циклические аминопроизводные, фармацевтические композиции и способы лечения и предупреждения заболеваний

Формула изобретения

1. Циклическое аминопроизводное, имеющее нижеследующую формулу I, или его фармацевтически приемлемая соль:



где R¹ представляет фенильную группу, замещенную атомом галогена;

R² представляет C₁-C₈ алифатическую ацильную группу или (C₁-C₄-алкокси) карбонильную группу;

R³ представляет 3 - 7-членную насыщенную циклическую аминогруппу, которая может образовывать конденсированное кольцо, где указанная циклическая аминогруппа замещена заместителем, выбранным из группы, включающей: меркаптогруппу, которая может быть незащищена или защищена группой, выбранной из защитных групп, определенных ниже; и ₁-C₄ алкильную группу, замещенную меркаптогруппой, которая может быть незащищена или защищена группой, выбранной из защитных групп, определенных ниже; причем необязательную защитную группу для указанных меркаптогрупп выбирают из группы, включающей C₁-C₂₀ алканоильные группы, C₃-C₂₀ алкеноильные группы и бензоильные группы; и указанная циклическая аминогруппа, кроме того, предпочтительно замещена группой формулы = CR⁴R⁵, где R⁴ представляет атом водорода, a R⁵ представляет атом водорода, C₁-C₄ алкильную группу, карбоксигруппу, (C₁-C₄-алкокси) карбонильную группу, карбамоильную группу или моно- или ди-(C₁-C₄-алкил) карбамоильную группу.

2. Циклическое аминопроизводное или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R¹ представляет замещенную фенильную группу (заместителем указанной группы является фтор, хлор или бром).

3. Циклическое аминопроизводное или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R¹ представляет замещенную фенильную группу (заместителем указанной группы является фтор или хлор).

4. Циклическое аминопроизводное или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где положением заместителей на замещенной фенильной группе, представленной R¹, является положение 2 или 4.

5. Циклическое аминопроизводное или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R² представляет: C₂-C₄ алканоильную, (C₃-C₆-циклоалкил)карбонильную группу или (C₁-C₄)алкокси) карбонильную группу.

6. Циклическое аминопроизводное или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R² представляет ацетильную, пропионильную, изобутирильную, циклопропилкарбонильную, циклобутилкарбонильную, или метоксикарбонильную, или этоксикарбонильную группу.

7. Циклическое аминопроизводное или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R² представляет пропионильную, циклопропилкарбонильную, метоксикарбонильную или этоксикарбонильную группу.

8. Циклическое аминопроизводное или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R³ представляет: 3-(защищенный или незащищенный меркапто или защищенный или незащищенный меркапто-С₁-С₄-алкил)-1-азетидинильную группу; 3-(защищенный или незащищенный меркапто или защищенный или незащищенный меркапто-С₁-С₄-алкил)-1-пирролидинильную группу; 3- или 4-(защищенный или незащищенный меркапто или защищенный или незащищенный меркапто-С₁-С₄-алкил)-1-пиперидинильную группу; 4-(защищенный или незащищенный меркапто или защищенный или незащищенный меркапто-С₁-С₄-алкил)-3-(= CR⁴R⁵)-1-пиперидинильную группу, где R⁴ представляет атом водорода и R⁵ представляет атом водорода, С₁-С₄ алкильную группу, карбоксигруппу, (С₁-С₄-алкокси) карбонильную группу, карбамоильную группу или моно- или ди-(С₁-С₄-алкил)карбамоильную группу, или 8-аза-3-(защищенный или незащищенный меркапто или защищенный или незащищенный меркапто-С₁-С₄-алкил)бицикло[3.2.1] октан-8-ильную группу, и необязательную защитную группу для меркаптогрупп выбирают из группы, включающей C₁-C₂₀ алканоильные группы, C₃-C₂₀ алкеноильные группы и бензоильные группы.

9. Циклическое аминопроизводное или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R³ представляет: 3-(защищенный или незащищенный меркапто или защищенный или незащищенный меркаптометил)-1-азетидинильную группу, 3-(защищенный или незащищенный меркапто или защищенный или незащищенный меркаптометил)-1-пирролидинильную группу, 3- или 4- (защищенный или незащищенный меркапто или защищенный или незащищенный меркаптометил)-1-пиперидинильную группу, 4-(защищенный или незащищенный меркапто)-3-(=CR⁴R⁵)-1-пиперидинильную группу, где R⁴ представляет водород и R⁵ представляет атом водорода или метильную, этильную, карбокси, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, карбамоильную, метилкарбамоильную, этилкарбамоильную, диметилкарбамоильную или диэтилкарбамоильную группу, или 8-аза-3-(защищенный или незащищенный меркапто или защищенный или незащищенный меркаптометил)бицикло[3.2.1] октан-8-ильную группу, и необязательную защитную группу для указанных меркаптогрупп выбирают из группы, включающей C₁-C₂₀ алканоильные группы, C₈-C₂₀ алкеноильные группы и бензоильные группы.

10. Циклическое аминопроизводное или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R³ представляет: 3-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-азетидинильную группу, 3-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-пирролидинильную группу, 3- или (4-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-пиперидинильную группу, 4-(защищенный или незащищенный меркапто)-3-(=CR⁴R⁵)-1-пиперидинильную группу, где R⁴ представляет атом водорода, a R⁵ представляет атом водорода или метильную, карбокси, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, карбамоильную, метилкарбамоильную или диметилкарбамоильную группу, или 8-аза-3-(защищенный или незащищенный меркапто)бицикло[3.2.1]октан-8-ильную группу, и необязательную защитную группу для указанных меркаптогрупп выбирают из группы, включающей ₂-C₆ алканоильную, пальмитоильную, олеоильную и бензоильную группы.

11. Циклическое аминопроизводное или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R³ представляет: 3-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-азетидинильную группу, 4-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-пиперидинильную группу, 4-(защищенный или незащищенный меркапто)-3-(=СR⁴R⁵)-1-пиперидинильную группу, где R⁴ представляет атом водорода, а R⁵ представляет карбокси, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, карбамоильную, метилкарбамоильную или диметилкарбамоильную группу, или 8-аза-3-(защищенный или незащищенный меркапто)бицикло[3.2.1] октан-8-ильную группу, необязательную защитную группу для указанных меркаптогрупп выбирают из группы, включающей C₂-C₅ алканоильную или бензоильную группы.

12. Циклическое аминопроизводное или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R¹ представляет фенильную группу, замещенную атомом галогена, ² представляет C₂-C₄ алканоильную, (C₃-C₆-циклоалкил)карбонильную группу или (C₁-C₄-алкокси) карбонильную группу.

13. Циклическое аминопроизводное или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R¹ представляет фенильную группу, замещенную заместителем, выбранным из группы, включающей фтор, хлор и бром; R² представляет C₂-C₄ алканоильную, (C₃-C₆-циклоалкил)карбонильную группу или (C₁-C₄ алкокси) карбонильную группу.

14. Циклическое аминопроизводное или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R¹ представляет фенильную группу, замещенную в положении 2 или 4 заместителем, выбранным из группы, включающей фтор, хлор и бром; R² представляет C₂-C₄ алканоильную, (C₃-C₆-циклоалкил) карбонильную группу или (C₁-C₄ алкокси) карбонильную группу и R³ представляет 3-(защищенный или незащищенный меркапто или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄-алкил) -1-азетидинильную группу; 3-(защищенный или незащищенный меркапто или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄-алкил)-1-пирролидинильную группу; 3- или 4-(защищенный или незащищенный меркапто или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄-алкил)-1-пиперидинильную группу; 4- (защищенный или незащищенный меркапто или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄-алкил)-3-(= СR⁴R⁵)-1-пиперидинильную группу, где R⁴ представляет атом водорода и R⁵ представляет атом водорода, C₁-C₄ алкильную группу, карбоксигруппу, (C₁-C₄-алкокси) карбонильную группу, карбамоильную группу или моно- или ди-(C₁-C₄-алкил) карбамоильную группу, или 8-аза-3-(защищенный или незащищенный меркапто или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄- алкил) бицикло[3.2.1] октан-8-ильную группу, и необязательную защитную группу для указанных меркаптогрупп выбирают из группы, включающей C₁-C₂₀ алканоильные группы, C₃-C₂₀ алкеноильные группы и бензоильные группы.

15. Циклическое аминопроизводное или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R¹ представляет фенильную группу, замещенную в положении 2 или 4 атомом фтора или хлора, R² представляет ацетильную, пропионильную, изобутирильную, циклопропилкарбонильную, циклобутилкарбонильную группу, метоксикарбонильную или этоксикарбонильную группу, R³ представляет 3-(защищенный или незащищенный меркапто или защищенный или незащищенный меркаптометил)-1-азетидинильную группу; 3-(защищенный или незащищенный меркапто или защищенный или незащищенный меркаптометил)-1-пирролидинильную группу; 3- или 4- (защищенный или незащищенный меркапто или защищенный или незащищенный меркаптометил)-1-пиперидинильную группу; 4-(защищенный или незащищенный меркапто)-3-(=CR⁴R⁵)-1-пиперидинильную группу, где R⁴ представляет атом водорода и R⁵ представляет атом водорода или метильную, этильную, карбокси, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, карбамоильную, метилкарбамоильную, этилкарбамоильную, диметилкарбамоильную или диэтилкарбамоильную группу, или 8-аза-3-(защищенный или незащищенный меркапто или защищенный или незащищенный меркаптометил)бицикло[3.2.1]октан-8-ильную группу, и необязательную защитную группу для указанных меркаптогрупп выбирают из группы, включающей ₁-C₂₀ алканоильные группы, C₈-C₂₀ алкеноильные группы и бензоильные группы.

16. Циклическое аминопроизводное или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R¹ представляет фенильную группу, замещенную в положении 2 или 4 атомом фтора или хлора; R² представляет пропионильную, циклопропилкарбонильную, метоксикарбонильную или этоксикарбонильную группу и R³ представляет 3-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-азетидинильную группу; 3-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-пирролидинильную группу; 3- или 4-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-пиперидинильную группу; 4-(защищенный или незащищенный меркапто)-3-(=CR⁴R⁵)-1-пиперидинильную группу, где R⁴ представляет атом водорода, а R⁵ представляет атом водорода или метильную, карбокси, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, карбамоильную, метилкарбамоильную или диметилкарбамоильную группу, или 8-аза-3-(защищенный или незащищенный меркапто)бицикло[3.2.1] октан-8-ильную группу, и необязательно защитную группу для указанных меркаптогрупп выбирают из группы, включающей ₂-C₆ алканоильную, пальмитоильную, олеоильную и бензоильную группы.

17. Циклическое аминопроизводное или его фармацевтически приемлемые соли по п.1, где R¹ представляет фенильную группу, замещенную в положении 2 или 4 атомом фтора или хлора; R² представляет пропионильную, циклопропилкарбонильную, метоксикарбонильную или этоксикарбонильную группу и R³ представляет 3-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-азетидинильную группу; 4-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-пиперидинильную группу; 4-(защищенный или незащищенный меркапто)-3-(=CR⁴R⁵)-1-пиперидинильную группу, где R⁴ представляет атом водорода, а R⁵ представляет карбокси, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, карбамоильную, метилкарбамоильную или диметилкарбамоильную группу, или 8-аза-3-(защищенный или незащищенный меркапто)бицикло[3.2.1] октан-8-ильную группу, необязательную защитную группу для указанных меркаптогрупп выбирают из группы, включающей C₂-C₅ алканоильную и бензоильную группы.

18. Циклическое аминопроизводное по п.1, выбранное из группы, включающей 1-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4-меркаптопиперидин, 1-(2-фтор--метоксикарбонилбензил)-4-меркаптопиперидин, 1-(2-хлор--метоксикарбонилбензил)-4-меркаптопиперидин, 1-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3-этоксикарбонилметилиден-4-меркаптопиперидин, 1-(2-хлор--метоксикарбонилбензил)-3-этоксикарбонилметилиден-4-меркаптопиперидин, 1-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3-карбоксиметилиден-4-меркаптопиперидин, 1-(2-хлор--метоксикарбонилбензил)-3-карбоксиметилиден-4-меркаптопиперидин, 1-(-циклoпpoпилкapбoнил-2-фтopбeнзил)-3-(N, N-диметилкарбамоил)метилиден-4-меркаптопиперидин, 1-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3-(N-метилкарбамоил)метилиден-4-меркаптопиперидин, 4-ацетилтио-1-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)пиперидин, 4-бутирилтио-1-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)пиперидин, 1-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4-пивалоилтиопиперидин, 4-бензоилтио-1-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)пиперидин, 4-ацетилтио-1-(2-фтор--метоксикарбонилбензил)пиперидин, 4-бeнзoилтио-l-(2-фтop--мeтокcикapбoнилбeнзил)пиперидин, 4-ацетилтио-1-(2-хлор--метоксикарбонилбензил)пиперидин, 3-ацетилтио-1-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)азетидин, 4-ацетилтио-1-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3-этоксикарбонилметилиденпиперидин, 4-aцeтилтиo-l-(2-хлор--метоксикарбонилбензил)-3-этоксикарбонилметилиденпиперидин, 4-aцeтилтиo-l-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3-(N,N-диметилкарбамоил)метилиденпиперидини4-ацетилтио-1-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3-(N-метилкарбамоил)метилиденпиперидин; или их фармацевтически приемлемые соли.

19. Композиция для предупреждения или лечения эмболии, которая содержит в качестве эффективного ингредиента циклическое аминопроизводное или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1 - 18.

20. Композиция для предупреждения или лечения тромбоза, которая содержит в качестве эффективного ингредиента циклическое аминопроизводное или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1 - 18.

21. Композиция для предупреждения или лечения артериосклероза, которая содержит в качестве эффективного ингредиента циклическое аминопроизводное или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1 - 18.

22. Циклическое аминопроизводное или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1 - 18, используемое для получения фармацевтического препарата для предупреждения и лечения эмболии.

23. Циклическое аминопроизводное или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1 - 18, используемое для получения фармацевтического препарата для предупреждения и лечения тромбоза.

24. Циклическое аминопроизводное или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1 - 18, используемое для получения фармацевтического препарата для предупреждения и лечения артериосклероза.

25. Способ предупреждения или лечения эмболии, включающий введение фармакологически эффективного количества циклического аминопроизводного или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1 - 18 теплокровному животному.

26. Способ предупреждения или лечения тромбоза, включающий введение фармакологически эффективного количества циклического аминопроизводного или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1 - 18 теплокровному животному.

27. Способ предупреждения или лечения артериосклероза, включающий введение фармакологически эффективного количества циклического аминопроизводного или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1 - 18 теплокровному животному.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к циклическому аминопроизводному или к его фармацевтически приемлемой соли, которое обладает превосходным ингибирующим действием на агрегацию тромбоцитов, ингибирующим действием на развитие артериосклероза или т. п. и которое может быть использовано в качестве терапевтического агента или профилактического средства против эмболии, тромбоза или артериосклероза; к композиции для предупреждения или лечения эмболии, тромбоза или артеросклероза, которая содержит вышеупомянутое соединение в качестве эффективного ингредиента; к использованию этого соединения в целях изготовления фармацевтического средства для предупреждения или лечения вышеуказанных заболеваний; или к способу лечения или предупреждения вышеуказанных заболеваний, предусматривающему введение фармакологически эффективного количества вышеуказанного соединения теплокровному животному.

Предпосылки создания изобретения

Известным циклическим аминопроизводным, обладающим действием, ингибирующим агрегацию тромбоцитов, или подобным действием, является, например, гидропиридиновое производное [см., например, патент США N 4051141, заявку на патент Японии Kokai N Sho 59-27895 (ЕР99802) и заявку на патент Японии Kokai N Hei 6-41139 (EP542411)].

Описание изобретения

Авторы настоящего изобретения проводили исследования фармакологического действия циклических аминопроизводных в течение многих лет. В результате этих исследований было обнаружено, что конкретные циклические аминопроизводные обладают превосходным ингибирующим действием на агрегацию тромбоцитов, ингибирующим действием на развитие артериосклероза или т.п. (особенно действием, ингибирующим агрегацию тромбоцитов), и поэтому они могут быть использованы в качестве терапевтического агента или профилактического средства (особенно терапевтического агента) против эмболии, тромбоза или артериосклероза (особенно против эмболии или тромбоза), что является целью осуществления настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к циклическому аминопроизводному или к его фармацевтически приемлемой соли, которое обладает превосходным ингибирующим действием на агрегацию тромбоцитов, ингибирующим действием на развитие артериосклероза или т. п. и которое может быть использовано в качестве терапевтического агента или профилактического средства против эмболии, тромбоза или артериосклероза; к композиции для предупреждения или лечения эмболии, тромбоза или артериосклероза, содержащей вышеупомянутое соединение в качестве эффективного ингредиента; к использованию этого соединения в целях изготовления фармацевтического средства для предупреждения или лечения вышеуказанных заболеваний; или к способу лечения или предупреждения вышеуказанных заболеваний, предусматривающему введение фармакологически эффективного количества вышеуказанного соединения теплокровному животному.

Циклическое аминопроизводное настоящего изобретения представлено следующей формулой:



В вышеуказанной формуле R¹ представляет замещенную или незамещенную фенильную группу (заместителем указанной фенильной группы является C₁-C₄ алкильная группа, атом галогена, фторзамещенная C₁-C₄ алкильная группа, C₁-C₄ алкоксигруппа, фторзамещенная C₁-C₄ алкоксигруппа, цианогруппа или нитрогруппа);

R² представляет замещенную или незамещенную C₁-C₈ алифатическую ацильную группу (заместителем указанной группы является атом галогена, гидроксильная группа, C₁-C₄ алкоксигруппа или цианогруппа), замещенную или незамещенную бензоильную группу (заместителем указанной группы является C₁-C₄ алкильная группа, атом галогена или C₁-C₄ алкоксигруппа), или (C₁-C₄ алкокси) карбонильную группу; и

R³ представляет замещенную 3-7-членную насыщенную циклическую аминогруппу, которая может образовывать конденсированное кольцо [необязательным заместителем указанной группы является защищенная или незащищенная меркаптогруппа или C₁-C₄ алкильная группа, замещенная защищенной или незащищенной меркаптогруппой; причем указанная циклическая аминогруппа, кроме того, предпочтительно замещена группой формулы =CR⁴R⁵ (где R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет атом водорода, C₁-C₄ алкильную группу, карбоксигруппу, (C₁-C₄ алкокси) карбонильную группу, карбамоильную группу или моно- или ди-(C₁-C₄ алкил)карбамоильную группу); а защитной группой указанной меркаптогруппы является C₁-C₂₀ алканоильная группа, C₃-C₂₀ алкеноильная группа, замещенная или незамещенная бензоильная группа (заместителем указанной группы является ₁-C₄ алкильная группа, атом галогена или C₁-C₄ алкоксигруппа), или (C₁-C₄ алкокси) карбонильная группа].

C₁-C₄ алкильной группой в определении заместителей для замещенной или незамещенной фенильной группы R¹ является прямая или разветвленная C₁-C₄ алкильная группа, и такой группой может быть, например, метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, втор-бутильная, трет-бутильная или изобутильная группа, из которых предпочтительной является метильная или этильная группа и особенно предпочтительной является метильная группа.

Атомом галогена в определении заместителей для замещенной или незамещенной фенильной группы R¹ может быть, например, атом фтора, хлора, брома или иода, из которых предпочтительным является атом фтора, хлора или брома и особенно предпочтительным является атом фтора или хлора.

Фторзамещенной C₁-C₄ алкильной группой в определении заместителей для замещенной или незамещенной фенильной группы R¹ является прямая или разветвленная фторзамещенная C₁-C₄ алкильная группа, и такой группой может быть, например, фторметильная, дифторметильная, трифторметильная, 2-фторэтильная, 2-фторпропильная, 3-фторпропильная, 2-фторбутильная, 3-фторбутильная или 4-фторбутильная группа, из которых предпочтительной является дифторметильная или трифторметильная группа и особенно предпочтительной является трифторметильная группа.

C₁-C₄ алкоксигруппой в определении заместителей для замещенной или незамещенной фенильной группы R¹ является прямая или разветвленная C₁-C₄ алкоксигруппа, которой может быть, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси или изобутоксигруппа, из которых предпочтительной является метокси или этоксигруппа, и особенно предпочтительной является метоксигруппа.

