) медленно добавляли раствор 2-бензолсульфонилфениламина (0,2 г, 0,87 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. После этого при 0°С по каплям добавляли триэтиламин (0,17 г, 1,74 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 час. К этому раствору медленно добавляли смесь гидрохлорида метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты (0,35 г, 0,87 ммоль) и триэтиламина (0,9 г, 0,87 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией (Flash Biotage, дихлорметан:этилацетат 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.

(ДМСО-d₆): 10,75 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,92 (м, 4H), 7,60 (м, 9H), 7,25 (м, 3H), 4,40 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,08 (дд, 1 H), 2,90 (дд, 1H).

Пример 36

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (0,15 г, 58%) получали гидролизом из соединения Примера 35, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 227°С.

(ДМСО-d₆): 10,75 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,92 (д, 2H), 7,83 (д, 1H), 7,59 (м, 9H), 7,28 (д, 2H), 7,22 (т, 1H), 4,31 (м, 1H), 3,06 (дд, 1H), 2,86 (дд, 1H).

Пример 37

Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из соединения Препаративного примера 3 и гидрохлорида метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты, следуя методике, описанной в Примере 35.

(ДМСО-d₆): 10,75 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,55 (м, 7H), 7,20 (м, 3Н), 4,42 (м, 1H), 3,68 (с, 3Н), 3,10 (дд, 1H), 2,90 (м, 5H), 1,40 (м, 6H).

Пример 38

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (20%) получали гидролизом из соединения Примера 37, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 225°С.

(ДМСО-d₆): 12,72 (шир.с, 1H), 10,71 (с, 1H), 7,92 (м, 2H), 7,55 (м, 7H), 7,25 (д, 2H), 7,16 (т, 1H),4,33 (м, 1H), 3,07 (дд, 1H), 2,87 (м, 5H), 1,43 (м, 4H), 1,35 (м, 2H).

Пример 39

Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-{циклогексилметилсульфамоил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из соединения Препаративного примера 2 и гидрохлорида метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты, следуя методике, описанной в Примере 35.

(ДМСО-d₆): 10,70 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,52 (м, 6H), 7,22 (д, 2H), 7,10 (т, 2H), 4,45 (м, 1H), 3,68 (с, 3Н), 3,52 (м, 1H), 3,10 (дд, 1H), 2,85 (дд, 1H), 2,60 (с, 3Н), 1,52 (м, 4H), 1,15 (м, 6H).

Пример 40

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилсульфамоил)фенил] уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (52%) получали гидролизом из соединения Примера 39, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 185°С.

(ДМСО-d₆): 10,70 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,89 (д, 2H), 7,71 (д, 1H), 7,56 (м, 4H), 7,49 (м, 2H), 7,24 (д, 2H), 7,11 (т, 1H), 4,34 (м, 1H), 3,47 (м, 1H), 3,07 (дд, 1H), 2,82 (дд, 1H), 2,52 (с, 3Н), 1,45 (м, 3Н), 1,20 (м, 4H), 1,02 (м, 3Н).

Пример 41

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из 2-бензилфениламина и гидрохлорида метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты, следуя методике, описанной в Примере 35.

(ДМСО-d₆): 10,72 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,65 (м, 6H), 7,19 (м, 7H), 6,95 (м, 4H), 4,55 (м, 1H), 3,91 (с, 2H), 3,68 (с, 3Н), 3,00 (м, 2H).

Пример 42

(S)-2-[3-(2-Бензилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (43%) получали гидролизом из соединения Примера 41, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 232°С.

(ДМСО-d₆): 10,68 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,54 (м, 6H), 7,15 (м, 8H), 6,92 (м, 1H), 6,70 (д, 1H), 4,30 (м, 1H), 3,92 (дд, 2H), 3,00 (м, 2H).

Пример 43

Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-[3-(2-фенилсульфанилфенил)уреидо]пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из 2-фенилсульфанилфениламина и гидрохлорида метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты, следуя методике, описанной в Примере 35.

(ДМСО-d₆): 10,71 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,60 (м, 6H), 7,32 (м, 5H), 7,15 (м, 4H), 7,00 (т, 1H), 4,45 (м, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,00 (м, 2H).

Пример 44

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-[3-(2-фенилсульфанилфенил)уреидо]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (60%) получали гидролизом из соединения Примера 43, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 220°С.

(ДМСО-d₆): 10,70 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,15 (д, 1H), 7,58 (м, 6H), 7,32 (м, 5H), 7,12 (м, 4H), 7,00 (т, 1H), 4,28 (м, 1H), 3,00 (дд, 1H), 2,86 (дд, 1H).

Пример 45

Метиловый эфир (S)-2-{3-[5-Хлор-2-(4-хлорбензолсульфонил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из 5-хлор-2(4-хлорбензолсульфонил)фениламина и гидрохлорида метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты, следуя методике, описанной в Примере 35.

(ДМСО-d₆): 10,72 (с, 1H), 7,33 (шир.с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,25 (с, 1H); 7,95 (м, 4H), 7,60 (м, 5H), 7,28 (м, 4H), 4,32 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,02 (дд, 1H), 2,90 (дд, 1H).

Пример 46

(S)-2-{3-[5-Хлор-2-(4-хлорбензолсульфонил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (80%) получали гидролизом из соединения Примера 45, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 239°С.

(ДМСО-d₆): 10,70 (с, 1H),8,60 (с, 1H), 8,12 (м, 6H), 7,61 (м, 7H), 7,25 (м, 3Н), 4,21 (м, 1H), 3,10 (дд, 1H), 2,85 (дд, 1H).

Пример 47

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-Бензолсульфонил-5-хлорфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из 2-бензолсульфанил-5-хлорфениламина и гидрохлорида метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты, следуя методике, описанной в Примере 35.

(ДМСО-d₆): 10,74 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 7,92 (м, 4H), 7,60 (м, 7H), 7,26 (м, 4H), 4,40 (м, 1H), 3,70 (с, 3Н), 3,10 (дд, 1H), 2,90 (дд, 1H).

Пример 48

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонил-5-хлорфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (25%) получали гидролизом из соединения Примера 47, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 242°С.

(ДМСО-d₆): 10,72 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 7,80 (м, 4H), 7,53 (м, 7H), 7,15 (м, 4H), 4,30 (м, 1H), 3,00 (м, 2H).

Пример 49

Метиловый эфир (S)-2-{3-[2,4-дибром-6-(циклогексилметилкарбамоил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из 2-амино-3,5-дибром-N-циклогексил-N-метилбензамида и гидрохлорида метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты, следуя методике, описанной в Примере 35.

(CDCl₃, смесь ротамеров): 7,98 (м, 1H), 7,67 (м, 3Н), 7,24 (м, 7H), 6,76 (м, 1H), 4,32 (м, 1H), 3,67 и 3,53 (с, 3Н, основной изомер/второй изомер), 3,49 (м, 1H), 3,04 (м, 2H), 2,86 и 2,58 (с, 3Н, основной изомер/второй изомер), 1,80-0,80 (м, 10H).

Пример 50

(S)-2-{3-[2,4-Дибром-6-(циклогексилметилкарбамоил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (65%) получали гидролизом из соединения Примера 49, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 193°С.

(ДМСО-d₆, смесь ротамеров): 12,85 (шир.с, 1H), 10,70 (с, 1H), 8,19 и 8,13 (с, 1H, основной изомер/второй изомер), 7,91 (с, 1H), 7,57 (м, 6H), 7,18 (м, 2H), 6,62 (м, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,19 (м, 1H), 2,98 (м, 2H), 2,76 и 2,64 (с, 3H, основной изомер/второй изомер), 1,80-0,80 (м, 10Н).

Пример 51

Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(толуол-4-сульфонил)-5-трифторметилфенил]уреидо}пропионовой кислоты

Смесь 2-(толуол-4-сульфонил)-5-трифторметилфениламина (0,2 г, 0,63 ммоль) и дифосгена (0,061 г, 0,31 ммоль) в диоксане (2 мл) нагревали при 60°С в течение 16 час. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный изоцианат медленно добавляли к раствору гидрохлорида метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты (0,25 г, 0,63 ммоль) и триэтиламина (0,063 г, 0,63 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный осадок отфильтровывали, промывали несколько раз дихлорметаном и сушили в вакууме с получением указанного а заголовке соединения (0,36 г, 82%) в виде белого твердого вещества.

