композиция для терапии судорожного синдрома

Формула изобретения

1. Композиция для терапии судорожного синдрома, включающая антиконвульсант класса бензодиазепинов, отличающаяся тем, что дополнительно включает нестероидное противовоспалительное средство, а ингредиенты используют в терапевтических дозах.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве антиконвульсанта класса бензодиазепинов используют соединение из группы, включающей сибазон и феназепам.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве нестероидного противовоспалительного средства используют соединение из группы, включающей диклофенак, целекоксиб, рофекоксиб, нимесулид.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, а именно к средствам терапии судорожного синдрома, и может быть использовано для оказания медицинской помощи при развитии судорог различной этиологии.

Лекарственные средства из группы бензодиазепинов широко применяются в практической медицине как наиболее эффективные противосудорожные препараты [3, 4, 10, 19] для лечения различного рода расстройств центральной и периферической нервных систем [6]. Противосудорожное действие препаратов этой группы реализуется через стимулирующее действие на ГАМК-нейротрансмиссию [29, 34, 36] за счет многостороннего влияния на надмолекулярный ионофорный комплекс, что вызывает возрастание частоты его открываний, модулирование рецепции лигандов хлор-ионных каналов, гиперполяризацию нейрональных мембран и повышение судорожного порога [7, 23]. В настоящее время в нашей стране и за рубежом внедрен в медицинскую практику целый ряд производных 1,3-дигидро-2Н-1,4-бенздиазепин-2-она, из которого наиболее эффективными для купирования судорожного синдрома считаются сибазон (диазепам), клоназепам, лоразепам, феназепам и гидазепам [1, 11, 20, 33]. Они с успехом применяются при лечении эпилептического статуса, а также судорог, развивающихся при отравлениях лекарственными препаратами и некоторыми химическими соединениями [2, 35]. В частности, сибазон устраняет судороги, вызванные новокаином, коразолом, пенициллином, кокаином, цикутой и пр. [4, 8,12,21].

В настоящее время судорожную активность, сопровождающуюся нарушением структуры и гибелью нервных клеток, многие авторы связывают с повреждением клеточных мембран [14], накоплением свободных жирных кислот (СЖК) как в тканях, так и в биологических жидкостях, а также с перекисным окислением липидов [20, 30]. В непосредственной связи с метаболизмом липидов находится обмен простагландинов, принимающих участие в регуляции мембранных процессов [15]. Поэтому для снижения мембранотоксического действия токсикантов, вызывающих судороги, целесообразно применение препаратов, способных стабилизировать мембраны и оптимизировать синтез простагландинов [5].

Результаты современных исследований подтверждают, что важная роль в развитии токсического судорожного синдрома принадлежит ключевому ферменту синтеза простагландинов (ПГ) - циклооксигеназе (ЦОГ) [22, 24, 26], которая существует в виде конституитивной (ЦОГ-1) и индуцибельной (ЦОГ-2) изоформ. При судорогах различного генеза в нейронах головного мозга и глиоцитах отмечено увеличение активности ЦОГ-2 [17, 25], сопровождающееся активацией рецепторов возбуждающих аминокислот. Повышенное высвобождение арахидоновой кислоты из поврежденных мембран при токсических поражениях нервной системы помимо усиления продукции простаноидов с участием ЦОГ-2 [15] может приводить к образованию активных форм кислорода [28] и радикалов СЖК вследствие разобщения механизма превращения арахидоновой кислоты в гидроперекиси с участием пероксидазного домена ЦОГ. Известно также, что арахидоновая кислота и ее метаболиты могут принимать активное участие в регуляции судорожной готовности и инициации судорожного синдрома. Нестероидные противовоспалительные средства, тормозя свободнорадикальные реакции, предупреждают повреждающее действие свободных радикалов кислорода на клеточные мембраны и могут оказывать цитопротективное действие [16, 18].

