бициклические производные карбоновой кислоты, или их геометрические или оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли с основаниями, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста лейкотриена в*004

Формула изобретения

1. Бициклические производные карбоновой кислоты общей формулы I



где X -О- или -CH₂-;

Y -О-,-CH₂-CH₂-, -C C- или -OCH₂C₆H₄-;

Z -CH₂-CH₂-, -СH=CH-;

R₁ C₁ C₇-алкил или фенил-C₁ C₇-алкил;

A В или -O-В, где В моно- или бициклический ароматический или гетероароматический остаток, выбранный из группы нафталенил, фенил, тиснил, фурил, бензофуранил или хинолинил, замещенный группой -COR₂ или -(О)_t-(W)_s-COR₂, или -(СН= СН)_p COR₂, и который может также содержать до трех дополнительных заместителей, выбранных независимо из группы, состоящей из галогена, C₁ C₇-алканоила, -(Q)_k(W)_s"Е или -(Q)_k-(W)_s"-C₆H₄-(W)_s""-Е, при условии, что не более чем один из указанных заместителей это -(Q)_k-(W)_s"-Е или -(Q)_k-(W)_s"-C₆H₄-(W)_s""-E, где Е СОR₂ или R₂, W СОR₃R₄, Q -O- или карбонил, R₂ гидроксил, С₁ C₇-алкоксигруппа или NR₃R₄, где R₃ и R₄ независимо водород или C₁ C₇-алкил;

f, h, k, m и t независимо 0 или 1; n, s и s" независимо целое число 1 - 12;

p 1, 2;

s" и s"" независимо целое число 0 12;

С₆Н₄ 1,2-, 1,3- или 1,4-фениленовые остатки, или их геометрические или оптические изомеры, или, когда R₂ гидрокси, их фармацевтически приемлемые соли с основаниями.

2. Соединение по п.1, где Е СОR₂.

3. Соединение по п.1 или 2, где Y -O-, R₁ низший алкил, n 3 - 8, а m и f 1.

4. Соединение по п.3, где Y -О-, R₁ низший алкил, n 3 8, m и f 1, h 0, А О-В, где В моно- или бициклический ароматический остаток.

5. Соединение по п.1 или 2, где Y -O-, R₁ низший алкил, n 3 - 8, m и f 1, h 0, А В, где В моноциклический ароматический остаток, предпочтительно фенил, замещенный -(О)_t-(W)_s-СОR₂ и -(Q)_k-(W)_s"-E, где E COR₂, Q -O-, R₂ гидроксил, s 2, t 0, k 1, s" 1 12.

6. Соединение по п.5, где X и Y -O-, R₁ низший алкил, n 3 - 8, m и f 1, h 0, A -В, где В моноциклический ароматический остаток, предпочтительно фенил, замещенный -(O)_t-(W)_s-СОR₂ и -(Q)_k-(W)_s"-E, где Е СОR₂, Q -O-, R₂ гидроксил, s 2, t 0, k 1, s" 1 6.

7. 2-/(5-Карбоксипентил)окси/-6-/(6-/(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси/гексил/бензолпропионовая кислота по п.1.

8. 2-(4-Карбоксибутокси)-6-(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7- ил)окси/гексил/бензолпропионовая кислота по п.1.

9. 5-(3-Карбоксипропокси)-2-/6-/(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси/гексил/бензолпропионовая кислота по п.1.

10. 6-(4-Карбоксибутокси)-2-/5-/(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил -2Н-1-бензопиран-7-ил)окси/пентилокси/бензолпропионовая кислота по п.1.

11. 2-/(5-Карбоксипентил)окси/-6-/6-/(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси/гексил/бензолпропионовая кислота по п.1.

12. (Е)-3-/5-(3-Карбоксипропокси)-2-/6-/(3,4-дигидро-4- оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси/гексил/фенил/-2-пропеновая кислота по п.1.

13. Соединение по п.1, выбранное из группы 2-/(4-карбокси-4-метилпентил)окси/-6-/6-/(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси/гексил/бензолпропионовая кислота, 3-(2-карбоксиэтил)-4-/5-/(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7- ил)окси/пентилокси/бензолвалериановая кислота; 2-(2-карбоксиэтил)-3-/6-/(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1- бензопиран-7-ил)окси/капроновая кислота; 2-/6-/(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2H-1-бензопиран-7-ил)- окси/гексил/-6-/(5-гидроксипентил)окси/бензолпропионовая кислота; 2-/(5-карбоксипентил)окси/-6-/6-/(5,6,7,8-тетрагидро-6-оксо-1-пропил-2- нафталин)окси/гексил/бензолпропионовая кислота; 5-/2-(2-карбоксифенил)-1-оксоэтил/-2-/5-/(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси/пентилокси/бензолпропионовая кислота; 6-(карбоксиметокси)-2-/5-/(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1- бензопиран-7-ил)окси/пентилокси/-1-нафталинпропионовая кислота, 2-//-5-//3,4-дигидро-4-оксо-8-(3-фенилпропил)-2Н-1-бензопиран-7- ил/окси/пентил/окси/бензолпропионовая кислота или 2-/6-/(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси/гексил/бензолпропионовая кислота.

14. Соединения по пп.1 13, проявляющие терапевтическую активность.

15. Соединения по пп.1 13, проявляющие противовоспалительную активность, характерную для таких заболеваний, как псориаз, воспалительные заболевания кишечника, астма, аллергия, артрит, дерматит, подагра, легочные заболевания, ишемические/реперфузионные нарушения и вызванные травмами воспаления, такие, как повреждение спинного мозга.

16. Способ получения бициклических производных карбоновой кислоты общей формулы I



где Y -O-;

f 1;

X, R₁, Z, A, f, m, n и h имеют значения, указанные в п. 1, или, когда R₂ гидроксигруппа, их фармацевтически приемлемых солей с основаниями,

отличающийся тем, что соединение общей формулы II



где X O или -СH₂,

R₁ С₁ С₇-алкил, фенил-С₁ C₇-алкил;

m 0 или 1,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

L-(СН₂)_n-(Z)_h-А",

где Z, h и n имеют указанные значения;

А" -B или -O-B, где B моно- или бициклический ароматический или гетероароматический остаток, выбранный из группы нафталенил, фенил, фурил, тиенил, бензофуранил, хинолил, замещенный группой -СОR₂, или -(О)_t-(W)_s-СОR₂, или -(СН=СH)_pСОR₂ и который может также содержать до трех дополнительных заместителей, выбранных независимо из группы, состоящей из галогена, С₁ С₇-алканоила, -(Q)_k-(W)_s"-Е", или -(Q)_k-(W)_s"-С₆Н₄-(W)_s""-Е", при условии, что не более чем один из указанных заместителей -(Q)_k-(W)_s-Е" или -(Q)_k-(W)_s"(C₆H₄-(W)_s""-E", где E" COR_2" или R₂, R₂ C₁ C₇-алкокси, Q кислород или карбонил, W СОR₃R₄, f 1, h, k и t независимо 0 или 1, p 1, 2, n, s" независимо целое число 1 12, s" и s"" независимо целое число 0 12, С₆H₄ 1,2-, 1,3-, 1,4-фениленовые остатки;

L отщепляемая группа, такая, как галоген, низшая алкилсульфонилоксигруппа, такая, как метилсульфонилокси-, трифторметилсульфонилоксигруппа, арилсульфонилоксигруппа, такая, как паратолуолсульфонилоксигруппа,

и полученное соединение при необходимости омыляют для получения соединения формулы I, где R₂-гидроксигруппа, и последний, при желании, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

НNR₃R₄,

где R₃ и R₄ имеют указанные значения, или переводят в фармацевтически приемлемую соль.

17. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста лейкотриена B₄, отличающаяся тем, что она содержит бициклические производные карбоновой кислоты общей формулы I в качестве активного начала в эффективном количестве и терапевтически инертный эксципиент.

Приоритет по пунктам:

10.09.91 по пп. 2, 9 и 10;

15.06.92 по пп. 1, 3 8, 11 17.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к новым соединениям общей формулы



где Х это -О- или -СH₂-;

Y это -O-, -CH₂-CH₂-, -C C- или -ОСH₂C₆H₄;

Z это -СH₂-CH₂-, -СН=СН-;

R¹ С₁-C₇-алкил или фенил-С₁-C₇-алкил;

А это -В или -О-В;

В это моно- или бициклический ароматический или гетероароматический остаток нафталенил, фенил, тиенил, фурил, бензофуранил, хинолинил, замещенный группой -СOR² или -(О)_t-(W)_s-COR², или -(СН=СН)_pCOR², и который может также содержать до 3 дополнительных заместителей, выбранных независимо из группы, состоящей из галогена, С₁-C₇-алканоила, -(Q)_k(W)_s"-E или -(Q)_k-(W)_s""-C₆H₄-(W)_s"""-E, при условии, что не более чем один из указанных заместителей это -(Q)_k-(W)_s"-E или -(Q)_k-(W)_s""- C₆H₄(W)_s"""-E;

E это -COR² или R²;

W это -СOR³R⁴;

Q это -О- или карбонил;

R² это гидроксил, С₁-C₇-алкоксигруппа или NR³R⁴;

R³ и R⁴ это независимо водород или С₁-C₇-алкил;

f, h, k, m и t это независимо 0 или 1;

n, s и s" это независимо целое число от 1 до 12;

p это целое число от 1 до 2;

s"" и s""" это независимо целое число от 0 до 12; и

C₆H₄ это 1,2-, 1,3- или 1,4-фениленовые остатки, их геометрические или оптические изомеры, и когда R² гидрокси, фармацевтически приемлемые их соли с основаниями.

Эти соединения являются мощными антагонистами лейкотриена В₄ и, следовательно, могут использоваться при лечении воспалительных заболеваний, таких как псориаз, воспалительные заболевания кишечника, астма, аллергия, артрит, дерматит, легочные заболевания, ишемические/перфузионные расстройства и вызванные ими воспалительные процессы, такие как повреждения спинного мозга.

Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, где Е - СОR².

Предпочтительной группой соединений формулы I являются также соединения, где Y это -О-, R¹-, C₁-C₇ алкил, n 3-8, а m и f 1.

Особенно предпочтительны соединения формулы I, где Y это -O-, R¹ это C₁-C₇-алкил, h это 0, m и f 1, n 3-8, а А это -О-В, и В это моно- или бициклический ароматический остаток, выбранный из вышеуказанной группы. Еще более предпочтительной группой соединений формулы I являются соединения, где Y это -О-, R¹ это С₁-C₇-алкил или фенил-С₁-C₇-алкил, h 0, m и f 1, n 3-8, и А это В, где В моноциклический ароматический остаток, предпочтительно фенил, замещенный -(O)_t-(W)_s-COR² и (Q)_k(W)_s"-E, где Е - это СОR², Q это -O-, R² гидроксил, t 0, s 2, k 1 и s" от 1 до 12.

Наиболее предпочтительной группой из вышеуказанной группы соединений формулы I являются также соединения, где Х и Y это -O-, R¹ это С₁-C₇-алкил, h 0, m и f 1, n 3-8 и А это -B, где В это моноциклический ароматический остаток, предпочтительно фенил, замещенный -(О)_t-(W)_s-COR² и -(Q)_k-(W)_s"-E, где Е это -СОR², Q это -О-, R² это гидрокси, t 0, s 2, k 1, и s" от 1 до 6.

Наиболее предпочтительными примерами по данному изобретению являются:

2-[(5-карбоксипентил)окси] -6-[6-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н -1-бензопиран-7-ил)-окси]гексил]бензопропионовая кислота;

2-(4-карбоксибутокси)-6-[6-[(3,4-дигидро4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]гексил] бензолпропионовая кислота;

5-(3-карбоксипропокси)-2-[6-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1 -1-бензопиран-7-ил)окси]гексил]бензолпропионовая кислота;

6-(4-карбоксибутокси)-2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н -1-бензопиран-7-ил)окси]пентилокси]бензолпропионовая кислота;

2-[(5-карбоксипентил)окси] -6-[6-[(3,4-дигидро-4-оксо-8 -(3-фенилпропил)-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]гексил]бензолпропионовая кислота;

(Е) -3-[5-(3-карбоксипропокси)-2-[6-[(3,4-дигидро-4-оксо-8 -пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]гексил]фенил]-2-пропеновая кислота;

2-[(4-карбокси-4-метилпентил)окси] -6-[6-[(3,4-дигидро-4-оксо8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]гексил]бензолпропионовая кислота;

3-(2-карбоксиэтил)-4-[5-[(3,4-дигидро -4-оксо-8-пропил-2Н-1- бензопиран-7-ил)окси]пентилокси]бензолвалериановая кислота;

2-(2-карбоксиэтил)-3-[6-[3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1- бензопиран-7-ил)окси]гексил]бензолкапроновая кислота;

2-[6-[3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил) окси] гексил]-6-[(5-гидроксипентил)окси]бензолпропионовая кислота;

[(5-карбоксипентил)окси] -6-[6-[(5,6,7,8-тетрагидро-5-оксо -1-пропил-2-нафталинил)окси]гексил]бензолпропионовая кислота;

5-[(3-карбоксифенил)карбонил] -2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо -8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]пентилокси]бензолпропионовая кислота;

5-[(3-карбоксифенил)карбонил] -2-[6-[(3,4-дигидро-4-оксо-8- -пропил-2Н-1-бензoпиран-7-ил)окси]гексил]бензолпропионовая кислота;

5-[(3-карбоксифенил)карбонил] -2-[6-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил -2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]гексилокси]бензолпропионовая кислота;

5-(3-карбоксипропокси)-2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8- пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]пентилокси]бензолпропионовая кислота;

5-(4-карбоксибутокси)-2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопира- н-7-ил)окси]пентилокси]бензолпропионовой кислоты полугидрат;

5-[(3-карбоксифенил)карбонил] -2-[7-[3,4-дигидро-4-оксо-8- пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]гептилокси]бензолпропионовая кислота;

5-[(3-карбоксифенил)карбонил]-2-[8-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил2Н-1-бе- нзопиран-7-ил)окси]бензолпропионовая кислота;

5-[(4-карбоксифенил)карбонил] -2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил -2Н-1-бензoпиран-7-ил)окси]пентилокси]бензолпропионовая кислота;

3-(2-карбоксиметил)-4-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо -8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]пентилокси]--оксобензолмасляная кислота;

5-[2-(2-карбоксифенил)-1-оксоэтил] -2-[5-[(3,4-дигидро -4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]пентилокси]бензолпропионовая кислота;

6-(карбоксиметокси)-2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1- бензопиран-7-ил)оси]пентилокси]-1-нафталинпропионовая кислота;

2-[[3,4-дигидро-4-оксо-8-(3-фенилпропил)-2Н-1-бензопиран-7- ил]окси]пентил]окси]бензолпропионовая кислота; и

2-[6-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран -7-ил)окси] -гексил] бензолпропионовая кислота.

