способ получения замещенных пиримидин-5-илкарбоновых кислот

Формула изобретения

Способ получения замещенных пиримидин-5-илкарбоновых кислот формулы I взаимодействием N-замещенных гуанидинов и гетариламидинов с этоксиметиленпроизводными 1,3-кетоэфиров, отличающийся тем, что при получении эфиров пиримидин-5-илкарбоновых кислот используются этоксиметиленпроизводные 1,3-кетоэфиров и различные N-замещенные гуанидины и гетариламидины:



R1+R2=пиперидин, пирролидин, морфолин, N-Alk(Ar)пиперазин

R1=Alk, Ar; R2=Alk, Ar

R1=H, R2=H, Alk, Ar, Het:



R=H; 6-Me; 6-Et; 6-MeO; 6-EtO; 7-Me; 7-MeO; 8-Me; 8-Et; 8-MeO; 8-EtO; 6,7-диМе; 6,8-диМе; 6,8-диМеО; 6-C1

R3=Alk, Ar, CH₂Cl; CH₂SAr, CH₂ SHet:





R4=H, Me,

которые могут быть использованы в качестве стимуляторов роста растений.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области органической химии, к новому способу получения замещенных пиримидин-5-илкарбоновых кислот формулы I, которые могут быть использованы в качестве стимуляторов роста растений.

В настоящее время известен способ получения эфиров некоторых пиримидин-5-илкарбоновых кислот взаимодействием этоксиметиленпроизводных 1,3-кетоэфиров с производными гуанидина [Morfolinopyrimidine / Kristen H, Raddats M // Z. Chem. - 1981. - Vol.21, № 3 - P.101, патент JP 61-243067]. Однако в данных работах изучены эфиры только некоторых (морфолин- и N-бензилпиперазин-) замещенных во втором положении пиримидинкарбоновых кислот.

Наиболее близким является способ получения 2-арил-6-бензил-пиримидин-5-илкарбоновых кислот, описанный авторами патента KR 20070116876 (A). Синтез целевых продуктов осуществляется в 3 стадии: взаимодействием соответствующих 1,3-кетоэфиров с диметилацеталем диметилформамида получают диметиламинометиленпроизводные, циклизация последних с гидрохлоридами ариламидинов приводит к образованию эфиров 2-арил-6-бензилпиримидин-5-илкарбоновых кислот, гидролизом последних в водном растворе гидроксида натрия получают соответствующие кислоты. Предложенный способ получения 2-арил-6-бензил-пиримидин-5-илкарбоновых кислот имеет ряд недостатков: проведение синтеза в три стадии с использованием дорогостоящего и токсичного диметилацеталя N,N-диметилформамида;

Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения замещенных пиримидин-5-илкарбоновых кислот, позволяющего существенно расширить вариативный ряд заместителей во 2, 4 и 6-м положениях пиримидинового цикла, которые могут быть использованы в качестве стимуляторов роста растений.

Техническим результатом является получение новых замещенных пиримидин-5-илкарбоновых кислот формулы I, замещенных во 2, 4 и 6-м положениях пиримидинового цикла, уменьшение расхода дорогостоящих исходных компонентов, повышение стимулирующего эффекта на высоту растения.

Технический результат достигается проведением реакции различных 1,3-кетоэфиров с ортоэфиром муравьиной (уксусной) кислоты, приводящей к соответствующим этоксиметиленпроизводным, циклизация последних с N-замещенными гуанидинами и гетариламидинами протекает с образованием эфиров пиримидин-5-илкарбоновых кислот, щелочной гидролиз которых приводит к целевым пиримидин-5-илкарбоновым кислотам формулы I; получением ранее неизученных 2-арил(гетарил)аминопиримидин-5-илкарбоновых кислот; использованием пиримидин-5-илкарбоновых кислот формулы I в качестве стимулятора роста

R1+R2=пиперидин, пирролидин, морфолин, N-Alk(Ar)пиперазин

R1=Alk, Ar; R2=Alk, Ar

R1=H, R2=H, Alk, Ar, Het:

R=H; 6-Me; 6-Et; 6-MeO; 6-EtO; 7-Me; 7-MeO; 8-Me; 8-Et; 8-MeO; 8-EtO; 6,7-диМе; 6,8-диМе; 6,8-диМеО; 6-Cl

R3=Alk, Ar, CH₂Cl; CH₂ SAr, CH₂SHet:

; ; ; ; ;

; ;

R4=H, Me

Пиримидин-5-илкарбоновые кислоты формулы I образуются в результате щелочного гидролиза соответствующих эфиров, полученных взаимодействием с N-замещенных гуанидинов и гетариламидинов с этоксиметиленпроизводными 1,3-кетоэфиров.