(ДМСО-d₆): 10,74 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,30 (д, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,86 (д, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,58 (м, 6H), 7,30 (м, 4H), 4,40 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,00 (м, 2H), 2,39 (с, 3H).

Пример 52

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(толуол-4-сульфонил)-5-трифторметилфенил]уреидо}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (60%) получали гидролизом из соединения Примера 51, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 233°С.

(ДМСО-d₆): 10,72 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,88 (д, 2H), 7,56 (м, 7H), 7,32 (д, 2H), 7,25 (д, 2H), 4,20 (м, 1H), 3,10 (дд, 1H), 2,90 (дд, 1H), 2,37 (с, 3H).

Пример 53

Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-хлор-5-(толуол-4-сульфонил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из 2-хлор-5-(толуол-4-сульфонил)фениламина и гидрохлорида метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты, следуя методике, описанной в Примере 51.

(ДМСО-d₆): 10,78 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,40 (д, 2H), 7,95 (м, 2H), 7,82 (м, 2H), 7,70 (д, 2H), 7,60 (м, 3H), 7,30 (м, 5H), 4,35 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,10 (дд, 1H), 2,90 (дд, 1H), 2,40 (с, 3H).

Пример 54

(S)-2-{3-[2-Хлор-5-(толуол-4-сульфонил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (32%) получали гидролизом из соединения Примера 53, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 241°С.

(ДМСО-d₆): 10,70 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,19 (шир.с, 1H), 7,92 (м, 4H), 7,70 (д, 2H), 7,60 (м, 5H), 7,28 (м, 5H), 4,18 (м, 1H), 3,10 (дд, 1H), 2,90 (дд, 1H), 2,40 (с, 3H).

Пример 55

Метиловый эфир (S)-2-{3-[5-хлор-2-(2,5-диметоксибензолсульфонил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из 5-хлор-2-(2,5-диметоксибензолсульфонил)фениламина и гидрохлорида метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты, следуя методике, описанной в Примере 51.

(ДМСО-d₆): 10,68 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,34 (д, 1H), 8,18, (с, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,52 (м, 5H), 7,20 (м, 5H), 4,38 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,62 (с, 3H), 3,58 (с, 3H), 2,95 (м, 2H).

Пример 56

(S)-2-{3-[5-Хлор-2-(2,5-диметоксибензолсульфонил)фенил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (43%) получали гидролизом из соединения Примера 55, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 180°С.

(ДМСО-d₆): 10,65 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,95 (шир.с, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,45 (м, 5H), 7,15 (м, 5H), 4,24 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,62 (с, 3H), 2,95 (м, 2H).

Пример 57

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилпиридин-3-ил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из 2-бензолсульфонилпиридин-3-иламина и гидрохлорида метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты, следуя методике, описанной в Примере 51.

(ДМСО-d₆): 10,75 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,98 (м, 2H), 7,60 (м, 9H), 7,23 (м, 2H), 4,44 (м, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,00 (м, 2H).

Пример 58

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилпиридин-3-ил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (71%) получали гидролизом из соединения Примера 57, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 181°С.

(ДМСО-d₆): 10,69 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,03 (м, 3H), 7,68 (м, 9H), 7,27 (д, 2H), 4,30 (м, 1H), 3,00 (м, 2H).

Пример 59

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(2 ^,,6^,-диметоксибифенил-4-ил)пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из 2-бензолсульфонилфениламина и гидрохлорида метилового эфира (S)-2-амино-3-(2 ^,,6^,-диметоксибифенил-4-ил)пропионовой кислоты, следуя методике, описанной в Примере 51.

(CDCl₃): 8,68 (с, 1H), 8,04 (дд, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,46 (м, 4H), 7,27 (м, 6H), 6,63 (д,2H), 5,53 (д, 1H), 4,81 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,72 (с, 6H), 3,19 (д, 2H).

Пример 60

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(2',6'-диметоксибифенил-4-ил)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (92%) получали гидролизом из соединения Примера 59, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 119°С.

(ДМСО-d₆): 12,70 (шир.с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,00 (м, 3H), 7,82 (д, 1H), 7,56 (м, 4H), 7,24 (м, 6H), 6,71 (д, 2H), 4,34 (м, 1H), 3,68 (с, 6H), 3,17 (м, 1H), 2,93 (м, 1H).

Пример 61

Метиловый эфир (S)-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из соединения Препаративного примера 3 и трифторацетата метилового эфира (S)-2-амино-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты, следуя методике, описанной в Примере 51.

(ДМСО-d₆): 10,82 (с, 1H), 8,81 (с, 2H), 8,42 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,63 (м, 4H), 7,28 (м, 3H), 4,42 (м, 1H), 3,68 (с, 3H), 2,98 (м, 6H), 1,43 (м, 6H).

Пример 62

(S)-3-{4-[(3,5-Дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (92%) получали гидролизом из соединения Примера 61, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 223°С.

(ДМСО-d₆): 10,84 (с, 1H), 8,80 (с, 2H), 8,39 (с, 1H), 7,90 (д, 2H), 7,56 (м, 4H), 7,20 (м, 3H), 4,38 (м, 1H), 2,95 (м, 6H), 1,42 (м, 6H).

Пример 63

Метиловый эфир (S)-2-{3-[5-хлор-2-(2,5-диметоксибензолсульфонил)фенил]уреидо}-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из 5-хлор-2-(2,5-диметоксибензолсульфонил)фениламина и трифторацетата метилового эфира (S)-2-амино-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил} пропионовой кислоты, следуя методике, описанной в Примере 51.

(ДМСО-d₆): 10,85 (с, 1H), 8,82 (с, 2H), 8,62 (с, 1H), 8,36 (д, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,56 (д, 2H), 7,23 (м, 5H), 4,38 (м, 1H), 8,83 (с, 3Н), 3,60 (с, 3Н), 3,56 (с, 3Н), 2,85 (м, 2Н).

Пример 64

(S)-2-{3-[5-Хлор-2-(2,5-диметоксибензолсульфонил)фенил]уреидо}-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (91%) получали гидролизом из соединения Примера 63, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 168°С.

(ДМСО-d₆): 10,82 (с, 1H), 8,78 (с, 2H), 8,58 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,15 (м, 5H), 4,28 (м, 1H), 3,80 (с, 3Н), 3,65 (с, 3Н), 2,94 (м, 2H).

Пример 65

Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-(циклогексилметилсульфамоил) фенил]уреидо}-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из соединения Препаративного примера 2 и трифторацетата метилового эфира (S)-2-амино-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты, следуя методике, описанной в Примере 51.

(ДМСО-d₆): 10,90 (с, 1H), 8,60 (с, 2H), 8,39 (с, 1H), 8,15 (д, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,56 (м, 3Н), 7,24 (д, 2H), 7,12 (т, 1H), 4,43 (м, 1H), 3,66 (с, 3Н), 3,62 (м, 1H), 3,00 (м, 2H), 2,62 (с, 3Н), 1,50 (м, 4H), 1,20 (м, 6H).

Пример 66

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилсульфамоил)фенил]уреидо}-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (85%) получали гидролизом из соединения Примера 65, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 214°С.

(ДМСО-d₆): 10,90 (с, 1H), 8,68 (с, 2H), 8,30 (с, 1H), 7,90 (м, 2H), 7,64 (д, 1H), 7,56 (м, 3Н), 7,24 (д, 2H), 7,15 (т, 1H), 4,38 (м, 1H), 3,60 (м, 1H), 3,00 (м, 2H), 2,64 (с, 3Н), 1,52 (м, 4H), 1,20 (м, 6H).

Пример 67

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонил-5-хлорфенил)уреидо]-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из 2-бензолсульфонил-5-хлорфениламина и трифторацетата метилового эфира (S)-2-амино-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты, следуя методике, описанной в Примере 51.

(ДМСО-d₆): 10,90 (с, 1H), 9,40 (шир.с, 1H), 8,82 (с, 2H), 8,60 (с, 1H), 8,38 (д, 1H), 8,00 (м, 4H), 7,62 (м, 5H), 7,30 (м, 3H), 4,42 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,00 (м, 2H).