В соответствии с данным изобретением соединения формулы I, где Y это -О-, f=1, R² в значении А С₁-C₇-алкоксигруппа, а остальные значения радикалов, как указано выше, можно получить взаимодействием соединения формулы II



где, Х, R¹ и m как указано выше,

с соединением общей формулы

L (CH₂)_n (Z)_h-A" III

где Z, h и n как описано выше, А" это B" или -O-B", где B" это моно- или бициклический ароматический или гетероароматический остаток - нафталенил, фенил, тиенил, фурил, бензофуранил, хинолинил, замещенный группой -СОR^2", -(O)_t(W)_sCOR^2" или -(СН=CH)_pСОR^2", и который может также содержать до трех дополнительных заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, С₁-C₇-алканоила, -(Q)_k-(W)_s"-E" или -(Q)_k-(W)_s"-C₆H₄-(W)_s"""-E", при условии, что не более чем один из указанных заместителей это (Q_k-(W)_s"-E" или -(Q)k-(W)_s"-C₆H₄-(W)_s"""-E", где Е" это -СOR^2" или R^2", и R^2" это С₁-C₇-алкокси, а Q, W, C₆H₄, k, p, s, s", s", s""" и t как описано выше; а L это отщепляемая группа, такая, как атом галогена или низшая алкилсульфонилоксигруппа, такая как метилсульфонилокси или трифторметилсульфонилоксигруппа, или арилсульфонилоксигруппа, такая как паратолуолсульфонилоксигруппа.

При необходимости полученные соединения подвергают омылению для получения соединений, где R² в значении радикала А гидроксигруппа; последние при желании подвергают взаимодействию с амином общей формулы НNR³R⁴ или переводят в фармацевтически приемлемую соль.

Реакцию осуществляют по следующей схеме:



Реакцию 1 соединения формулы II, которое представляет собой известное соединение, полученное известными методами или по описанной в описании методике, с соединением формулы III, которое также является известным соединением и получено либо известным методом, либо по описанной в описании методике, проводят в присутствии основания, например, карбоната щелочного металла, как карбонат натрия или калия при температуре в интервале от примерно 25^oC до примерно 110^oC, в полярном апротонном растворителе, как ацетонитрил, N,N-диметилформамид, 2-бутанон, диметилсульфоксид.

Можно также использовать методику патента США 4931574. В этом случае соединения формул II и III вводят в реакцию в присутствии карбоната щелочного металла, предпочтительно карбоната калия, и катализатора переноса фаз, предпочтительно трис[2-(2-метоксиэтокси)этил] амина (ТDA-1), в ароматическом углеводородном растворителе, предпочтительно толуоле, при температуре в диапазоне от 80 до 110^oC.

Полученное соединение Ia можно выделить традиционными методами, такими как хроматография или перекристаллизация, и можно превратить омылением, используя гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид лития, натрия или калия, в смеси растворителей воды и смешивающегося с водой растворителя, такого как метанол, этанол или тетрагидрофуран, при температуре в диапазоне от примерно 25 до примерно 60^oС, в соответствующую кислоту Ib. Соединения формулы Ib можно очистить традиционными методами, такими как перекристаллизация, хроматография.

По схеме реакции 2 кислоту формулы Io превращают в соответствующий амид формулы Ip по реакции с амином R³R⁴NH. Эту реакцию можно проводить по любому из стандартных методов получения амидов из кислот. К ним относятся обработка кислоты 1,1"-карбонилдиимидазолом и амином или действие на кислоту основания, карбодиимида и аминa. Понятно, что, если в исходной кислоте присутствует более одного карбоксильного остатка, то все такие группы будут превращаться в соответствующие амидные связи. Предпочтительно осуществлять реакцию амидирования путем обработки кислоты формулы Io 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлоридом, 1-гидроксибензотриазолом, триэтиламином и амином R³R⁴NH в растворе в дихлорметане при комнатной температуре. Амид формулы Ip выделяют хроматографией или перекристаллизацией.

Изобретение также относится к солям соединений формулы I, если они содержат кислотную функциональную группу, которая участвует в образовании солей с основаниями. Соли соединений формулы I, которые содержат карбоксильную группу (R²-OH), получают по реакции с основанием, содержащем нетоксичный, фармакологически приемлемый катион. Можно использовать любое основание, которое будет образовывать соль с карбоновой кислотой и фармакологические свойства которого не будут вызывать неблагоприятного физиологического эффекта.

К таким образованиям относятся, например, гидроксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, карбонаты и т.п. например, гидроксид кальция, гидроксид натрия, карбонат натрия, карбонат калия, а также аммиак, первичные, вторичные и третичные амины, такие как моноалкиламины, диалкиламины, триалкиламины, например, метиламин, диэтиламин, триэтиламин и т.п. азотсодержащие гетероциклические амины, например пиперидин и т.п.

Полезные свойства соединений формулы I в качестве антагонистов лейкотриена B₄ можно продемонстрировать следующим образом.

Методика испытаний.

Испытания на связывание рецептора LTB₄.

Испытания на связывание проводят в микротитровальных ячейках. Выделенные нейтрофилы человека в растворе соли Грея выдерживают на льду в течение 45 минут с 0,5М ³Н-LTB₄ в присутствии испытываемых соединений или без них. Испытания заканчивают добавлением 12 мл ледяного 50 мМ Трис (pН 7,4), после чего быстро отфильтровывают под вакуумом через фильтры GF/C. Радиоактивность определяют подсчетом сцинтилляций. Неспецифическое связывание определяют как связывание, незамещенное 100-кратным избытком немеченого LTB₄. Специфическое связывание определяют как разность между общим связыванием и неспецифическим связыванием. Нелинейный анализ данных по связыванию проводят с помощью LIGAND (Munson and Rodbard, 1980). Величины К (константа ингибирования) определяют по соотношению Cheng-Prusoff (Cheng and Prusoff, 1973).

Полученные результаты приведены в таблице 1 с указанием ингибирования связывания ³H-LTB₄.

Выделение интактных нейтрофилов.