Фторзамещенной C₁-C₄ алкоксигруппой в определении заместителей для замещенной или незамещенной фенильной группы R¹ является прямая или разветвленная фторзамещенная C₁-C₄ алкоксигруппа, которой может быть, например, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-фторэтокси, 2-фторпропокси, 3-фторпропокси, 2-фторизопропокси или 4-фторбутоксигруппа, из которых предпочтительной является дифторметокси или трифторметоксигруппа и особенно предпочтительной является трифторметоксигруппа.

Предпочтительным заместителем для замещенной или незамещенной фенильной группы R¹ является метильная группа, этильная группа, атом галогена, фторзамещенная метильная группа, метоксигруппа, этоксигруппа, фторзамещенная метоксигруппа, цианогруппа или нитрогруппа, из которых более предпочтительными являются атом фтора, атом хлора, атом брома, трифторметильная группа, дифторметоксигруппа, трифторметоксигруппа, цианогруппа или нитрогруппа и особенно предпочтительным является атом фтора или хлора.

Число указанных заместителей предпочтительно составляет от 1 до 3, более предпочтительно 1 или 2. Предпочтительным положением заместителя является положение 2 или 4 и особенно предпочтительным положение 2.

Алифатической ацильной группой замещенной или незамещенной ₁-C₈ алифатической ацильной группы R² является прямая или разветвленная C₁-C₈ алканоильная группа, которой может быть, например, формильная, ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, валерильная, изовалерильная, пивалоильная, гексаноильная, гептаноильная или октаноильная группа; или (C₃-C₇ циклоалкил) карбонильная группа, такая как циклопропилкарбонильная, циклобутилкарбонильная, циклопентилкарбонильная, циклогексилкарбонильная или циклогептилкарбонильная группа, из которых предпочтительной является C₂-C₄ алканоильная или (C₃-C₆ циклоалкил) карбонильная группа и более предпочтительной является ацетильная, пропионильная, изобутирильная, циклопропилкарбонильная или циклобутилкарбонильная группа.

Атом галогена и C₁-C₄ алкоксигруппа, каждая из которых является заместителем для алифатической ацильной группы, являются такими, как они были определены выше для заместителей указанной фенильной группы, а заместителем для алифатической ацильной группы является предпочтительно атом фтора, атом хлора, гидроксильная группа, метоксигруппа, этоксигруппа или цианогруппа, из которых более предпочтительным является атом фтора или атом хлора и особенно предпочтительным является атом фтора.

Конкретными примерами замещенной алифатической ацильной группы могут служить, например, фторацетильная, дифторацетильная, трифторацетильная, хлорацетильная, трихлорацетильная, бромацетильная, иодацетильная, 3-фторпропионильная, 3-хлорпропионильная, 3-бромпропионильная, 3-иодпропионильная, 4-фторбутирильная, 4-хлорбутирильная, 5-фторвалерильная, гидроксиацетильная, 3-гидроксипропионильная, 4-гидроксибутирильная, 5-гидроксивалерильная, метоксиацетильная, 3-метоксипропионильная, 4-метоксибутирильная, 5-метоксивалерильная, этоксиацетильная, 3-этоксипропионильная, 4-этоксибутирильная, 5-этоксивалерильная, цианоацетильная, 3-цианопропионильная, 4-цианобутирильная, 5-циановалерильная, 2-фторциклопропилкарбонильная, 2,2-дифторциклопропилкарбонильная, 2-хлорциклопропилкарбонильная, 2-бромциклопропилкарбонильная, 2-фторциклобутилкарбонильная, 2-хлорциклобутилкарбонильная, 2-фторциклопентилкарбонильная, 2-хлорциклопентилкарбонильная, 2-фторциклогексилкарбонильная, 2-хлорциклогексилкарбонильная, 2-гидроксициклопропилкарбонильная, 2-гидроксициклобутилкарбонильная, 2-гидроксициклопентилкарбонильная, 2-гидроксициклогексилкарбонильная, 2-метоксициклопропилкарбонильная, 2-метоксициклобутилкарбонильная, 2-метоксициклопентилкарбонильная, 2-метоксициклогексилкарбонильная, 2-этоксициклопропилкарбонильная, 2-этоксициклобутилкарбонильная, 2-этоксициклопентилкарбонильная, 2-этоксициклогексилкарбонильная, 2-цианоциклопропилкарбонильная, 2-цианоциклобутилкарбонильная, 2-цианоциклопентилкарбонильная и 2-цианоциклогексилкарбонильная группы;

из которых предпочтительными являются фторацетильная, дифторацетильная, трифторацетильная, хлорацетильная, 3-фторпропионильная, 3-хлорпропионильная, гидроксиацетильная, 3-гидроксипропионильная, метоксиацетильная, 3-метоксипропионильная, этоксиацетильная, цианоацетильная, 3-цианопропионильная, 2-фторциклопропилкарбонильная, 2,2-дифторциклопропилкарбонильная, 2-хлорциклопропилкарбонильная, 2-фторциклобутилкарбонильная, 2-хлорциклобутилкарбонильная, 2-фторциклопентилкарбонильная, 2-фторциклогексилкарбонильная, 2-гидроксициклопропилкарбонильная, 2-метоксициклопропилкарбонильная, 2-этоксициклопропилкарбонильная и 2-цианоциклопропилкарбонильная группы;

из которых более предпочтительными являются фторацетильная, дифторацетильная, трифторацетильная, хлорацетильная, 3-фторпропионильная, 2-фторциклопропилкарбонильная, 2-хлорциклопропилкарбонильная и 2-фторциклобутилкарбонильная группы; и

наиболее предпочтительными являются фторацетильная, дифторацетильная, трифторацетильная, 3-фторпропионильная и 2-фторциклопропилкарбонильная группы.

C₁-C₄ алкильная группа, атом галогена и C₁-C₄ алкоксигруппа в определении заместителей для замещенной или незамещенной бензоильной группы R² являются такими, как они были определены выше для заместителей указанной фенильной группы. Заместителем для бензоильной группы предпочтительно является метильная группа, этильная группа, атом фтора, атом хлора, метоксигруппа или этоксигруппа, из которых более предпочтительным является атом хлора или атом фтора и наиболее предпочтительным является атом фтора.

C₁-C₄ алкоксичасть (C₁-C₄ алкокси) карбонильной группы R² является такой же, как она была определена для заместителей указанной фенильной группы. При этом предпочтительной является метоксикарбонильная или этоксикарбонильная группа и более предпочтительной является метоксикарбонильная группа.

Примерами аминочасти замещенной 3-7-членной насыщенной циклической аминогруппы, которая может образовывать конденсированное кольцо, являются циклические C₂-C₈ аминогруппы, которые могут иметь атом кислорода, азота или серы, и этими группами могут быть 1-азиридинильная, 1-азетидинильная, 1-пирролидинильная, 1-пиперидинильная, 2Н-гексагидроазепин-1-ильная, 7-азабицикло[3.1.1]гептан-7-ильная, 8-азабицикло [3.2.1.]октан-8-ильная, 9-азабицикло [3.3.1] нонан-9-ильная, 4-морфолинильная, 4-тиоморфолинильная или 4-пиперазинильная группы, из которых предпочтительными являются 1-азетидинильная, 1-пирролидинильная, 1-пиперидинильная, 7-азабицикло[3.1.1]гептан-7-ильная, 8-азабицикло[3.2.1.]октан-8-ильная, 9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ильная, 4-морфолинильная или 4-тиоморфолинильная группы; более предпочтительными являются 1-азетидинильная, 1-пирролидинильная, 1-пиперидинильная, 8-азабицикло[3.2.1. ] октан-8-ильная или 9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ильная группы; еще более предпочтительными являются 1-азетидинильная, 1-пирролидинильная, 1-пиперидинильная или 8-азабицикло[3.2.1. ]октан-8-ильная группы; и наиболее предпочтительными являются 1-азетидинильная, 1-пиперидинильная или 8-азабицикло[3.2.1.]октан-8-ильная группы.

C₁-C₄ алкильная часть меркаптозамещенной C₁-C₄ алкильной группы, которая является заместителем 3-7-членной циклической аминогруппы, представленной R³, и C₁-C₄ алкильная часть C₁-C₄ алкильной группы или моно- или ди-(C₁-C₄ алкил)карбамоильной группы, представленной R⁴ или R⁵, являются такими, как они были определены для заместителей указанной фенильной группы; а (C₁-C₄ алкокси) карбонильная группа, представленная R⁴ или R⁵, является такой, как она была определена для вышеуказанной ².

C₁-C₂₀ алканоильная группа, которая является защитной группой для меркаптогруппы, представляет собой прямую или разветвленную ₁-C₂₀ алканоильную группу, и такой группой может быть, например, ₁-C₈ алканоильная группа, примеры которой приводятся выше для R², либо такой группой может быть нонаноильная, деканоильная, лауроильная, миристоильная, пальмитоильная, стеароильная или икозаноильная группа, из которых предпочтительной является C₁-C₁₂ алканоильная группа, более предпочтительной является C₁-C₆ алканоильная группа и наиболее предпочтительной является C₂-C₅ алканоильная группа.

Примерами C₃-C₂₀ алкеноильной группы, которая является защитной группой для меркаптогруппы, служат прямые или разветвленные C₃-C₂₀ алкеноильные группы, и такими группами могут быть, например, акроильная, метакроильная, 2-бутеноильная, 3-бутеноильная, 2-пентеноильная, 3-пентеноильная, 2-гексеноильная, 3-гексеноильная, 2-октеноильная, 3-октеноильная, 5-додеценоильная (особенно цис-форма), пальмитолеоильная, олеоильная или 11-икозеноильная (особенно цис-форма), из которых предпочтительными являются ₈-C₂₀ алкеноильные группы, более предпочтительными являются C₁₂-C₂₀ алкеноильные группы, еще более предпочтительными являются C₁₅-C₂₀ алкеноильные группы и наиболее предпочтительными являются пальмитолеоильная или олеоильная группы.

Замещенная или незамещенная бензоильная группа и (C₁-C₄ алкокси) карбонильная группа, каждая из которых представляет собой защитную группу для меркаптогруппы, являются такими, как они были определены выше для R².

Замещенной 3-7- членной насыщенной циклической аминогруппой, которая может образовывать конденсированное кольцо, предпочтительно является 3-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄ алкил)-1-азетидинильная группа, 3-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄ алкил)-1-пирролидинильная группа, 3-или 4- (защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄ алкил)-1-пиперилинильная группа, 4-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄ алкил)-3-(= CR⁴R⁵)-1-пиперидинильная группа [где R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет атом водорода, C₁-C₄ алкильную группу, карбоксигруппу, (C₁-C₄ алкокси) карбонильную группу, карбамоильную группу или моно- или ди-(C₁-C₄ алкил) карбамоильную группу] , или 8-аза-3-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄ алкил) бицикло [3.2.1]октан-8-ильная группа;

более предпочтительными являются 3-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркаптометил)-1- азетидинильные группы, 3-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркаптометил)-1- пирролидинильные группы, 3- или 4-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркаптометил)-1- пиперидинильные группы, 4-(защищенный или незащищенный меркапто)- 3-(= CR⁴R⁵)-1-пиперидинильные группы [где R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, карбоксигруппу, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, метилкарбамоильную группу, этилкарбамоильную группу, диметилкарбамоильную группу или диэтилкарбамоильную группу] или 8-аза-З-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркаптометил)бицикло[3.2.1]октан-8-ильная группы;

еще более предпочтительными являются 3-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-азетидинильные группы, 3-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-пирролидинильные группы, 3- или 4- (защищенный или незащищенный меркапто)-1-пиперидинильные группы, 4-(защищенный или незащищенный меркапто)-3-(= CR⁴R⁵)-1- пиперидинильные группы [где R⁴ представляет атом водорода, а R⁵ представляет атом водорода, метильную группу, карбоксигруппу, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, метилкарбамоильную группу или диметилкарбамоильную группу] или 8-аза-3-(защищенный или незащищенный меркапто)бициклo[3.2.1]oктaн-8-ильные группы;

и наиболее предпочтительными являются 3-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-азетидинильные группы, 4-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-пиперидинильные группы, 4-(защищенный или незащищенный меркапто)-3-(= CR⁴R⁵)-1-пиперидинильные группы [где R⁴ представляет атом водорода, а R⁵ представляет карбоксигруппу, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, метилкарбамоильную группу или диметилкарбамоильную группу] или 8-аза-3-(защищенный или незащищенный меркапто)бицикло[3.2.1]октан-8-ильные группы.

В соединении, представленном формулой (I), атом углерода, с которым связан R¹, может быть асимметрическим атомом углерода, и в этом случае указанное соединение может существовать в виде оптических изомеров. Эти изомеры и их смеси также входят в объем настоящего изобретения. Если в молекуле соединений формулы (I) присутствует двойная связь, и/или в циклоалкильной группе или циклической аминогруппе этих соединений имеются два заместителя, то эти соединения существуют в виде геометрических цис-/транс-изомеров. Эти изомеры и их смеси также входят в объем настоящего изобретения.

Если R⁴ и R⁵ представляют карбоксигруппу, то соединение (I) настоящего изобретения может быть легко превращено в его фармацевтически приемлемую соль путем обработки основанием. Примерами таких солей могут быть неорганические соли, например соли щелочных металлов, такие как соли натрия, калия или лития; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция или магния; соли металлов, такие как соль алюминия, соль железа, соль цинка, соль меди, соль никеля или соль кобальта; или соль аммония; либо соли аминов, например органические соли, такие как соль трет-октиламина, соль дибензиламина, соль морфолина, соль глюкозамина, соль сложного алкилового эфира фенилглицина, соль этилендиамина, соль N-метилглюкамина, соль гуанидина, соль диэтиламина, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль N,N"-дибензилэтилендиамина, соль хлорпрокаина, соль прокаина, соль диэтаноламина, соль N-бензилфенэтиламина, соль пиперазина, соль тетраметиламмония или соль трис(гидроксиметил) аминометана, из которых предпочтительными являются соли щелочных металлов (особенно соль натрия или соль калия).

Альтернативно, соединение (I) может быть легко превращено в его фармацевтически приемлемую соль путем обработки кислотой. Примерами таких солей могут служить, например, соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат или фосфат; или соли органических кислот, такие как ацетат, пропионат, бутират, бензоат, оксалат, малонат, сукцинат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат или п-толуолсульфонат, из которых предпочтительными являются гидрохлорид, сульфат, нитрат, оксалат, сукцинат, фумарат или метансульфонат.

Кроме того, гидраты соединения (I) или его соль также входят в объем настоящего изобретения.

В качестве соединения формулы (I), которое представляет собой эффективный ингредиент настоящего изобретения, предпочтительными являются следующие соединения:

(1) соединения, где R¹ представляет замещенную фенильную группу (заместителем указанной группы является метил, этил, галоген, фторзамещенный метил, метокси, этокси, фторзамещенный метокси, циано или нитро);

(2) соединения, где R¹ представляет замещенную фенильную группу (заместителем указанной группы является фтор, хлор, бром, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, циано или нитро);

(3) соединения, где R¹ представляет замещенную фенильную группу (заместителем указанной группы является фтор или хлор);

(4) соединения, где число заместителей на замещенной фенильной группе, представленной R¹, составляет от 1 до 3;

(5) соединения, где число заместителей на замещенной фенильной группе, представленной R¹, составляет 1 или 2;

(6) соединения, где положением заместителя фенильной группы, представленной R¹ является 2 или 4;

(7) соединения, где R² представляет замещенную или незамещенную C₂-C₄ алканоильную или (C₃-C₆ циклоалкил) карбонильную группу (заместителем указанной группы является фтор, хлор, гидроксил, метокси, этокси или циано), замещенную или незамещенную бензоильную группу (заместителем указанной группы является метил, этил, фтор, хлор, метокси или этокси) или (C₁-C₄ алкокси) карбонильную группу;

(8) соединения, где R² представляет C₂-C₄ алканоил или (C₃-C₆ циклоалкил) карбонильную группу, которая является незамещенной или замещенной фтором или хлором; бензоильную группу или (C₁-C₄ алкокси) карбонильную группу;

(9) соединения, где R² представляет ацетильную, пропионильную, изобутирильную, циклопропилкарбонильную или циклобутилкарбонильную группу, где указанные группы являются незамещенными или замещены фтором, либо метоксикарбонильную или этоксикарбонильную группу;

10) соединения, где R² представляет пропионильную, циклопропилкарбонильную, метоксикарбонильную или этоксикарбонильную группу;

(11) соединения, где R³ представляет 3-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄ алкил)-1-азетидинильную группу, 3-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄ алкил)-1-пирролидинильную группу, 3-или 4-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄ алкил)-1-пиперидинильную группу, 4-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄ алкил)-3-(= CR⁴R⁵)-1-пиперидинильную группу или 8-аза-3-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄ алкил) бицикло [3.2.1] октан-8-ильную группу,

R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет атом водорода, C₁-C₄ алкильную группу, карбоксигруппу, (C₁-C₄ алкокси) карбонильную группу, карбамоильную группу или моно- или ди-(C₁-C₄ алкил) карбамоильную группу, и

защитной группой для меркаптогруппы является C₁-C₂₀ алканоильная группа, C₃-C₂₀ алкеноильная группа, замещенная или незамещенная бензоильная группа (заместителем указанной группы является ₁-C₄ алкильная группа, атом галогена или C₁-C₄ алкоксигруппа) или (C₁-C₄ алкокси) карбонильная группа;

(12) соединения, где R³ представляет 3-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркаптометил)-1- азетидинильную группу, 3-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркаптометил)-1-пирролидинильную группу, 3- или 4-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркаптометил)-1-пиперидинильную группу, 4-(защищенный или незащищенный меркапто)-3-(= CR⁴R⁵)-1-пиперидинильную группу или 8-аза-3- (защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркаптометил) бицикло[3.2.1]октан-8-ильную группу,

R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет атом водорода или метильную, этильную, карбокси, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, карбамоильную, метилкарбамоильную, этилкарбамоильную, диметилкарбамоильную или диэтилкарбамоильную группу, и

защитной группой для меркаптогруппы является C₁-C₂₀ алканоильная группа, C₈-C₂₀ алкеноильная группа, замещенная или незамещенная бензоильная группа (заместителем указанной группы является метил, этил, фтор, хлор, метокси или этокси) или (C₁-C₄ алкокси) карбонильная группа;

(13) соединения, где R³ представляет 3-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-азетидинильную группу, 3-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-пирролидинильную группу, 3- или 4-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-пиперидинильную группу, 4-(защищенный или незащищенный меркапто)-3-(= CR⁴R⁵)-1- пиперидинильную) группу или 8-аза-3-(защищенный или незащищенный меркапто) бицикло[3.2.1]октан-8-ильную группу,

R⁴ представляет атом водорода, a R⁵ представляет атом водорода или метильную, карбокси, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, карбамоильную, метилкарбамоильную или диметилкарбамоильную группу и

защитной группой для меркаптогруппы является C₂-C₆ алканоильная, пальмитолеоильная, олеоильная, бензоильная, метоксикарбонильная или этоксикарбонильная группа, и

(14) соединения, где R³ представляет 3-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-азетидинильную группу, 4-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-пиперидинильную группу, 4-(защищенный или незащищенный меркапто)-3-(= CR⁴R⁵)- 1-пиперидинильную группу или 8-аза-3-(защищенный или незащищенный меркапто) бицикло[3.2.1]октан-8-ильную группу,

R⁴ представляет атом водорода, a R⁵ представляет карбокси, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, карбамоильную, метилкарбамоильную или диметилкарбамоильную группу и

защитной группой для меркаптогруппы является C₂-C₅ алканоильная, бензоильная, метоксикарбонильная или этоксикарбонильная группа,

R¹ предпочтительно является таким, как он определен в (1)-(3) и (4)-(6), R² предпочтительно является таким, как он определен в (7)-(10), a R³ предпочтительно является таким, как он определен в (11)-(14).