В таблице 1 приведены результаты испытания на всхожесть при обработке семян бархатцев отклоненных (Tagetes patula L.) 0,05% раствором 2-бензиламино-4-метилпиримидин-5-илкарбоновой кислоты; в таблице 2 приведены результаты испытания на всхожесть при обработке семян бархатцев отклоненных (Tagetes patula L.) 0,01-0,05% раствором 4-метил-2-(2-фенилэтиламино)пиримидин-5-илкарбоновой кислоты.

Ниже представлены примеры осуществления предлагаемого изобретения.

ПРИМЕР 1. 4-метил-(2-пиперидин-1-ил)-пиримидин-5-илкарбоновая кислота

Смесь 0.11 моль ацетоуксусного эфира 0.12 моль триэтилортоформиата кипятили два часа с одновременной отгонкой выделяющегося в результате реакции этилового спирта (насадка Вигре 20 см). После охлаждения смеси добавляли 0,1 моль пиперидин-1-илкарбоксамидина, 5 мл этилового спирта и кипятили в течение 1 часа. Выпавший после охлаждения осадок этилового эфира 4-метил-(2-пиперидин-1-ил)-пиримидин-5-илкарбоновой кислоты отфильтровывали, промывали этанолом и перекристаллизовывали из этанола.

Выход 72%, т.пл. 50-52°С. Найдено (%): С, 62,74; H, 7,71; N, 18,59. C₁₃H₁₉ N₃O₂. Вычислено (%): C, 62,63; H, 7,68; N, 18,65. Спектр ЯМР¹Н 1.35 (3H, т, CH₂ CH₃, J=8.0); 1.56-1.68 (6Н, м, пиперид.); 3.28 (3H, с, CH₃); 4.41 (2H, кв, СН₂СН ₃, J=12.5); 8.65 (1Н, с, СН-пиримид.). Масс-спектр, m/z 249 [М]⁺.

0.06 моль этилового эфира 4-метил-(2-пиперидин-1-ил)-пиримидин-5-илкарбоновой кислоты смачивали этиловым спиртом, добавляли 0.15 моль раствора гидроксида натрия (7%) и кипятили 1 час. После охлаждения к смеси добавляли 0.15 моль раствора соляной кислоты (5%). Выпавший осадок 4-метил-(2-пиперидин-1-ил)-пиримидин-5-илкарбоновой кислоты отфильтровывали, промывали водой.

Выход 92%, т.пл. >200°С возгоняется. Найдено (%):C, 59,51; H, 6,80; N, 19,03. C₁₁ H₁₅N₃O₂. Вычислено (%):C, 59,71; Н, 6,83; N, 18,99. Спектр ЯМР¹Н 1.57-1.68 (6Н, м, пиперид.); 3.29 (3Н, с, CH₃); 8.66 (1H, с, CH-пиримид.); 13.12 (1H, уш.с, COOH). Масс-спектр, m/z 220 [M-1]⁺ .

ПРИМЕР 2. 4-метил-2-(4-метилфениламино)-пиримидин-5-илкарбоновая кислота

Смесь 0.11 моль ацетоуксусного эфира 0.12 моль триэтилортоформиата кипятили два часа с одновременной отгонкой выделяющегося в результате реакции этилового спирта (насадка Вигре 20 см). После охлаждения добавляли 0,1 моль 4-метилфенилгуанидина, 5 мл этилового спирта и кипятили в течение 1 часа. Выпавший при охлаждении осадок этилового эфира 4-метил-2-(4-метилфениламино)-пиримидин-5-илкарбоновой кислоты отфильтровывали, промывали этанолом и перекристаллизовывали из этилового спирта.

Выход 81%, т.пл. 114-116°С. Найдено (%):C, 62,58; H, 6,30; N, 15,53. C₁₅H ₁₇N₃O₂. Вычислено (%):С, 66,40; H, 6,32; N, 15,49. Спектр ЯМР¹Н 1.38 (3H, т, CH₂ CH₃, J=8.0); 2,06 (3H, с, CH₃); 3.29 (3H, с, CH₃); 4.43 (2H, кв, CH₂ CH₃, J=12.5); 7.24 (2Н, д, 2CH-арил., J=7.8); 7.38 (2H, д, 2CH-арил., J=7.8); 8.67 (1H, с, CH-пиримид.); 9.93 (1H, с, NH). Масс-спектр, m/z 271 [M]⁺.