К настоящему времени получены сведения о самостоятельной противосудорожной активности целого ряда НПВС, как неселективных, так и селективных в отношении ЦОГ-2 [27, 31, 32]. В частности, известен способ применения в качестве противосудорожного средства селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба. В эксперименте на лабораторных животных описано его противосудорожное действие на модели каинатных судорог. В то же время при тяжелых проявлениях судорожной активности НПВС не могут применяться как самостоятельные противосудорожные препараты вследствие крайне малой эффективности. Вместе с тем закономерности формирования эффектов и прогнозирование активности препаратов при совместном применении с базисными антиконвульсантами остаются не выясненными.

Известно применение бензодиазепинов в составе комплексного противосудорожного средства, включающего дополнительно ингибитор синтетазы оксида азота и тиол [13], принятого в качестве средства-прототипа как наиболее близкого по составу и принципу действия.

Достоинства такого сочетанного применения состоят в обоснованной патогенетической направленности комбинации базисного средства с цитопротективными препаратами, позволяющими достичь значительного противосудорожного эффекта, прежде всего при отравлениях фосфорорганическими соединениями (ФОС).

Однако средство-прототип имеет следующие недостатки:

- в его состав входят ингибиторы синтетазы оксида азота, значимо повышающие активность бензодиазепинов, но до настоящего времени не являющиеся фармакопейными препаратами;

- неселективные ингибиторы синтетазы оксида азота противопоказаны при нарушениях кровоснабжения миокарда, что часто отмечается у пожилых людей, в особенности при гиперкинезах на фоне инсульта;

- для достижения достаточного эффекта необходима комбинация трех малосовместимых в одной лекарственной форме препаратов: бензодиазепина как основного противосудорожного средства, ингибитора синтетазы оксида азота как инактиватора патологического метаболического каскада и тиола как акцептора синтезированного оксида азота.

Целью изобретения является создание средства, отличающегося более выраженной противосудорожной активностью при отсутствии влияния на артериальное давление.

Достижение указанной цели обеспечивается за счет создания композиции, включающей антиконвульсант класса бензодиазепинов (сибазон, феназепам) и официнальное нестероидное противовоспалительное средство (диклофенак, целекоксиб, рофекоксиб, нимесулид). Для купирования судорожного синдрома препараты применяются в терапевтических дозах.

Возможность достижения цели изобретения демонстрируется следующими примерами.

Пример 1. Оценка противосудорожной активности заявляемого средства и средства-прототипа на токсической модели эпилепсии.

Для моделирования эпилептического статуса и отбора противоэпилептических препаратов [9] на мышах-самцах массой 18-22 г использовали модель коразоловых судорог (90 мг/кг, подкожно) в соответствии с требованиями "Руководства по доклиническому (экспериментальному) исследованию лекарственных средств". Бен-зодиазепины использовали в минимальной действующей дозе. Результаты экспериментов по оценке эффективности лекарственных средств и фармакологических препаратов приведены в таблице 1.

Полученные данные свидетельствуют о высокой противосудорожной активности комбинаций бензодиазепинов с НПВС. Наибольшую эффективность отмечали при применении сибазона с селективными ингибиторами ЦОГ-2 целекоксибом и нимесулидом. Применение таких комбинаций на основе сибазона и феназепама обеспечивало выживаемость 100% животных при отсутствии выраженных проявлений судорожного синдрома. Заявляемые комбинации превосходили средство-прототип и по показателю тяжести судорожного синдрома, выражаемой в баллах по шкале Рацин.

Использование бензодиазепинов в минимальной действующей дозе позволило выявить разные типы фармакологического взаимодействия лекарственных средств и фармакологических препаратов в средстве-прототипе и заявляемом противосудорожном средстве. При применении бензодиазепинов совместно с препаратами, снижающими содержание оксида азота, достигается суммирование противосудорожного эффекта, тогда как при использовании заявляемого средства наблюдали потенцирование эффектов.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о выраженной противосудорожной активности комбинаций бензодиазепинов с НПВС, применение которых значимо превосходит эффект комбинаций бензодиазепина с ингибиторами синтетазы оксида азота и тиолами (средство-прототип) по показателям выживаемости животных и тяжести проявлений судорожного синдрома.