Пример 68

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонил-5-хлорфенил)уреидо]-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (73%) получали гидролизом из соединения Примера 67, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 204°С.

(ДМСО-d₆): 12,80 (шир.с, 1H), 10,90 (с, 1H), 8,80 (с, 2H), 8,58 (с, 1H), 8,25 (д, 1 H), 8,00 (м, 4H), 7,64 (м, 5H), 7,28 (м, 3H), 4,38 (с, 1H), 3,00 (м, 2H).

Пример 69

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из 2-бензолсульфонилфениламина и трифторацетата метилового эфира (S)-2-амино-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил} пропионовой кислоты, следуя методике, описанной в Примере 51.

(ДМСО-d₆): 10,90 (с, 1H), 8,84 (д, 2H), 8,52 (с, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,90 (м, 4H), 7,60 (м, 6H), 7,26 (м, 3H), 4,40 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,00 (м, 2H).

Пример 70

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (56%) получали гидролизом из соединения Примера 69, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 214°С.

(ДМСО-d₆): 10,90 (с, 1H), 8,80 (д, 2H), 8,48 (с, 1H), 7,92 (м, 5H), 7,50 (м, 6H), 7,26 (м, 3H), 4,30 (м, 1H), 3,00 (м, 2H).

Пример 71

Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(толуол-4-сульфонил)пиридин-3-ил]уреидо}пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из 2-(толуол-4-сульфонил)пиридин-3-иламина и гидрохлорида метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты, следуя методике, описанной в Примере 51.

(CDCl₃): 9,32 (с, 1H), 8,78 (д, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,96 (д, 2H), 7,58 (м, 4H), 7,30 (м, 7H), 5,43 (д, 1H), 4,81 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,18 (м, 2H).

Пример 72

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-[2-(толуол-4-сульфонил)пиридин-3-ил]уреидо}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (75%) получали гидролизом из соединения Примера 71, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 180°С.

(ДМСО-d₆): 10,71 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,11 (м, 1H), 7,97 (м, 2H), 7,57 (м, 8H), 7,26 (д, 2H), 4,35 (м, 1H), 3,08 (м, 1H), 2,93 (м, 1H).

Пример 73

Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-(4-хлорбензолсульфонил)пиридин-3-ил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из 2-(4-хлорбензолсульфанил)пиридин-3-иламина и гидрохлорида метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты, следуя методике, описанной в Примере 51.

(CDCl₃): 9,42 (с, 1H), 8,77 (д, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,88 (д, 2H), 7,62 (д, 2H), 7,27 (м, 9H), 5,40 (д, 1H), 4,83 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,19 (м, 2H), 2,41 (с, 3H).

Пример 74

(S)-2-{3-[2-(4-Хлорбензолсульфонил)пиридин-3-ил]уреидо}-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (84%) получали гидролизом из соединения Примера 73, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 181°С.

(ДМСО-d₆): 10,85 (с, 1H), 9,07 (с, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,00 (д, 2H), 7,62 (м, 8H), 7,41 (д, 2H), 4,45 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 2,51 (с, 3Н).

Пример 75

Метиловый эфир (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-метил-3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты

К раствору соединения Препаративного примера 4 (0,11 г, 0,42 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и диизопропилэтиламина (0,16 г, 1,26 ммоль) при 0°С добавляли трифосген (0,04 г, 0,13 ммоль). Через 30 минут при перемешивании при 0°С добавляли раствор гидрохлорида метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропионовой кислоты (0,17 г, 0,42 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,22 г, 1,68 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 5% лимонной кислотой (10 мл), водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл); сушили сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Полученное неочищенное масло очищали флэш-хроматографией (гексаны:этилацетат 1:3) с получением указанного в заголовке соединения (0,11 г, 43%) в виде твердого вещества белого цвета.

(CDCl₃): 8,32 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,55 (м, 4H), 7,38 (м, 4H), 6,93 (м, 3Н), 4,63 (м, 1H), 4,42 (д, 1H), 3,72 (с, 3Н), 3,15 (с, 3Н), 3,10 (м, 6H), 1,60 (м, 4H), 1,22 (м, 2H).

Пример 76

(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоиламино)фенил]-2-{3-метил-3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (0,06 г, 55%) получали гидролизом из соединения Примера 75, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

(ДМСО-d₆): 10,72 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,58 (м, 8H), 7,15 (м, 3Н), 4,25 (с, 1H), 3,08 (с, 3Н), 2,93 (м, 6H), 1,37 (м, 4H), 1,10 (м, 2H).

Пример 77

(S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[3-(1-фенилметаноил)фенил]уреидо}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из 1-(3-аминофенил)-1-фенилметанона и гидрохлорида метилового эфира (S)-2-амино-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты, следуя методике, описанной в Примере 24.

(ДМСО-d₆): 10,95 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,80 (с, 2H), 7,70 (м, 10Н), 7,25 (м, 3Н), 6,50 (д, 1H), 4,50 (м, 1H), 3,00 (м, 2H).

Пример 78

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензилфенил)-3-метилуреидо]-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из соединения Препаративного примера 11 и гидрохлорида метилового эфира (S)-2-амино-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты, следуя методике, описанной в Примере 31.

(ДМСО-d₆): 10,79 (с, 1H), 8,74 (с, 2H),7,44 (д, 2H), 7,32-6,82 (м, 12H), 4,36 (м, 1H), 3,68 (м, 2H), 3,56 (с, 3Н), 2,84 (м, 2H), 2,72 (с, 3Н).

Пример 79

(S)-2-[3-(2-Бензилфенил)-3-метилуреидо]-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (14%) получали гидролизом из соединения Примера 78, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 153°С.

(ДМСО-d₆): 10,89 (с, 1H), 8,80 (с, 2H), 7,52 (д, 2H), 7,29-7,02 (м, 12H), 4,30 (м, 1H), 3,76 (м, 2H), 2,95 (м, 2H), 2,81 (с, 3Н).

Примеры 80-86

Эти соединения синтезировали из соединений Препаративных примеров 6, 7, 12, 13, 14, 15 и 16 и гидрохлорида метилового эфира (S)-2-амино-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил} пропионовой кислоты, следуя методикам, описанным в Примере 31 и Примере 32. Данные ESI/MS, времени удерживания ВЭЖХ и выходы представлены в таблице 2.

Таблица 2
Пример	R2	Брутто-формула	EMI/MS m/e [M+H]+	Время удерживания (мин)	Выход (%)
80	Н	С30H 31Cl2N5O 5	613	16	30
81	Ме	С31H 33Cl2N5O 5	627	16	21
82	Pr	С33H 37Cl2N5O 5	655	15	15
83		С34H 37Cl2N5O 5	657	14,9	10
84	Pn	С35H 41Cl2N5O 5	683	10,6	20
85	Bn	С37H 37Cl2N5O 5	703	10,2	16
86		С37H 43Cl2N5O 5	109	10,9	14

Пример 87

Метиловый эфир (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-метил-3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из соединения Препаративного примера 4 и гидрохлорида метилового эфира (S)-2-амино-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты, следуя методике, описанной в Примере 51.

(ДМСО-d₆): 10,92 (с, 1H), 8,82 (с, 2H), 7,86 (д, 1H), 7,58 (м, 5Н), 7,18 (м, 3Н), 4,34 (м, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 3,15 (с, 3Н), 2,94 (м, 6Н), 1,40 (м, 6Н).

Пример 88

(S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-метил-3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (20%) получали гидролизом из соединения Примера 87, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 167°С.

(ДМСО-d₆): 10,88 (с, 1H), 8,80 (с, 2H), 7,86 (д, 1H), 7,58 (м, 5Н), 7,16 (м, 3Н), 4,24 (м, 1H), 3,15 (с, 3Н), 2,98 (м, 6Н), 1,44 (м, 6Н).

Пример 89

Метиловый эфир (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из соединения Препаративного примера 8 и гидрохлорида метилового эфира (S)-2-амино-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты, следуя методике, описанной в Примере 51.

(ДМСО-d₆): 10,94 (с, 1H), 8,82 (с, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,64 (м, 4H), 7,22 (м, 3H), 4,42 (м, 1H), 3,64 (с, 3H), 2,95 (м, 6H), 2,26 (м, 4H), 2,12 (с, 3H).