Нейтрофилы человека готовят из крови, обработанной лимонной кислотой или гепарином. Кровь разбавляют 1: 1 сбалансированным солевым раствором Ханка (НBSS), не содержащим кальция и магния, и вносят в 10 мл среды для отделения лимфоцитов (Organon Teknika), после чего центрифугируют при 500 х г в течение 30 минут при комнатной температуре. Супернатант удаляют для получения лепешки из красных кровяных телец. Добавляют НBSS, не содержащий кальций и магний, до объема 25 мл. Затем добавляют 25 мл 6% декстрана в 0,85% NaCl. Пробы перемешивают и выдерживают в течение 20 минут пари комнатной температуре. Удаляют супернатант и центрифугируют при 500 х г в течение 5 мин при 4^oС. Лепешки повторно суспендируют в 20 мл 0,2% физиологического раствора в течение 20 с, после чего добавляют 20 мл 1,6% физиологического раствора. Образцы центрифугируют при 500 х г в течение 5 мин при 4^oС. Лизис повторяют и клетки (90-95% нейтрофилов) повторно суспендируют в концентрации 2х10⁶ клеток/мл в солевом растворе Гея.

Испытания на выделение кальция.

Изменения во внутриклеточной концентрации кальция под действием LTB₄ измеряли с помощью нейтрофилов человека, меченных Fura2. Клетки в концентрации 2-5 х 10⁶ метят 5 мкМ Fura2 в течение 30 мин в сбалансированном солевом растворе Ханка без кальция и магния. Клетки промывают и повторно суспендируют до конечной концентрации 1-2 х 10⁷ клеток/мл в растворе Гея. Выделение кальция инициируют добавлением 2,4 нM LTB₄. Испытываемые соединения в соответствующих концентрациях добавляют к клеткам непосредственно перед добавлением LTB₄. Величины IC₅₀ определяют как концентрацию соединения, необходимую до 50% подавления выделения кальция под действием LTB₄. Измеряют флуоресценцию с помощью спектрофлуориметра фирмы Perkin-Elmer модели LS-5В при фиксированной температуре 37^oС. Концентрацию кальция определяют, используя относительный метод (отношение флуоресценции клеток к флуоресценции среды).

При испытании соединений, являющихся примерами соединений формулы I по данному изобретению, получают результаты, приведенные в таблице 1 и 2, которые выражают подавление выделения кальция в нейтрофилах человека, вызываемое LTB₄.

Вызванное LTB₄ воспаление кожи.

Воспаление кожи вызывают у безволосых морских свинок внутрикожной инъекцией 50 мкл раствора соли Гея/10% ДМСО, содержащего 120 нг LTB₄. Инъекции осуществляют вдоль кожи спинной части животных. Соединения вводят через различные промежутки времени путем соинъекции, внутривенно или перорально. Испытываемые животные умерщвляют через 4-6 часов после инъекции LTB₄ и из мест инъекций готовят однородные срезы кожи. Срезы гомогенизируют в 0,5% бромиде гексадецилтриметиламмония в течение 1 минуты и центрифугируют в течение 20 минут при 14000 х г. Накопление лейкоцитов измеряют испытанием на активность миелопероксидазы в кинетических испытаниях с использованием диметоксибензидина в качестве субстрата. Нормальная кожа показывает титр миелопероксидазы 0,02-0,04 Ед/срез. Кожа, в которую сделана инъекция 120 нг LTB₄, дает титр миелопероксидазы 0,30-0,40 Ед/срез. Вызванное LTB₄ накопление лейкоцитов подтверждают гистологически на средах, окрашенных гематоксилин/эозином. Величины ID₅₀ определяют как дозу испытываемого соединения, необходимую для 50% подавления вызванного LTB₄ воспаления кожи.

5-[(3-Карбоксифенил)карбонил] -2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8 -пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси] пентилокси]бензолпропионовая кислота (пример 20) показывает величину ID₅₀, равную 100 нг, при совместной инъекции с LTB₄, внутривенное введение 6 мг/кг во время внутридермальной инъекции LTB₄ и пероральное введение 30 мг/кг.

5-(3-Карбоксипропокси)-2-[6-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопир- ан-7-ил)окси]гексил]пропионовая кислота (пример 54) дает величину ID₅₀ 10 нг при совместной инъекции с LTB₄ и введении 5 мг/кг перорально.

3-(2-Карбоксиэтил)-4-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран -7-ил)окси] пентилокси] ----оксобензолвалериановая кислота (пример 87) дает величину ID₅₀ 20 нг при совместной инъекции.

6-(4-Карбоксибутокси)-2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1- бензопиран-7-ил)окси]пентилокси]бензолпропионовая кислота (примерно 63) дает величину ID₅₀ 35 нг при совместной инъекции.

5-[(3-Карбоксифенил)карбонил] -2-[6-[(3,4- дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси] гексил] бензолпропионовая кислота (пример 99) дает величину ID₅₀ 20 нг при совместной инъекции.

Бронхоконстрикция у морских свинок (in vivo).

Самцам морских свинок (линия Хартли) весом от 300 до 500 г вводят внутрибрюшинно (для анестезии) уретан (2 г/кг) и вводят в яремную вену полиэтиленовую канюлю для введения лекарства. Давление внутри трахеи регистрируют с помощью канюли, введенной в трахею и присоединенной к датчику давления Goukd P23ID. После хирургического препарирования животных выдерживают некоторое время для стабилизации легочных функций. Испытываемые соединения вводят внутривенно за 5 минут до введения лейкотриена B₄, в соответствии со следующей методикой. Животных парализуют действием сукцинилхолина (1,2 мк/кг i. v.) и механически делают искусственное дыхание (респиратор для грызунов Harvard 40 вздохов в минуту и объем обмена воздуха 2,5 см³). Затем вводят внутривенно пропанолол (0,1 мг/кг) за 1 минуту до введения лейкотриена В₄. Затем животным вводят внутривенно дозу лейкотриена B₄ (1 мкг/кг), вызывающую промежуточную конструкцию.

Изменение (см H₂О) между исходной и пиковой величиной давления вентиляции усредняют для пяти контрольных животных и пяти обработанных лекарством животных. Процент ингибирования вычисляют по формуле:

[(Контроль Лекарственная обработка)/Контроль] х 100

При испытании различных концентраций лекарств процент ингибирования при каждой концентрации наносят на график зависимости log концентрации (абсцисса) от процента ингибирования (ордината), а величину ID₅₀ определяют по линейному регрессионному анализу как дозу испытываемого соединения, обеспечивающую 50% подавление бронхоконстpикции, вызываемой LTB₄.

При испытании примеров соединений формулы I по данному изобретению получают следующие результаты (см. таблицу 3).

Уксусно-кислый колит.

Самцов крыс Wistar весом 175-225 г перед проведением оценки на колит предварительно обрабатывают испытываемым соединением при дозировке 10 мг/кг дважды в день в течение 3 дней (72 час). Колит вызывают через 2 дня (48 час) клизмой 2 мл 3,5% уксусной кислоты, через 10 секунд уксусную кислоту нейтрализуют 3 мл забуференного фосфатами физиологического раствора, pН 7,4. Через 3 дня (72 часа) животных убивают и определяют активность миелопероксидазы в соскребах слизистой, как было описано для имитации воспаления кожи. Титр миелопероксидазы представляют как Units/mg слизи.