В качестве соединения, представленного формулой (I), может быть использована любая комбинация из 2-4 групп, выбранных из класса, включающего группу из (1)-(3), группу из (4)-(6), группу из (7)-(10) и группу из (11)-(14). Предпочтительными примерами в такой комбинации являются:

(15) соединения, где R¹ представляет замещенную фенильную группу (заместителем указанной группы является метил, этил, галоген, фторзамещенный метил, метокси, этокси, фторзамещенный метокси, циано или нитро),

число заместителей на замещенной фенильной группе, представленной R¹, составляет 1-3,

R² представляет замещенную или незамещенную C₂-C₄ алканоильную или (C₃-C₆ циклоалкил) карбонильную группу (заместителем указанной группы является фтор, хлор, гидроксил, метокси, этокси или циано), замещенную или незамещенную бензоильную группу (заместителем указанной группы является метил, этил, фтор, хлор, метокси или этокси) или (C₁-C₄ алкокси) карбонильную группу;

(16) соединения, где R¹ представляет замещенную фенильную группу (заместителем указанной группы является фтор, хлор, бром, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, циано или нитро),

число заместителей на замещенной фенильной группе, представленной R¹, составляет 1 или 2 и

R² представляет C₂-C₄ алканоильную или (C₃-C₆иклоалкил) карбонильную группу, которая является незамещенной или замещенной фтором или хлором, бензоильную группу или (C₁-C₄ алкокси) карбонильную группу;

(17) соединения, где R¹ представляет замещенную фенильную группу (заместителем указанной группы является фтор, хлор, бром, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, циано или нитро),

положением заместителя на замещенной фенильной группе, представленной R¹, является положение 2 или 4,

R² представляет C₂-C₄ алканоильную или (C₃-C₆ циклоалкил) карбонильную группу, которая является незамещенной или замещенной фтором или хлором, бензоильную группу или (C₁-C₄ алкокси) карбонильную группу,

R³ представляет 3-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄ алкил)-1-азетидинильную группу, 3-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄ алкил)-1-пирролидинильную группу, 3- или 4-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄ алкил)-1-пиперидинильную группу, 4-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄ алкил)-3-(=CR⁴R⁵)-1-пиперидинильную группу или 8-аза-3-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄ алкил) бицикло[3.2.1]октан-8-ильную группу,

R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет атом водорода, C₁-C₄ алкильную группу, карбоксигруппу, (C₁-C₄ алкокси) карбонильную группу, карбамоильную группу или моно- или ди-(C₁-C₄ алкил) карбамоильную группу, и

защитной группой для меркаптогруппы является C₁-C₂₀ алканоильная группа, C₃-C₂₀ алкеноильная группа, замещенная или незамещенная бензоильная группа (заместителем указанной группы является ₁-C₄ алкильная группа, атом галогена или C₁-C₄ алкоксигруппа) или (C₁-C₄ алкокси) карбонильная группа;

(18) соединения, где R¹ представляет замещенную фенильную группу (заместителем указанной группы является фтор или хлор),

положением заместителя на замещенной фенильной группе, представленной R¹, является положение 2 или 4,

R² представляет ацетильную, пропионильную, изобутирильную, циклопропилкарбонильную или циклобутилкарбонильную группу, где указанные группы являются незамещенными или замещены фтором, либо метоксикарбонильную или этоксикарбонильную группу,

R³ представляет 3-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркаптометил)-1-азетидинильную группу, 3-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркаптометил)-1-пирролидинильную группу, 3- или 4-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркаптометил)-1-пиперидинильную группу, 4-(защищенный или незащищенный меркапто)-3-(=CR⁴R⁵)-1-пиперидинильную группу или 8-аза-3-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркаптометил) бицикло[3.2.1] октан-8-ильную группу,

R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет атом водорода или метильную, этильную, карбокси, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, карбамоильную, метилкарбамоильную, этилкарбамоильную, диметилкарбамоильную или диэтилкарбамоильную группу, и

защитной группой для меркаптогруппы является C₈-C₂₀ алканоильная группа, C₈-C₂₀ алкеноильная группа, замещенная или незамещенная бензоильная группа (заместителем указанной группы является метил, этил, фтор, хлор, метокси или этокси) или (C₁-C₄ алкокси) карбонильная группа;

(19) соединения, где R¹ представляет замещенную фенильную группу (заместителем указанной группы является фтор или хлор),

положением заместителя на замещенной фенильной группе, представленной R¹, является положение 2 или 4,

R² представляет пропионильную, циклопропилкарбонильную, метоксикарбонильную или этоксикарбонильную группу,

R³ представляет 3-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-азетидинильную группу, 3-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-пирролидинильную группу, 3- или 4-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-пиперидинильную группу, 4-(защищенный или незащищенный меркапто)-3 (=CR⁴R⁵)-1-пиперидинильную группу или 8-аза-3-(защищенный или незащищенный меркапто)бицикло[3.2.1]октан-8-ильную группу,

R⁴ представляет атом водорода, a R⁵ представляет атом водорода или метильную, карбокси, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, карбамоильную, метилкарбамоильную или диметилкарбамоильную группу и

защитной группой для меркаптогруппы является C₂-C₆ алканоильная, пальмитолеоильная, олеоильная, бензоильная, метоксикарбонильная или этоксикарбонильная группа; и

(20) соединения, где R¹ представляет замещенную фенильную группу (заместителем указанной группы является атом фтора или хлора),

положением заместителя на замещенной фенильной группе, представленной R¹, является положение 2 или 4,

R² представляет пропионильную, циклопропилкарбонильную, метоксикарбонильную или этоксикарбонильную группу,

R³ представляет 3-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-азетидинильную группу, 4-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-пиперидинильную группу, 4-(защищенный или незащищенный меркапто)-3-(= CR⁴R⁵)-1-пиперидинильную группу или 8-аза-3-(защищенный или незащищенный меркапто)бицикло[3.2.1] октан-8-ильную группу,

R⁴ представляет атом водорода, a R⁵ представляет карбокси, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, карбамоильную, метилкарбамоильную или диметилкарбамоильную группу и

защитной группой для меркаптогруппы является C₂-C₅ алканоильная, бензоильная, метоксикарбонильная или этоксикарбонильная группа.

Вышеописанные соединения по пунктам (15)-(20) являются предпочтительными.

В качестве примеров соединения формулы (I) могут служить нижеследующие конкретные предпочтительные соединения, представленные в Таблице 1 (см. в конце описания).

Сокращения, приведенные в Таблице 1, означают следующие группы:

ABOC: 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил

Ac: ацетил

Acr: акроил

Azed: 1-азетидинил

Bu: бутил

i-Bu: изобутил

c-Bu: циклобутил

Bur: бутирил

i-Bur: изобутирил

Et: этил

Hxn: гексаноил

Lau: лауроил

Me: метил

Olo: олеоил

Pal: пальмитоил

Ph: фенил

Pr: пропил

c-Pr: циклопропил

i-Pr: изопропил

Pipd: 1-пиперидинил

Piv: пивалоил

Prop: пропионил

Pyrd: 1-пирролидинил

Stl: стеароил

Val: валерил.

В Таблице 1 предпочтительными соединениям являются соединения NN 5, 10, 11 12, 15, 17, 20, 21, 26, 29, 36, 41, 42, 43, 46, 48, 50, 51, 52, 57, 60, 67, 72, 73, 74, 77, 79, 81, 82, 83, 86, 88, 91, 98, 103, 104, 105, 108, 110, 113, 114, 117, 119, 122, 129, 134, 135, 136, 139, 141, 144, 148, 150, 153, 160, 165, 166, 167, 170, 172, 174, 175, 181, 184, 191, 196, 197, 198, 201, 203, 205, 206, 207, 208, 210, 212, 215, 222, 227, 228, 229, 232, 234, 236, 237, 241, 243, 246, 250, 253, 258, 259, 260, 263, 265, 267, 268, 272, 274, 277, 284, 287, 289, 290, 291, 294, 296, 299, 305, 308, 312, 314, 317, 318, 320, 324, 327, 334, 336, 337, 339, 340, 342, 343, 346, 349, 356, 358, 360, 361, 362, 364, 368, 371, 380, 382, 383, 385, 390, 392, 393, 395, 400, 403,404, 407, 410, 413, 420, 422, 424, 425, 426, 428, 429, 432, 435, 444, 446, 447, 449, 454, 456, 457, 459, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 470, 471, 474, 477, 484, 486, 487, 489, 490, 492, 496, 499, 506, 508, 510, 511, 512, 514, 515, 518, 521, 528, 530, 532, 533, 535, 540, 542, 543, 545, 547, 548, 552, 553, 554, 555, 558, 560, 565, 568, 571, 574, 575, 584, 585, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 607, 608, 609, 610, 613, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 622, 627, 628, 641, 642, 651, 652, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 668, 669, 670, 675, 676, 688, 689, 708, 709, 713, 714, 716, 717, 723, 724, 728, 729, 735, 736, 751, 752, 761, 762, 768, 769, 773, 774, 780, 781, 795, 796, 800, 801, 802, 803, 804, 806, 808, 809, 813, 814, 815, 816, 817, 819, 821, 822, 826, 827, 828, 829, 832, 834, 835, 839, 840, 841, 842, 845, 847, 854, 855, 860, 861, 865, 866, 871, 872, 876, 883, 890, 891, 896, 897, 901, 902, 907, 908, 912, 922, 923, 928, 929, 930, 931, 936, 937, 944, 945, 949, 950, 951, 952, 956, 963, 964, 968, 969, 970, 971, 975, 979, 984, 986, 987, 992, 993, 997, 998, 1003, 1004, 1008, 1013, 1015, 1022, 1023, 1024, 1025, 1026, 1027, 1028, 1029, 1033, 1034, 1039, 1040, 1044, 1049, 1054, 1055, 1059, 1060, 1061, 1062, 1066, 1073, 1074, 1078, 1079, 1080, 1081, 1085, 1089, 1090, 1094, 1095, 1096, 1097, 1098, 1099, 1100, 1101, 1102, 1103, 1107, 1108, 1109, 1110, 1111, 1112, 1113, 1114, 1118, 1125, 1130, 1132, 1133, 1138, 1139, 1143, 1144, 1149, 1150, 1154, 1161, 1166, 1168, 1169, 1174, 1175, 1179, 1180, 1185, 1186, 1190, 1200, 1201, 1205, 1206, 1207, 1208, 1212, 1219, 1220, 1224, 1225, 1226, 1227, 1231, 1235, 1236, 1241, 1242, 1247, 1248, 1250, 1256, 1258, 1260, 1279, 1280, 1281, 1285, 1291, 1293, 1295, 1296, 1300, 1301, 1302, 1304, 1308, 1309, 1310, 1311, 1312, 1314, 1316 и 1318, более предпочтительными являются соединения NN 5, 10, 20, 26, 29, 36, 41, 51, 57, 60, 67, 74, 82, 88, 91, 98, 113, 119, 122, 129, 134, 141, 144, 150, 153, 160, 175, 181, 184, 191, 198, 203, 206, 212, 215, 222, 237, 243, 246, 253, 258, 268, 274, 277, 284, 299, 305, 308, 314, 317, 324, 336, 339, 346, 349, 358, 361, 368, 371, 380, 382, 383, 390, 392, 400, 403, 410, 413, 422, 425, 432, 435, 444, 446, 447, 449, 454, 456, 462, 464, 467, 471, 474, 477, 486, 489, 496, 499, 508, 511, 518, 521, 530, 532, 533, 540, 542, 543, 552, 553, 554, 555, 558, 565, 568, 574, 589, 590, 591, 594, 595, 597, 598, 600, 601, 602, 603, 608, 609, 610, 613, 616, 617, 619, 620, 621, 651, 656, 658, 668, 669, 675, 688, 716, 717, 723, 728, 735, 761, 768, 773, 780, 800, 802, 803, 806, 813, 816, 826, 828, 829, 832, 839, 841, 854, 860, 865, 890, 896, 901, 922, 930, 944, 951, 963, 986, 987, 992, 997, 1003, 1022, 1023, 1028, 1033, 1039, 1054, 1060, 1061, 1073, 1079, 1089, 1094, 1096, 1098, 1102, 1107, 1109, 1113, 1114, 1132, 1138, 1143, 1149, 1168, 1174, 1179, 1185, 1200, 1207, 1219, 1226, 1236, 1242, 1248, 1250, 1256, 1279, 1281, 1296, 1300, 1302, 1304, 1308, 1309, 1310, 1312 и 1316,

еще более предпочтительными являются соединения NN 5, 20, 26, 29, 36, 67, 82, 88, 91, 113, 119, 129, 144, 150, 175, 191, 206, 212, 253, 268, 274, 277, 336, 358, 400, 403, 410, 422, 425, 432, 435, 464, 467, 474, 477, 486, 496, 508, 518, 530, 540, 552, 554, 589, 590, 591, 594, 595, 600, 601, 602, 608, 610, 616, 617, 619, 620, 621, 656, 658, 716, 717, 728, 761, 773, 800, 803, 826, 890, 1022, 1023, 1039, 1096, 1098, 1102, 1107, 1109, 1132, 1143, 1168, 1179, 1200, 1236, 1242, 1248, 1296, 1302, 1308, 1312 и 1316,

и наиболее предпочтительными являются соединения:

Соединение N 82: 1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)- 4-меркаптопиперидин,

Соединение N 88: 1-(2-фтор- -метоксикарбонилбензил)-4- меркаптопиперидин,

Соединение N 91: 1-(2-хлор- -метоксикарбонилбензил)-4- меркаптопиперидин,

Соединение N 422: 1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3- этoкcикapбoнилметилиден-4-меpкaптoпипеpидин,

Соединение N 435: 1-(2-хлор- -метоксикарбонилбензил)-3- этоксикарбонилметилиден-4-меркаптопиперидин,

Соединение N 464: 1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)- 3-карбоксиметилиден-4-меркаптопиперидин,

Соединение N 477: 1-(2-хлор- -метоксикарбонилбензил)-3- карбоксиметилиден-4-меркаптопиперидин,

Соединение N 486: 1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)- 3-(N,N-диметилкарбамоил)метилиден-4-меркаптопиперидин,

Соединение N 508: 1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3-(N- метилкарбамоил)метилиден-4-меркаптопиперидин,

Соединение N 589: 4-ацетилтио-1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил) пиперидин,

Соединение N 591: 4-бутирилтио-1-( - циклопропилкарбонил-2-фторбензил)пиперидин,

Соединение N 594: 1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4- пивалоилтиопиперидин,

Соединение N 601: 4-бензоилтио-1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил) пиперидин,

Соединение N 608: 4-ацетилтио-1-(2-фтор- - метоксикарбонилбензил) пиперидин,

Соединение N 620: 4-бензоилтио-1-(2-фтор- -метоксикарбонилбензил) пиперидин,

Соединение N 621: 4-ацетилтио-1-(2-хлор- -метоксикарбонилбензил) пиперидин,

Соединение N 800: 3-ацетилтио-1-( - циклопропилкарбонил-2-фторбензил)азетидин,

Соединение N 1022: 4-ацетилтио-1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил) -3-этоксикарбонилметилиденпиперилин,

Соединение N 1039: 4-ацетилтио-1-(2-хлор- -метоксикарбонилбензил)-3- этоксикарбонилметилиденпиперидин,

Соединение N 1132: 4-ацетилтио-1-( -циклопропилкарбонил-2- фторбензил)-3-(N,N-диметилкарбамоил) метилиденпиперидин и

Соединение N 1168: 4-ацетилтио-1-( -циклопропилкарбонил-2- фторбензил)-3-(N-метилкарбамоил) метилиденпиперидин.

Соединение формулы (I) настоящего изобретения может быть легко получено следующим способом:

Способ A





В вышеописанной формуле R¹, R² и R³ являются такими, как они были определены выше, R²a является таким же, как и R², за исключением того, что гидроксильная группа, содержащаяся в R², была защищена, R³a представляет замещенную 3-7-членную насыщенную циклическую аминогруппу, которая может образовывать конденсированное кольцо [необязательным заместителем указанной группы является гидроксильная группа или гидрокси-C₁-C₄ алкильная группа, а указанная циклическая аминогруппа, кроме того, предпочтительно замещена группой формулы =CR⁴aR⁵a (где R⁴a и R⁵a являются такими же, как и R⁴ и R⁵ соответственно, за исключением того, что в них отсутствует карбоксильная группа)] , R³b является таким же, как R³a, за исключением того, что гидроксильная группа или гидроксичасть, содержащаяся в R³a, была преобразована в атом галогена (предпочтительно атом хлора или атом брома); C₁-C₄ алкансульфонилоксигруппой (предпочтительно метансульфонилоксигруппой), которая может быть замещена атомом галогена; или замещенной или незамещенной бензолсульфонилоксигруппой (заместителем указанной группы является C₁-C₄ алкил, галоген, C₁-C₄ алкокси или нитро, из которых предпочтительными являются метил, хлор, метокси или нитро и особенно предпочтительными являются п-метил или п-нитро), R³c является таким же, как R³a, за исключением того, что гидроксильная группа или гидроксичасть, содержащаяся в R³a, была заменена группой формулы -S-COR⁶ (где R⁶ является таким же, как он определен ниже), R⁶ представляет C₁-C₄ алкильную группу (особенно предпочтительно метильную группу), а М представляет атом щелочного металла (которым может быть, например, литий, натрий или калий, из которых предпочтительным является натрий или калий).

Примерами защитной группы для гидроксильной группы могут быть, например, циклические эфирные группы, такие как тетрагидрофуранильная или тетрагидропиранильная группа, метоксиметильная группа, метоксиметоксиметильная группа, замещенная или незамещенная бензильная группа (заместителем указанной группы является C₁-C₄ алкил, галоген, C₁-C₄ алкокси или нитро, из которых предпочтительными являются метил, хлор, метокси или нитро и особенно предпочтительными являются п-хлор или п-метокси), или замещенная или незамещенная бензилоксикарбонильная группа (заместителями указанной группы являются C₁-C₄ алкил, галоген, C₁-C₄ алкокси или нитро, из которых предпочтительными являются метил, хлор, метокси или нитро и наиболее предпочтительной является п-хлор или п-метокси), из которых предпочтительными являются тетрагидропиранильная, метоксиметильная, бензильная, п-метоксибензильная, п-хлорбензильная, бензилоксикарбонильная, п-метоксибензилоксикарбонильная или п-хлорбензилоксикарбонильная группы и наиболее предпочтительными являются бензильная, п-метоксибензильная, бензилоксикарбонильная или п-метоксибензилоксикарбонильная группы.

Способ A представляет собой способ синтеза Соединения (I).

Стадия A1 является стадией синтеза соединения формулы (III) и осуществляется взаимодействием соединения формулы (II) с галогенирующим агентом или сульфонилирующим агентом.

Примерами галогенирующих агентов, используемых на этой стадии, могут быть, например, тионилгалогениды, такие как тионилхлорид или тионилбромид; тригалогениды фосфора, такие как трихлорид фосфора или трибромид фосфора; пентагалогениды фосфора, такие как пентахлорид фосфора или пентабромид фосфоpa; оксигалогениды фосфора, такие как оксихлорид фосфора или оксибромид фосфора; или три (фенил, незамещенный или замещенный C₁-C₄ алкилом) фосфин-углеродтетрагалогениды, такие как трифенилфосфин-тетрахлорметан, тритолилфосфин-тетрахлорметан или трифенилфосфин-тетрабромметан, из которых предпочтительными являются тионилхлорид, трихлорид фосфора, трибромид фосфора, пентахлорид фосфора, трифенилфосфин-тетрахлорметан, тритолилфосфин-тетрахлорметан или трифенилфосфин-тетрабромметан и наиболее предпочтительными являются тионилхлорид, трифенилфосфин-тетрахлорметан или трифенилфосфин-тетрабромметан.

Примерами сульфонилирующих агентов, используемых на этой стадии, могут быть, например, C₁-C₄ алкансульфонилгалогениды, которые могут быть замещены галогеном; C₁-C₄ алкансульфоновые ангидриды, которые могут быть замещены галогеном; и бензолсульфонилгалогениды, которые могут быть замещенными; при этом предпочтительными являются C₁-C₄ алкансульфонилхлориды, которые могут быть замещены фтором; ₁-C₄ алкансульфонилбромиды; C₁-C₄ алкансульфоновые ангидриды, которые могут быть замещены фтором; бензолсульфонилхлорид, который может быть замещенным; или бензолсульфонилбромид, который может быть замещенным; более предпочтительными являются C₁-C₂ алкансульфонилхлориды, трифторметансульфонилхлорид, C₁-C₂ алкансульфоновые ангидриды, трифторметансульфоновый ангидрид, бензолсульфонилхлорид, толуолсульфонилхлорид или нитробензолсульфонилбромид; а наиболее предпочтительными являются метансульфонилхлорид, трифторметансульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид или п-толуолсульфонилхлорид.

Соединение (II) и галогенирующий агент подвергают взаимодействию в присутствии или в отсутствии (предпочтительно в присутствии) инертного растворителя. Природа инертного растворителя, используемого на этой стадии, не имеет каких-либо конкретных ограничений, при условии, что он не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию, и таким растворителем может быть, например, углеводород, такой как гексан, бензол или толуол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан или 1,2-дихлорэтан; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон; нитрил, такой как ацетонитрил; амид, такой как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон или гексаметилфосфамид; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид, или их смеси, при этом предпочтительными являются простые эфиры или галогенированные углеводороды.