Пример 90

(S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (46%) получали гидролизом из соединения Примера 89, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 189°С.

(ДМСО-d₆): 10,94 (с, 1H), 8,78 (с, 2H), 8,38 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,58 (м, 5H), 7,18 (м, 3H), 4,02 (м, 1H), 2,90 (м, 6H), 2,26 (м, 4H), 2,14 (с, 3H).

Пример 91

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-циклопентансульфонилфенил)уреидо]-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из соединения Препаративного примера 17 и гидрохлорида метилового эфира (S)-2-амино-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты, следуя методике, описанной в Примере 51.

(ДМСО-d₆): 10,90 (с, 1H), 8,80 (с, 2H), 8,48 (с, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,58 (м, 3H), 7,22 (м, 3H), 4,42 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,66 (м, 1H), 2,96 (м, 2H), 1,90-1,42 (м, 8H).

Пример 92

(S)-2-[3-(2-Циклопентансульфонилфенил)уреидо]-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (35%) получали гидролизом из соединения Примера 91, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 233°С.

(ДМСО-d₆): 10,88 (с, 1H), 8,82 (с, 2H), 8,44 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,58 (м, 4Н), 7,20 (м, 3H), 4,26 (м, 1H), 3,66 (м, 1H), 2,96 (м, 2H), 1,96-1,42 (м, 8H).

Пример 93

Метиловый эфир (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(2-метилпропан-2-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из соединения Препаративного примера 18 и гидрохлорида метилового эфира (S)-2-амино-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты, следуя методике, описанной в Примере 51.

(ДМСО-d₆): 10,82 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 8,68 (с, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,56 (м, 4Н), 7,18 (м, 3H), 4,38 (м, 1H), 3,58 (с, 3H), 2,94 (м, 2H).

Пример 94

(S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(2-метилпропан-2-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (38%) получали гидролизом из соединения Примера 93, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 228°С.

(ДМСО-d₆): 10,90 (с, 1H), 8,80 (с, 2H), 8,72 (с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,96 (м, 1H), 7,62 (м, 4Н), 7,22 (м, 3H), 4,38 (м, 1H), 2,94 (м, 2H).

Пример 95

Метиловый эфир (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(7-метилтиено[2,3-b]пиразин-3-илсульфанил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из 2-(7-метилтиено[2,3-b]пиразин-3-илсульфанил)фениламина и гидрохлорида метилового эфира (S)-2-амино-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты, следуя методике, описанной в Примере 51.

(ДМСО-d₆): 10,94 (с, 1H), 8,82 (с, 2H), 8,58 (с, 1H), 8,18 (м, 3H), 7,54 (м, 5H), 7,10 (м, 3H), 4,52 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,00 (м, 2H), 2,82 (с, 3H).

Пример 96

(S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино} фенил)-2-{3-[2-(7-метилтиено[2,3-b]пиразин-3-илсульфанил)фенил]уреидо}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (60%) получали гидролизом из соединения Примера 95, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 193°С.

(ДМСО-d₆): 10,94 (с, 1H), 8,81 (с, 2H), 8,58 (с, 1H), 8,16 (м, 3H), 7,56 (м, 4H), 7,20 (м, 4H), 4,42 (м, 1H), 2,94 (м, 2H), 2,78 (с, 3H).

Пример 97

Метиловый эфир (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-илсульфанил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из 2-(3,5-дихлорпиридин-4-илсульфанил)фениламина и гидрохлорида метилового эфира (S)-2-амино-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты, следуя методике, описанной в Примере 51.

(ДМСО-d₆): 10,96 (с, 1H), 8,80 (с, 2H), 8,70 (с, 2H), 8,52 (с, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,60 (д,2H), 7,24 (м, 4H), 6,92 (м, 2H), 4,54 (м, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,00 (м, 2H).

Пример 98

(S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-илсульфанил)фенил]уреидо}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (40%) получали гидролизом из соединения Примера 97, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 211°С.

(ДМСО-d₆): 10,94 (с, 1H), 8,78 (с, 2H), 8,64 (с, 2H), 8,50 (с, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,58 (д, 2H), 7,18 (м, 4H), 6,86 (м, 2H), 4,46 (м, 1H), 3,02 (м, 2H).

Пример 99

Метиловый эфир (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета из соединения Препаративного примера 3 и соединения Препаративного примера 19, следуя методике, описанной в Примере 51.

(ДМСО-d₆): 8,46 (с, 1H), 8,82 (д, 2H), 8,54 (д, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,58 (м, 5H), 7,25 (м, 3H), 4,45 (м, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,00 (м, 6H), 1,40 (м, 6H).

Пример 100

(S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (23%) получали гидролизом из соединения Примера 99, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: >300°С.

(ДМСО-d₆): 11,32 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,62 (шир.с, 1H), 8,52 (д, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,02 (д, 2H), 7,72 (д, 2H), 7,58 (м, 3H), 7,14 (м, 3H), 4,05 (м, 1H), 3,00 (м, 6H), 1,38 (м, 6H).

Пример 101

Метиловый эфир (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-метил-3-[2-(пиперазин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты

Смесь соединения Препаративного примера 10 (0,24 г, 0,62 ммоль) и дифосгена (0,061 г, 0,31 ммоль) в диоксане (2 мл) нагревали при 60°С в течение 16 час. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный изоцианат медленно добавляли к раствору гидрохлорида метилового эфира (S)-2-амино-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты (0,25 г, 0,63 ммоль) и триэтиламина (0,063 г, 0,63 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный осадок отфильтровывали, промывали несколько раз дихлорметаном и сушили в вакууме. Полученное в результате твердое вещество обрабатывали насыщенным раствором хлороводорода в диоксане (2 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного а заголовке соединения (0,1 г, 25%) в виде белого твердого вещества.

(ДМСО-d₆): 10,82 (с, 1H), 8,78 (с, 2H), 7,45 (м, 4H), 7,16 (д, 2H), 6,90 (д, 1H), 6,64 (м, 2H), 6,25 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 3,45 (с, 3H), 3,23 (м, 4H), 2,78 (м, 9H).

Пример 102

(S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-метил-3-[2-(пиперазин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (10%) получали гидролизом из соединения Примера 101, способом, аналогичным описанному в Примере 2.

т.пл.: 171°С.

(ДМСО-d₆): 10,78 (с, 1 H), 8,78 (с, 2H), 7,44 (м, 4H), 6,98 (д, 2H), 6,74 (м, 2H), 6,28 (м, 1H), 6,10 (д, 1H), 3,80 (м, 1H), 3,25 (м, 4H), 2,74 (м, 9H).

Пример 103

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(4-{[1-(2-хлор-6-метилпиридин-3-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота

К суспензии 2-хлор-6-метилникотиновой кислоты (75 мг, 0,44 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) добавляли оксалилхлорид (42 мкл, 0,484 ммоль) и каплю ДМФ и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением твердого вещества, которое растворяли в дихлорметане (2 мл). Этот раствор медленно добавляли к перемешиваемому раствору амина из Препаративного примера 20 (200 мг, 0,44 ммоль), Et₃N (0,18 мл, 1,32 ммоль) и каталитического количества 4-DMAP в дихлорметане (3 мл) и реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (2х30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл). Органический слой сушили (MgSO ₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (дихлорметан:этилацетат от 8:2 до 7:3) с получением метилового эфира (S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(4-{[1-(2-хлор-6-метилпиридин-3-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовой кислоты (147 мг, 55%).

Раствор полученного выше твердого вещества (147 г, 0,242 ммоль) и LiOH (7,0 мг, 0,30 ммоль) в тетрагидрофуране (2,5 мл) и Н₂О (2,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 час. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный водный раствор подкисляли уксусной кислотой до рН 4. Осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 84%).

т.пл.: 210°С.

(ДМСО-d₆): 12,85 (шир.с, 1H), 10,57 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,92 (м, 4H), 7,84 (д, 1H), 7,59 (м, 6H), 7,41 (д, 1H), 7,26 (м, 3H), 4,30 (м, 1H), 3,07 (м, 1H), 2,86 (м, 1H), 2,52 (с, 3H).