Ниже представлены результаты, полученные в этих испытаниях.

Уксусная кислота 46,8+/-7,4, N 10

Kонтроль 6,8+/-0,9, N 10.

5-(3-(Kарбоксипропокси)-2-[6-[(3,4-дигидро -4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]гексил] бензопропионовая кислота (пример 54) 19,5 +/- 3,9, N 10 (68% подавление).

Ссылки:

Сheng, Y. and Prusoff, W.H. (1973) Relationship between the ingibition constant (K₁) and concentration of inhibitor which causes 50% inhibition (I₅₀) of an enzymatic reaction, Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108.

Munson, P. J. and Rodbard, D. (1980) LICAND: A versatile computerized abbroach for the characterization of bigand binding systems, Anal. Biochem. 107, 220-239.

При реализации изобретения доза соединения формулы I или его соли, которую требуется ввести, и частота введения будет зависеть от мощности и продолжительности действия конкретного вводимого соединения формулы I или его соли, а также от серьезности и природы состояния и возраста млекопитающего, которое требуется лечить, и от других причин. Пероральные дозы соединения формулы I или его соли, пригодные для использования при реализации изобретения, могут колебаться от 2 мг до примерно 2 г в день, предпочтительно от примерно 2 мг до примерно 1 г в день, либо в виде единичной дозы, либо в виде нескольких доз.

Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение.

Соединение формулы I или его соль, или композиция, содержащая терапевтически активное количество соединения формулы I, его энантиомер или рацемат, или соль можно вводить методами, которые хорошо известны. Соединение формулы I или его соль можно вводить либо по отдельности, либо вместе с другими фармацевтическими агентами, например, с антигистаминными агентами, ингибиторами медиаторов выделения, метилксантинами, бета-агонистами или антиастматическими стероидами, такими как преднизолон и преднизон, перорально, парентерально, ректально или в виде ингаляций, например, в виде аэрозоля, микропорошка или суспензий. Для перорального введения их можно вводить в виде таблеток, капсул, например, в виде смеси с тальком, крахмалом, лактозой или другим инертным ингредиентом, то есть с фармацевтически приемлемыми носителями, или в виде новых растворов, суспензий, эликсиров или водно-спиртовых растворов, например, в смеси с сахаром или другими подслащивающими агентами, отдушками, красителями, загустителями и другими традиционными фармацевтическими эксципиентами. Парентерально их можно вводить в виде растворов или суспензий, например, в виде водного раствора или раствора либо суспензии в арахисовом масле, используя эксципиенты и носители, традиционные для этого виде применения. Для введения в виде аэрозолей их можно растворять в подходящем фармацевтически приемлемом растворителе, например, в этиловом спирте или комбинации смешиваемых растворителей и смешивать с фармацевтически приемлемым пропеллентом. Такие аэрозольные композиции упаковывают для использования в герметичном контейнере под давлением, снабженном аэрозольным клапаном для вывода композиции. Предпочтителен аэрозольный клапан мерный клапан, то есть такой, который при активировании выделяет заданную эффективную дозу аэрозольной композиции.

Cледует понимать, что формула I, как она здесь используется, включает геометрические изомеры, когда Z CH CH-. Геометрические изомеры можно разделить на соответствующие Е- и Z-изомеры по известным методикам, примеры которых будут приведены ниже.

Кроме того, поскольку соединения формулы I по данному изобретению могут содержать асимметричный атом углерода, их обычно получают в виде рацемических смесей, а также в виде энантиомеров и диастереомеров. Разделение рацематов на оптически активные изомеры можно осуществить известными методами. Некоторые рацемические смеси можно осадить в виде эвтектик и разделить. Предпочтительно, однако, химическое разделение. По этой методике диастереомеры получают из рацемической смеси соединения формулы I с помощью оптически активного разделяющего агента. Образовавшиеся диастереомеры разделяют избирательной кристаллизацией или хроматографией и превращают в соответствующие оптические изомеры. Таким образом, изобретение охватывает рацематы соединений формулы I, а также их оптически активные изомеры (энантиомеры).

В нижеследующих примерах "обычная процедура" обработки включает три экстракции определенным растворителем. Органические экстракты объединяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, высушивают над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют под давлением водяного насоса. Остаток высушивают до постоянного веса при 45^oС в высоком вакууме. Все реакции, за исключением гидрирования, проводят в инертной атмосфере азота или аргона. Все температуры даны в градусах Цельсия.

Пример 1. Получение 7-(фенилметокси)-8-пропил-4Н-бензопиран-4-она.

Смесь 3,09 г (10,88 ммолей) 1-[2-гидрокси-4-(фенилметокси)-3-пропилфенил] этанона, 1,55 г (14 ммолей) диметилформамид-диметилацеталя и 2,7 мл ксилола перемешивают и нагревают на масляной бане, нагретой до 120-130^oС, с одновременной отгонкой с помощью колонны Вигро в течение 2 часов. Затем температуру бани повышают до 150-160^oС и перемешивают реакционную смесь при этой температуре еще в течение 30 минут. Смесь охлаждают и концентрируют в условиях 60^oC (высокий вакуум). К вязкому красно-коричневому маслянистому остатку добавляют 2,48 г (13 ммолей) моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты и 25 мл этанола. Полученный раствор перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 1,5 часов, затем охлаждают и разбавляют 100 мл воды. Обработка эфиром по обычной методике дает сырой продукт, который очищают пленочной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан:эфир состава 1: 1. Получают 2,8 г (87,5%) 7-(дифенилметокси)-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-она в виде твердого вещества бежевого цвета. Образец для анализа получают в другом эксперименте перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 87,5-89^oС.

Анализ для С₁₉H₁₈O₃.

Рассчитано, C 77,53; Н 6,16.

Найдено, С 77,34; Н 6,06.

Пример 2. Получение 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-она.

Смесь 3,99 г (13,57 ммолей) 7-(фенилметокси)-8-пропил-4Н-1- бензопиран-4-она, 0,8 г 10% палладия на угле и 300 мл смеси 1:1 метанолэтилацетата перемешивают в атмосфере водорода. Процесс гидрирования контролируют с помощью ТСХ. Смесь фильтруют с отсосом через цеолитную подушку и промывают отфильтрованную лепешку этилацетатом. Концентрирование соединенных фильтратов и промывных растворов в вакууме дает 2,78 г твердого вещества бежевого цвета. Пленочная хроматография на силикагеле, элюирование смесью (1:1) гексан-эфир, дает 1,7 г (60,8%) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-она. Образец кристаллизуют из смеси гексан-этилацетат и получают бесцветное твердое вещество, т.пл. 126-129^oC.

Анализ для С₁₂H₁₄O₃.

Рассчитано, C 69,89; Н 6,84.

Найдено, С 69,69; Н 6,92.