Пример 2. Оценка противосудорожной активности заявляемого средства и средства-прототипа на фоне введения блокатора синтеза ГАМК - тиосемикарбазида.

Интоксикация тиосемикарбазидом представляет собой модель тяжелых судорог, сопровождающихся выраженными метаболическими повреждениями нейронов, плохо подвергающимися коррекции при применении средств противосудорожной терапии. Блокирование ферментов синтеза ГАМК способствует медленному, но фатальному формированию ее дефицита, что определяет динамику проявлений интоксикации. Действие токсического агента осуществляется не на этапе медиатор-рецепторного взаимодействия, а на стадии синтеза медиатора, что резко снижает параметры противосудорожной активности существующих противосудорожных средств.

Формирование групп экспериментальных животных производили аналогично приведенному в примере 1. Для определения типов взаимодействия лекарственных средств антиконвульсанты вводили в минимальной терапевтической дозе. Результаты оценки действия заявляемого противосудорожного средства и средства-прототипа при отравлении тиосемикарбазидом приведены в таблице 2.

Таблица 1
Сравнительная оценка противосудорожной активности заявляемого средства и средства-прототипа при введении через 1 мин после отравления коразолом (90 мг/кг, п/к) в опытах на мышах (Х±m х)
Применяемое средство (доза в мг/кг), количество животных	Характеристики противосудорожной эффективности
	Время начала судорог, мин	Продолжительность жизни, мин	Тяжесть состояния, баллы	Количество животных без тяжелых судорог,%	Количество выживших животных,%
0,9% раствор NaCl, n=8 (контроль)	9,2+3,25	17,6±3,30	4,5±0,27	0	37
сибазон (0,01 мг/кг), n=5	3,6±0,60	16,7±2,30	4,2±0,49	0	40
феназепам (0,01 мг/кг), n=5	3,2±0,78	13,2±3,10	4,0±0,56	0	20
сибазон (0,01 мг/кг) + L-NAME (50 мг/кг) + липоевая кислота (10 мг/кг), n=5	4,2±0,74	14,3±2,70	4,4±0,63	0	40
сибазон (0,01 мг/кг) + 6-нитроаргинин (50 мг/кг) + липоевая кислота (10 мг/кг), n=5	4,8±1,05	16,8±1,90	4,2±0,49	20	40
сибазон (0,01 мг/кг) + диклофенак (2 мг/кг), n=5	6,0±0,71	15,5±3,51	3,0±0,63	20	60
сибазон (0,01 мг/кг) + целекоксиб (65 мг/кг), n=5	3,0 (n=1)	Все животные выжили	3,0 (n=1)	80	100*
сибазон (0,01 мг/кг) + нимесулид (10 мг/кг), n=5	7,0±1,41	Все животные выжили	3,5±0,29	20	100*
феназепам (0,01 мг/кг) + целекоксиб (65 мг/кг), n=5	9,3±0,54 (n=2)	Все животные выжили	3,0±0,65 (n=2)	60	100*
Примечание: * - достоверные отличия от группы монотерапии бензодиазепином (р 0,05); в скобках дано количество животных, у которых проявляется данный признак в случае, если количество отлично от количества животных в группе

Применение средства-прототипа несмотря на продление жизни отравленных животных не обеспечивало достаточной противосудорожной эффективности, и не менее половины животных контрольных групп погибали.