Пример 104

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(4-{[1-(2,6-дихлорпиридин-3-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (37%) получали из 2,6-дихлорникотиновой кислоты и амина из Препаративного примера 20, способом, аналогичным описанному в Примере 103.

т.пл.: 207°С.

(ДМСО-d₆): 12,90 (шир.с, 1H), 10,67 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,17 (д, 1H),8,05 (д, 1H), 7,95 (м, 4H), 7,84 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,62 (м, 3H), 7,53 (м, 3H), 7,24 (м, 3H), 4,28 (м, 1H), 3,06 (дд, 1H), 2,87 (дд, 1H).

Пример 105

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(4-{[1-{3,5-диметоксипиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (39%) получали из кислоты Препаративного примера 22 и амина из Препаративного примера 20, следуя методике, описанной в Примере 103.

т.пл.: 196°С.

(ДМСО-d₆): 12,80 (шир.с, 1H), 10,41 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,21 (с, 2H), 7,92 (м, 4H), 7,85 (д, 1H), 7,61 (м, 6H), 7,23 (м, 3H), 4,29 (м, 1H), 3,88 (с, 6H), 3,06 (м, 1H), 2,82 (м, 1H).

Пример 106

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(4-{[1-{3,5-дибромпиридин-4-ил)-метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получали из 3,5-дибромизоникотиновой кислоты (приготовленной в соответствии с методом, описанным Gu, Y.G.и Bayburt, E.K. Tetrahedron Lett., 1996, 37, 2565) и амина из Препаративного примера 20, следуя методике, описанной в Примере 103.

т.пл.: 231°С.

(ДМСО-d₆): 12,90 (шир.с, 1H), 10,87 (с, 1H), 8,88 (с, 2H), 8,49 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,92 (м, 3H), 7,85 (д, 1H), 7,59 (м, 6H), 7,30 (м, 3H), 4,31 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 2,87 (м, 1H).

Пример 107

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензиламино)фенил]пропионовой кислоты

Раствор 2,6-дихлорбензальдегида (112 мг, 0,64 ммоль) и амина из Препаративного примера 20 (300 мг, 0,66 ммоль) в EtOH (2 мл) нагревали при 50°С в течение 1 часа. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С и добавляли NaBH ₃CN (166 мг, 2,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 час перед распределением между ДХМ (50 мл) и насыщенным водным NaHCO₃ (30 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным NaHCO₃ (2х30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) и сушили (MgSO₄). Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (от 4:1 до 1:1 гексаны/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (280 мг, 71%).

(CDCl₃): 8,70 (д, 1H), 8,04 (д, 1Н), 7,98 (д, 1H), 7,81 (д, 2H), 7,46 (м, 5H), 7,20 (м, 4H), 6,98 (д, 2H), 6,75 (д, 2H), 5,23 (д, 1H), 4,68 (м, 1H), 4,58 (с, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,02 (м, 2H).

Пример 108

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-(2,6-дихлорбензиламино)фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (78%) получали гидролизом из соединения Примера 107, следуя методике, описанной в Примере 2.

т.пл.: 116°С.

(ДМСО-d₆): 12,72 (шир.с, 1H), 8,47 (с, 1H), 7,94 (м, 4H), 7,81 (д, 1H), 7,52 (м, 6H), 7,39 (м, 1H), 7,21 (т, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,66 (д, 2H), 5,67 (м, 1H), 4,37 (д, 2H), 4,18 (м, 1H), 2,94 (дд, 1H), 2,71 (дд, 1H).

Пример 109

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-илметил)амино]фенил}пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение (50%) получали из 3,5-дихлорпиридин-4-карбоксальдегида (полученного в соответствии с методом Stewart A.O. et al WO99/62908) и амина из Препаративного примера 20, следуя методике, описанной в Примере 107.

(CDCl₃): 8,78 (с, 1H), 8,46 (с, 2H), 8,08 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,83 (д, 2H), 7,45 (м, 4H), 7,22 (д, 1H), 7,16 (т, 1H), 7,00 (д, 2H), 6,69 (д, 2H), 5,22 (д, 1H), 4,71 (м, 1H), 4,59 (с, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,01 (д, 2H).

Пример 110

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-илметил)амино]фенил}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (80%) получали гидролизом из соединения Примера 109, следуя методике, описанной в Примере 2.

т.пл.: 194°С.

(ДМСО-d₆): 12,75 (шир.с, 1H), 8,64 (с, 2H), 8,47 (с, 1H), 7,97 (м, 4H), 7,81 (д, 1H), 7,52 (м, 4H), 7,21 (т, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,64 (д, 2H), 5,90 (т, 1H), 4,39 (д, 2H), 4,18 (м, 1H), 2,96 (м, 1H), 2,73 (м, 1H).

Пример 111

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(4-диметилкарбамоилоксифенил)пропионовой кислоты

Раствор соединения из Препаративного примера 21 (300 мг, 0,66 ммоль), диметилкарбамилхлорида (0,12 мл, 1,32 ммоль) и каталитического количества 4-DMAP в пиридине (1 мл) нагревали при 70°С в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в дихлорметане (40 мл), промывали насыщенным водным NaHCO₃ (3х30 мл) и сушили (MgSO ₄). Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией (от 1:1 до 3:7 гексаны/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (281 мг, 81%) в виде масла.

(CDCl₃): 8,72 (с, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,82 (д, 2H), 7,50 (м, 4H), 7,10 (м, 5H), 5,50 (д, 1H), 4,79 (м, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,07 (шир.с, 5H), 2,97 (с, 3H).

Пример 112

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-(4- диметилкарбамоилоксифенил)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (77%) получали гидролизом из соединения Примера 111, следуя методике, описанной в Примере 2.

т.пл.: 115°С.

(ДМСО-d₆): 12,86 (шир.с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,97 (д, 2H), 7,82 (д, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,48 (м, 3H), 7,28 (д, 2H), 7,20 (м, 1H), 7,07 (д, 2H), 4,31 (м, 1H), 3,07 (м, 1H), 3,04 (с, 3H), 2,91 (с, 3H), 2,88 (м, 1H).

Пример 113

4-{(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-2-метоксикарбонилэтил}фениловый эфир 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение (83%) получали из 4-метил-1-пиперазинкарбонилхлорида и соединения Препаративного примера 21, следуя методике, описанной в Примере 111.

(CDCl₃): 8,71 (с, 1Н), 8,07 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,83 (д, 2H), 7,50 (м, 4H), 7,10 (м, 5H), 5,55 (д, 1H), 4,79 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,70 (шир.с, 4H), 3,12 (м, 2H), 2,60 (шир.с, 4H), 2,42 (с, 3H).

Пример 114

4-{(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-2-карбоксиэтил}фениловый эфир 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение (42%) получали гидролизом из соединения Примера 113, следуя методике, описанной в Примере 2.

т.пл.: 160°С.

(ДМСО-d₆): 8,46 (с, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,89 (м, 3H), 7,79 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,48 (м, 3H), 7,23 (м, 3H), 7,05 (м, 2H), 4,28 (м, 1H), 3,55 (м, 2H), 3,41 (м, 2H), 3,05 (м, 1H), 2,87 (м, 1H), 2,39 (шир.с, 4H), 2,22 (с, 3H).

Пример 115

4-{(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-2-

метоксикарбонилэтил}фениловый эфир 3,5-дихлоризоникотиновой кислоты

Указанное в заголовке соединение (82%) получали из 3,5-дихлоризоникотиноилхлорида и соединения из Препаративного примера 21, следуя методике, описанной в Примере 111.

(CDCl₃): 8,82 (с, 1H), 8,63 (с, 2H), 8,08 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,82 (д, 2H), 7,50 (м, 4H), 7,20 (м, 5H), 5,43 (д, 1H), 4,81 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,18 (м, 2H).

Пример 116

4-{(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-2-

карбоксиэтил}фениловый эфир 3,5-дихлоризоникотиновой кислоты

Указанное в заголовке соединение (44%) получали гидролизом из соединения Примера 115, следуя методике, описанной в Примере 2.

т.пл.: 186°С.

(ДМСО-d₆): 8,91 (с, 2H), 8,50 (с, 1H), 7,96 (м, 4H), 7,83 (д, 1H), 7,54 (м, 6H), 7,28 (м, 3H), 4,31 (м, 1H), 3,16 (м, 1H), 2,93 (м, 1H).