0.06 моль этилового эфира 4-метил-2-(4-метилфениламино)-пиримидин-5-илкарбоновой кислоты смачивали этиловым спиртом, добавляли 0.15 моль раствора гидроксида натрия (7%) и кипятили 1 час. После охлаждения к смеси добавляли 0.15 моль раствора соляной кислоты (5%). Выпавший осадок 4-метил-2-(4-метилфениламино)-пиримидин-5-илкарбоновой кислоты отфильтровывали, промывали водой.

Выход 96%, т.пл. >200°С возгоняется. Найдено (%):C, 59,51; H, 6,80; N, 19,03. C₁₃H₁₃N₃O₂ . Вычислено (%):C, 59,71; H, 6,83; N, 18,99. Спектр ЯМР¹ Н 2,06 (3H, с, CH₃); 3.29 (3H, с, CH₃); 7.25 (2H, д, 2CH-арил, J=7.8); 7.38 (2H, д, 2CH-арил., J=7.8); 8.67 (1H, с, CH-пиримид.); 10.01 (1H, с, NH); 13.15 (1H, уш.с, COOH). Масс-спектр, m/z 242 [M-1]⁺.

ПРИМЕР 3. 2-бензиламино-4-метилпиримидин-5-илкарбоновая кислота

Смесь 0.11 моль ацетоуксусного эфира 0.12 моль триэтилортоформиата кипятили два часа с одновременной отгонкой выделяющегося в результате реакции этилового спирта (насадка Вигре 20 см). После охлаждения добавляли 0,1 моль бензилгуанидина, 5 мл этилового спирта и кипятили в течение 1 часа. Выпавший при охлаждении осадок этилового эфира 2-бензиламино-4-метилпиримидин-5-илкарбоновой кислоты отфильтровывали, промывали этанолом и перекристаллизовывали из этанола.

Выход 79%, т.пл. 105-107°С. Найдено (%):C, 62,21; H, 6,34; N, 15,49. C₁₅H₁₇ N₃O₂. Вычислено (%):C, 66,40; H, 6,32; N, 15,49. Спектр ЯМР¹Н 1.34 (3H, т, CH₂ CH₃, J=8.0); 3.25 (3Н, с, CH₃); 4.39 (2Н, кв, CH₂CH₃, J=12.5); 4,62 (2H, с, CH₂); 7.35 (3Н, м, 3CH-арил.); 8.14 (2H, м, 2CH-арил.); 8.61 (1Н, с, CH-пиримид.); 9.54 (1H, с, NH). Масс-спектр, m/z 271 [М]⁺.

0.06 моль этилового эфира 2-бензиламино-4-метил-пиримидин-5-илкарбоновой кислоты смачивали этиловым спиртом, добавляли 0.15 моль раствора гидроксида натрия (7%) и кипятили 1 час. После охлаждения к смеси добавляли 0.15 моль раствора соляной кислоты (5%). Выпавший осадок 2-бензиламино-4-метилпиримидин-5-илкарбоновой кислоты отфильтровывали, промывали водой.

Выход 96%, т.пл. >222°С возгоняется. Найдено (%):C, 59,51; H, 6,80; N, 19,03. C₁₃ H₁₃N₃O₂. Вычислено (%):C, 59,71; H, 6,83; N, 18,99. Спектр ЯМР¹ 3.24 (3H, с, CH ₃); 4,62 (2H, с, CH₃); 7.35 (3H, м, 3CH-арил.); 8.14 (2H, м, 2CH-арил.); 8.60 (1H, с, CH-пиримид.); 9.53 (1H, с, NH); 13,10 (1H, уш.с, COOH). Масс-спектр, m/z 242 [М-1] ⁺.

ПРИМЕР 4. 4-метил-2-(2-фенилэтиламино)-пиримидин-5-илкарбоновая кислота

Смесь 0.11 моль ацетоуксусного эфира 0.12 моль триэтилортоформиата кипятили два часа с одновременной отгонкой выделяющегося в результате реакции этилового спирта (насадка Вигре 20 см). После охлаждения добавляли 0,1 моль 2-фенилэтилгуанидина, 5 мл этилового спирта и кипятили в течение 1 часа. Выпавший при охлаждении осадок этилового эфира 4-метил-2-(2-фенилэтиламино)-пиримидин-5-илкарбоновой кислоты отфильтровывали, промывали этанолом и перекристаллизовывали из этанола.

Выход 71%, т.пл. 98-100°С. Найдено (%):C, 67,13; H, 6,69; N, 14,79. C₁₆H₁₉ N₃O₂. Вычислено (%):С, 67,35; Н, 6,71; N, 14,73. Спектр ЯМР¹Н 1.34 (3Н, т, СН₂ СН₃, J=8.0); 2.82 (2H, т, CH₂, J=12.0); 3.25 (3H, с, CH₃); 4.11 (2H, т, CH₂, J=12.0); 4.39 (2H, кв, CH₂CH₃, J=12.5); 7.31 (3H, м, 3CH-арил.); 8.13 (2H, м, 2CH-арил.); 8.61 (1H, с, CH-пиримид.); 9.53 (1H, с, NH). Масс-спектр, m/z 285 [M]⁺.