Анализ полученных данных показал, что комбинации сибазона и феназепама с целекоксибом обеспечивали замедление формирования судорожных гиперкинезов, снижали степень их выраженности и обеспечивали выживаемость 100% животных против 40-50% при применении средства-прототипа. Использование низких доз бензодиазепинов позволило выявить возможность потенцирования их эффектов целекоксибом, что не исключает достижения аналогичного эффекта при применении коксибоподобных лекарственных средств из группы НПВС. Применение заявляемых комбинаций фармакопейных лекарственных средств позволяет существенно снизить дозы бензодиазепинов и обеспечить достаточную широту терапевтического действия препаратов. Сравнение эффективности заявляемых комбинаций с результатами терапии бензодиазепинами в высоких дозах показывает, что сохранение жизни 100% особей можно обеспечить применением целекоксиба в дозе 65 мг/кг совместно с сибазоном/феназепамом в дозе 0,05 мг/кг и невозможно обеспечить монотерапией сибазоном и феназепамом даже в дозе 2,0 мг/кг (в 40 раз больших).

Таким образом, эффект НПВС при разных механизмах воздействия на ГАМК-ергическую систему был неоднозначным. Во всех вариантах комбинаций не выявлено значимого снижения эффективности сибазона, тогда как повышение эффективности бензодиазепина обеспечивается в разных случаях разным набором препаратов, в котором всегда представлены соединения коксибоподобной структуры.

Таблица 2
Сравнительная оценка противосудорожной активности заявляемого средства и средства-прототипа при введении через 5 мин после отравления тиосемикарбазидом (14,5 мг/кг, в/б) в опытах на мышах (X±mx)
Применяемое средство (доза в мг/кг), количество животных	Характеристики противосудорожной эффективности
	Время начала судорог, мин	Продолжительность жизни, мин	Тяжесть состояния, баллы	Количество животных без тяжелых судорог,%	Количество выживших животных,%
0,9% раствор NaCl, n=10 (контроль)	85,8±3,87	95,0±6,56	4,5±0,22	0	40
сибазон (0,05 мг/кг), n=5	76,2+6,70	79,0±5,06	4,4±0,63	20	20
феназепам (0,05 мг/кг), n=5	78,3±12,52	72,5±6,11	4,5±0,22	0	20
сибазон (0,05 мг/кг) + L-NAME (50 мг/кг) + липоевая кислота (10 мг/кг), n=5	84,6±11,03	112,8±14,97	4,4±0,30	10	40
сибазон (0,05 мг/кг) + 6-нитроаргинин (50 мг/кг) + липоевая кислота (10 мг/кг), n=6	89,4±5,98	124,6±15,82	3,0±0,31	0	50
сибазон (0,05 мг/кг) + целекоксиб (65 мг/кг), n=5	95,6±9,4	Все животные выжили	3,0±0,31	20	100*
сибазон (0,05 мг/кг) + рофекоксиб (8,2 мг/кг), n=5	70,4±6,89	94,3±10,40	5,0±0,0	0	50
сибазон (0,05 мг/кг) + нимесулид (10 мг/кг), n=5	69,4±1,5	80,3±6,69	4,8±0,2	0	40
феназепам (0,05 мг/кг) + целекоксиб (65 мг/кг), n=5	95,6+9,4	Все животные выжили	3,0±0,31	20	100*
Примечание: * - достоверные отличия от группы монотерапии бензодиазепином (р 0,05)

Пример 3. Оценка противосудорожной активности заявляемого средства и средства-прототипа при отравлении глицинолитиком стрихнином.

Формирование групп экспериментальных животных производили аналогично приведенному в примере 1. Для определения типов взаимодействия лекарственных средств антиконвульсанты применяли в минимальной терапевтической дозе. Результаты оценки заявляемого противосудорожного средства и средства-прототипа при отравлении стрихнином приведены в таблице 3.

Приведенные данные дают основание заключить, что использование средства-прототипа обеспечивает усиление эффективности бензодиазепина по показателю количества выживших животных. В то же время применение заявляемой комбинации противосудорожных средств обеспечивает выживание не менее 25% животных, а при применении коксибоподобных препаратов обеспечивается сохранение более половины отравленных животных.