Хотя реакционная температура зависит от природы исходного соединения (II), галогенирующего агента и растворителя, однако обычно она составляет от -10^oC до 200^oC (предпочтительно от 0^oC до 100^oC). Время реакции зависит от реакционной температуры или т.п., но обычно оно составляет от 30 минут до 24 часов (предпочтительно от 1 часа до 12 часов).

Соединение (II) и сульфонилирующий агент подвергают взаимодействию в инертном растворителе в присутствии и в отсутствие (предпочтительно в присутствии) основания. В данной реакции могут быть использованы инертные растворители, аналогичные инертным растворителям, используемым в реакции между Соединением (II) и галогенирующим агентом.

Предпочтительными примерами основания, используемого на этой стадии, могут служить, например, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия; карбонат щелочного металла, такой как карбонат лития, карбонат натрия или карбонат калия; бикарбонат щелочного металла, такой как бикарбонат натрия или бикарбонат калия; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид лития, метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия; или органический амин, такой как триэтиламин, трибутиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-диметиламино-пиридин, пиколин, лутидин, коллидин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]-5-нонен или 1,8-диазабицикло[5.4.0] -7-ундецен, из которых более предпочтительными являются карбонаты щелочного металла или органические амины и особенно предпочтительными являются карбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин, трибутиламин, пиридин или лутидин. В случае, когда органические амины используются в жидкой форме, они могут быть использованы в больших избыточных количествах как в качестве основания, так и в качестве растворителя.

Реакционная температура зависит от природы исходного соединения (II), сульфонилирующего агента и растворителя, но обычно она составляет от -10^oC до 100^oC (предпочтительно от 0^oC до 50^oC). Время реакции зависит от реакционной температуры или т.п., но обычно оно составляет от 30 минут до 24 часов (предпочтительно от 1 часа до 10 часов).

После завершения реакции из реакционной смеси в каждой реакции получают целевое соединение стандартным способом. Так, например, если необходимо, целевое соединение может быть получено путем отфильтровывания нерастворившегося вещества, если оно имеется, с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении; либо путем отгонки растворителя при пониженном давлении, добавления к остатку воды, экстрагирования не смешивающимся с водой органическим растворителем, таким как этилацетат, и сушки безводным сульфатом магния или т.п. с последующей отгонкой растворителя. Если необходимо, то может быть осуществлена дополнительная очистка стандартным способом, таким как перекристаллизация или колоночная хроматография.

Стадия A2 является стадией синтеза соединения формулы (Ia) и осуществляется посредством взаимодействия Соединения (III) с соединением формулы (IV) в инертном растворителе.

Природа инертного растворителя, используемого на этой стадии, не имеет каких-либо конкретных ограничений, при условии, что он не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию, и таким растворителем может быть, например, простой эфир, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон; сложный эфир, такой как этилацетат или бутилацетат; спирт, такой как метанол, этанол, пропиловый спирт, изопропиловый спирт или бутиловый спирт; нитрил, такой как ацетонитрил; амид, такой как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон или гексаметилфосфорамид; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид; или их смеси, при этом предпочтительными являются амиды или сульфоксиды.

Реакционная температура зависит от природы исходного соединения (III), исходного соединения (IV) и растворителя, но обычно она составляет от 0^oC до 200^oC (предпочтительно от 20^oC до 150^oC). Время реакции зависит от реакционной температуры или т.п., но обычно оно составляет от 30 минут до 24 часов (предпочтительно от 1 часа до 12 часов).

После завершения реакции из реакционной смеси в каждой реакции получают целевое соединение стандартным способом. Так, например, если необходимо, целевое соединение может быть получено путем отфильтровывания нерастворимого вещества, если оно имеется, с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении; либо путем отгонки растворителя при пониженном давлении, добавления к остатку воды, экстрагирования не смешивающимся с водой органическим растворителем, таким как этилацетат, сушки безводным сульфатом магния или т.п. с последующей отгонкой растворителя. Если необходимо, то может быть осуществлена дополнительная очистка стандартным способом, таким как перекристаллизация или колоночная хроматография.

Стадия A3 является стадией, которую проводят в том случае, если это необходимо, и эта стадия включает:

Реакцию (а): реакцию превращения группы -S-COR⁶ (где R⁶ является таким, как он был определен выше), содержащейся в ³c, в меркаптогруппу;

Реакцию (b): реакцию ацилирования меркаптогруппы, образованной в Реакции (а);

Реакцию (c): реакцию удаления защитной группы с гидроксильной группы, содержащейся в R²a;

Реакцию (d): реакцию превращения алкоксикарбонильной группы, содержащейся в R³c, в карбоксигруппу; и

Реакцию (e): реакцию изомеризации цис/транс-формы, имеющей двойную связь и содержащейся в R³c.

Если это необходимо, то порядок проведения этих стадий может быть изменен.

Реакция (а):

Реакцию превращения группы -S-COR⁶ (где R⁶ является таким, как он был определен выше) в меркаптогруппу в Реакции (а) осуществляют путем гидролиза соответствующего соединения с использованием кислоты или щелочи (предпочтительно кислоты) или путем разложения его посредством добавления спирта. Эту реакцию осуществляют в соответствии с хорошо известными методами органического синтеза. В том случае, если гидролиз осуществляют с использованием кислоты, то одновременно удаляют метоксиметильную группу, метоксиметоксиметильную группу или циклическую эфирную группу, которая является одной из защитных групп гидроксильной группы, содержащейся в R²a, а если гидролиз осуществляют с использованием щелочи, то в процессе этого гидролиза алкоксикарбонильную группу, содержащуюся в R³c, превращают в карбоксигруппу.

Примерами кислоты, которая может быть использована в этой реакции, являются, например, неорганические кислоты, такие как хлористый водород, азотная кислота, соляная кислота или серная кислота, или органические кислоты, такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота, из которых предпочтительными являются хлористый водород, соляная кислота, серная кислота или трифторуксусная кислота и особенно предпочтительными являются хлористый водород или соляная кислота.

Примерами щелочи, которая может быть использована в этой реакции, являются, например, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия или гидроксид калия; карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия или карбонат калия; или бикарбонат щелочного металла, такой как бикарбонат натрия или бикарбонат калия, из которых предпочтительными являются гидроксиды щелочных металлов (особенно гидроксид натрия).

Природа инертного растворителя, используемого на этой стадии, не имеет каких-либо конкретных ограничений, при условии, что он не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию, и таким растворителем может быть, например, углеводород, такой как гексан, бензол или толуол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан или 1,2-дихлорэтан; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон; спирт, такой как метанол, этанол, пропиловый спирт, изопропиловый спирт или бутиловый спирт; карбоновая кислота, такая как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота или бутановая кислота; вода или их смеси; при этом в случае проведения гидролиза с использованием кислоты предпочтительными растворителями являются спирт, карбоновая кислота, вода или их смеси; а в случае проведения гидролиза с использованием основания, предпочтительными растворителями являются спирт или вода.

Реакционная температура зависит от природы исходного соединения (Ia), основания и растворителя, но обычно она составляет от -10^oC до 70^oC (предпочтительно от 0^oC до 50^oC).

Время реакции зависит от реакционной температуры или т.п., но обычно оно составляет от 30 минут до 48 часов (предпочтительно от 1 часа до 20 часов).

После завершения реакции из реакционной смеси в каждой реакции получают целевое соединение стандартным способом. Так, например, если необходимо, целевое соединение может быть получено путем отфильтровывания нерастворимого вещества, если оно имеется, нейтрализации реакционной смеси в случае, если реакционная смесь кислая или основная, с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении, либо путем отгонки растворителя при пониженном давлении, добавления к остатку воды, экстрагирования не смешивающимся с водой органическим растворителем, таким как этилацетат, сушки безводным сульфатом магния или т.п. с последующей отгонкой растворителя. Если необходимо, то может быть осуществлена дополнительная очистка стандартным способом, таким как перекристаллизация или колоночная хроматография.

Реакция (b)

Эту реакцию ацилирования меркаптогруппы в Реакции (b) осуществляют посредством взаимодействия соответствующего соединения с ацилирующим агентом в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие (предпочтительно в присутствии) основания. Эту реакцию осуществляют способом, аналогичным способу, описанному для реакции сульфонилирования на стадии A1, за исключением того, что в данной реакции вместо сульфонилирующего агента используют нижеописанный ацилирующий агент.

Примерами ацилирующего агента, который может быть использован в этой реакции, являются, например, C₂-C₂₀ алканоилгалогениды, смешанные ангидриды муравьиной и уксусной кислоты, ангидриды C₂-C₂₀ алканкарбоновой кислоты, C₃-C₂₀ алкеноилгалогениды, ангидриды C₃-C₂₀ алкенкарбоновой кислоты, замещенные или незамещенные бензоилгалогениды, замещенные или незамещенные ангидриды бензойной кислоты или C₁-C₄ алкилгалогенкарбонаты, из которых предпочтительными являются C₂-C₂₀ алканоилхлориды или бромиды, смешанные ангидриды муравьиной и уксусной кислоты, ангидриды C₂-C₂₀ алканкарбоновой кислоты, C₃-C₂₀ алкеноилхлорид или бромид, ангидриды C₃-C₂₀ алкенкарбоновой кислоты, замещенный или незамещенный бензоилхлорид или бромид, замещенные или незамещенные ангидриды бензойной кислоты или C₁-C₄ алкилхлор- или бромкарбонаты; более предпочтительными являются C₂-C₂₀ алканоилхлориды, смешанные ангидриды муравьиной и уксусной кислоты, ангидриды C₂-C₆ алканкарбоновой кислоты, C₃-C₂₀ алкеноилхлориды, замещенный или незамещенный бензоилхлорид или C₁-C₄ алкилхлоркарбонаты; и особенно предпочтительными являются C₂-C₂₀ алканоилхлориды, смешанные ангидриды муравьиной и уксусной кислоты, C₃-C₂₀ алкеноилхлориды, замещенный или незамещенный бензоилхлорид или C₁-C₄ алкилхлоркарбонаты.

Реакция (c)

Реакция по удалению защитной группы с гидроксильной группы, содержащейся в R²a, в Реакции (c) зависит от природы защитной группы, и эту реакцию осуществляют способом, хорошо известным специалистам в области химии органического синтеза.

В том случае, если защитной группой гидроксильной группы является замещенная или незамещенная бензильная группа или замещенная или незамещенная бензилоксикарбонильная группа, то удаление этой группы осуществляют посредством взаимодействия соответствующего соединения с водородом (обычно под давлением 1-10 атмосфер, предпочтительно 1-3 атмосфер) в инертном растворителе (предпочтительно в спирте, таком как метанол, этанол или изопропанол; в простом эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; в ароматическом углеводороде, таком как толуол, бензол или ксилол; в алифатическом углеводороде, таком как гексан или циклогексан; в сложном эфире, таком как этилацетат или бутилацетат; в жирной кислоте, такой как уксусная кислота, или в смеси вышеуказанного органического растворителя и воды) в присутствии каталитического гидрирующего катализатора (предпочтительно палладия-на-угле, оксида платины, платиновой черни, оксида родия-алюминия, трифенилфосфин-хлорида родия, сульфата палладия-бария или т.п.).

Реакционная температура обычно составляет от 0^oC до 100^oC (предпочтительно от 20^oC до 80^oC). Время реакции зависит от реакционной температуры или т. п. , но обычно оно составляет от 30 минут до 48 часов (предпочтительно от 1 часа до 24 часов).

В том случае, если защитной группой гидроксильной группы является метоксиметильная группа, метоксиметоксиметильная группа или циклическая эфирная группа, то ее удаление осуществляют, например, посредством взаимодействия с кислотой (например, с неорганической кислотой, такой как хлористый водород, азотная кислота, соляная кислота или серная кислота; с органической кислотой, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота; или с кислотой Льюиса, такой как трифторид бора, из которых предпочтительной является неорганическая или органическая кислота и более предпочтительной является соляная кислота, серная кислота или трифторуксусная кислота) в инертном растворителе (в углеводороде, таком как гексан или бензол; в галогенированном углеводороде, таком как метиленхлорид, хлороформ или тетрахлорметан; в сложном эфире, таком как этилацетат; в кетоне, таком как ацетон или метилэтилкетон; в спирте, таком как метанол или этанол; в простом эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; или в смеси вышеуказанного растворителя и воды, из которых предпочтительными являются сложный эфир, простой эфир или галогенированный углеводород).

Реакционная температура обычно составляет от -10^oC до 100^oC (предпочтительно от -5^oC до 50^oC). Время реакции зависит от реакционной температуры или т. п. , но обычно оно составляет от 5 минут до 48 часов (предпочтительно от 30 минут до 10 часов).

Альтернативно, защитная группа гидроксильной группы может быть селективно удалена путем изменения природы защитной группы для гидроксильной группы и выбора условий реакции, что позволяет отличать эту реакцию от реакции превращения группы формулы -S-COR⁶ (где R⁶ был определен выше), присутствующей в R³c, в меркаптогруппу, или реакции превращения алкоксикарбонильной группы, присутствующей в R³c, в карбоксильную группу.

После завершения реакции из реакционной смеси в каждой реакции получают целевое соединение стандартным способом. Так, например, если необходимо, целевое соединение может быть получено путем нейтрализации реакционной смеси, если это необходимо, отфильтровывания нерастворимого вещества, если оно имеется, добавления не смешивающегося с водой органического растворителя, такого как этилацетат, промывки водой и последующей отгонки растворителя. Если необходимо, то полученное таким образом целевое соединение может быть дополнительно очищено стандартным способом, таким как перекристаллизация, переосаждение или колоночная хроматография.

Реакция (d)

Реакцию превращения алкоксикарбонильной группы, присутствующей в R³c, в карбоксигруппу в Реакции (d) осуществляют способом, аналогичным способу, описанному для реакции превращения группы формулы -S-COR⁶ (где R⁶ является таким, как он был определен выше) в меркаптогруппу в Реакции (а). Альтернативно, алкоксикарбонильная группа R³c может быть гидролизована и отделена от R²a посредством реакции с сильной кислотой (например, с концентрированной соляной кислотой, концентрированной серной кислотой, концентрированной азотной кислотой или т.п.) в инертном растворителе (например, в алифатической карбоновой кислоте, такой как уксусная кислота).

Реакция (e)

Эту реакцию изомеризации цис/транс-формы с двойной связью, присутствующей в R³c, в Реакции (e) осуществляют путем облучения светом соответствующего соединения в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие (предпочтительно в отсутствии) сенсибилизатора.

Световым источником, используемым для облучения светом, является ртутная лампа низкого давления (от 20 Вт до 100 Вт, предпочтительно 32 Вт), а в качестве сенсибилизатора используют бензофенон, флуоренон или антрахинон.

Эта реакция может быть также осуществлена путем добавления органического серного соединения, такого как диметилдисульфид, диэтилдисульфид или дифенилдисульфид, для стимуляции реакции и/или подавления побочной реакции.

Природа инертного растворителя, используемого на этой стадии, не имеет каких-либо конкретных ограничений, при условии, что он не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию, и таким растворителем может быть, например, простой эфир, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; сложный эфир, такой как этилацетат или бутилацетат; спирт, такой как метанол, этанол, пропиловый спирт, изопропиловый спирт или бутиловый спирт; нитрил, такой как ацетонитрил; амид, такой как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон или гексаметилфосфорамид; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид; или их смеси; при этом предпочтительными являются спирты или нитрилы.

Реакционная температура зависит от природы исходного соединения и светового источника, но обычно она составляет от -20^oC до 100^oC (предпочтительно от 0^oC до 50^oC). Время реакции зависит от реакционной температуры или т. п. , но обычно оно составляет от 5 минут до 8 часов (предпочтительно от 10 минут до 3 часов).

После завершения реакции из реакционной смеси в каждой реакции получают целевое соединение стандартным способом. Так, например, целевое соединение может быть получено, если необходимо, путем отфильтровывания нерастворимого вещества, если оно имеется, с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении, либо путем отгонки растворителя при пониженном давлении, добавления к остатку воды, экстрагирования не смешивающимся с водой органическим растворителем, таким как этилацетат, сушки безводным сульфатом магния или т.п. с последующей отгонкой растворителя. Если необходимо, то может быть осуществлена дополнительная очистка стандартным способом, таким как перекристаллизация или колоночная хроматография.

Соединение (I) может быть превращено в его фармацевтически приемлемую соль путем обработки кислотой стандартным способом. Так, например, эта соль может быть получена посредством взаимодействия с соответствующей кислотой при комнатной температуре в течение периода времени от 5 минут до 1 часа в инертном растворителе (предпочтительно в простом эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; в спирте, таком как метанол или этанол; или в галогенированном углеводороде, таком как метиленхлорид или хлороформ) с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении.

Исходное соединение (II) настоящего изобретения может быть легко получено в соответствии с нижеописанными способами:

Способ B



Способ C







Способ D









В вышеуказанных формулах R¹, R²a, R³a, R⁴a и R⁵a являются такими, как они были определены выше, R⁷ представляет защитную группу для аминогруппы, удаляемую в кислотных условиях, R⁸ представляет защитную группу для аминогруппы, удаляемую в восстановительных условиях, Y представляет атом галогена (предпочтительно атом хлора или брома), m = 0-3 и n = 1 или 2.

Защитной группой для аминогруппы, удаляемой в кислотных условиях, R⁷ может быть, например, тритильная группа или трет-бутоксикарбонильная группа, а защитной группой для аминогруппы, удаляемой в восстановительных условиях, R⁸ может быть, например, замещенная или незамещенная бензильная группа, или замещенная или незамещенная бензилоксикарбонильная группа, аналогичная вышеописанной защитной группе для гидроксильной группы, из которых предпочтительной является бензильная, п-метоксибензильная, п-хлорбензильная, бензилоксикарбонильная, п-метоксибензилоксикарбонильная или п-хлорбензилоксикарбонильная группа и особенно предпочтительной является бензильная или п-метоксибензильная группа.

Способ B представляет собой способ синтеза Соединения (II).

Стадия B1 является стадией синтеза Соединения (II) и включает в себя взаимодействие соединения формулы (V) с соединением формулы (VI) при 0^oC-200^oC (предпочтительно при 20^oC-150^oC) в течение 1-24 часов (предпочтительно в течение 2-15 часов) в инертном растворителе (предпочтительно в амиде, таком как N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон или гексаметилфосфорамид, или в сульфоксиде, таком как диметилсульфоксид) в присутствии или в отсутствие основания (предпочтительно в присутствии карбоната щелочного металла, такого как карбонат натрия или карбонат калия).

Соответствующее амидопроизводное может быть получено путем гидролиза Соединения (II), имеющего в качестве R³ алкоксикарбонильную группу, способом, аналогичным способу, описанному для Реакции (d) на вышеописанной стадии A3 Способа A, в результате чего получают соответствующее карбоксипроизводное, которое подвергают взаимодействию с C₁-C₄ алкилгалогенкарбонатом, таким как метилхлоркарбонат, этилхлоркарбонат, этилбромкарбонат, пропилхлоркарбонат, бутилхлоркарбонат или изобутилхлоркарбонат, способом, аналогичным способу, описанному для Реакции (b) Стадии A3 Способа A, в результате этой реакции получают соответствующее активное сложноэфирное производное, которое затем подвергают взаимодействию с аммиаком или моно- или ди-(C₁-C₄ алкил) амином при -10^oC-100^oC (предпочтительно при 10^oC-50^oC) в течение 1-24 часов (предпочтительно 2-10 часов) в инертном растворителе (предпочтительно в галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан или 1,2-дихлорэтан).

Способ C представляет собой способ синтеза Соединения (Va), то есть исходного соединения (V) в способе B, имеющего заместитель, представленный формулой = CR⁴aR⁵a (где R⁴a и R⁵a являются такими, как они были определены выше).