0.06 моль этилового эфира 4-метил-2-(2-фенилэтиламино)-пиримидин-5-илкарбоновой кислоты смачивали этиловым спиртом, добавляли 0.15 моль раствора гидроксида натрия (7%) и кипятили 1 час. После охлаждения к смеси добавляли 0.15 моль раствора соляной кислоты (5%). Выпавший осадок 4-метил-2-(2-фенилэтиламино)-пиримидин-5-илкарбоновой кислоты отфильтровывали, промывали водой.

Выход 95%, т.пл. >232°С возгоняется. Найдено (%):C, 65,19; H, 5,85; N, 16,23. C₁₄H₁₅N₃O₂ . Вычислено (%):C, 65,36; H, 5,88; N, 16,33. Спектр ЯМР¹ 2.82 (2H, т, CH₂, J=12.0); 3.24 (3Н, с, CH₃ ); 4.11 (2H, т, CH₂, J=12.0); 7.34 (3H, м, 3CH-арил.); 8.15 (2H, м, 2CH-арил.); 8.61 (1H, с, CH-пиримид.); 9.52 (1H, с, NH); 13,09 (1H, уш.с, COOH). Масс-спектр, m/z 256 [M-1] ⁺.

ПРИМЕР 5. 4,6-диметил-2-фениламинопиримидин-5-илкарбоновая кислота

Смесь 0.11 моль ацетоуксусного эфира 0.12 моль триэтилортоацетата кипятили два часа с одновременной отгонкой выделяющегося в результате реакции этилового спирта (насадка Вигре 20 см). После охлаждения смеси добавляли 0,1 моль фенилгуанидина, 5 мл этилового спирта и кипятили в течение 1 часа. Выпавший при охлаждении осадок этилового эфира 4,6-диметил-2-фениламинопиримидин-5-илкарбоновой кислоты отфильтровывали, промывали этанолом и перекристаллизовывали из этилового спирта.

Выход 65%, т.пл. 92-94°С. Найдено (%):C, 62,20; H, 6,31; N, 15,55. C₁₅H ₁₇N₃O₂. Вычислено (%):C, 66,40; H, 6,32; N, 15,49. Спектр ЯМР¹Н 1.35 (3H, т, CH₂ CH₃, J=8.0); 2,61 (3H, с, CH₃); 3.24 (3H, с, CH₃); 4.40 (2H, кв, CH₂ CH₃, J=12.5); 7.41 (3Н, м, 3CH-арил.); 8.19 (2H, м, 2CH-арил.); 9.95 (1H, с, NH). Масс-спектр, m/z 271 [M]⁺ .

0.06 моль этилового эфира 4,6-диметил-2-фениламинопиримидин-5-илкарбоновой кислоты смачивали этиловым спиртом, добавляли 0.15 моль раствора гидроксида натрия (7%) и кипятили 1 час. После охлаждения к смеси добавляли 0.15 моль раствора соляной кислоты (5%). Выпавший осадок 4,6-диметил-2-фениламинопиримидин-5-илкарбоновой кислоты отфильтровывали, промывали водой.

Выход 92%, т.пл. >218°С возгоняется. Найдено (%):C, 59,48; H, 6,82; N, 18,95. C₁₃ H₁₃N₃O₂. Вычислено (%):C, 59,71; H, 6,83; N, 18,99. Спектр ЯМР¹Н 2,60 (3H, с, CH ₃); 3.23 (3H, с, CH₃); 7.41 (3Н, м, 3CH-арил.); 8.19 (2H, м, 2CH-арил.); 10.00 (1H, с, NH); 13.14 (1H, уш.с, COOH). Масс-спектр, m/z 242 [М-1]⁺.

ПРИМЕР 6. 4,6-диметил-2-(4-метилхиназол-2-иламино)-пиримидин-5-илкарбоновая кислота

Смесь 0.11 моль ацетоуксусного эфира 0.12 моль триэтилортоацетата кипятили два часа с одновременной отгонкой выделяющегося в результате реакции этилового спирта (насадка Вигре 20 см). После охлаждения добавляли 0,1 моль 4-метилхиназол-2-илгуанидина, 5 мл диметилформамида и кипятили в течение 1 часа. Выпавший при охлаждении осадок этилового эфира 4,6-диметил-2-(4-метилхиназол-2-иламино)-пиримидин-5-илкарбоновой кислоты отфильтровывали, промывали спиртом, растворяли в хлороформе, фильтровали через 2-х см слой силикагеля. Эвакуировали хлороформ и перекристаллизовывали из смеси этанол-диметилформамид.