Таким образом, заявляемое средство, представляющее собой комбинации бензодиазепинов с НПВС, впервые позволило достичь адекватной противосудорожной активности при отравлениях глицинолитиками, что не достигалось в случае применения средства-прототипа.

Данный пример доказывает возможность применения заявляемого средства не только при нарушениях ГАМК-ергической медиации, но и при дефиците глицинергической медиации.

Пример 4. Оценка влияния заявляемого средства и средства-прототипа на артериальное давление у крыс.

Положительные отличия заявляемого средства от средства-прототипа прослежены по степени влияния на артериальное давление у интактных животных и при отравлении антихолинэстеразными средствами. Животных помещали в специальные пеналы. Артериальное давление у крыс измеряли манжеточным методом, пережимая артерии хвоста и при помощи реоплетизмографа измеряя кровоток в дистальном участке. Полученные результаты по оценке эффективности средств приведены в таблице 4.

Таблица 3
Сравнительная оценка противосудорожной активности заявляемого средства и средства-прототипа при введении через 1 мин после отравления стрихнином (1,2 мг/кг, п/к) в опытах на крысах (Х±m х)
Применяемое средство (доза в мг/кг), количество животных	Характеристики противосудорожной эффективности
	Время начала судорог, мин	Продолжительность жизни, мин	Тяжесть состояния, баллы	Количество животных без тяжелых судорог,%	Количество выживших животных,%
0,9% раствор NaCl, n=6 (контроль)	5,7±1,1	6,7±0,75	5,0±0,0	0	0
сибазон (0,1 мг/кг), n=5	5,2±0,85	6,2±0,85	5,0±0,0	0	0
феназепам (0,05 мг/кг), n=6	4,8±1,04	5,9±1,45	5,0±0,0	0	0
сибазон (0,1 мг/кг) + L-NAME (50 мг/кг) + липоевая кислота (10 мг/кг), n=6	6,1±0,67	6,4±0,56	4,2±0,49	0	17
сибазон (0,1 мг/кг) + 6 - нитроаргинин (50 мг/кг) + липоевая кислота (10 мг/кг), n=6	6,2±0,41	6,9±0,39	4,2±0,49	0	17
сибазон (0,1 мг/кг) + рофекоксиб (8,2 мг/кг), n=8	5,0±0,26 (n-6)	5,2±0,17 (n=6)	4,2±0,49	25	25
сибазон (0,1 мг/кг) + целекоксиб (65 мг/кг), n=5	6,1±0,56 (n=3)	6,1 (n=1)	4,1±0,76	40	80*
феназепам (0,1 мг/кг) + целекоксиб (65 мг/кг), n=5	6,3±0,67 (n-4)	6,9±0,49 (n=2)	4,1±0,76	20	60*
Примечание: * - достоверные отличия от группы монотерапии бензодиазепином (р 0,05); в скобках дано количество животных, у которых проявляется данный признак в случае, если количество отлично от количества животных в группе.

Таблица 4
Влияние заявляемого средства и средства-прототипа на артериальное давление у интактных крыс (X±mx)
Применяемое средство (доза в мг/кг), количество животных	Величина артериального давления, мм рт.ст.
	до введения средства	после введения средства
		через 1 час	через 3 часа
0,9% раствор NaCl, n=6 (контроль)	119,1±12,36	126,3±41,83	134,9±12,07
сибазон (0,1 мг/кг), n=5	125,6 ±17,89	112,4±16,53	118,4±26,10
феназепам (0,1 мг/кг), n=5	111,3±14,63	100,2±19,14	110,7±18,63
сибазон (0,1 мг/кг) + L-NAME (50 мг/кг) + липоевая кислота (10 мг/кг), n=6	120,7±16,81	161,3±24,08*	154,9±15,14*
сибазон (0,1 мг/кг) + 6-нитроаргинин (50 мг/кг) + липоевая кислота (10 мг/кг), n=6	119,5±11,03	148,9±17,15*	158,6±16,48*
сибазон (0,1 мг/кг) + целекоксиб (65 мг/кг), n=5	116,0±13,42	113,4±12,47	112,8±19,11
феназепам (0,1 мг/кг) + целекоксиб (65 мг/кг), n=5	118,5±16,29	121,6±15,29	116,6±19,25
Примечание:* - достоверные отличия от исходных значений (р 0,05).