Стадия C1 представляет собой стадию синтеза соединения, представленного формулой (VIII), и включает в себя взаимодействие соединения, представленного формулой (VII), с тритилгалогенидом, таким как тритилхлорид или тритилбромид; с трет-бутоксикарбонилгалогенидом, таким как трет-бутоксикарбонилхлорид или трет-бутоксикарбонилбромид; или с ди-трет-бутилдикарбонатом при 0^oC-150^oC (предпочтительно при 20^oC-100^oC) в течение 1-24 часов (предпочтительно в течение 2-10 часов) в инертном растворителе (предпочтительно в галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, или 1,2-дихлорэтан; в амиде, таком как N,N-диметилацетамид, N, N-диметилфopмaмид, N-метилпирролидон или гексаметилфосфорамид; или в сульфоксиде, таком как диметилсульфоксид) в присутствии или в отсутствие основания (предпочтительно в присутствии карбоната щелочного металла, такого как карбонат лития, карбонат натрия или карбонат калия).

Стадия C2 представляет собой стадию синтеза соединения, представленного формулой (X), и включает в себя взаимодействие соединения (VIII) с ди-(C₁-C₄ алкил) амином или с 3-6-членным циклическим амином (предпочтительно диметиламином, диэтиламином, пирролидином, пиперидином или морфолином и особенно предпочтительно с пирролидином, пиперидином или морфолином) при 60^oC-200^oC (предпочтительно при 80^oC-150^o) в течение периода времени от 30 минут до 15 часов (предпочтительно в течение 1-10 часов) в инертном растворителе (предпочтительно в ароматическом углеводороде, таком как бензол, толуол или ксилол), в процессе которого происходит азеотропная дегидратация с образованием соответствующего енаминопроизводного; а затем это енаминопроизводное подвергают взаимодействию с соединением формулы (IX) при 60^oC-200^oC (предпочтительно при 80^oC-150^oC) в течение периода времени от 30 минут до 10 часов (предпочтительно в течение 1-5 часов) в инертном растворителе (предпочтительно в ароматическом углеводороде, таком как бензол, толуол или ксилол), в процессе которого происходит азеотропная дегидратация.

Стадия C3 представляет собой стадию синтеза соединения формулы (XI) и включает в себя взаимодействие соединения (X) с восстановителем (предпочтительно с боргидридным соединением, таким как боргидрид натрия или цианборгидрид натрия) при 0^oC-100^oC (предпочтительно при 5^oC-50^oC) в течение от 10 минут до 6 часов (предпочтительно в течение от 30 минут до 3 часов) в инертном растворителе (предпочтительно в спирте, таком как метанол или этанол).

Стадия C4 представляет собой стадию синтеза Соединения (Va), и эту стадию осуществляют путем удаления защитной группы из аминогруппы Соединения (XI). Эту стадию осуществляют способом, аналогичным способу, описанному для Реакции (c) на Стадии A3 Способа A, в целях удаления защитной группы для гидроксильной группы в кислотных условиях.

Способ D является альтернативным способом синтеза Промежуточного соединения (X) Способа C.

Стадия D1 представляет собой стадию синтеза соединения формулы (VIIIa). Соединение (VII) и замещенный или незамещенный бензилгалогенид либо замещенный или незамещенный бензилоксикарбонилгалогенид (предпочтительно хлорид) обрабатывают способом, аналогичным описанному в Стадии C1 Способа C.

Стадия D2 представляет собой стадию синтеза соединения формулы (XII) и включает в себя взаимодействие Соединения VIIIa) с ди-(C₁-C₄ алкил) амином или с 3-6-членным циклическим амином (предпочтительно диметиламином, диэтиламином, пирролидином, пиперидином или морфолином и особенно предпочтительно с пирролидином, пиперидином или морфолином), проводимое способом, аналогичным описанному в первой части Стадии C2 Способа C, с получением соответствующего енаминопроизводного; и взаимодействие полученного таким образом енаминопроизводного с соединением формулы (IX) при -10^oC-100^oC (предпочтительно при 10^oC-50^oC) в течение 1-24 часов (предпочтительно в течение 2-20 часов) в инертном растворителе (предпочтительно в галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан или 1,2-дихлорэтан) в присутствии кислотного катализатора (предпочтительно кислоты Льюиса, такой как комплекс трифторид бора-эфир, хлорид алюминия, тетрахлорид титана или тетрахлорид олова).

Стадия D3 представляет собой стадию синтеза соединения формулы (VIII), и эту стадию осуществляют путем удаления защитной группы из аминогруппы Соединения (XII). Эту стадию осуществляют способом, аналогичным способу, описанному в Реакции (C) Стадии A3 Способа A, для удаления защитной группы из гидроксильной группы в восстановительных условиях.

Стадия D4 представляет собой стадию синтеза соединения формулы (XIV), и эту стадию осуществляют путем защиты аминогруппы Соединения (XIII). Эту стадию осуществляют способом, аналогичным способу, описанному в Стадии C1 Способа C.

Стадия D5 представляет собой стадию синтеза Соединения (X), и она включает сульфонилирование Соединения (XIV) способом, аналогичным описанному в Стадии A1 Способа A, и взаимодействие полученного сульфонилоксипроизводного с основанием (предпочтительно с органическим амином, таким как триэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, 1,5-диазабицикло[4.3.0] -5-нонен или 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7- ундецен) при -10^oC-100^oC (предпочтительно при 10^oC-50^oC) в течение периода времени от 30 минут до 10 часов (предпочтительно в течение 1-5 часов) в инертном растворителе (предпочтительно в галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан или 1,2-дихлорэтан).

После завершения реакции из реакционной смеси в каждой реакции получают целевое соединение стандартным способом. Так, например, целевое соединение может быть получено путем отфильтровывания нерастворимого вещества, если оно имеется, нейтрализации, если это необходимо, реакционной смеси в том случае, если она является кислотной или щелочной, и отгонки растворителя при пониженном давлении, либо путем отгонки растворителя при пониженном давлении, добавления к остатку воды, экстрагирования не смешивающимся с водой органическим растворителем, таким как этилацетат, сушки безводным сульфатом магния или т.п. и последующей отгонки растворителя. Если необходимо, то может быть осуществлена дополнительная очистка стандартным способом, таким как перекристаллизация или колоночная хроматография.

Исходное соединение (VI) является известным, или оно может быть получено известным способом [описанным, например, в заявке на патент Японии Kokai N Sho 59-27895 (ЕР 99802) или в заявке на патент Японии Kokai N Hei 6-41139 (ЕР 542411)]. Исходное соединение (V) является известным, или оно может быть получено известным способом [например, J. Org. Chem., 37, 3953 (1972)].

Соединение формулы (I) настоящего изобретения обладает превосходным ингибирующим действием на агрегацию тромбоцитов или ингибирующим действием на развитие артериосклероза и имеет низкую токсичность, и поэтому оно может быть использовано в качестве терапевтического агента или профилактического средства против тромбоза, эмболии или артериосклероза.

Наилучшие варианты осуществления настоящего изобретения

Более подробно настоящее изобретение описано в нижеследующих примерах, препаративных примерах, тестах и в примерах получения фармацевтических композиций. При этом, однако, следует иметь в виду, что эти примеры не должны рассматриваться как ограничение объема настоящего изобретения.

Пример 1

Гидрохлорид 1-( -циклопропилкарбонил-2- фторбензил)-4-меркаптопиперидина (вышеописанное Соединение N 82)

(a) 4-Ацетилтио-1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил) пиперидин (вышеописанное Соединение N 589)

В 50 мл дихлорметана растворяют 8,0 г (28,9 ммоль) 1- циклопропилкарбонил-2- фторбензил)-4-гидроксипиперидина, а затем добавляют 2,92 г (28,9 ммоль) триэтиламина. К полученной смеси при охлаждении льдом по каплям добавляют раствор 3,31 г (28,9 ммоль) метансульфонилхлорида в 10 мл дихлорметана, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат и осажденный таким образом гидрохлорид триэтиламина отфильтровывают. Фильтрат концентрируют путем упаривания при пониженном давлении, в результате чего получают неочищенный 1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4- метилсульфонилоксипиперидин. К неочищенному продукту добавляют 50 мл диметилсульфоксида (ДМСО) и 19,8 г (170 ммоль) тиоацетата калия и полученную смесь перемешивают в течение 4 часов при 50^oC. После добавления воды полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюирующий растворитель: толуол/этилацетат = 19/1) с получением рыжевато-коричневого масла. Полученное масло кристаллизуют из гексана и получают 3,6 г целевого соединения в виде светло-коричневых кристаллов (выход: 37%).

Температура плавления: 78-80^oC

ЯМР-спектр (CDCl₃, ) : 0,79-0,87 (2Н, м), 0,98-1,04 (2Н, м), 1,66-1,80 (2Н, м), 1,90-2,00 (2Н, м), 2,16-2,22 (2Н, м), 2,28 (3Н, с), 2,32-2,35 (1Н, м), 2,70-2,78 (1Н, м), 2,80-2,88 (1Н, м), 3,38-3,47 (1Н, м), 4,62 (1Н, с), 7,08-7,38 (4Н, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 336 (М⁺ +1);

ИК спектр (KBr. _max см^-1): 1689.

(b) Гидрохлорид 1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)- 4-меркаптопиперидина

В 50 мл этанола растворяют 2,00 г (5,97 ммоль) 4-ацетилтио-1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил) пиперидина. В этот раствор вдувают соответствующее количество газообразного хлористого водорода и полученный раствор оставляют на ночь при комнатной температуре. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из диэтилового эфира и получают 1,95 г целевого соединения в виде слегка коричневатых кристаллов (выход: 99%).

Температура плавления: 135-140^oC;

Элементный анализ для C₁₆H₂₀FNOS HCl 1/4 H₂O:

вычислено: C 57,48; H 6,48; N 4,19;

найдено: C 57,33; H 6,43; N 4,15;

Масс-спектр (CI, m/z): 294 (М⁺ +1).

Пример 2

Гидрохлорид 1-(2-хлор- -метоксикарбонилбензил)-4- меркаптопиперидина (вышеописанное соединение N 91)

(а) 4-Ацетилтио-1-(2-хлор- -метоксикарбонилбензил) пиперидин (вышеописанное соединение N 621)

Реакцию осуществляют способом, описанным в Примере 1 (а), за исключением того, что вместо 1-( -циклопропилкарбонил-2- фторбензил)-4-гидроксипиперидина используют 1-(2-хлор- -метоксикарбонилбензил)-4-гидроксипиперидин, в результате чего получают целевое соединение в виде рыжевато-коричневого масла с выходом 37%.

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 1,60-1,80 (2Н, м), 1,85-2,00 (2Н, м), 2,10-2,25 (1Н, м), 2,30 (3Н, с), 2,32-2,48 (1Н, м), 2,55-2,75 (1Н, м), 2,80-2,90 (1H, м), 3,40-3,60 (1Н, м), 3,70 (3Н, с), 4,70 (1Н, с), 7,20-7,65 (4Н, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 342 (M⁺ +1)

(b) Гидрохлорид 1-(2-хлор- -метоксикарбонилбензил)-4- меркаптопиперидина

Реакцию осуществляют способом, описанным в Примере 1 (b), за исключением того, что вместо 4-ацетилтио-1- ( - циклопропилкарбонил-2-фторбензил)пиперидина используют 4-ацетилтио-1-(2-хлор- -метоксикарбонилбензил) пиперидин и получают целевое соединение в виде светло-коричневых кристаллов с количественным выходом.

Температура плавления: 134-140^oC;

Масс-спектр (CI, m/z): 300 (М⁺ +1)

Пример 3

Гидрохлорид 1-(2-фтор- - метоксикарбонилбензил)-4-меркаптопиперидина (вышеописанное соединение N 88)

(а) 4-Ацетилтио-1-(2-фтор- - метоксикарбонилбензил)пиперидин (вышеописанное соединение N 608)

Реакцию осуществляют способом, описанным в Примере 1(а), за исключением того, что вместо 1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4-гидроксипиперидина используют 1-(2-фтор- -метоксикарбонилбензил)-4-гидроксипиперидин, в результате чего получают целевое соединение в виде светло-желтого твердого (аморфного) вещества с выходом 45,6%.

ЯМР-спектр (CDCl₃, ) : 1,65-1,78 (2Н, м), 1,88-1,99 (2Н, м), 2,20-2,33 (4Н, м), 2,39 (1Н, т, J=9,6 Гц), 2,75-2,86 (2Н, м), 3,40-3,50 (1Н, м), 3,71 (3Н, с), 4,53 (1Н, с), 7,04-7,49 (4Н, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 326 (М⁺ +1).

(b) Гидрохлорид 1-(2-фтор- -метоксикарбонилбензил)-4- меркаптопиперидина

Способом, описанным в Примере 1 (b), за исключением того, что вместо 4-ацетилтио-1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил) пиперидина используют 4-Ацетилтио-1-(2-фтор- -метоксикарбонилбензил) пиперидин, получают целевое соединение в виде светло-желтого твердого (аморфного) вещества с выходом 97,1%.

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 1,70-2,24 (3Н, м), 2,47-3,13 (3,5H, м), 3,21-3,36 (0,5H, м), 3,38-3,72 (2,5 H, м), 3,83, 3,84 (общий 3H, каждый с), 3,92-4,02 (0,5H, м), 5,21, 5,24 (общий 1H, каждый с), 7,20-7,93 (4H, м), 12,91-13,34 (1H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 284 (М⁺ +1).

Пример 4

3-Ацетилтио-1-( -циклопропилкарбонил-2- фторбензил)пиперидин (вышеописанное соединение N 716)

Реакцию осуществляют способом, описанным в Примере 1(а), за исключением того, что вместо 1-( -циклопропилкарбонил-2- фторбензил)-4-гидроксипиперидина используют 1- ( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3-гидроксипиперидин, в результате чего получают целевое соединение в виде рыжевато-коричневого масла с выходом 69%.

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,75-0,95 (2H, м), 1,00-1,10 (2H, м), 1,45-1,68 (1H, м), 1,72-1,85 (2H, м), 1,90-2,25 (2H, м), 2,30, 2,32 (общий 3H, каждый с), 2,35-2,48 (1H, м), 2,80-3,02 (2H, м), 3,05-3,15 (1H, м), 3,16-3,30 (1H, м), 5,12 (1H, с), 7,05-7,45 (4H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 336 (М⁺ +1)

Пример 5

Гидрохлорид 1-( -циклопропилкарбонил-2- фторбензил)-3-меркаптопирролидина (вышеописанное соединение N 20)

(а) 3-Ацетилтио-1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил) пирролидин (вышеописанное соединение N 552)

Реакцию осуществляют способом, описанным в Примере 1 (а), за исключением того, что вместо 1-( -циклопропилкарбонил-2- фторбензил)-4-гидроксипиперидина используют 1-( - циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3-гидроксипирролидин, в результате чего получают целевое соединение в виде коричневого масла с выходом 51%.

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,78-0,85 (2H, м), 0,97-1,02 (2H, м), 1,75-1,78 (1H, м), 2,09-2,15 (1H, м), 2,28 (3H, с), 2,32-3,39 (1H, м), 2,48-2,61 (2H, м), 2,72-2,80 (1H, м), 2,97-3,10 (1H, м), 3,91-3,97 (1H, м), 4,63, 4,65 (общий 1 H, каждый с), 7,06-7,48 (4H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 321 (М⁺ +1);

ИК спектр (жидкостная мембрана, _max см^-1): 1692.

(b) Гидрохлорид 1- ( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)- 3-меркаптопирролидина

Реакцию осуществляют способом, описанным в Примере 1 (b), за исключением того, что вместо 4-ацетилтио-1-( циклопропилкарбонил-2- фторбензил)пиперидина используют 3-ацетилтио-1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)пирролидин, в результате чего получают целевое соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (аморфного) с выходом 74%.

Масс-спектр (CI, m/z): 280 (М⁺ +1);

ИК спектр (KBr, _max см^-1): 1710.

Пример 6

Гидрохлорид 1-( -циклопропилкарбонил-2- фторбензил)-3-меркаптоазетидина (вышеописанное соединение N 206)

(а) 3-Ацетилтио-1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил) азетидин (вышеописанное соединение N 800)

Реакцию осуществляют способом, описанным в Примере 1(а), за исключением того, что вместо 1-( -циклопропилкарбонил-2- фторбензил)-4-гидроксипиперидина используют 1- - циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3-гидроксиазетидин, в результате чего получают целевое соединение в виде светло-желтых кристаллов с выходом 54%.

Температура плавления: 49-52^oC;

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,74-0,87 (2H, м), 0,94-1,01 (2H, м), 1,92-1,98 (1H, м), 2,28 (3H, с), 3,06-3,19 (2H, м), 3,62 (1H, дд, J=7,3, 7,9 Гц), 3,91 (1H, дд, J=7,3, 7,9 Гц), 4,13-4,21 (1H, м), 4,62 (1H, с), 7,07-7,42 (4H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 308 (М⁺ +1);

ИК спектр (KBr, _max см^-1): 1695.

(b) Гидрохлорид 1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил) -3-меркаптоазетидина

Реакцию осуществляют способом, описанным в Примере 1 (b), за исключением того, что вместо 4-ацетилтио-1-( - циклопропилкарбонил-2-фторбензил)пиперидина используют 3-ацетилтио-1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)азетидин и получают целевое соединение в виде белого твердого (аморфного) вещества с выходом 83%.

Масс-спектр (CI, m/z): 266 (М⁺ +1);

ИК спектр (KBr, _max см^-1): 1709;

Элементный анализ для C₁₄H₁₆FNOS HCl 1/2H₂O

вычислено: C 54,10; H 5,84; N 4,51;

найдено: C 53,95; H 5,68; N 4,45.

Пример 7

Гидрохлорид 1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)- 4-меркаптометилпиперидина (вышеописанное соединение N 113)

(а) 4-Ацетилтиометил-1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил) пиперидин (вышеописанное соединение N 656)

Реакцию осуществляют способом, описанным в Примере 1(а), за исключением того, что вместо 1-( -циклопропилкарбонил-2- фторбензил)-4-гидроксипиперидина используют 1- -циклопропилкарбонил-2- фторбензил)-4-гидроксиметилпиперидин, в результате чего получают целевое соединение в виде коричневого масла с выходом 51%.

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,78-0,88 (2H, м), 0,92-1,08 (2H, м), 1,28-1,50 (3H, м), 1,65-1,90 (3H, м), 2,05-2,15 (1H, м), 2,20-2,30 (1H, м), 2,30 (3H, с), 2,80 (2H, д, J=7 Гц), 2,82-2,85 (1H, м), 2,98-3,02 (1H, м), 4,58 (1H, с), 7,05-7,45 (4H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 350 (М⁺ +1).

(b) Гидрохлорид 1-( -циклопропилкарбонил-2- фторбензил)-4-меркаптометилпиперидина

Реакцию осуществляют способом, описанным в Примере 1 (b), за исключением того, что вместо 4-ацетилтио-1-( - циклопропилкарбонил-2-фторбензил)пиперидина используют 4-ацетилтиометил-1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)пиперидин и получают целевое соединение в виде светло-коричневых кристаллов с выходом 88%.

Температура плавления: 150-155^oC;

Масс-спектр (CI, m/z): 308 (М⁺ +1);

Элементный анализ для C₁₇H₂₀FNOS HCl 1/4H₂O

вычислено: C 58,61; H 6,80; N 4,02;

найдено: C 58,70; H 6,85; N 3,98.

Пример 8

Гидрохлорид 1-( -циклопропилкарбонил-2- фторбензил)-3-меркаптометилпиперидина (вышеописанное соединение N 175)

(a) 3-Ацетилтиометил-1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил) пиперидин (вышеописанное соединение N 761)

Реакцию осуществляют способом, описанным в Примере 1(а), за исключением того, что вместо 1-( -циклопропилкарбонил-2-фтopбензил)- 4-гидpoкcипипеpидинa используют 1-( -циклопропилкарбонил-2- фторбензил)-3-гидроксиметилпиперидин, в результате чего получают целевое соединение в виде коричневого масла с выходом 75%.

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,81-0,88 (2H, м), 0,94-1,07 (3H, м), 1,56-1,96 (6H, м), 2,13-2,16 (0,5H, м), 2,29 (1,5H, с), 2,32 (1,5H, с), 2,67-2,70 (0,5H, м), 2,77-2,91 (4H, м), 4,58 (0,5H, с), 4,59 (0,5H, с), 7,06-7,17 (2H, м), 7,27-7,38 (2H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 350 (М⁺ +1);

ИК спектр (жидкостная мембрана, _max см^-1): 1695.

(b) Гидрохлорид 1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил) -3-меркаптометилпиперидина

Реакцию осуществляют способом, описанным в Примере 1 (b), за исключением того, что вместо 4-ацетилтио-1-( - циклопропилкарбонил-2-фторбензил)пиперидина используют 3-ацетилтиометил-1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил) пиперидин, в результате чего получают целевое соединение в виде светло-коричневого твердого (аморфного) вещества с выходом 75%.