Выход 49%, т.пл. 213-215°С. Найдено (%):C, 64,22; H, 5,70; N, 20,72. C₁₈H₁₉N₅O₂ . Вычислено (%):C, 64,08; H, 5,68; N, 20,76. Спектр ЯМР¹ Н 1.43 (3H, т, CH₂CH₃, J=8.0); 2,69 (3H, с, CH₃); 2,76 (3H, с, CH₃); 3.49 (3H, с, CH₃); 4.48 (2H, кв, CH₂CH ₃, J=12.5); 7.14-7.61 (4H, м, 4CH-бенз.); 10.19 (1H, с, NH). Масс-спектр, m/z 337 [M]⁺.

0.06 моль этилового эфира 4,6-диметил-2-(4-метилхиназол-2-иламино)-пиримидин-5-илкарбоновой кислоты смачивали этиловым спиртом, добавляли 0.15 моль раствора гидроксида натрия (7%) и кипятили 1 час. После охлаждения к смеси добавляли 0.15 моль раствора соляной кислоты (5%). Выпавший осадок 4,6-диметил-2-(4-метилхиназол-2-иламино)-пиримидин-5-илкарбоновой кислоты отфильтровывали, промывали водой.

Выход 92%, т.пл. >300°С. Найдено (%):C, 59,87; H, 4,85; N, 22,58. C₁₆H₁₅N₅O₂ . Вычислено (%):C, 62,13; H, 4,89; N, 22,64. Спектр ЯМР¹ Н 2,67 (3H, с, CH₃); 2,76 (3H, с, CH₃); 3.49 (3Н, с, CH₃); 7.14-7.61 (4Н, м, 4CH-бенз.); 10.19 (1H, с, NH); 13.18 (1H, уш.с, COOH). Масс-спектр, m/z 308 [М-1] ⁺.

ПРИМЕР 7. 4-фенил-(2-пиперидин-1-ил)-пиримидин-5-илкарбоновая кислота

Смесь 0.11 моль бензоилуксусного эфира 0.12 моль триэтилортоформиата кипятили два часа с одновременной отгонкой выделяющегося в результате реакции этилового спирта (насадка Вигре 20 см). После охлаждения добавляли 0,1 моль пиперидин-1-илкарбоксамидина, 5 мл этилового спирта и кипятили в течение 1 часа. Выпавший после охлаждения осадок этилового эфира 4-фенил-(2-пиперидин-1-ил)-пиримидин-5-илкарбоновой кислоты отфильтровывали, промывали этанолом и перекристаллизовывали из этилового спирта.

Выход 77%, т.пл. 108-110°С. Найдено (%):C, 69,74; H, 6,81; N, 13,42. C₁₈H ₂₁N₃O₂. Вычислено (%):C, 69,43; H, 6,80; N, 13,49. Спектр ЯМР¹Н 1.39 (3H, т, CH₂ CH₃, J=8.0); 1.58-1.69 (6H, м, пиперид.); 4.43 (2Н, кв, CH₂CH₃, J=12.5); 7.40 (3H, м, 3CH-арил.); 8.16 (2H, м, 2CH-арил.); 8.70 (1H, с, CH-пиримид.). Масс-спектр, m/z 311 [M]⁺.

0.06 моль этилового эфира 4-фенил-(2-пиперидин-1-ил)-пиримидин-5-илкарбоновой кислоты смачивали этиловым спиртом, добавляли 0.15 моль раствора гидроксида натрия (7%) и кипятили 1 час. После охлаждения к смеси добавляли 0.15 моль раствора соляной кислоты (5%). Выпавший осадок 4-фенил-(2-пиперидин-1-ил)-пиримидин-5-илкарбоновой кислоты отфильтровывали, промывали водой.

Выход 96%, т.пл. >238°С возгоняется. Найдено (%):C, 67,75; H, 6,03; N, 14,86. C₁₆ H₁₇N₃O₂. Вычислено (%):C, 67,83; H, 6,05; N, 14,83. Спектр ЯМР¹Н 1.58-1.69 (6H, м, пиперид.); 7.40 (3H, м, 3CH-арил.); 8.16 (2H, м, 2CH-арил.); 8.70 (1H, с, CH-пиримид.); 13.04 (1H, уш.с, COOH). Масс-спектр, m/z 282[М-1]⁺.