Пример 117

Метиловый эфир (S)-3-(2'-цианобифенил-4-ил)-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты

Раствор соединения из Препаративного примера 3 (72 мг, 0,30 ммоль) и дифосгена (18 мкл, 0,15 ммоль) в диоксане (1 мл) нагревали при 60°С в течение 16 час. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный изоцианат растворяли в дихлорметане (1 мл) и этот раствор медленно добавляли к раствору соединения из Препаративного примера 23 (95 мг, 0,30 ммоль) и триэтиламина (0,10 мл, 0,7 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном (25 мл) и насыщенным водным NaHCO₃ (20 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным NaHCO ₃ (2х20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (от 8:2 до 6:4 гексаны/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (129 мг, 79%).

(CDCl₃): 8,70 (с, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,70 (м, 3H), 7,50 (м, 5H), 7,30 (д, 2H), 7,14 (т, 1H), 5,38 (д, 1H), 4,84 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,20 (м, 2H), 3,02 (м, 4H), 1,63 (м, 4H), 1,44 (м, 2H).

Пример 118

(S)-3-(2'-Цианобифенил-4-ил)-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (80%) получали гидролизом из соединения Примера 117, следуя методике, описанной в Примере 2.

т.пл.: 140°С.

(ДМСО-d₆): 12,95 (шир.с, 1H), 8,43 (д, 1H),8,01 (д, 1H), 7,95 (м, 2H), 7,79 (т, 1H), 7,60 (м, 6H), 7,44 (м, 2H), 7,16 (т, 1H), 4,43 (м, 1H), 3,21 (м, 2H), 2,94 (м, 4H), 1,42 (м, 4H), 1,30 (м, 2H).

Пример 119

Метиловый эфир (S)-3-(2'-метоксибифенил-4-ил)-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение (34%) получали из соединения Препаративного примера 24, следуя методике, описанной в Примере 117.

(CDCl₃): 8,63 (с, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,30 (м, 2H), 7,10 (м, 5H), 5,25 (д, 1H), 4,83 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,20 (м, 2H), 2,98 (м, 4H), 1,60 (м, 4H), 1,40 (м, 2H).

Пример 120

(S)-3-(2'-Метоксибифенил-4-ил)-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (82%) получали гидролизом из соединения Примера 119, следуя методике, описанной в Примере 2.

т.пл.: 177°С.

(ДМСО-d₆): 12,89 (шир.с, 1H), 8,43 (с, 1H), 7,94 (м, 2H), 7,64 (д, 1H), 7,54 (т, 1H), 7,34 (м, 2H), 7,25 (м, 4H), 7,18 (м, 2H), 7,01 (т, 1H), 4,38 (м, 1H), 3,74 (с, 3Н), 3,35 (шир.с, 4H), 3,11 (м, 1H), 2,83 (м, 1H), 1,43 (шир.с, 4H), 1,32 (шир.с, 2H).

Пример 121

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение (73%) получали из соединения Препаративного примера 25 и 2-бензолсульфонилфенилизоцианата (полученного, как описано в Препаративном примере 20), следуя методике, описанной в Примере 117.

(CDCl₃): 9,18 (с, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,18 (м, 2H), 7,94 (д, 1H), 7,85 (д, 2H), 7,68 (м, 3Н), 7,50 (м, 4H), 7,20 (м, 5H), 5,61 (д, 1H), 4,85 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,16 (м, 2H).

Пример 122

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (89%) получали гидролизом из соединения Примера 121, следуя методике, описанной в Примере 2.

т.пл.: 192°С.

(ДМСО-d₆): 12,85 (шир.с, 1H), 9,37 (с, 1H), 9,24 (с, 1H), 8,69 (д, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,12 (м, 2H), 7,98 (м, 3Н), 7,87 (м, 3Н), 7,58 (м, 4H), 7,30 (м, 4H), 4,33 (м, 1H), 3,08 (дд, 1H), 2,88 (дд, 1H).

Пример 123

Метиловый эфир (S)-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение (57%) получали из соединения Препаративного примера 25 и 2-(пиперидин-1-сульфонил)фенилизоцианата, следуя методике, описанной в Примере 117.

(CDCl₃): 9,35 (с, 1H), 9,22 (с, 1H), 8,70 (д, 1H), 8,42 (м, 2H), 8,10 (м, 2H), 7,98 (д, 1H), 7,86 (д, 2H), 7,65 (д, 1H), 7,59 (т, 1H), 7,20 (м, 4H), 4,44 (м, 1H), 3,67 (с, 3Н), 2,95 (м, 6H), 1,42 (м, 3Н), 1,30 (м, 3Н).

Пример 124

(S)-3-[4-([2,6]Нафтиридин-1-иламино)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (87%) получали гидролизом из соединения Примера 123, следуя методике, описанной в Примере 2.

т.пл.: 207°С.

(ДМСО-d₆): 9,33 (с, 1H), 9,22 (с, 1H), 8,67 (д, 1H), 8,43 (м, 2H), 8,14 (д, 1H), 7,93 (м, 2H), 7,83 (м, 2H), 7,65 (д, 1H), 7,54 (т, 1H), 7,30 (м, 3H), 7,15 (т, 1H), 4,35 (м, 1H), 3,08 (дд, 1H), 2,95 (м, 5H), 1,45 (м, 3H), 1,26 (м, 3H).

Пример 125

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензилфенил)-3-метилуреидо]-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропионовой кислоты

Раствор соединения из Препаративного примера 11 (123 мг, 0,622 ммоль) и дифосгена (38 мкл, 0,311 ммоль) в диоксане (2 мл) нагревали при 60°С в течение 16 час. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество растворяли в ACN (2 мл), добавляли к раствору соединения из Препаративного примера 25 (182 мг, 0,566 ммоль) и триэтиламина (196 мкл, 1,42 ммоль) в ACN (2 мл) и полученную реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 3 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (от 30% до 100% EtOAc/ гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (48 мг, 16%).

(ДМСО-d₆): 9,19 (с, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,22 (м, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,58 (т, 2H), 7,21 (м, 11H), 6,93 (т, 2H), 4,68 (м, 1H), 4,49 (д, 1H), 3,93 (м, 1H), 3,72 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 2,85 (м, 2H).

Пример 126

(S)-2-[3-(2-Бензилфенил)-3-метилуреидо]-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (72%) получали гидролизом из соединения Примера 125, следуя методике, описанной в Примере 2.

т.пл.: 141°С.

(ДМСО-d₆): 12,85 (шир.с, 1H), 9,31 (с, 1H), 9,24 (с, 1H), 8,68 (д, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,15 (д, 1H), 7,75 (м, 2H), 7,21 (м, 12H), 5,24 (м, 1H), 4,29 (м, 1H), 3,75 (м, 2H), 3,00 (м, 2H), 2,83 (с, 3H).

Пример 127

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение (86%) получали из соединения Препаративного примера 26 и 2-бензолсульфонилфенилизоцианата (полученного, как описано в Препаративном примере 20), следуя методике, описанной в Примере 117.

(CDCl₃): 9,83 (с, 1H), 9,58 (д, 1H), 8,66 (д, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,21 (м, 2H), 7,91 (м, 6H), 7,72 (д, 1H), 7,60 (м, 4H), 7,27 (м, 3Н), 7,15 (д, 1H), 4,39 (м, 1H), 3,65 (с, 3Н), 3,00 (м, 2H).

Пример 128

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (84%) получали гидролизом из соединения Примера 127, следуя методике, описанной в Примере 2.

т.пл.: 184°С.

(ДМСО-d₆): 9,85 (с,1H), 9,59 (с, 1H), 8,66 (д, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,98 (м, 3Н), 7,84 (м, 3Н), 7,69 (д, 1H), 7,58 (м, 4H), 7,27 (м, 3Н), 7,13 (д, 1H), 4,32 (м, 1H), 3,08 (м, 1H), 2,88 (м, 1H).

Пример 129

Метиловый эфир (S)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение (78%) получали из соединения Препаративного примера 25 и 2-(пиперидин-1-сульфонила), следуя методике, описанной в Примере 117.