Масс-спектр (CI, m/z): 308 (М⁺ +1);

ИК спектр (KBr. _max см^-1): 1712, 2504.

Пример 9

Гидрохлорид 8- ( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3-меркапто-8- азабицикло[3.2.1] октана (вышеописанное соединение N 268)

(а) 3-Ацетилтио-8-( циклопропилкарбонил-2-фторбензил) -8-азабицикло

[3.2.1] октан (вышеописанное соединение N 826)

Реакцию осуществляют способом, описанным в Примере 1 (а), за исключением того, что вместо 1-( -циклопропилкарбонил-2- фторбензил)-4-гидроксипиперидина используют изомер A-1 (Соединение Препаративного примера 8) 8-( -циклопропилкарбонил-2- фторбензил)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1] октана, в результате чего получают целевое соединение (изомер A-2) в виде белых кристаллов с выходом 23,7%. Аналогичным образом, с использованием изомера B-1 (Соединение Препаративного примера 8) получают другой изомер (изомер B-2) целевого соединения в виде светло-желтого твердого (аморфного) вещества с выходом 12,4%. При высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: TSK-GEL ODS-80TM, подвижная фаза: ацетонитрил/11 мМ KH₂PO₄ = 70/30, скорость потока: 1,0 мл/мин, температура: 35^oC) изомеры A-2 и B-2 показывают время удерживания 9,7 минут и 10,0 минут, соответственно.

Изомер A-2:

Температура плавления: 113-114^oC;

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,75-1,01 (4H, м), 1,67-2,17 (8H, м), 2,29 (3H, с), 2,42-2,48 (1H, м), 3,09-3,14 (1H, м), 3,24-3,30 (1H, м), 3,71-3,81 (1H, м), 4,65 (1H, с), 7,03-7,72 (4H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 362 (М⁺ +1)

Изомер B-2

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,76-1,01 (4H, м), 1,60 (1H, д, J=14,0 Гц), 1,70 (1H, д, J= 14,0 Гц), 1,84-2,04 (3H, м), 2,05-2,17 (1H, м), 2,29 (3H, с), 2,39-2,50 (2H, м), 2,50-2,58 (1H, м), 3,03-3,10 (1H, м), 3,21-3,29 (1H, м), 3,99 (1H, т, J=7,2 Гц), 4,62 (1H, с), 7,03-7,73 (4H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 362 (M⁺ +1)

(b) Гидрохлорид 8-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3- меркапто-8-азабицикло[3.2.1]октана

Реакцию осуществляют способом, описанным в Примере 1 (b), за исключением того, что вместо 4-ацетилтио-1-( - циклопропилкарбонил-2-фторбензил)пиперидина используют изомеры A-2 и B-2 3-Ацетилтио-8-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-8-азабицикло[3.2.1] октана Примера 9 (а) и получают изомеры A-3 и B-3 целевого соединения с выходами 61,1% и 99,2% соответственно. При высокоэффективной жидкостной хроматографии изомеры A-3 и B-3 показывают время удерживания 10,0 минут и 9,3 минут соответственно (как было измерено в условиях, аналогичных условиям Примера 9 (а)).

Изомер A-3

Вид: светло-желтые кристаллы;

Температура плавления: 181-185^oC;

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,84-0,95 (1H, м), 0,95-1,07 (1H, 2м), 1,07-1,36 (2H, м), 1,80-2,46 (8H, м), 2,83-2,98 (1H, м), 3,28-3,47 (1H, м), 3,54 (1H, с), 4,21 (1H, с), 5,17 (1H, с), 7,18- 7,52 (4H, м), 8,57 (1H, с), 12,40-12,71 (1H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 320 (М⁺ +1)

Изомер B-3

Вид: светло-серое твердое вещество (аморфное);

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,84-0,93 (1H, м), 0,95-1,05 (1H, м), 1,15-1,32 (2H, м), 1,72-2,05 (3H, м), 2,00-2,45 (2H, м), 2,55-2,65 (1H, м), 2,76-2,86 (1H, м), 3,55 (1H, с), 3,70-3,80 (3H, м), 4,23 (1H, с), 5,21 (1H, с), 7,19-7,50 (4H, м), 8,50-8,58 (1H, м), 12,28-12,47 (1H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 320 (М⁺ +1);

Пример 10

Гидрохлорид (E)-1-( -циклопропилкарбонил- 2-фторбензил)-3-этоксикарбонилметилиден-4-меркаптопиперидина (вышеописанное соединение N 422)

(а) (E)-4-Ацетилтио-1-( - циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3- этоксикарбонилметилиденпиперидин (вышеописанное соединение N 1022)

В 50 мл безводного метиленхлорида растворяют 3,28 г (9,1 ммоль) 1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3- этоксикарбонилметилилен-4-гидроксипиперидина, а затем добавляют 6,02 г (18,2 ммоль) тетрабромметана при комнатной температуре. К полученной смеси одной порцией добавляют 2,62 г (9,9 ммоль)трифенилфосфина и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. После концентрирования реакционной смеси остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: толуол/этилацетат = 19/1), в результате чего получают 2,00 г (выход: 52,1%) 4-бром-1-( -циклопропилкарбонил-2- фторбензил)-3-этоксикарбонилметилиденпиперидина в виде светло-желтого масла.

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,75-0,88 (2H, м), 0,97-1,11 (2H, м), 1,22, 1,25 (общий 3H, каждый т, J= 6,8 Гц, J=7,3 Гц), 2,05-3,00 (6H, м), 4,11, 4,13 (общий 2H, каждый кв, J=6,8 Гц, J=7,3 Гц,), 4,45, 4,60 (общий 1H, каждый д, J= 13,6 Гц, J= 14,1 Гц), 4,77, 4,78 (общий 1H, каждый с), 5,90 (1H, с), 7,05-7,43 (4H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 424 (М⁺ +1).

К 30 мл безводного этанола добавляют 2,14 г (18,7 ммоль) тиоацетата калия и 1,98 г (4,7 ммоль) 4-бром-1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3- этоксикарбонилметилиденпиперидина, который был получен, как описано выше, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем в течение 5 часов при 50^oC. Реакционную смесь фильтруют для удаления осажденной соли, а затем концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: толуол/этилацетат = 19/1), в результате чего получают 0,95 г (выход: 48,2%) целевого соединения в виде светло-желтого масла.

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,78-0,90 (2H, м), 0,99-1,10 (2H, м), 1,22, 1,25 (общий 3H, каждый т, J=6,8 Гц, J=7,3 Гц), 1,82-1,94 (1H, м), 2,13-2,28 (2H, м), 2,30, 2,31 (общий 3H, каждый с), 2,35-2,90 (3H, м), 3,40 (1H, шир. с), 4,11, 4,13 (общий 2H, каждый кв., J=6,8 Гц, J=7,3 Гц), 4,25-4,40 (1H, м), 4,75, 4,77 (общий 1H, каждый с), 5,93 (1H, с), 7,08-7,38 (4H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 420 (М⁺ +1), 350.

(b) Гидрохлорид (E)-1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3- этоксикарбонилметилиден-4-меркаптопиперидина

Реакцию осуществляют способом, описанным в Примере 1 (b), с использованием 0,57 г (1,3 ммоль) (E)-4-ацетилтио-1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3-этоксикарбонилметилиденпиперидина и получают 0,52 г (выход: 92%) целевого соединения в виде светлых желтовато-белых кристаллов.

Температура плавления: 120-125^oC;

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,80-0,93 (1H, м), 0,94-1,06 (1H, м), 1,23 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,70-2,20 (5H, м), 2,80-3,06, 3,11-3,39 (общий 1H, каждый м), 3,45-3,80 (1H, м), 3,90-4,25 (2H, м), 4,20 (2H, кв, J=7,3 Гц), 4,58, 5,05 (общий 1H, каждый м), 5,49 (1H, с), 6,25 (1H, с), 7,15-8,10 (4H, м).

Масс-спектр (CI, m/z): 378 (М⁺ +1), 308;

ИК спектр (KBr, _max cм^-1): 1712.

Пример 11

Гидрохлорид (E)-1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3- карбоксиметилиден-4-меркаптопиперидина (вышеописанное соединение N 464)

В смешанном растворителе из 15 мл уксусной кислоты и 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты растворяют 0,44 г (1,1 ммоль) (E)-1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3- этоксикарбонилметилиден-4-меркаптопиперидина и полученный раствор оставляют на 12 дней при комнатной температуре в темноте. Реакционную смесь концентрируют досуха, а затем кристаллизуют из этилового эфира. Кристаллы, собранные фильтрацией, очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: хлороформ/метанол = 30/1), в результате чего получают 0,12 г (выход 27%) целевого соединения в виде светлых желтовато-белых кристаллов.

Температура плавления: 109-111^oC;

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,74-0,92 (1H, м), 1,00-1,14 (1H, м), 1,62-1,75 (1H, м), 1,76-1,90 (1H, м), 1,94-2,08 (2H, м), 2,20-2,39 (1H, м), 2,50-2,70 (2H, м), 2,90-3,03, 3,08-3,18 (общий 1H, каждый м), 3,41-3,80 (3H, м), 4,11-4,28 (1H, м), 4,90, 5,03 (общий 1H, каждый д, J=17,6 Гц), 5,98, 6,12 (общий 1H, каждый с), 7,10-7,55 (4H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 350 (М⁺ +1), 280;

ИК спектр (KBr, _max см^-1): 1712.

Пример 12

Трифторацетат (Z)-1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3- карбоксиметилиден-4-меркаптопиперидина (вышеописанное соединение N 464)

В 60 мл (1:1) смешанного растворителя из метанола и ацетонитрила растворяют 0,50 г (1,3 ммоль) гидрохлорида (E)-1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3- карбоксиметилиден-4-меркаптопиперидина и 0,05 мл диметилдисульфида, а затем подвергают световому облучению в течение 90 минут при охлаждении с использованием ртутной лампы низкого давления 32 Вт. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют путем упаривания при пониженном давлении. Остаток подвергают высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: TSK-GEL ODS-8-TS, подвижная фаза: ацетонитрил/вода = 3/7 (содержащая 0,016% трифторуксусной кислоты; комнатная температура)), в результате чего получают целевое соединение в виде двух диастереомеров, 14,0 мг (изомер A) и 13,5 мг (изомер B), каждый из которых представляет собой белый порошок (аморфное вещество). Время удерживания изомера A и изомера B при высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: Intersil ODS-2, подвижная фаза: смесь ацетонитрил/вода = 20/80 (содержащая 0,02% трифторуксусной кислоты), температура: 27^oC; скорость потока: 1,5 мл/мин) составляет 16,5 минут и 18,5 минут соответственно.

Изомер A

ЯМР-спектр (CD₃CN, ): 0,80-1,10 (4H, м), 1,82-1,89 (1H, м), 1,92-2,02 (1H, м), 2,26-2,46 (2H, м), 3,11-3,29 (2H, м), 3,46 (1H, д, J=13,6 Гц), 3,81 (1H, д, J=14,2 Гц), 5,26 (1H, с), 5,38 (1H, с), 5,73 (1H, с), 7,27-7,59 (4H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 350 (М⁺ +1), 280

Изомер B

ЯМР-спектр (CD₃CN, : 0,80-1,11 (4H, м), 1,79-1,88 (1H, м), 1,95-2,04 (1H, м), 2,28-2,43 (2H, м), 2,86-3,01 (1H, м), 3,03-3,12 (1H, м), 3,52 (1H, д, J= 12,8 Гц), 3,87 (1H, д, J=12,8 Гц), 5,24 (1H, с), 5,29 (1H, с), 5,68 (1H, с), 7,25-7,56 (4H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 350 (M⁺ +1), 280.

Пример 13

(E)-4-Ацетилтио-1-(2-хлор- -метоксикарбонилбензил)- 3-этоксикарбонилметилиденпиперидин (вышеописанное соединение N 1039)

Реакцию осуществляют способом, описанным в Примере 10 (а), за исключением того, что вместо (E)-1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3-этоксикарбонилметилиден-4- гидроксипиперидина используют (E)-1-(2-хлор- - метоксикарбонилбензил)-3-этоксикарбонилметилиден-4- гидроксипиперидин, в результате чего получают целевое соединение в виде светлого рыжевато-коричневого масла с выходом 35,3%.

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 1,21, 1,23 (общий 3H, каждый т, J=7,3 Гц), 1,75-1,92 (1H, м), 2,15-2,30 (1H, м), 2,32 (3H, с), 2,52-2,85 (2H, м), 3,48 (0,5H, д, J=13,9 Гц), 3,60 (0,5H, д, J=13,9 Гц), 3,71, 3,72 (общий 3H, каждый с), 4,05-4,14 (2,5H, м), 4,25 (0,5H, д, J=13,9 Гц), 4,31-4,44 (1H, м), 4,83, 4,85 (общий 1H, каждый с), 5,96 (1H, с), 7,15-7,70 (4H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 426 (М⁺ +1).

Пример 14

Гидрохлорид (E)-1-(2-хлор- -метоксикарбонилбензил)-3- карбоксиметилиден-4-меркаптопиперидина (вышеописанное соединение N 477)

Реакцию осуществляют способом, описанным в Примере 11, за исключением того, что вместо гидрохлорида (E)-1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3-этоксикарбонилметилиден- 4-меркаптопиперидина используют (E)-4-ацетилтио-1-(2-хлор- -метоксикарбонилбензил)-3-этоксикарбонилметилиденпиперидин и получают целевое соединение в виде светло-коричневого масла с выходом 32,9%.

Температура плавления: 122-130^oC;

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 1,90-2,05 (2H, м), 2,70-2,83 (1H, м), 3,49-3,60 (1H, м), 3,80, 3,82 (общий 3H, каждый с), 3,95-4,02 (1H, м), 4,08-4,15 (1H, м), 4,70-4,78 (1H, м), 5,52 (1H, с), 6,51 (1H, с), 7,35-7,60 (4H, м), 8,03-8,15 (1H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 338 (М⁺ +1-18(H₂O))

Указанное в заголовке соединение обрабатывают, как в Примере 12, в результате чего получают изомер Z указанного в заголовке соединения.

Пример 15

Гидрохлорид (E)-1-( -циклопропилкарбонил-2- фторбензил)-3-(N,N-диметилкарбамоил)метилиден-4-меркаптопиперидина (вышеописанное соединение N 486)

(а) (E)-4-Ацетилтио-1-( -циклопропилкарбонил-2- фторбензил)-3-(N,N-диметилкарбамоил) метилиденпиперидин (вышеописанное соединение N 1132)

Реакцию осуществляют способом, описанным в Примере 10 (а), за исключением того, что вместо (E)-1-( - циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3-этоксикарбонилметилиден-4- гидроксипиперидина используют (E)-1-( -циклопропилкарбонил-2- фторбензил)-4-гидрокси-3-(N,N-диметилкарбамоил)метилиденпиперидин, в результате чего получают целевое соединение в виде светло-коричневого масла с выходом 24,9%.

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,76-0,91 (2H, м), 0,95-1,09 (2H, м), 1,70-1,94 (2H, м), 2,15-2,50 (5H, м), 2,70-3,30 (8H, м), 3,55-3,80 (1H, м), 4,28-4,40 (1H, м), 4,68, 4,75 (общий 1H, каждый с), 6,14 (1H, с), 7,05-7,80 (4H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 419 (М⁺ +1).

(b) Гидрохлорид (E)-1-( -циклопропилкарбонил-2- фторбензил)-3-(N,N-диметилкарбамоил)метилиден-4-меркаптопиперидина

Реакцию осуществляют способом, описанным в Примере 1 (b), за исключением того, что вместо (E)-4-ацетилтио-1-( циклопропилкарбонил-2-фторбензил) -3-этоксикарбонилметилиденпиперидина используют (E)-4-Ацетилтио-1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3- (N,N-диметилкарбамоил)метилиденпиперидин, в результате чего получают целевое соединение в виде светло-коричневых кристаллов с выходом 79,1%.

Температура плавления: 106-111^oC;

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,75-1,55 (4H, м), 1,60-2,50 (4H, м), 2,75-3,35 (7H, м), 3,40-4,80 (4H, м), 5,53 (1H, с), 6,31, 6,60 (общий 1H, каждый с), 7,10-7,90 (4H, м), 12,9 (1H, шир. с);

Масс-спектр (CI, m/z): 377 (М⁺ +1).

Пример 16

Гидрохлорид (E)-1-( -циклопропилкарбонил-2- фторбензил)-3-(N-метилкарбамоил)метилиден-4-меркаптопиперидина (вышеописанное соединение N 508)

(а) (E)-4-Ацетилтио-1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3- (N-метилкарбамоил)метилиденпиперидин (вышеописанное соединение N1168)

Реакцию осуществляют способом, описанным в Примере 10 (а), за исключением того, что вместо (E)-1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3-этоксикарбонилметилиден-4- гидроксипиперидина используют (E)-1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)- 4-гидрокси-3-(N-метилкарбамоил)метилиденпиперидин и получают целевое соединение в виде светло-желтых кристаллов с выходом 13,5%.

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,75-0,98 (2H, м), 0,98-1,13 (2H, 2м), 1,50-1,72 (1H, м), 1,72-1,90 (1H, м), 1,91-2,10 (1H, м), 2,10-2,45 (5H, м), 2,55-3,05 (5H, м), 3,05-3,35 (1H, м), 3,85-4,10 (1H, м), 4,26, 4,28 (общий 1H, каждый с), 4,79, 4,83 (общий 1H, каждый с), 5,90 (1H, с), 6,05 (1H, шир. с), 7,05-7,50 (4H, м);

Масс-спектр (Cl, m/z): 405 (М⁺ +1).

(b) Гидрохлорид (E)-1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3- (N-метилкарбамоил)метилиден-4-меркаптопиперидина

Реакцию осуществляют способом, описанным в Примере 1 (b), за исключением того, что вместо (E)-4-ацетилтио-1-( - циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3-этоксикарбонилметилиденпиперидина используют (Е)-4-ацетилтио-1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3- (N-метилкарбамоил)метилиденпиперидин, в результате чего получают целевое соединение в виде светло-коричневых кристаллов с выходом 42,5%.

Температура плавления: 133-141^oC;

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,80-1,15 (2H, м), 1,13-1,40 (2H, м), 1,60-2,08 (5H, м), 2,50-3,05 (3H, м), 3,06-4,50 (5H, м), 5,41, 5,42 (общий 1H, каждый с), 6,09, 6,18 (общий 1H, каждый с), 7,15-7,98 (4H, м), 8,61, 8,81 (общий 1H, каждый шир. с), 12,9 (1H, шир. с);

Масс-спектр (CI, m/z): 363 (М⁺ +1).

Пример 17

Гидрохлорид 1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3-этилиден-4- меркаптопиперидина (вышеописанное соединение N 336)

(а) 4-Ацетилтио-1-( -циклопропилкарбонил-2- фторбензил)-3-этилиденпиперидин (вышеописанное соединение N 890)

Реакцию осуществляют способом, описанным в Примере 1 (а), за исключением того, что вместо 1-( -циклопропилкарбонил-2- (фторбензил)-4-гидроксипиперидина используют 1-( - циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3-этилиден-4-гидроксипиперидин, в результате чего получают целевое соединение в виде коричневого масла с выходом 44,0%.

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,80-0,89 (2H, м), 0,93-1,06 (2H, м), 1,37-1,39 (3H, м), 2,08-2,23 (2H, м), 2,24-2,26 (1H, м), 2,27 (1,5H, с), 2,28 (1,5H, с), 2,41-2,67 (2H, м), 2,89-3,13 (2H, м), 4,00-4,03 (1H, м), 4,69 (0,5H, с), 4,70 (0,5H, с), 5,75 (1H, шир. с), 7,07-7,18 (2H, м), 7,28-7,33 (1H, м), 7,43-7,47 (1H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 362 (М⁺ +1).

(b) Гидрохлорид 1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3-этилиден-4- меркаптопиперидина

Реакцию осуществляют способом, описанным в Примере 1 (b), за исключением того, что вместо 4-ацетилтио-1-( - циклопропилкарбонил-2- фторбензил)пиперидина используют 3-ацетилтио-1-(-циклопропилкарбонил-2- фторбензил)-3-этилиденпиперидин, в результате чего получают целевое соединение в виде светло-коричневого твердого (аморфного) вещества с выходом 85,0%.