Результаты, приведенные в таблице 4, свидетельствую о том, что даже при применении селективных ингибиторов нейрональной изоформы синтетазы оксида азота, по-видимому, за счет связывания в NO липоевой кислотой артериальное давление у крыс достоверно повышается, что препятствует применению данных средств при декомпенсации сердечной деятельности. Заявляемое противосудорожное средство не влияет на артериальное давление и за счет антиагрегантного действия НПВС способствует улучшению циркуляции крови.

Таким образом, в случае применения заявляемого противосудорожного средства в отличие от средства-прототипа артериальное давление не увеличивается, что важно при купировании судорожного синдрома на фоне гипертонических кризов и декомпенсации сердечной деятельности.

Приведенные примеры показывают, что при применении официнальных НПВС можно существенно повысить противосудорожную эффективность бензодиазепинов на моделях нарушения тормозной медиации, в том числе и на токсической модели эпилепсии (коразоловая интоксикация).

Следует отметить, что для достижения аналогичного или меньшего противосудорожного эффекта в средстве-прототипе использовали среднеэффективные дозы базисных противосудорожных средств, тогда как в случае применения заявляемого средства доказана возможность усиления эффекта бензодиазепинов, примененных в минимальной терапевтической дозе, в которой препараты самостоятельно не оказывают значимого противосудорожного эффекта.

Заявляемое изобретение удовлетворяет критерию "новизна", так как впервые установлена возможность потенцирования противосудорожной активности антиконвульсантов класса бензодиазепинов посредством комбинирования их с НПВС. Сведений о том, что НПВС могут существенно повышать эффективность традиционных антиконвульсантов при интоксикации стрихнином, равно как и комбинаций противосудорожных средств, пригодных для терапии таких отравлений, в доступных литературных источниках не описано.

Заявляемое изобретение удовлетворяет критерию "изобретательский уровень", так как из доступных источников информации наблюдаемое влияние НПВС на противосудорожную активность традиционных антиконвульсантов класса бензодиазепинов однозначно не следовало.

Соответствие критерию "пригодность для промышленного применения" доказывается результатами приведенных исследований, из которых следует, что заявляемое средство отличается высокой противосудорожной активностью и не оказывает влияние на артериальное давление. А использование для изготовления заявляемого средства официнальных лекарственных средств обеспечит быстрое и широкое внедрение его в клиническую практику.

Источники информации

1. Андронати С.А Гидазепам. - Киев: Наукова Думка, 1992.- С. 63-75.

2. Барышников И.И., Прозоровский В.Б. Разработка средств медикаментозной профилактики и лечения отравлений высокотоксичными соединениями в НИЛ-1 ВМА и НИИ ВМ // Военная медицина: проблемы профилактики, диагностики, лечения экстремальных состояний. - М.: Военное изд-во, 1994. - С. 154-159.

3. Богатырский А.В., Андронати С.А., Вихляев Ю.И. и др. 1,4-бенздиазепины, их циклические гомологи и аналоги. XVI. Синтез, свойства и фармакологическая активность 3-замещенных 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов // Хим.-фарм. журн.- 1974.- № 5.- С. 13-18.

4. Валеев А.В., Черневская Н.И. Рецепторы бензодиазепинов в центральной нервной системе млекопитающих (обзор) // Нейрофизиология. - 1988. - № 8. - С. 269-279.

5. Варфоломеев С.Д., Мехов А.Т. Простагландины - молекулярные биорегуляторы. Биокинетика, биохимия, медицина. - М.: Изд-во МГУ, С. 1985. - 308.