Пример 3. Получение 2-[(5-бромпентил)окси] бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Смесь 3,6 г (20 ммоль) 2-гидроксибензолпропионовой кислоты метилового эфира, 22 мл (160 ммоль) 1,5-дибромпентана, 8,73 г (63,3 ммоль) безводного гранулированного карбоната калия и 145 мл ацетонитрила перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 24 часов. Полученную суспензию охлаждают и разбавляют 300 мл эфира. Твердые продукты удаляют фильтрацией с отсасыванием и хорошо промывают фильтрованную лепешку эфиром. Фильтрат и промывные растворы соединяют и концентрируют в вакууме, что дает 38,59 г коричневого масла, которое хроматографируют на 200 г силикагеля, элюируя смесями гексан: эфир 49:1 и 19:1. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяют и концентрируют, получая 5,86 г масла, которое растворяют в 50 мл метанола, содержащего 0,2 г п-толуолсульфоновой кислоты моногидрата. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов и нагревают с дефлегмацией, после чего охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в эфире, промывают раствор насыщенным раствором бикарбоната натрия и обрабатывают обычным образом. Маслянистый остаток хроматографируют на 100 г силикагеля. В результате элюирования смесь (19:1) гексан-эфир получают 4,85 г (73,7%) 2-[(5-бромпентил)окси] бензолпропионовой кислоты метилового эфира в виде бесцветного масла.

Пример 4. Получение 2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил) окси] пентилокси]бензолпропионовой кислоты.

Смесь 0,43 г (2,1 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-она, 0,66 г (2,0 ммоль) 2-[(5-бромпентил)окси]бензолпропионовой кислоты метилового эфира, 1,0 г (7,25 ммоль) безводного гранулированного карбоната калия, 8,4 мл безводного N,N-диметилформамида и 16,8 мл ацетона перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 5 часов. Полученную суспензию отфильтровывают с отсасыванием и хорошо промывают твердые продукты ацетоном. Фильтрат и промывные растворы концентрируют в вакууме, а остаток растворяют в эфире и обрабатывают обычным образом, получая 0,9 г желтого масла. Этот материал очищают сначала пленочной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан-эфир 1:1, а затем обычной хроматографией на 150 г силикагеля, элюируя смесью толуолэтилацетат (9:1), что дает 0,63 г (69,4%) 2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил) окси] пентилокси]бензолпропионовой кислоты метилового эфира в виде вязкого масла. Этот продукт растворяют в 15 мл тетрагидрофурана и добавляют 1,4 мл 3н. водного раствора гидроксида лития. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 часов, затем разбавляют водой и экстрагируют дважды эфиром (эфирные экстракты отбрасывают). Водные щелочные растворы подкисляют 3н. водной хлористоводородной кислотой и обрабатывают эфиром обычным образом, получив в результате вязкое масло, которое закристаллизовывается. Перекристаллизация из смеси гексан-этилацетат дает 0,32 г (52,4%) 2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран -7-ил)окси]пентил-окси]бензолпропионовой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 82-85^oС.

Анализ для С₂₀H₃₂O₆.

Рассчитано, С 70,89; Н 7,32.

Найдено, С 70,65; Н 7,28.

Пример 5. Получение 2-(5-гидрокси-1-пентинил)бензальдегида.

Аргон барботируют через перемешиваемую смесь 11,1 г (60 ммоль) 2-бромбензальдегида, 6,5 г (77 ммоль 4-пентил-1-ола, 450 мг безводного иодида меди (I) и добавляют 240 мл сухого триэтиламина и 840 мг дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (II). Смесь нагревают до 90^oС и перемешивают при этой температуре в течение 3 часов, в результате чего образуется плотный осадок и появляется черное окрашивание. Реакционную смесь охлаждают и выливают в смесь льда и 3н. хлористоводородной кислоты. Экстракционную обработку дихлорметаном проводят по обычной методике, что дает 12,7 г красно-коричневого масла. Этот материал очищают пленочной хроматографией на силикагеле со смесью (2:1) гексан-этилацетат. Получают 5,4 г (48%) 2-(5-гидрокси-1-пентинил)бензальдегида в виде масла.

Пример 6. Получение 2-(5-гидроксипентил)бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Cмесь 2,4 г (12,7 ммоль) 2-(5-гидрокси-1-пентинил)бензальдегида, 5,0 г (15 ммоль) метил(трифенилфосфоранилиден)ацетата и 200 мл толуола перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 4 часов, а затем выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор концентрируют в вакууме. Остаток (9,2 г) соединяют с 9,9 г неочищенного материала, полученного подобным образом в отдельном эксперименте, и подвергают пленочной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью (2:1) толуол-этилацетат. Получают 4,9 г бледно-желтого масла. Это вещество растворяют в 200 мл метанола и обрабатывают раствор 1 г 10% палладия на угле. Затем смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 5,5 часов, в результате чего был поглощен теоретический объем водорода. Катализатор удаляют фильтрацией с отсосом и концентрируют фильтрат в вакууме, получая 4,87 г (75,8%) 2-(5-гидроксипентил)-бензолпропионовой кислоты метилового эфира в виде бесцветного масла.

Пример 7. Получение 2-(5-йодопентил)бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Раствор 4,87 г (19,48 ммоль) 2-(5-гидроксипентил)бензолпропионовой кислоты метилового эфира из примера 6, 4,15 мл пиридина и 18 мл хлороформа перемешивают при охлаждении на ледяной бане и добавляют за один прием 5,07 г (26,6 ммоль) п-толуолсульфонилхлорида. Смесь перемешивают при 0-5^oС в течение 1 часа и затем выдерживают при этой температуре в течение ночи, после чего выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия. Обработка дихлорметаном обычным образом дает бесцветный маслянистый тозилат, который обрабатывают 4,5 г (30 ммоль) йодида натрия и 50 мл ацетона. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, выдерживают при 0-5^oС в течение ночи и, наконец, нагревают с дефлегмацией в течение 5 часов после добавления 100 мл ацетона. Смесь выливают в воду и обрабатывают эфиром по обычной методике (эфирный раствор дополнительно промывают водным раствором тиосульфата натрия) и получают желтое масло. Пленочная хроматография на силикагеле, элюирование смесью гексан-этилацетат состава 10:1 дает 5,75 г (82% ) 2-(5-йодпентил)бензолпропионовой кислоты метилового эфира в виде бесцветного масла.

Пример 8. Получение 2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]пентил] бензолпропионовой кислоты.

Используя методику примера 4, получают 2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7 -ил)окси] пентил] бензолпропионовой кислоты метиловый эфир с выходом 67,5% и 0,35 г (1,69 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-она и 0,54 г (1,5 ммоль) 2-(5-йодпентил)бензолпропионовой кислоты метилового эфира. Образец этого эфира весом 0,5 г (1,14 ммоль) обрабатывают 20 мл метанола и 3 мл водного 1н. раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 2,5 часов, после чего удаляют растворитель в вакууме. Остаток разбавляют водой, подкисляют и обрабатывают эфиром по обычной методике. Продукт перекристаллизовывают из смеси гексан-этилацетат, получая 2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7 -ил)окси] пентил]бензолпропионовую кислоту в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 94-96^oС, с общим выходом 58,2%

Анализ для С₂₆Н₃₂O₅.

Рассчитано. C 73,56; Н 7,60.

Найдено, С 73,21; Н 7,66.

Пример 9. Получение 6-гидрокси-5-пропил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-она.