(CDCl₃): 9,97 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,60 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,77 (д, 2H), 7,70 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,51 (т, 1H), 7,22 (м, 3Н), 7,17 (д, 1H), 7,08 (д, 1H), 5,65 (д, 1H), 4,82 (д, 1H), 3,78 (с, 3Н), 3,17 (м, 2H), 2,95 (м, 4H), 1,60 (м, 3Н), 1,32 (м, 3H).

Пример 130

(S)-3-[4-([2,7]Нафтиридин-1-иламино)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (90%) получали гидролизом из соединения Примера 129, следуя методике, описанной в Примере 2.

т.пл.: 179°С.

(ДМСО-d₆): 9,83 (с, 1H), 9,56 (с, 1H), 8,65 (д, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,93 (м, 2H), 7,76 (м, 2H), 7,66 (м, 2H), 7,54 (т, 1H), 7,24 (д, 2H), 7,14 (м, 2H), 4,34 (м, 1H), 3,11 (м, 1H), 2,93 (м, 5H), 1,45 (м, 4H), 1,30 (м, 2H).

Пример 131

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензилфенил)-3-метилуреидо]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение (14%) получали из соединения Препаративного примера 26, следуя методике, описанной в Примере 125.

(CDCl₃): 9,42 (с, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,21 (м, 1H), 7,55 (м, 4H), 7,20 (м, 10Н), 6,90 (т, 2H), 4,68 (м, 1H), 4,49 (д, 1H), 3,92 (м, 1H), 3,72 (м, 1H), 3,71 (с, 3Н), 2,97 (с, 3Н), 2,90 (м, 2H).

Пример 132

(S)-2-[3-(2-Бензилфенил)-3-метилуреидо]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (72%) получали гидролизом из соединения Примера 131, следуя методике, описанной в Примере 2.

т.пл.: 157°С.

(ДМСО-d₆): 12,73 (шир.с, 1H), 9,84 (с, 1H), 9,54 (с, 1H), 8,66 (д, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,69 (м, 3Н), 7,10 (м, 12H), 5,29 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 3,71 (м, 1H), 3,54 (м, 1H), 2,94 (м, 2H), 2,85 (с, 3H).

Пример 133

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение (98%) получали из соединения Препаративного примера 27 и 2-бензолсульфонилфенилизоцианата (полученного, как описано в Препаративном примере 20), следуя методике, описанной в Примере 117.

(CDCl₃): 9,28 (с, 1H), 8,78 (м, 2H), 8,13 (м, 3Н), 7,98 (д, 1H), 7,83 (д, 2H), 7,50 (м, 5H), 7,23 (м, 4H), 7,12 (т, 1H), 5,70 (д, 1H), 4,85 (м, 1H), 3,79 (с, 3Н), 3,20 (д, 2H).

Пример 134

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (95%) получали гидролизом из соединения Примера 133, следуя методике, описанной в Примере 2.

т.пл.: 136°С.

(ДМСО-d₆): 9,44 (с, 1H), 8,78 (д, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,11 (м, 3H), 7,98 (м, 3H), 7,86 (д, 1H), 7,60 (м, 5H), 7,41 (м, 2H), 7,27 (м, 3H), 4,33 (м, 1H), 3,19 (м, 1H), 2,92 (м, 1H).

Пример 135

Метиловый эфир (S)-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-илокси)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение (91%) получали из соединения Препаративного примера 27 и 2-(пиперидин-1-сульфонил)фенилизоцианата, следуя методике, описанной в Примере 117.

(CDCl₃): 9,29 (с, 1H), 8,78 (д, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,19 (м, 2H), 8,05 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,50 (т, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,22 (м, 5H), 5,63 (д, 1H), 4,89 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,20 (д, 2H), 2,99 (м, 4H), 1,60 (м, 4H), 1,40 (м, 2H).

Пример 136

(S)-3-[4-([2,6]Нафтиридин-1-илокси)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (90%) получали гидролизом из соединения Примера 135, следуя методике, описанной в Примере 2.

т.пл.: 140°С.

(ДМСО-d₆): 12,80 (шир.с, 1H), 9,44 (с, 1H), 8,78 (д, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,16 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,95 (м, 2H), 7,68 (м, 2H), 7,56 (т, 1H), 7,36 (м, 2H), 7,10 (м, 3H), 4,40 (м, 1H), 3,14 (м, 1H), 2,94 (м, 5H), 1,46 (м, 4H), 1,32 (м, 2H).

Пример 137

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение (98%) получали из соединения Препаративного примера 28 и 2-бензолсульфонилфенилизоцианата (полученного, как описано в Препаративном примере 20), следуя методике, описанной в Примере 117.

(CDCl₃): 9,84 (с, 1H), 8,80 (с, 2H), 8,18 (м, 2H), 7,99 (д, 1H), 7,87 (д, 2H), 7,72 (д, 1H), 7,50 (м, 4H), 7,23 (м, 5H), 7,17 (т, 1H), 5,68 (д, 1H), 4,83 (м, 1H), 3,79 (с, 3Н), 3,20 (д, 2H).

Пример 138

(S)-2-[3-(2-Бензолсульфонилфенил)уреидо]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (85%) получали гидролизом из соединения Примера 137, следуя методике, описанной в Примере 2.

т.пл.: 164°С.

(ДМСО-d₆): 9,71 (с, 1H), 8,82 (д, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,13 (д, 2H), 7,97 (м, 3Н), 7,87 (м, 2H), 7,64 (м, 1H), 7,59 (м, 4H), 7,41 (д, 2H), 7,28 (д, 2H), 7,23 (м, 1H), 4,35 (м, 1 Н), 3,17 (м, 1Н), 2,94 (м, 1Н).

Пример 139

Метиловый эфир (S)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение (93%) получали из соединения Препаративного примера 28 и 2-(пиперидин-1-сульфонил)фенилизоцианата, следуя методике, описанной в Примере 117.

(CDCl₃): 9,81 (с, 1H), 8,79 (д, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,20 (м, 2H), 7,68 (д, 2H), 7,54 (м, 1H), 7,23 (м, 5H), 7,15 (м, 1H), 5,52 (д, 1H), 4,89 (м, 1H), 3,79 (с, 3Н), 3,21 (м, 2H), 3,00 (м, 4H), 1,60 (м, 4H), 1,40 (м, 2H).

Пример 140

(S)-3-[4-([2,7]Нафтиридин-1-илокси)фенил]-2-{3-[2-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]уреидо}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (85%) получали гидролизом из соединения Примера 139, следуя методике, описанной в Примере 2.

т.пл.: 159°С.

(ДМСО-d₆): 9,68 (с, 1H), 8,81 (д, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,96 (д, 2H), 7,89 (д, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,53 (м, 2H), 7,38 (д, 2H), 7,24 (д,2H), 7,15 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 3,16 (м, 1Н), 2,92 (м, 5Н), 1,46 (м, 4H), 1,33 (м, 2Н).

Пример 141

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензилфенил)-3-метилуреидо]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (35%) получали из соединения Препаративного примера 28, следуя методике, описанной в Примере 125.

(CDCl₃): 9,80 (с, 1H), 8,78 (д, 1H), 8,07 (м, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,24 (м, 7H), 7,04 (м, 7H), 4,70, (м, 1H), 4,47 (д, 1H), 3,95 (м, 1H), 3,73 (м, 1H), 3,70 (с, 3Н), 3,02 (с, 3Н), 2,90 (м, 2H).

Пример 142

(S)-2-[3-(2-Бензилфенил)-3-метилуреидо]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (84%) получали гидролизом из соединения Примера 141, следуя методике, описанной в Примере 2.

т.пл.: 128°С.

(ДМСО-d₆): 12,82 (шир.с, 1H), 9,68 (с, 1H), 8,82 (д, 1H), 8,11 (шир.с, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,22 (м, 13H), 5,50 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 3,65 (м, 2H), 3,05 (м, 2H), 2,84 (с, 3Н).