ПРИМЕР 8. 4-фенил-6-метил-2-(бензоксазол-2-иламино)-пиримидин-5-илкарбоновая кислота

Смесь 0.11 моль бензоилуксусного эфира 0.12 моль триэтилортоацетата кипятили два часа с одновременной отгонкой выделяющегося в результате реакции этилового спирта (насадка Вигре 20 см). После охлаждения добавляли 0,1 моль бензоксазол-2-илгуанидина, 5 мл диоксана и кипятили в течение 1 часа. Выпавший после охлаждения осадок этилового эфира 4-фенил-6-метил-2-(бензоксазол-2-иламино)-пиримидин-5-илкарбоновой кислоты отфильтровывали, промывали диоксаном и перекристаллизовывали из диоксана.

Выход 64%, т.пл. 255-257°С. Найдено (%):C, 63,54; H, 4,89; N, 14,85. C₂₁H ₁₈N₄O₃. Вычислено (%):C, 67,37; H, 4,85; N, 14,96. Спектр ЯМР¹Н 1.41 (3H, т, CH₂ CH₃, J=8.0); 2,60 (3H, с, CH₃); 4.47 (2H, кв, CH₂CH₃, J=12.5); 6.99-7,58 (9H, м, 9CH-аром.); 9,85 (1H, с, NH). Масс-спектр, m/z 374 [М] ⁺.

0.06 моль этилового эфира 4-фенил-6-метил-2-(бензоксазол-2-иламино)-пиримидин-5-илкарбоновой кислоты смачивали этиловым спиртом, добавляли 0.15 моль раствора гидроксида натрия (7%) и кипятили 1 час. После охлаждения к смеси добавляли 0.15 моль раствора соляной кислоты (5%). Выпавший осадок 4-фенил-6-метил-2-(бензоксазол-2-ил)-пиримидин-5-илкарбоновой кислоты отфильтровывали, промывали водой.

Выход 96%, т.пл. >300°С с разложением. Найдено (%):C, 65,73; H, 4,03; N, 16,80. C₁₉H₁₄N₄O ₃. Вычислено (%):C, 65,89; H, 4,07; N, 16,18. Спектр ЯМР ¹Н 2,60 (3H, с, CH₃); 6.96-7,54 (9H, м, 9CH-аром.); 9,85 (1H, с, NH); 13.04 (1H, уш.с, COOH). Масс-спектр, m/z 345 [М-1]⁺.

ПРИМЕР 9. 4-(5-метил[1,3,4]тиадиазол-2-илтиометил)-2-(бензтиазол-2-иламино)-пиримидин-5-илкарбоновая кислота

Смесь 0.11 моль 4-(5-метил[1,3,4]тиадиазол-2-илтио)ацетоуксусного эфира 0.12 моль триэтилортоформиата кипятили два часа с одновременной отгонкой выделяющегося в результате реакции этилового спирта (насадка Вигре 20 см). После охлаждения добавляли 0,1 моль бензтиазол-2-илгуанидина, 5 мл диоксана и кипятили в течение 1 часа. Выпавший после охлаждения осадок этилового эфира 4-(5-метил [1,3,4]тиадиазол-2-илтиометил)-2-(бензтиазол-2-иламино)-пиримидин-5-илкарбоновой кислоты отфильтровывали, промывали диоксаном и перекристаллизовывали из диоксана.

Выход 81%, т.пл. 240-242°С. Найдено (%):C, 48,81; H, 3,60; N, 18,87. C₁₈H ₁₆N₆O₂S₃. Вычислено (%):C, 48,63; H, 3,63; N, 18,90. Спектр ЯМР¹Н 1.44 (3H, т, CH₂CH₃, J=8.0); 4.46 (2H, кв, CH₂CH₃, J=12.5); 4.99 (2H, с, SCH ₂); 7.02 (1H, т, 1CH-бенз, J=7.8); 7.19 (1H, т, 1CH-бенз, J=7.8); 7.58 (2H, м, 2CH-бенз.); 8.73 (1H, с, CH-пиримид.); 10.15 (1H, с, NH). Масс-спектр, m/z 444 [M]⁺.

0.06 моль этилового эфира 4-(5-метил[1,3,4]тиадиазол-2-илтиометил)-2-(бензтиазол-2-иламино)-пиримидин-5-илкарбоновой кислоты смачивали этиловым спиртом, добавляли 0.15 моль раствора гидроксида натрия (7%) и кипятили 1 час. После охлаждения к смеси добавляли 0.15 моль раствора соляной кислоты (5%). Выпавший осадок 4-(5-метил [1,3,4]тиадиазол-2-илтиометил)-2-(бензтиазол-2-иламино)-пиримидин-5-илкарбоновой кислоты отфильтровывали, промывали водой.