1,78 г (8,81 ммоль) 6-(2-пропенилокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-она нагревают при 180-195^oС в течение 1,5 часов и при 215^oС в течение 1,5 часов. Полученное темно-коричневое масло охлаждают и растворяют в теплом этилацетате. Теплый раствор обрабатывают Norit-A и отфильтровывают смесь отсасывают через цеолитовую подушку. Отфильтрованную лепешку хорошо промывают этилацетатом, а затем фильтрат и промывные растворы соединяют и концентрирую при пониженном давлении. Остаток сушат при 45^oС в высоком вакууме и получают 1,6 г рыжевато-коричневого твердого вещества, которое по данным тонкослойной хроматографии и ЯМР представляет собой смесь 5- и 7-аллильных изомеров. Этот продукт дважды перекристаллизовывают из этилацетата, получая 0,9 г (50,5%) чистого желаемого 5-аллильного изомера, т.пл. 147-149^oС. Этот продукт растворяют в 45 мл этанола и обрабатывают 0,1 г 10% палладия на угле. Смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 25 минут, в процессе чего был поглощен один эквивалент газообразного водорода. Катализатор удаляют фильтрацией с отсосом над цеолитом и концентрируют фильтрат в вакууме, получают 0,9 г (около 100%) 6-гидрокси-5-пропил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-она в виде грязно-белого твердого вещества, т.пл. 159-160^oС.

Анализ для С₁₃H₁₆O₂

Рассчитано, С 76,44; Н 7,90.

Найдено, С 76,13; Н 7,83.

Пример 10. Получение 2-[[5-(5-оксо-1-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинил)окси] пентилокси]бензолпропионовой кислоты.

Используя методику примера 4, получают в виде масла 2-[[5-(5-оксо-1-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинил)окси] пентилокси] бензолпропионовой кислоты метиловый эфир с 80,7% выходом из 0,38 г (1,86 ммоль) 6-гидрокси-5-пропил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-она и 0,66 г (2,0 ммоль) 2-(5-бромпентилокси)бензолпропионовой кислоты метилового эфира. Омыление этого эфира по методике примера 4 дало после перекристаллизации из смеси гексан-этилацетат 2-[[5-(5-оксо-1-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинил)окси]пентилокси] бензолпропионовую кислоту с 77% выходом в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 90-92^oС.

Анализ для С₂₇H₃₄O₅.

Рассчитано, С 73,95; Н 7,81.

Найдено, С 73,89; Н 7,92.

Пример 11. Получение рац-6-ацетил-7-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран -7-ил)окси]пентилокси]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты.

Смесь 0,8 г (3,88 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н -1-бензопиран-4-она, 1,6 г (3,88 ммоль) рац-6-ацетил-7-[[5-[(метилсульфонил)окси]пентил] окси] -3,4-дигидро-2Н-1 - бензопиран-2- карбоновой кислоты метилового эфира, 0,78 г (5,65 ммоль) безводного карбоната калия, 0,082 г трис[2-(2-метоксиэтиокси)этил]амина (ТDA-1) и 20 мл толуола перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 6 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавляют эфиром и толуолом и отфильтровывают с отсосом. Твердые продукты промывают снова толуолом и эфиром, после чего фильтрат и промывные растворы соединяют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в смеси эфир-дихлорметан (1: 1) и промывают водой и рассолом. Обычная обработка дает твердый остаток, который очищают пленочной хроматографией, элюируя смесью гексан-этилацетат состава 1: 1. Получают 1,85 г (91%) рац-6-ацетил-7-[5-[(3,4- дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1 - бензопиран-7-ил)окси]пентилокси]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-карбонов- ой кислоты метилового эфира в виде твердого вещества, т. пл. 131-133^oС. Это вещество подвергают омылению по методике примера 8, что дает после перекристаллизации из смеси гексан-этилацетат рац-6-ацетил-7-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7- ил)окси] пентилокси] -3,4-дигидро-2Н-бензопиран-2-карбоновую кислоту в виде грязно-белого твердого вещества, т.пл. 148-151^oС, выход 38,4%

Анализ для С₂₉H₃₄O₈.

Рассчитано, С 68,22; Н 6,71.

Найдено, С 67,87; Н 6,92.

Пример 12. Получение [2-[(5-бромпентил)окси]фенокси]уксусной кислоты метилового эфира.

Cмесь 2,6 г (10 ммоль 2-[(5-бромпентил)окси]фенола, 1,8 г (12 ммоль) метилбромацетата, 4,4 г (32 ммоль) безводного гранулированного карбоната калия и 60 мл сухого ацетонитрила перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 20 часов. Смесь охлаждают и отфильтровывают с отсосом. Твердые продукты промывают эфиром, фильтрат и промывные растворы соединяют и концентрируют в вакууме. Маслянистый остаток очищают пленочной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью (3: 1) гексан-эфир. Получают 2,2 г (66,5%) [2-[(5-бромпентил)окси]фенокси]уксусной кислоты метилового эфира в виде масла.

Пример 13. Получение [2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7- ил)окси]пентилокси]фенокси]уксусной кислоты.

По методике примера 4 получают [2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо -8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]пентилокси]фенокси]уксусную кислоту из 0,31 г (1,5 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-она и 0,53 г (1,6 ммоль) [2-[(5-бромпентил)окси] фенокси] уксусной кислоты метилового эфира с общим выходом 72,3% в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 98-99^oС, перекристаллизация из смеси гексан-этилацетат.

Анализ для С₂₅H₃₀O₇.

Рассчитано. C 67,86; Н 6,83.

Найдено, С 67,90; Н 6,87.

Пример 14. Получение 2-[(5-бромпентил)окси]-5-хлорбензальдегида.

Смесь 7,82 г (50 ммоль) 5-хлорсалицилальдегида, 92,1 г (0,4 моль) 1,5-дибромпентана, 22,1 г (0,15 моль) безводного гранулированного карбоната калия и 260 мл ацетонитрила перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 20 часов. Полученную суспензию охлаждают и разбавляют 300 мл эфира. Твердые продукты удаляют фильтрацией с отсосом и тщательно промывают эфиром. Фильтрат и промывные растворы соединяют и концентрируют при давлении водяного насоса. Избыток 1,5-дибромпентана удаляют дистилляцией в высоком вакууме. Пленочная хроматография остатка на силикагеле, элюирование смесью гексан-эфир состава 4:1, дает 12,5 г (81,8%) 2-[(5-бромпентил)окси]-5-хлорбензальдегида в виде желтого масла.

Пример. 15 Получение (Е/Z)-3-[2-[(5-бромпентил)окси]-5-хлорфенил]-2-пропеновой кислоты метилового эфира.

Смесь 2 г (6,54 ммоль) 2-[(5-бромпентил)окси]-5-хлорбензальдегида 2,4 г (7,17 ммоль) метил (трифенилфосфоранилиден)ацетат и 100 мл толуола перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 4 часа, а затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь отфильтровывают с отсосом и фильтрат концентрируют в вакууме. Маслянистый остаток растирают с гексаном, что приводит к образованию суспензии, которую отфильтровывают с отсосом. Твердый осадок (окись трифенилфосфина) тщательно промывают гексаном. Фильтрат и промывные растворы соединяют в вакууме, что дает 2,57 г желтого масла, которое подвергают хроматографии на 50 г силикагеля. Элюирование смесью гексан-эфир состава 9:1 дает 2,02 г (85,4%) (E/Z)-3-[2-[(5-бромпентил)окси] -5-хлорфенил] -2-пропеновой кислоты метилового эфира в виде бесцветного масла.