Пример 143

Метиловый эфир (S)-2-[3-(2-бензилфенил)-3-метилтиоуреидо]-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовой кислоты

К раствору тиокарбонилдиимидазола (0,12, 0,68 ммоль) и триэтиламина (0,062, 0,62 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) при комнатной температуре добавляли метиловый эфир (S)-2-амино-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты (0,25 г, 0,62 ммоль) и перемешивали в течение 2 час. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении, добавляли соединение из Препаративного примера 11 в ацетонитриле (3 мл) и перемешивали при 80°С в течение 3 час. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией (гексаны/EtOAc 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,23 г, 62%) в виде твердого вещества желтого цвета.

(ДМСО-d₆): 10,94 (с, 1H), 8,82 (с, 2H), 7,60-6,68 (м, 14H), 5,03 (м, 1H), 3,70 (дд, 2H), 3,58 (с, 3Н), 3,02 (м, 2H).

Пример 144

(S)-2-[3-(2-Бензилфенил)-3-метилтиоуреидо]-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота

К смеси раствора твердого вещества, полученного в предыдущем примере, в смеси метанол/тетрагидрофуран (1 мл/1 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (2М, 1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 час. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный водный раствор подкисляли хлористоводородной кислотой (2М, 1 мл). Осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (0,09 г, 40%) в виде твердого вещества желтого цвета.

т.пл.: 198°С.

(ДМСО-d₆): 10,92 (с, 1H), 8,78 (с, 2H), 7,58-6,82 (м, 14H), 4,84 (м, 1H), 3,72 (дд, 2H), 3,00 (м, 2H).

Пример 145

Метиловый эфир (S)-2-{3-[2-(циклогексилметилкарбамоил) фенил]-3-метилтиоуреидо}-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого твердого вещества из соединения Препаративного примера 7 и гидрохлорида метилового эфира (S)-2-амино-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты, следуя методике, описанной в Примере 143.

(ДМСО-d₆, смесь ротамеров): 10,94 (с, 1H), 8,82 (с, 2H), 7,60-7,05 (м, 9H), 5,15 и 4,92 (м, 1H основной изомер/второй изомер), 3,62 (с, 3H), 3,15 (м, 6H), 2,84 и 2,72 (с, 3H основной изомер/второй изомер), 1,84-0,78 (м, 10H).

Пример 146

(S)-2-{3-[2-(Циклогексилметилкарбамоил)фенил]-3-метилтиоуреидо}-3-(4-{[1-{3,5-дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (43%) получали гидролизом из соединения Примера 145, способом, аналогичным описанному в Примере 144.

т.пл.: 175°С.

(ДМСО-d₆, смесь ротамеров): 10,92 (с, 1H), 8,78 (с, 2H), 7,60-6,95 (м, 9H), 5,00 и 4,96 (м, 1H основной изомер/второй изомер), 3,15 (м, 6H), 2,82 и 2,72 (с, 3H второй изомер/основной изомер), 1,84-0,80 (м, 10H).

Пример 147

(S)-3-(4-{[1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метаноил]амино}фенил)-2-{3-[2-(пиперидин-l-сульфонил)фенил]тиоуреидо}пропионовая кислота

Изотиоцианат соединения из Препаративного примера 3 (0,85 г, 3 ммоль) добавляли к раствору (S)-2-амино-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты (0,78 г, 2 ммоль) в смеси пиридин/вода (1/1, 20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 час. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный водный раствор подкисляли соляной кислотой (2М, 5 мл) и экстрагировали AcOEt (50 мл). Органический слой сушили (MgSO ₄) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (AcOEt/AcOH, 99:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,66 г, 80%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

т.пл.: 170°С

(ДМСО-d₆): 10,94 (с, 1H), 9,26 (с, 1H), 9,02 (д, 1H), 8,78 (с, 2H), 7,75 (м, 2H), 7,62 (м, 3H), 7,34 (м, 3H), 5,02 (м, 1H), 3,15 (м, 2H), 2,92 (м, 4H), 1,42 (м, 6H).

Следующие примеры иллюстрируют фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением и методики их приготовления.

Пример 148

Приготовление фармацевтической композиции: таблетки

Состав:

Соединение данного изобретения........................ 5,0 мг

Лактоза............................................................................................. 113,6 мг

Микрокристаллическая целлюлоза........................ 28,4 мг

Легкий кремниевый ангидрид....................................... 1,5 мг

Стеарат магния........................................................................ 1,5 мг

Используя смеситель, 15 г соединения данного изобретения смешивали с 340,8 г лактозы и 85,2 г микрокристаллической целлюлозы. Смесь подвергали пресс-формованию с использованием роликового уплотнителя с получением хлопьевидного сжатого материала. Хлопьевидный сжатый материал был распылен с использованием отбойной мельницы, и распыленный материал просеивали через сита размером 20 меш. К просеянному материалу добавляли 4,5 г порцию легкого кремниевого ангидрида и 4,5 г стеарата магния и перемешивали. Смешанный продукт перерабатывали в машине для таблетирования, снабженной системой матричного штампа диаметром 7,5 мм, с получением таким путем 3000 таблеток массой 150 мг каждая.

Пример 149

Приготовление фармацевтической композиции: таблетки, покрытые оболочкой

Состав:

Соединение данного изобретения........................ 5,0 мг

Лактоза............................................................................................. 95,2 мг

Кукурузный крахмал............................................................ 40,8 мг

Поливинилпирролидон......................................................... 7,5 мг

Стеарат магния........................................................................ 1,5 мг

Гидроксипропилцеллюлоза............................................. 2,3 мг

Полиэтиленгликоль............................................................... 0,4 мг

Диоксид титана........................................................................ 1,1 мг

Очищенный тальк..................................................................... 0,7 мг

Используя машину для гранулирования с псевдоожиженным слоем, 15 г соединения данного изобретения смешивали с 285,6 г лактозы и 122,4 г кукурузного крахмала. Отдельно от этого 22,5 г поливинилпирролидона растворяли в 127,5 г воды для приготовления связующего раствора. Используя машину для гранулирования с псевдоожиженным слоем, связующий раствор разбрызгивали на вышеописанную смесь с получением гранулятов. К полученным гранулятам добавляли 4,5 г порцию стеарата магния и перемешивали. Полученную смесь загружали в машину для таблетирования, снабженную системой матричного штампа диаметром 6,5 мм, получая таким путем 3000 таблеток массой 150 мг каждая.

Отдельно от этого раствор для покрытия получали, суспендируя 6,9 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, 1,2 г полиэтиленгликоля 6000, 3,3 г диоксида титана и 2,1 г очищенного талька в 72,6 г воды. Используя систему High Coated, 3000 таблеток, полученных выше, были покрыты раствором для покрытия с получением таблеток, покрытых пленкой, массой 154,5 мг каждая.

Пример 150

Приготовление фармацевтической композиции: жидкость для ингаляций

Состав:

Соединение данного изобретения........................ 400 мкг

Физиологический раствор............................................. 1 мл

40 мг соединения данного изобретения растворяли в 90 мл физиологического раствора, и раствор доводили до общего объема 100 мл тем же физиологическим раствором, распределяли на порции 1 мл в ампулы емкостью 1 мл и затем стерилизовали при 115°С в течение 30 минут с получением жидкости для ингаляций.

Пример 151

Приготовление фармацевтической композиции: порошок для ингаляций

Состав:

Соединение данного изобретения........................ 200 мкг

Лактоза............................................................................................. 4000 мкг

Порцию соединения данного изобретения 20 г равномерно смешивали с 400 г лактозы, и порцию 200 мг этой смеси упаковывали в порошковый ингалятор индивидуального пользования с получением порошка для ингаляций.

Пример 152

Приготовление фармацевтической композиции: аэрозоль для ингаляций

Состав:

Соединение данного изобретения......................................................... 200 мкг

Дегидрированный (абсолютный) этиловый спирт USP...... 8400 мкг

1,1,1,2-Тетрафторэтан (HFC-134A)................................................... 46810 мкг

Концентрат активного ингредиента получали растворением 0,0480 г соединения данного изобретения в 2,0160 г этилового спирта. Концентрат добавляли в подходящий аппарат для наполнения. Концентрат активного ингредиента вводили в аэрозольный контейнер, верхнее пространство контейнера продували парами азота или HFC-134A (ингредиенты для продувки не должны содержать более чем 1 ч/млн. кислорода) и герметизировали клапаном. 11,2344 г пропеллента HFC-134A затем вводили под давлением в герметизированный контейнер.