6. Высоковский Т.М., Куриленко В.И. Фармакологические и лечебные свойства сибазона//Хим.-фарм. журн. - 1981.- №4.- С. 113-115.

7. Годухин О.В. Модуляция синаптической передачи в мозге.- М.: Наука, 1987.-С.158.

8. Калуцев А.В., Филоненко М.А., Громов Л.А. Нейромедиаторные механизмы действия коразола // Ф1зюл. журн.- 2000.- Т. 46, № 4.- С. 80-87.

9. Карпова М.Н., Абросимов И.Ю. Эффективность сочетанного применения некоторых блокаторов потенциалзависимых и рецепторактивируемых Са-каналов с различными антиэпилептическими препаратами // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1997. - Т. 124, № 7. - С. 46-49.

10. Карпова М.Н., Абросимов И.Ю., Крыжановский Г.Н. Комплексная патогенетическая терапия эпилепсии в эксперименте // Журн. невропатологии и психиатрии.- 1997. - Т. 97, № 7. - С. 41-45.

11. Молодавкин Г.М., Порфирьева Р.П. и др. К механизму противосудорожного действия диазепама // Бюл. эксперим. биологии и медицины - 1975. - Т. 79, № 3. - С. 50-53.

12. Островская Р.И., Молодавкин Г.М., Порфирьева Р.П. и др. К механизму противосудорожного действия диазепама // Бюл. эксперим. биологии и медицины -1975. - Т. 79, №3.-С. 50-53.

13. Плужников Н.Н., Федонюк В.П., Чепур С.В., Покровская Л.А., Павлова Л.В., Назаренко С.А., Прозоровский В.Б., Быков В.Н., Карпин М.А., Дитятева Ж.А. Средство терапии судорожного синдрома. Патент РФ № 2191017 (приоритет от 26.07.2001).

14. Плужников Н.Н., Чепур С.В., Покровская Л.А. и др. Судорожный электрогенез: фундаментальные и прикладные проблемы // Актуальные проблемы и перспективы развития военной медицины; под ред проф. Н.Н.Плужникова. - Т. 3.- СПб., 2002.-С. 197-217.

15. Пшенникова М.Г. Защитная роль простагландинов при повреждающих воздействиях // Патол. физиология и эксперим. терапия. - 1991. - № 6. - С. 54-58.

16. Чекман И.С., Корпан М.И., Фиалка В. Клиническая фармакология некоторых нестероидных противоспалительных средств // Междунар. мед. журн. (Харьков). -1997. - Т. 3, № 4. - С. 54-56.

17. Adams J., Collaco-Moraes Y. de Belleroche J. Cyclooxygenase-2 induction in cerebral cortex: An intracellular response to synaptic excitation // J. Neurochem. - 1996. - Vol. 66, №1.-P. 6-13.

18. Baik E.J., Kim E.J., Lee S.H., Moon C. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors aggravate kainic acid induced seizure and neuronal cell death in the hippocampus // Brain Res.-1999.-Vol.843.X2l-2.-P. 118-129.

19. Balazs L., Barkoczy J., Doman I., Egyed A., Gacsalyi I., Gigler G., Greff Z.,Gyertyan I., Kotay N., Kovacs A., Lavay G., Ratkai Z. Seres P. Simig G., Simo A., Szabados Т., Szabo G., Tihanyi K., Vegh M., Schneider G., Cselenyak J. 8-substituted-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepine derivatives, as AMPA/kainate receptor inhibitors United States Patent 6562810 (приоритет от 13.05.2003).

20. Bazan N.G., Colangelo V., Lukiw W.J. Prostaglandins and other lipid mediators in Alzheimer's disease // Prostaglandins Other Lipid Mediat. - 2002. - № 68-69. - P. 197-210.

21. Castro C.A., Larsen Т., Tinger A. el al. Behavioral effecacy of diazepam against nerve agent exposure in rhesus monkeys // Pharmacol. Biochem.Behav. - 1991. -Vol. 41. №1.-P. 159-164.