Масс-спектр (CI, m/z): 320 (М⁺ +1);

ИК спектр (KBr, _max см^-1): 1713, 2424.

Пример 18

4-Бутирилтио-1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил) пиперидин (вышеописанное соединение N 591)

В 5 мл дихлорметана растворяют 0,50 г (1,5 ммоль) гидрохлорида 1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4- меркаптопиперидина, а затем добавляют 0,3 г (3 ммоль) триэтиламина. К полученной смеси при охлаждении льдом по каплям добавляют раствор 0,16 г (1,5 ммоль) бутирилхлорида в 1 мл дихлорметана и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрируют путем упаривания при пониженном давлении и остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: толуол/этилацетат = 30/1), в результате чего получают 0,32 г (выход: 58%) целевого соединения в виде белых кристаллов.

Температура плавления: 97-98^oC;

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,76-0,86 (2H, м), 0,91 (3H, т, J=7,3 Гц), 0,95-1,03 (2H, м), 1,60-1,79 (4H, м), 1,88-1,98 (2H, м), 2,14-2,20 (2H, м), 2,30-2,34 (1H, м), 2,46 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,70-2,78 (1H, м), 2,79-2,85 (1H, м), 3,38-3,48 (1H, м), 4,61 (1H, с), 7,05-7,34 (4H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 364 (M⁺ +1);

ИК спектр (KBr. _max cм^-1): 1685.

Примеры 19-24

Реакцию осуществляют способом, описанным в Примере 18, за исключением того, что вместо бутирилхлорида используют различные галогенангидриды или ангидриды кислоты, в результате чего получают соединения Примеров 19-24.

Пример 19

1-( -Циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4- пивалоилтиопиперидин (вышеописанное соединение N 594)

Используемый галогенангидрид или ангидрид кислоты: пивалоилхлорид;

Выход: 72%;

Вид: светло-коричневые кристаллы;

Температура плавления: 88-89^oC;

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,72-0,90 (2H, м), 0,92-1,08 (2H, м), 1,20 (9H, с), 1,60-1,82 (2H, м), 1,83-2,00 (2H, м), 2,08- 2,38 (3H, м), 2,70-2,90 (2H, м), 3,28-3,42 (1H, м), 4,62 (1H, с), 7,06-7,36 (4H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 378 (М⁺ +1);

ИК спектр (KBr, _max см^-1): 1677.

Пример 20

1-( -Циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4-гексаноилтиопиперидин (вышеописанное соединение N 595)

Используемый галогенангидрид или ангидрид кислоты: гексаноилхлорид;

Выход: 56%;

Вид: белые кристаллы;

Температура плавления: 64-65^oC;

ЯМР-спектр (CDCl₃, ) : 0,79-0,84 (2H, м), 0,88 (3H, т, J=7,3 Гц), 0,95-1,05 (2H, м), 1,26-1,31 (4H, м), 1,60-1,83 (4H, м), 1,85-2,02 (2H, м), 2,12-2,27 (2H, м), 2,32-2,37 (1H, м), 2,49 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,72-2,79 (2H, м), 3,40-3,48 (1H, м), 4,63 (1H, с), 7,06-7,38 (4H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 392 (M⁺ +1);

ИК спектр (KBr, _max см^-1): 1690.

Пример 21

1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4- пальмитоилтиопиперидин (вышеописанное соединение N 597)

Используемый галогенангидрид или ангидрид кислоты: пальмитоилхлорид;

Выход: 73%;

Вид: белые кристаллы;

Температура плавления: 71-72^oC;

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,77-0,84 (2H, м), 0,88 (3H, т, J=6,8 Гц), 0,94-1,06 (2H, м), 1,11-1,34 (24H, м), 1,55-1,82 (4H, м), 1,87-2,00 (2H, м), 2,10-2,23 (2H, м), 2,27-2,38 (1H, м), 2,48 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,70-2,89 (2H, м), 3,39-3,49 (1H, м), 4,62 (1H, с), 7,07-7,37 (4H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 532 (M⁺ +1).

Пример 22

1-( - Циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4-стеароилтиопиперидин (вышеописанное соединение N 598)

Используемый галогенангидрид или ангидрид кислоты: стеароилхлорид;

Выход: 60,1%

Вид: белые кристаллы;

Температура плавления: 74-75^oC;

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,77-0,85 (2H, м), 0,88 (3H, т, J=7,1 Гц), 0,94-1,06 (2H, м), 1,14-1,34 (28H, м), 1,55-1,85 (4H, м), 1,88-2,00 (2H, м), 2,09-2,24 (2H, м), 2,26-2,38 (1H, м), 2,48 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,70-2,90 (2H, м), 3,39-3,49 (1H, м), 4,63 (1H, с), 7,07-7,36 (4H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 560 (M⁺ +1).

Пример 23

1-( -Циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4- олеоилтиопиперидин (вышеописанное соединение N 600)

Используемый галогенангидрид или ангидрид кислоты: олеоилхлорид;

Выход: 45,0%;

Вид: белые кристаллы;

Температура плавления: 35-37^oC;

ЯМР-спектр (CDCl₃, ) : 0,77-0,85 (2H, м), 0,88 (3H, т, J=6,8 Гц), 0,94-1,07 (2H, м), 1,18-1,38 (20H, м), 1,56-1,82 (4H, м), 1,88-2,07 (6H, м), 2,10-2,23 (2H, м), 2,27-2,38 (1H, м), 2,48 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,70-2,89 (2H, м), 3,39-3,49 (1H, м), 4,63 (1H, с), 5,27-5,42 (2H, м), 7,07-7,37 (4H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 558 (М⁺ +1).

Пример 24

4-Бензоилтио-1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)пиперидин (вышеописанное соединение N 601)

Используемый галогенангидрид или ангидрид кислоты: бензоилхлорид;

Выход: 39,9%;

Вид: белые кристаллы;

Температура плавления: 55-59^oC;

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,78-0,92 (2H, м), 0,96-1,12 (2H, м), 1,70-2,00 (2H, м), 2,00-2,15 (2H, м), 2,15-2,32 (2H, м), 2,32-2,51 (1H, м), 2,74-2,98 (2H, м), 3,59-3,74 (1H, м), 4,67 (1H, с), 7,12-7,93 (9H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 398 (М⁺ +1).

Примеры 25-28

Соединения Примеров 25-28 получают способом, описанным в Примере 18, за исключением того, что вместо гидрохлорида 1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4- меркаптопиперидина используют гидрохлорид 1-(2-фтор- - метоксикарбонилбензил)-4-меркаптопиперидина, а вместо бутирилхлорида используют различные галогенангидриды или ангидриды кислоты.

Пример 25

1-(2-Фтор- -метоксикарбонилбензил)-4- пальмитоилтиопиперидин (вышеописанное соединение N 616)

Используемый галогенангидрид или ангидрид кислоты: пальмитоилхлорид;

Выход: 34,7%;

Вид: белые кристаллы;

Температура плавления: 44-47^oC;

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,88 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,14-1,34 (24H, м), 1,55-1,78 (4H, м), 1,87-2,00 (2H, м), 2,22-2,45 (2H, м), 2,49 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,72-2,87 (2H, м), 3,39-3,50 (1H, м), 3,70 (3H, с), 4,53 (1H, с), 7,04-7,49 (4H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 522 (М⁺ +1).

Пример 26

1-(2-Фтор- -метоксикарбонилбензил)-4-стеароилтиопиперидин (вышеописанное соединение N 617)

Используемый галогенангидрид или ангидрид кислоты: стеароилхлорид.

Выход: 56,4%;

Вид: белые кристаллы;

Температура плавления: 50-52^oC;

ЯМР-спектр (CDCl₃, ) : 0,88 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,15-1,35 (28H, м), 1,57-1,81 (4H, м), 1,86-1,99 (2H, м), 2,23-2,45 (2H, м), 2,49 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,74-2,88 (2H, м), 3,40-3,50 (1H, м), 3,71 (3H, с), 4,53 (1H, с), 7,04-7,48 (4H, м),

Масс-спектр (CI, m/z): 550 (М⁺ +1).

Пример 27

1-(2-Фтор- -метоксикарбонилбензил)-4-олеоилтиопиперидин (вышеописанное соединение N 619)

Используемый галогенангидрид или ангидрид кислоты: олеоилхлорид.

Выход: 70,4%;

Вид: светло-желтое масло;

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,88 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,15-1,38 (20H, м), 1,58-1,80 (4H, м), 1,88-2,09 (6H, м), 2,22-2,45 (2H, м), 2,49 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,74-2,85 (2H, м), 3,39-3,49 (1H, м), 3,70 (3H, с), 4,53 (1H, с), 5,27-5,42 (2H, м), 7,04-7,49 (4H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 548 (М⁺ +1).

Пример 28

4-Бензоилтио-1-(2-фтор- - метоксикарбонилбензил)пиперидин (вышеописанное соединение N 620)

Используемый галогенангидрид или ангидрид кислоты: бензоилхлорид.

Выход: 71,8%;

Вид: желтое масло;

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 1,75-1,91 (2H, м), 1,99-2,10 (2H, м), 2,34 (1H, т, J=9,6 Гц), 2,45 (1H, т, J=9,6 Гц,), 2,81-2,91 (2H, м), 3,62-3,70 (1H, м), 3,72 (3H, с), 4,56 (1H, с), 7,05-7,94 (9H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 388 (М⁺ +1).

Препаративный пример 1

1-( -Циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4- гидроксипиперидин

В 30 мл диметилформамида (ДМФ) растворяют 3,13 г (31 ммоль) 4-гидроксипиперидина, а затем добавляют 7,94 г (31 ммоль) -циклопропилкарбонил-2-фторбензилбромида и 4,7 г (34 ммоль) карбоната калия. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют воду, а затем экстрагируют толуолом. Полученный органический слой сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрируют путем упаривания при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: хлороформ/метанол = 19/1), в результате чего получают 8,00 г целевого соединения в виде коричневого масла (выход: 93%).

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,79-0,87 (2H, м), 0,98-1,04 (2H, м), 1,50-1,72 (2H, м), 1,82-1,98 (2H, м), 2,02-2,15 (1H, м), 2,18-2,30 (2H, м), 2,70-2,90 (2H, м), 3,60-3,74 (1H, м), 4,62 (1H, с), 7,05-7,45 (4H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 278 (М⁺ +1).

Препаративный пример 2

1-(2-Хлор- -метоксикарбонилбензил)-4-гидроксипиперидин

Реакцию осуществляют способом, описанным в Препаративном примере 1, за исключением того, что вместо -циклопропилкарбонил-2- фторбензилбромида используют 2-хлор- -метоксикарбонилбензилбромид и получают целевое соединение в виде бесцветного масла с выходом 95%.

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 1,55-1,70 (2H, м), 1,80-2,00 (2H, м), 2,22-2,45 (2H, м), 2,65-2,82 (1H, м), 2,83-2,98 (1H, м), 3,70 (3H, с), 3,72-3,80 (1H, м), 4,70 (1H, с), 7,20-7,70 (4H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 284 (М⁺ +1).

Препаративный пример 3

1-( -Циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3-гидроксипиперидин

Реакцию осуществляют способом, описанным в Препаративном примере 1, за исключением того, что вместо 4-гидроксипиперидина используют 3-гидроксипиперидин и получают целевое соединение в виде коричневого масла, в основном с количественным выходом.

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,75-0,95 (2H, м), 1,00-1,10 (2H, м), 1,45-1,68 (3H, м), 1,72-1,95 (1H, м), 2,02-2,20 (1H, м), 2,30-2,70 (4H, м), 3,80-3,90 (1H, м), 4,72 (1H, с), 7,05-7,45 (4H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 278 (М⁺ +1).

Препаративный пример 4

1-( -Циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3-гидроксипирролидин

Реакцию осуществляют способом, описанным в Препаративном примере 1, за исключением того, что вместо 4-гидроксипиперидина используют 3-гидроксипирролидин, в результате чего получают целевое соединение в виде желтого масла с выходом 97%.

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,79-0,90 (2H, м), 1,00-1,03 (2H, м), 1,70-1,90 (1H, м), 2,02-2,20 (2H, м), 2,41-3,08 (5H, м), 4,28-4,40 (1H, м), 4,71, 4,72 (общий 1H, каждый с), 7,07-7,46 (4H, м).

Масс-спектр (CI, m/z): 264 (М⁺ +1).

Препаративный пример 1

1-( -Циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3- гидроксиазетидин

Реакцию осуществляют способом, описанным в Препаративном примере 1, за исключением того, что вместо 4-гидроксипиперидина используют 3-гидроксиазетидин, в результате чего получают целевое соединение в виде белых кристаллов с выходом 66%.

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,69-0,88 (2H, м), 0,90-1,07 (2H, м), 1,87-1,96 (1H, м), 2,94-3,03 (2H, м), 3,17 (1H, шир. с), 3,44 (1H, дд, J=6,1, 6,7 Гц), 3,83 (1H, дд, J= 6,7, 7,3 Гц), 4,45-4,53 (1H, м), 4,62 (1H, с), 7,07-7,38 (4H, м);

Масс-спектр (CI ,m/z): 250 (М⁺ +1).

Препаративный пример 6

1-( -Циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4-гидроксиметилпиперидин

Реакцию осуществляют способом, описанным в Препаративном примере 1, за исключением того, что вместо 4-гидроксипиперидина используют 4-гидроксиметилпиперидин, в результате чего получают целевое соединение в виде коричневого масла, в основном с количественным выходом.

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,75-0,90 (2H, м), 0,92-1,08 (2H, м), 1,28-1,50 (3H, м), 1,65-1,80 (2H, м), 1,85-1,95 (1H, м), 2,05-2,18 (1H, м), 2,19-2,30 (1H, м), 2,80-2,90 (1H, м), 3,00-3,10 (1H, м), 3,50 (2H, д, J=6 Гц), 4,62 (1H, с), 7,05-7,45 (4H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 292 (М⁺ +1).

Препаративный пример 7

1- ( -Циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3-гидроксиметилпиперидин

Реакцию осуществляют способом, описанным в Препаративном примере 1, за исключением того, что вместо 4-гидроксипиперидина используют 3-гидроксиметилпиперидин, в результате чего получают целевое соединение в виде светло-желтого масла, в основном с количественным выходом.

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,79-0,86 (2H, м), 0,95-1,05 (2H, м), 1,16-1,23 (1H, м), 1,52-1,85 (4H, м), 2,09-2,33 (4H, м), 2,56-2,73 (2H, м), 3,56-3,70 (2H, м), 4,60 (0,5H, с), 4,66 (0,5H, с), 7,05-7,18 (2H, м), 7,25-7,41 (2H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 292 (М⁺ +1).

Препаративный пример 8

8-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3-гидрокси-8-азабицикло [3.2.1] октан

Реакцию осуществляют способом, описанным в Препаративном примере 1, за исключением того, что вместо 4-гидрокси-пиперидина используют 3-гидрокси-8-азабицикло [3.2.1]октан (смесь экзо-эндо-изомеров). После разделения с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: толуол/этилацетат = 100/3) получают два изомера целевого соединения, а именно изомер A-1 и изомер B-1 с выходами 45,2% и 24,6% соответственно. При высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: TSK-GEL ODS-80TM, подвижная фаза: ацетонитрил/12 мМ KH₂PO₄ = 45/55; температура: 35^oC; скорость потока: 1,0 мл/мин) время удерживания изомера A-1 и изомера B-1 составляет 4,0 минут и 4,3 минуты соответственно.

Изомер A-1:

Вид: светло-желтое твердое вещество;

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,68-1,06 (4H, м), 1,35 (1H, с), 1,62 (1H, д, J= 13,9 Гц), 1,72 (1H, д, J=13,9 Гц), 1,82-2,32 (6H, м), 2,39-2,54 (1H, м), 3,05 (1H, с), 3,22 (1H, с), 4,13 (1H, с), 4,64 (1H, с), 6,95-7,80 (4H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 304 (M⁺ +1).

Изомер B-1

Вид: светло-желтое масло;

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,68-1,08 (4H, м), 1,25 (1H, с), 1,46-2,35 (8H, м), 2,38-2,54 (1H, м), 3,18 (1H, с), 3,26 (1H, с), 3,89-4,05 (1H, м), 4,72 (1H, с), 6,96-7,95 (4H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 304 (М⁺ +1).

Препаративный пример 9

(Е)-1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3-этоксикарбонилметилиден- 4-гидроксипиперидин

(а) 3-Этоксикарбонилметилиден-1-трифенилметил-4-пиперидон

К раствору 10,6 г (65,1 ммоль) гидрохлорида моногидрата 4-пиперидона и 20,0 г (198 ммоль) триэтиламина в 150 мл диметилформамида, перемешивая при 60^oC, порциями добавляют 18,1 г (65,1 ммоль) хлортрифенилметана, а затем перемешивают еще 5 часов при той же температуре. После охлаждения осажденный таким образом гидрохлорид триэтиламина отфильтровывают и фильтрат концентрируют путем упаривания при пониженном давлении. К остатку добавляют 150 мл воды и полученную смесь экстрагируют 300 мл этилацетата. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, а затем сушат безводным сульфатом магния. Растворитель концентрируют путем упаривания при пониженном давлении, в результате чего получают 23,0 г (выход: 98,3%) 1-трифенилметил-4-пиперидона.

Раствор 23,0 г полученного продукта и 4,63 г (65,0 ммоль) пирролидина в 300 мл бензола подвергают азеотропной дегидратации в течение 2 часов при нагревании и кипятят с обратным холодильником с использованием водоотделителя. К остатку добавляют раствор 6,63 г (65,0 ммоль) этилглиоксилата (типа полимера) в 50 мл бензола, а затем снова подвергают азеотропной дегидратации в течение 90 минут при нагревании и кипятят с обратным холодильником. После охлаждения сразу добавляют 200 мл воды для промывки остатка. Органический слой сушат безводным сульфатом магния. Растворитель концентрируют путем упаривания при пониженном давлении и остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: толуол/этилацетат = 19/1), в результате чего получают 16,6 г (выход: 60,2%) целевого соединения в виде светло-желтого масла.

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 1,15 (3H, т, J=6,3 Гц), 2,57-2,68 (2H, м), 2,72-2,81 (2H, м), 3,61-3,79 (2H, м), 4,08 (2H, кв, J=6,3 Гц), 6,55 (1H, с), 7,15-7,60 (15H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 426 (М⁺ +1).

(b) (E)-1-( -Циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3- этоксикарбонилметилиден-4-гидроксипиперидин

К раствору 16,6 г (39,1 ммоль) 3-этоксикарбонилметилиден-1-трифенилметил-4-пиперидона в 150 мл метанола при охлаждении льдом порциями добавляют 1,48 г (39,1 ммоль) боргидрида натрия, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси путем упаривания при пониженном давлении добавляют 50 мл воды и 150 мл этилацетата для экстракции концентрата. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 16,8 г (выход: 100%) 3-этоксикарбонилметилиден-4-гидроксипиперидина в виде коричневого масла.

К полученному продукту добавляют 200 мл тетрагидрофурана и 6,70 г (35,2 ммоль) моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты, а затем перемешивают при 50^oC в течение 1 часа. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывают толуолом и получают 10,8 г (выход: 86,6%) пара-толуолсульфоната 3-этоксикарбонилметилиден-4-гидроксипиперидина.

Полученный продукт растворяют в 80 мл диметилформамида, а затем добавляют 7,84 г (30,5 ммоль) - циклопропилкарбонил-2- фторбензилбромида и 9,27 г (67,0 ммоль) карбоната калия. Полученную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и в течение 3 часов при 50^oC. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют 150 мл воды и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: толуол/этилацетат = 9/1 ~ 4/1), в результате чего получают целевое соединение (7,63 г; выход: 69,3%) в виде светло-желтого масла.

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,74-0,88 (2H, м), 0,97-1,10 (2H, м), 1,22, 1,25 (общий 3H, каждый т, J=6,8 Гц, J=7,31 Гц), 1,75-1,87 (1H, м), 2,00-2,65 (4H, м), 2,89-3,09 (2H, м), 4,11, 4,13 (общий 2H, каждый кв, J=6,8 Гц, J=7,3 Гц), 4,46, 4,58 (общий 1H, каждый д, J=13,6 Гц, J=14,1 Гц), 4,77, 4,78 (общий 1H, каждый с), 6,00 (1H, с), 7,05-7,43 (4H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 362 (М⁺ +1), 292.