Выход 96%, т.пл. >300°С с разложением. Найдено (%):C, 46,23; H, 2,91; N, 20,14. C₁₆H₁₂N₆O ₂S₃. Вычислено (%):C, 46,14; H, 2,90; N, 20,18. Спектр ЯМР¹Н 4.99 (2H, с, SCH₂); 7.02 (1H, т, 1CH-бенз, J=7.8); 7.19 (1H, т, 1CH-бенз., J=7.8); 7.58 (2H, м, 2CH-бенз.); 8.71 (1H, с, CH-пиримид.) 10,15 (1H, с, NH); 13.04 (1H, уш.с, COOH). Масс-спектр, m/z 415 [M-1]⁺.

ПРИМЕР 10. 4-хлорметил-2-(бензтиазол-2-иламино)-пиримидин-5-илкарбоновая кислота

Смесь 0.11 моль 4-хлорацетоуксусного эфира 0.12 моль триэтилортоформиата кипятили два часа с одновременной отгонкой выделяющегося в результате реакции этилового спирта (насадка Вигре 20 см). После охлаждения добавляли 0,1 моль бензтиазол-2-илгуанидина, 5 мл диоксана и кипятили в течение 1 часа. Выпавший после охлаждения осадок этилового эфира 4-хлорметил-2-(бензтиазол-2-иламино)-пиримидин-5-илкарбоновой кислоты отфильтровывали, промывали диоксаном и перекристаллизовывали из диоксана.

Выход 43%, т.пл. 286-288°С. Найдено (%):C, 51,89; H, 3,74; N, 16,01. C₁₅H ₁₃ClN₄O₂S. Вычислено (%):C, 51,65; H, 3,76; N, 16,06. Спектр ЯМР¹Н 1.48 (3H, т, СН ₂СН₃, J=8.0); 4.35 (2H, кв, CH ₂CH₃, J=12.5); 5.00 (2H, с, CH₂ ); 7.11 (1H, т, 1CH-бенз, J=7.8); 7.23 (1H, т, 1CH-бенз, J=7.8); 7.59 (2H, м, 2CH-бенз.); 8.71 (1H, с, CH-пиримид.); 9.54 (1H, с, NH). Масс-спектр, m/z 348 [M]⁺.

0.06 моль этилового эфира 4-хлорметил-2-(бензтиазол-2-иламино)-пиримидин-5-илкарбоновой кислоты смачивали этиловым спиртом, добавляли 0.15 моль раствора гидроксида натрия (7%) и кипятили 1 час. После охлаждения к смеси добавляли 0.15 моль раствора соляной кислоты (5%). Выпавший осадок 4-хлорметил-2-(бензтиазол-2-ил)-пиримидин-5-илкарбоновой кислоты отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из диметилформамида.

Выход 62%, т.пл. >300°С с разложением. Найдено (%):C, 48,53; H, 2,84; N, 17,52. C₁₃H₉ClN ₄O₂S. Вычислено (%):C, 48,68; H, 2,83; N, 17,47. Спектр ЯМР¹Н 5.00 (2H, с, CH₂); 7.11 (1H, т, 1CH-бенз., J=7.8); 7.23 (1H, т, 1CH-бенз., J=7.8); 7.59 (2H, м, 2CH-бенз.); 8.69 (1H, с, CH-пиримид.); 10,11 (1H, с, NH); 13.07 (1H, уш.с, COOH). Масс-спектр, m/z 319 [M-1]⁺ .

ПРИМЕР 11. 4-фенил-6-метил-2-(бензтиазол-2-иламино)-пиримидин-5-илкарбоновая кислота

Смесь 0.11 моль бензоилуксусного эфира 0.12 моль триэтилортоацетата, 0,1 моль бензтиазол-2-илгуанидина и 5 мл диоксана кипятили в течение 1 часа. Выпавший после охлаждения осадок этилового эфира 4-фенил-6-метил-2-(бензтиазол-2-иламино)-пиримидин-5 -илкарбоновой кислоты отфильтровывали, промывали диоксаном и перекристаллизовывали из диоксана.

Выход 69%, т.пл. 254-256°С. Найдено (%):C, 64,83; H, 4,69; N, 14,42. C₂₁H₁₈N₄O₂S. Вычислено (%):C, 64,60; H, 4,65; N, 14,35. Спектр ЯМР¹Н 1.40 (3H, т, CH₂CH₃, J=8.0); 2,59 (3H, с, CH₃); 4.45 (2H, кв, CH₂CH ₃, J=12.5); 6.97-7,56 (9H, м, 9CH-аром.); 9,84 (1H, с, NH). Масс-спектр, m/z 390 [M]⁺.