22. Ciceri P., Zhang Y., Shaffer A.F. Pharmacology of Celecoxib in Rat Brain after Kainate Administration // Pharmacol Exp.Ther. - 2002. - Vol. 302, № 3. - P. 846-852.

23. Costa E, Greengard P. Mechanism of action of benzodiazepines / Eds. - N.-Y., 1975.-P. 131-151.

24. Hewett S.J., Uliasz T.F., Vidwans A.S., James A. Hewett J.A. Cyclooxygenase-2 Contributes to N-Methyl-D-aspartate-Mediated Neuronal Cell Death in Primary Cortical Cell Culture // Pharmacol Exp.Ther. - 2000. - Vol. 293, № 2. - P. 417-425.

25. Kaufmann W.E., Worley P.F., Pegg J. et al. COX-2, a synaptically induced enzyme, is expressed by excitatory neurons at postsynaptic sites in rat cerebral cortex // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1996. - Vol. 93. - P. 2317-2321.

26. Kunz Т, Oliw E.H. The selective cyclooxygenase-2 inhibitor rofecoxib reduces kainate-induced cell death in the rat hippocampus // Eur J Neurosci. -2001 -№13(3)-P. 569-75.

27. Netland E.E., Newton J.L., Majocha R.E., Tate B.A. Indomethacin reverses the microglial response to amyloid beta-protein // Neurobiol. Aging. - 1998. - Vol. 19. -P.201-204.

28. Pepicelli 0., Fedele E., Bonanno G. In vivo activation of N-methyl-D-aspartate receptors in the rat hippocampus increases prostaglandin E2 extracellular levels and triggers lipid peroxidation through cyclooxygenase-mediated mechanisms // Journal of Neurochemistry. - 2002. - Vol. 81. - P. 1028-1034

29. Richards J.C., Mohler H. Benzodiazepine receptors // Neuropharmacol. Ser. B. -1984. - Vol. 23, № 2. - P.233-242.

30. Sandhya T.L., Horroks L.A., Farooqui A.A. A light and electron study of cytoplasmic phospholipase A ₂ and cyclooxygenase-2 in the hippocampus after kainate lesions // Brain Res. - 1998. - № 788. - P. 223-231.

31. Scali C., Giovaimini M. G., Prosperi C. et al. The selective cyclooxygenase-2 inhibitor rofecoxib supresses brain inflammation and protects cholinergic neurons from excitoxic degeneration in vivo // Neuroscience. - 2003. - Vol. 117. - P. 909-919.

32. Scali C., Prosperi C., Vannucchi M.G. et al. Brain inflammatory reaction in an animal model of neuronal degeneration and its modulation by an anti-inflammatory drug: implication in Alzheimer's disease // Eur. J. Neurosci. - 2000. - Vol. 12. - P. 1900-1912.

33. Solyom S., Abraham G., Hamori Т., Berzsenyi P., Andrasi F., Kurucz I. Substituted 2,3-benzodiazepine derivatives United States Patent 6858605 (приоритет от 22.02.05).

34. Stephenson F.A., Casalotti S.O., Mamalaki C. et al. Antibodies recognising the GABA_A/benzodiazepine receptor including its regulatory sites // J. Neurochem. - 1986. - Vol. 46, №3.-P. 854-861.

35. Stojiljkovic M.P., Bokonjic D., Maksimovic M et al. Therapeutic use of memantine, atropine, bispiridinium oxime HI-6 and diazepam in rats poisoned with soman // Toxicol. Letters. - 1998. - Suppl. to 1. - P. 150-150.

36. Unnerstall J.R., Kuhar M.J., NiehoffD.L. et al. Benzodiazepine receptors are coupled to a subpopulation of -aminobutyric (GABA) receptors: evidence from a quantitative autoradiographic study // J. Pharmacol. and Exp. Therap. - 1981. - Vol. 218, № 8. - P. 797-804.