Препаративный пример 10

(Е)-1-(2-Хлор- -метоксикарбонилбензил)-3-этоксикарбонилметилиден- 4-гидроксипиперидин

Реакцию осуществляют способом, описанным в Препаративном примере 9 (b), за исключением того, что вместо -циклопропилкарбонил-2-фторбензилбромида используют 2-хлор- -метоксикарбонилбензилбромид, в результате чего получают целевое соединение в виде желтого масла с выходом 62,1%.

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 1,10-1,35 (3H, м), 1,70-1,89 (1H, м), 1,92-2,10 (1H, м), 2,41-2,74 (2H, м), 2,82-2,96 (1H, м), 3,14 (0,5H, д, J=13,9 Гц), 3,21 (0,5H, д, J=13,9 Гц), 3,70, 3,71 (общий 3H, каждый с), 4,00-4,22 (2H, м), 4,52 (0,5H, д, J=13,9 Гц), 4,61 (0,5H, д, J=13,9 Гц), 4,82, 4,87 (общий 1H, каждый с), 5,99, 6,01 (общий 1H, каждый с), 7,1-7,7 (4H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 368 (М⁺ +1).

Препаративный пример 11

1-( -Циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3-(N, N- диметилкарбамоил)метилиден-4-гидроксипиперидин

В смеси 75 мл концентрированной соляной кислоты и 180 мл уксусной кислоты растворяют 9,72 г (26,9 ммоль) 1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3-этоксикарбонилметилиден-4- гидроксипиперидина и полученный раствор оставляют на 7 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении, а затем проводят хроматографию на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: хлороформ/метанол = 100/3 ~ 2/1), в результате чего получают 5,11 г (выход: 57%) 1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3- карбоксиметилиден-4-гидроксипиперидина.

К полученному продукту добавляют 50 мл метиленхлорида и 3,25 г (32,2 моль) триэтиламина. Полученную смесь охлаждают до -5^oC ~ 0^oC, а затем по каплям добавляют 1,66 г (15,3 ммоль) этилхлоркарбоната. Температуру реакционной смеси снова доводят до комнатной температуры и при этой температуре смесь перемешивают в течение 30 минут. После охлаждения реакционной смеси до 10^oC добавляют 1,25 г (15,3 ммоль) гидрохлорида диметиламина, а затем 1,54 г (15,3 ммоль) триэтиламина. Полученную смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре. Затем для отделения метиленхлоридного слоя добавляют смесь метиленхлорида и воды. Отделенный таким образом слой сушат безводным сульфатом магния, а затем концентрируют путем упаривания при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: хлороформ/метанол = 10,3), в результате чего получают 3,65 г (выход: 64,4%) целевого соединения в виде светло-желтого масла.

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,75-0,90 (2H, м), 0,93-1,06 (2H, м), 1,62-1,83 (1H, м), 1,85-2,10 (1H, м), 2,10-2,59 (2H, м), 2,75 (0,5H, д, J=13,9 Гц), 2,83 (0,5H, д, J=13,9 Гц), 2,89, 2,92, 3,04 (общий 6H, каждый с), 3,12-3,40 (1H, м), 3,66 (0,5H, д, J=13,9 Гц), 3,84 (0,5H, д, J=13,9 Гц), 4,00-4,13 (1H, м), 4,68, 4,71 (общий 1H, каждый с), 6,13 (1H, с), 7,00-7,48 (4H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 361 (М⁺ +1).

Препаративный пример 12

1-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3-(N-метилкарбамоил) метилиден-4-гидроксипиперидин

Реакцию осуществляют способом, описанным в Препаративном примере 11, за исключением того, что вместо гидрохлорида диметиламина используют гидрохлорид метиламина и получают целевое соединение в виде белого твердого вещества с выходом 55,1%.

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,72-0,93 (2H, м), 0,94-1,12 (2H, м), 1,65-1,85 (1H, м), 1,85-2,12 (2H, м), 2,15-2,34 (0,5H, м), 2,4-2,68 (1H, м), 2,70-3,00 (4,5H, м), 3,95-4,20 (2H, м), 4,79 (0,5H, с), 4,85 (0,5H, с), 5,96 (0,5H, с), 5,97 (0,5H, с), 6,60 (0,5H, шир. с), 6,83 (0,5H, шир. с), 7,05-7,45 (4H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 347 (М⁺ +1).

Препаративный пример 13

1-( -Циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3-этилиден-4-гидроксипиперидин

(а) 1-(трет-Бутоксикарбонил)-3-этилиден-4-пиперидон

Раствор 10,0 г (52,9 ммоль) 1-бензил-4-пиперидона и 4,61 г (52,9 ммоль) морфолина в 100 мл толуола подвергают азеотропной дегидратации в течение 5 часов при нагревании и кипятят с обратным холодильником с использованием водоотделителя.

После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, в результате чего получают 13,7 г 1-бензил-4-морфолино-1,2,5,6-тетрагидропиридина с количественным выходом. Раствор 1,52 г (34,6 ммоль) ацетальдегида в 20 мл метиленхлорида охлаждают до -40^oC в атмосфере аргона, а затем по каплям добавляют 5,3 мл (43 ммоль) комплекса трифторид бора-эфир и 7,44 г (28,8 ммоль) 1-бензил-4-морфолино-1,2,5,6-тетрагидропиридина, полученного выше. После завершения добавления по каплям температуру постепенно повышают и реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. После добавления воды для прекращения реакции реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют путем упаривания при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: толуол/этилацетат = 4/1), в результате чего получают 4,68 г (выход: 69,7%) 1-бензил-3-(1-гидроксиэтил)-4-пиперидона в виде желтовато-коричневого масла.

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 1,11-1,14 (3H, д, J= 6 Гц), 2,35-2,95 (7H, м), 3,54-3,70 (2H, м), 4,02-4,22 (1H, м), 7,28-7,36 (5H, м).

В 100 мл этанола растворяют 4,68 г (20 ммоль) полученного 1-бензил-3-(1-гидроксиэтил)-4-пиперидона. К полученному раствору добавляют 0,5 г 5% палладия-на-угле, а затем перемешивают при 60^oC в течение 8 часов в атмосфере газообразного водорода. После завершения реакции палладий-на-угле удаляют фильтрацией через целит. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 2,98 г 3-(1-гидроксиэтил)-4-пиперидона в виде бесцветного масла с количественным выходом.

Полученный продукт растворяют в 20 мл метиленхлорида и к полученному раствору добавляют 20 мл 15% водного раствора карбоната калия. Затем при перемешивании добавляют 4,6 г (21 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната и полученную смесь перемешивают еще 3 часа при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, а затем сушат безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный после концентрирования путем упаривания при пониженном давлении, подвергают хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: толуол/этилацетат = 4/1), в результате чего получают 1,86 г (выход: 38,3%) 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-(1-гидроксиэтил)-4-пиперидона в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 1,21 (1,5H, д, J=7 Гц), 1,25 (1,5H, д, J=6 Гц), 1,50 (9H, с), 2,40-2,49 (3H, м), 2,98-3,08 (0,5H, м), 3,26-3,33 (1H, м), 3,40-3,90 (2,5H, м), 3,95-3,98 (0,5H, м), 4,08-4,28 (1,5H, м);

Масс-спектр (CI, m/z): 188, 144.

К раствору 1,86 г (7,6 ммоль) полученного 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-(1-гидроксиэтил)-4- пиперидона в 20 мл метиленхлорида добавляют 0,77 г (7,6 ммоль) триэтиламина. К полученной смеси добавляют при охлаждении льдом 0,88 г (7,6 ммоль) метансульфонилхлорида, а затем перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат и осажденное таким образом твердое вещество отфильтровывают, а затем концентрируют путем упаривания при пониженном давлении. Затем концентрат растворяют в 20 мл хлороформа. К полученному раствору добавляют при комнатной температуре 1,16 г (7,6 ммоль) 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундец-7-ена (DBU), а затем перемешивают в течение 2 часов при той же самой температуре. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют путем упаривания при пониженном давлении и остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: толуол/этилацетат = 19/1), в результате чего получают 1,32 г (выход: 77,2%) целевого соединения в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 1,49 (9H, с), 1,80 (3H, д, J=7 Гц), 2,54 (2H, т, J=6 Гц), 3,71 (2H, т, J=6 Гц), 4,35 (2H, шир. с), 6,86 (1H, шир. кв);

Масс-спектр (CI, m/z): 170.

1-( -Циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-3-этилиден-4- гидроксипиперидин

К раствору 1,32 г (5,9 ммоль) 1-(трет-бутоксикарбонил)-3- этилиден-4-пиперидона в 10 мл метанола добавляют при охлаждении льдом 2,19 г (5,9 ммоль) 7-гидрата хлорида церия, а затем добавляют 0,22 г (5,9 ммоль) боргидрида натрия. Полученную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. После удаления растворителя путем дистилляции при пониженном давлении к остатку добавляют воду, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют путем упаривания при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: хлороформ), в результате чего получают 1,33 г 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-этилиден-4- гидроксипиперидина в виде бесцветного масла с количественным выходом.

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 1,46 (9H, с), 1,60-1,69 (1H, м), 1,71 (3H, д, J= 7 Гц), 1,80-1,90 (1H, м), 3,50-3,65 (2H, м), 4,04 (1H, шир. с), 4,23 (1H, шир. т), 5,54 (1H, кв, J=7 Гц);

Масс-спектр (Cl, m/z): 172, 154.

В 20 мл метиленхлорида растворяют 1,51 г (6,7 ммоль) 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-этилиден-4-гидроксипиперидина. К полученному раствору при охлаждении льдом добавляют 5 мл трифторуксусной кислоты, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси при охлаждении льдом добавляют 11 мл триэтиламина и 1,70 г (6,7 ммоль) -циклопропилкарбонил-2-фторбензилбромида, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат и осажденное таким образом твердое вещество отфильтровывают. Затем фильтрат концентрируют путем упаривания при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: хлороформ/метанол = 100/1), в результате чего получают 1,52 г (выход: 74,9%) целевого соединения в виде желтого масла.

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0,80-0,88 (2H, м), 0,96-1,06 (2H, м), 1,23 (3H, д, J=6 Гц), 2,20-2,27 (3H, м), 2,40-2,73 (2H, м), 2,98-3,17 (2H, м), 4,17-4,19 (1H, м), 4,73 (0,5H, с), 4,74 (0,5H, с), 5,73 (1H, шир. с), 7,08-7,18 (2H, м), 7,28-7,33 (1H, м), 7,41-7,48 (1H, м);

Масс-спектр (Cl, m/z): 304 (M⁺+1).

Препаративный пример 14

1-(2-Фтор- -метоксикарбонилбензил)-4-гидроксипиперидин

Способом, описанным в Препаративном примере 1, за исключением того, что вместо -циклопропилкарбонил-2-фторбензилбромида используют 2-фтор- -метоксикарбонилбензилбромид, получают целевое соединение в виде бесцветного масла с выходом 91,7%.

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 1,54-1,74 (2H, м), 1,83-1,97 (2H, м), 2,16-2,35 (2H, м), 2,73-2,88 (2H, м), 3,55-3,78 (1H, м), 3,70 (3H, с), 4,53 (1H, с), 7,02-7,53 (4H, м);

Масс-спектр (Cl, m/z): 268 (М⁺ +1).

Тест 1

Продолжительность кровотечения у мышей

В этом эксперименте использовали группы из 10 мышей-самцов ICR (Charles River Japan Inc. ). Тестируемое соединение, суспендированное в 5% растворе аравийской камеди, перорально вводили животным в течение 3 дней (за 48, 24 и 4 часа до начала эксперимента). Каждую мышь сажали в виварий и на хвосте делали поперечный разрез на расстоянии 5 мм от его кончика, после чего этот хвост (2 см) погружали в солевой раствор, нагретый при 37^oC. Период кровотечения определяли как интервал времени от момента рассечения до прекращения кровотечения, который составлял выше 15 секунд. Время кровотечения свыше 5 минут регистрировали как 5 минут (300 секунд). Результаты выражали как отношение периода кровотечения для группы, обработанной испытуемым соединением, к периоду кровотечения для группы, не обработанной (контрольной) испытуемым соединением, в которой мышей обрабатывали 5% раствором аравийской камеди. Результаты представлены в Таблице 2 (см. в конце описания).

Тест 2

Антиагрегирующее действие у крыс

В этом эксперименте использовали группы из 4 мышей-самок SD (Charles River Japan Inc. ). Тестируемое соединение, суспендированное в 5% растворе аравийской камеди, перорально вводили крысам за 4 дня до начала эксперимента. Контрольным крысам вводили 5% раствор аравийской камеди. Агрегацию тромбоцитов измеряли по методу P. Lumley & P.P.A. Humphrey (J. Pharmacol. Methods, 6, 153-166 (1981)), который был слегка модифицирован. Кровь (5,4 мл) брали из брюшной аорты анестезированных крыс с использованием 3,8%% (мас. /об.) раствора цитрата натрия (0,6 мл) в качестве антикоагулянта. Аликвоту обработанной цитратом крови (1,2 мл) добавляли в кювету и размешивали (1000 об/мин) при 37^oC. Через две минуты кровь (0,3 мл) брали из кюветы и с помощью автоматического гематологического анализатора (Е-4000, Toa lyo Denshi) измеряли число тромбоцитов, которое считали как число тромбоцитов перед агрегацией. К оставшейся в кювете крови (0,9 мл) добавляли 0,1 мл 0,05 мМ аденозин-5"-дифосфата (ADP) или 0,06 мг/мл коллагена для индуцирования агрегации тромбоцитов. Через две минуты после добавления ADP или через 4 минуты после добавления коллагена из кюветы брали кровь (0,3 мл) и измеряли число тромбоцитов, которое считали как число тромбоцитов после агрегации. Агрегацию тромбоцитов (%) определяли по следующему уравнению:

100 х (число тромбоцитов перед агрегацией - число тромбоцитов после агрегации)/число тромбоцитов перед агрегацией.

Антиагрегирующее действие испытуемых соединений определяли путем сравнения агрегации тромбоцитов у крыс, обработанных испытуемым соединением, с агрегацией тромбоцитов у крыс (которым не вводили испытуемое соединение). Результаты представлены в Таблице 3 (см. в конце описания).

Тест 3

Антиагрегирующее действие на тромбоциты человека

Агрегацию тромбоцитов измеряли с использованием автоматического прибора для измерения тромбоцитов (РАМ-8С, Mebanix) по методу G.V.R. Born (Nature, 194, 927-929 (1962)), который был слегка модифицирован. Кровь брали из передней локтевой вены здоровых волонтеров, которые в течение 2 недель не принимали каких-либо лекарственных средств, с использованием 3,8% цитрата натрия в качестве антикоагулянта (1/9 объема крови). Обогащенную тромбоцитами плазму (PRP) получали путем центрифугирования (CR5DL, Hitachi) при 200 х g в течение 15 минут при комнатной температуре. Обедненную тромбоцитами плазму (PPP) получали путем последующего центрифугирования оставшейся крови при 2000 х g в течение 10 минут при комнатной температуре. Число тромбоцитов в PRP измеряли с помощью автоматического гематологического анализатора (K-1000, Toa Iyo Denshi) и доводили до числа 3 х 10⁸ мл с использованием PPP. PRP, полученную, как описано выше, использовали для эксперимента на агрегацию тромбоцитов. PRP (0,24 мл) добавляли в кювету и эту кювету помещали в агрегометр для подсчета тромбоцитов. После предварительной инкубации в течение 1,5 минут при 37^oC в кювету, для инициации агрегации тромбоцитов, добавляли 0,01 мл 0,25 мМ ADP. Мониторинг агрегации тромбоцитов проводили в течение 10 минут.

Антиагрегирующее действие испытуемого соединения выражали как ингибирование (%) агрегации, оцененное путем сравнения агрегации тромбоцитов, полученной при обработке испытуемым соединением, с агрегацией тромбоцитов, полученной для контроля (без добавления испытуемого соединения). Результаты представлены в Таблице 4 (см. в конце описания).

Композиция 1

Жесткие капсулы

Соединение (50 мг) Примера 12 в порошкообразной форме, 128,7 мг лактозы, 70 мг целлюлозы и 1,3 мг стеарата магния смешивают, а затем просеивают через сито в 60 меш. Полученным порошком наполняют 250 мг-желатиновые капсулы N 3, в результате чего получают препарат в виде капсул.

Композиция 2

Таблетки

Соединение (50 мг) Примера 12 в порошкообразной форме, 124 мг лактозы, 25 мг целлюлозы и 1 мг стеарата магния смешивают, а затем прессуют в таблетки в таблетировочной машине, в результате чего получают таблетки по 200 мг каждая. Если необходимо, то эти таблетки могут быть покрыты сахаром.

Промышленное применение

Соединение формулы (I) настоящего изобретения обладает превосходным ингибирующим действием на агрегацию тромбоцитов или ингибирующим действием на развитие артериосклероза (особенно действием, ингибирующим агрегацию тромбоцитов) и имеет низкую токсичность, и поэтому оно может быть использовано в качестве терапевтического агента или профилактического средства (особенно терапевтического агента) против эмболии, тромбоза или артериосклероза (особенно против эмболии или тромбоза).

В том случае, если соединение (I) настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемая соль используется в качестве терапевтического агента или профилактического средства против вышеуказанных заболеваний, то оно (она) может быть введено (а) перорально в форме таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов, или не перорально, в форме инъекций или суппозиториев, как отдельно, так и в смеси с соответствующей фармацевтической добавкой, такой как наполнитель или разбавитель.

Вышеуказанные лекарственные препараты могут быть получены хорошо известным способом с использованием добавок. Примерами таких добавок могут служить наполнители (например, органические наполнители, такие как производные сахаров, например лактоза, сахароза, глюкоза, маннит или сорбит; производные крахмала, например кукурузный крахмал, картофельный крахмал, -крахмал или декстрин; производные целлюлозы, например кристаллическая целлюлоза; аравийская камедь; декстран; или пуллулан; или неорганические наполнители, такие как силикатные производные, например светлая безводная кремниевая кислота, синтетический силикат алюминия, силикат кальция или алюмометасиликат магния; фосфатные соли, например гидрофосфат кальция; карбонаты, например карбонат кальция; или сульфатные соли, например сульфат кальция); замасливатели (например, стеариновая кислота, и стеараты металлов, такие как стеарат кальция или стеарат магния; тальк; коллоидальная двуокись кремния; воски, такие как пчелиный воск или спермацет; борная кислота; адипиновая кислота; сульфаты, такие как сульфат натрия; гликоль; фумаровая кислота; бензоат натрия; DL-лейцин; лаурилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия или лаурилсульфат магния; кремниевые кислоты, такие как ангидрид кремниевой кислоты или гидрат кремниевой кислоты; или вышеуказанные производные крахмала); связующие вещества (например, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, макроголь или вышеупомянутые наполнители); разлагающие агенты (например, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, карбоксиметилцеллюлоза, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы или натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы с внутренними поперечными связями; или химически модифицированные крахмалы или целлюлозы, такие как натриевая соль карбоксиметилового крахмала, карбоксиметиловый крахмал или структурированный поливинилпирролидон); эмульгаторы (например, коллоидальная глина, такая как бентонит или пчелиный воск; гидроксиды металлов, такие как гидроксид магния или гидроксид алюминия; анионогенные поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия или стеарат кальция; катионогенные поверхностно-активные вещества, такие как хлорид бензалкония; или неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как алкиловый эфир полиоксиэтилена, сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты или сложный эфир сахарозы и жирной кислоты); стабилизаторы (например, параоксибензоаты, такие как метилпарабен или пропилпарабен; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт или фенилэтиловый спирт; хлорид бензалкония, феноловые производные, такие как фенол или крезол; тимерозал; ангидрид уксусной кислоты; или сорбиновая кислота); вкусовые или запахмаскирующие добавки (например, обычно используемые подслащивающие агенты, подкислители или ароматизаторы); и разбавители.

Доза соединения настоящего изобретения может варьироваться в зависимости от симптомов и возраста пациента. При пероральном введении количество одноразовой дозы для взрослого человека составляет, как минимум, 1 мг (предпочтительно 10 мг) и, как максимум, 1000 мг (предпочтительно 500 мг), а при внутривенном введении количество разовой дозы составляет, как минимум, 0,5 мг (предпочтительно 5 мг) и, как максимум, 500 мг (предпочтительно 250 мг). Эта доза может быть введена от одного до шести раз в день в зависимости от симптомов.