0.06 моль этилового эфира 4-фенил-6-метил-2-(бензтиазол-2-иламино)-пиримидин-5-илкарбоновой кислоты смачивали этиловым спиртом, добавляли 0.15 моль раствора гидроксида натрия (7%) и кипятили 1 час. После охлаждения к смеси добавляли 0.15 моль раствора соляной кислоты (5%). Выпавший осадок 4-фенил-6-метил-2-(бензтиазол-2-ил)-пиримидин-5-илкарбоновой кислоты отфильтровывали, промывали водой.

Выход 98%, т.пл. >300°С с разложением. Найдено (%):C, 65,73; H, 4,03; N, 16,80. C₁₉H₁₄N₄O ₂S. Вычислено (%):C, 65,89; H, 4,07; N, 16,18. Спектр ЯМР ¹Н 2,59 (3H, с, CH₃); 6.97-7,56 (9H, м, 9CH-аром.); 9,84 (1H, с, NH); 13.01 (1H, уш.с, COOH). Масс-спектр, m/z 360 [M-1]⁺.

ПРИМЕР 12. 4-фенилтиометил-2-(бензтиазол-2-иламино)-пиримидин-5-илкарбоновая кислота

Смесь 0.11 моль 4-фенилтиоацетоуксусного эфира 0.12 моль триэтилортоформиата, 0,1 моль бензтиазол-2-илгуанидина и 5 мл диоксана кипятили в течение 1 часа. Выпавший после охлаждения осадок этилового эфира 4-фенилтиометил-2-(бензтиазол-2-иламино)-пиримидин-5-илкарбоновой кислоты отфильтровывали, промывали диоксаном и перекристаллизовывали из диоксана.

Выход 86%, т.пл. 200-202°С. Найдено (%):C, 59,47; H, 4,32; N, 13,27. C₂₁H ₁₈N₄O₂S₂. Вычислено (%):C, 59,70; H, 4,29; N, 13,26. Спектр ЯМР¹Н 1.41 (3H, т, CH₂CH₃, J=8.0); 4.40 (2H, кв, CH₂CH₃, J=12.5); 4.97 (2H, с, SCH ₂); 6.91-7,52 (9H, м, 9CH-аром.); 8.68 (1H, с, CH-пиримид.); 10.14 (1H, с, NH). Масс-спектр, m/z 422 [М]⁺.

0.06 моль этилового эфира 4-фенилтиометил-2-(бензтиазол-2-ил)-пиримидин-5-илкарбоновой кислоты смачивали этиловым спиртом, добавляли 0.15 моль раствора гидроксида натрия (7%) и кипятили 1 час. После охлаждения к смеси добавляли 0.15 моль раствора соляной кислоты (5%). Выпавший осадок 4-фенилтиометил-2-(бензтиазол-2-иламино)-пиримидин-5-илкарбоновой кислоты отфильтровывали, промывали водой.

Выход 88%, т.пл. >300°С с разложением. Найдено (%):C, 58,03; H, 3,61; N, 14,16. C₁₉H₁₄N₄O ₂S₂. Вычислено (%):C, 57,85; H, 3,58; N, 14,20. Спектр ЯМР¹Н 4.97 (2H, с, SCH₂); 6.88-7,48 (9H, м, 9CH-аром.); 8.67 (1H, с, CH-пиримид.); 10.12 (1H, с, NH); 13.01 (1H, уш.с, COOH). Масс-спектр, m/z 393 [M-1]⁺ .

Было изучено также стимулирующее действие растворов пиримидин-5-илкарбоновых кислот на рост однолетнего растения - бархатцы отклоненные (Tagetes patula L.), которое широко используется для озеленения городских территорий.

ПРИМЕР 13.

Установлено, что при обработке семян бархатцев отклоненных {Tagetes patula L.) 0,05% раствором 2-бензиламино-4-метилпиримидин-5-илкарбоновой кислоты средняя высота растений, по сравнению с контрольной, увеличилась на 7,9 см. Обработка данным раствором положительно сказывается и на всхожести семян (Таблица 1).

ПРИМЕР 14.

Установлено, что при обработке семян бархатцев отклоненных {Tagetes patula L.) 0,01-0,05% раствором 4-метил-2-(2-фенилэтиламино)пиримидин-5-илкарбоновой кислоты средняя высота растений, по сравнению с контрольной, увеличилась на 7,7-9,2 см, при этом чем выше концентрация, тем выше положительный эффект. Всхожесть семян также зависит от концентрации, в данном случае оптимальный результат достигается при использовании 0,01% раствора (Таблица 2).