Пример 16. Получение 2-[(5-бромпентил)окси] -5-хлорбензолпропионовой кислот метилового эфира.

Смесь 2,02 г (5,59 ммоль) 3-[2-[5(5-бромпентил)окси-5-хлорфенил-2-пропеновой кислоты метилового эфира (смесь Е/Z изомеров), 90 мл тетрагидрофурана, 190 мл толуола и 1,26 г 5% родия на глиноземе перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода до полного восстановления. Катализатор удаляют фильтрацией с отсосом и фильтрат концентрируют в вакууме, получая 2,05 г (около 100%) 2-[(5-бромпентил)окси]-5-хлорбензолпропионовой кислоты метилового эфира в виде бледно-желтого масла, которое используют без дополнительной очистки.

Пример. 17 Получение 5-хлор-2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1- бензопиран-7-ил)окси]пентилокси]бензолпропионовой кислоты.

По методике примера 4 получают 5-хлор-2-[5-[(3,4-дигидро-4- окси-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]пентилокси]бензолпропионовой кислоты метиловый эфир, бледно-желтое масло с количественным выходом из 0,62 г (3 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н -1-бензопиран-4-она и 1,21 г (3,33 ммоль) 2-[(5-бромпентил)окси] -5-хлорбензолпропионовой кислоты метилового эфира. Омыление по методике примера 4 дает 1,01 г (71%) 5-хлор-2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7- ил)окси] пентилокси]бензолпропионовой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 101-103^oС.

Анализ для С₂₆H₃₁ClO₆.

Рассчитано, С 65,75; Н 6,58; Сl 7,46.

Найдено, С 65,91; Н 6,61; Сl 7,44.

Пример 18. Получение 7-[(5-бромпентил)окси]-2,3-дигидро-8-пропил-4H-1 - бензопиран-4-он.

Смесь 0,413 г (2,00 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил- 4Н-1-бензопиран-4-она, 3,0 г (13,05 ммоль) 1,5-дибромпентана, 1,3 г (10,13 ммоль) безводного гранулированного карбоната калия и 31 мл 2-бутанона перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 18 часов. Полученную суспензию отфильтровывают с отсосом и твердые вещества тщательно промывают этилацетатом. Фильтрат и промывные растворы соединяют и концентрируют в вакууме, а остаток очищают пленочной хроматографией на 75 г силикагеля, элюируя смесью гексан-этилацетата состава 4:1, и получают 0,627 г (88%) названного соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 47-48^oС.

Анализ для С₁₇H₂₃BrO₃.

Рассчитано. С 57,47; Н 6,53; Br 22,49.

Найдено, С 57,24; Н 6,49; Br 22,69.

Пример 19. Получение 7-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н -1-бензопиран-7-ил)окси]пентилокси]-2-бензофуранкарбоновой кислоты.

Смесь 0,556 г (1,57 ммоль) 7-[(5-бромпентил)окси]-2,3- дигидро-8-пропил-4H-1-бензопиран-4-она, 0,323 г (1,57 ммоль) 7-гидрокси-2-бензофуранкарбоновой кислоты этилового эфира, 0,866 г (6,26 ммоль) безводного гранулированного карбоната калия и 16 мл 2-бутанона перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 16,5 часов. Полученную суспензию отфильтровывают с отсосом и твердые продукты тщательно промывают этилацетатом. Фильтрат и промывные растворы соединяют и концентрируют в вакууме, а остаток очищают пленочной хроматографией на 70 г силикагеля, элюируя смесью гексан-этилацетат состава 4: 1, и получают 0,527 г (70%) 7-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1- -бензопиран-7-ил)окси] пентилокси] -2-бензофуранкарбоновой кислоты этилового эфира в виде белого твердого вещества, т.пл. 79,5-81^oС. Смесь 0,262 г (0,55 ммоль) этого эфира в 3,5 мл тетрагидрофурана и 3,5 мл воды обрабатывают 35,1 мг (0,84 ммоль) гидроксида лития моногидрата и перемешивают смесь в течение 17,5 часов. После подкисления 15 мл 3 н. водной серной кислотой смесь обрабатывают эфиром и этилацетатом обычным образом. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из смеси гексан-этилацетата и получают 0,185 г (74,9%) указанного соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 152-153,5^oC.

Анализ для С₂₆H₂₈O₇.

Рассчитано, С 69,01; Р 6,24.

Найдено, С 68,84; Н 6,39.

Пример 20. Получение 5-[(3-карбоксифенил)карбонил]-2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо -8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси] пентилокси] бензолпропионовой кислоты.

Из смеси 0,275 г (0,78 ммоль) 7-[(5-бромпентил)окси]-2,3-дигидро-8-пропил-4Н-1-бензопиран -4-она и 0,286 г (0,77 ммоль) 5-[[3-(этоксикарбонил)фенил]карбонил]-2-гидроксибензолпропионовой кислоты этилового эфира получают 5-[(3-карбоксифенил)карбонил]-2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил -2Н-1-бензопиран-7-ил)окси] пентилокси] бензолпропионовую кислоту (0,163 г; общий выход 52%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 122-128^oС (перекристаллизована из смеси гексан-этилацетата), используя методику примера 19.

Анализ для С₃₄H₃₆O₉.

Рассчитано, С 69,37; H 6,17.

Найдено, С 69,86; Н 6,58.

Пример 21. Получение 2-[(6-бромгексил)окси]-5-[[3-этоксикарбонил)фенил] -карбонил]бензолпропионовой кислоты этилового эфира.

Смесь 0,393 г (1,06 ммоль) 5-[[3-(этоксикарбонил)фенил]карбонил]-2-гидроксибензолпропионовой кислоты этилового эфира, 2,06 г (8,44 ммоль) 1,6-дибромгексана, 0,882 г (6,39 ммоль) безводного гранулированного карбоната калия и 15 мл 2-бутанона перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 18,5 часов. Полученную суспензию отфильтровывают с отсосом и твердые продукты тщательно промывают этилацетатом. Фильтрат и промывные растворы соединяют и концентрируют в вакууме, а остаток подвергают пленочной хроматографии на 75 г силикагеля, элюируя смесью гексанэтилацетата состава 5:1, что дает 0,43 г (75,8%) названного соединения в виде бесцветного масла.

Анализ для С₂₇H₃₃BrO₆.

Рассчитано, С 60,79; Р 6,24; Br 14,98.

Найдено, С 60,41; Н 6,27; Br 15,30.

Пример 22. Получение 5-[(3-карбоксифенил)карбонил]-2-[6-[(3,4-дигидро-4-оксо -8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси] гексилокси] бензолпропионовой кислоты.

Смесь 0,144 г (0,70 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Р-1-бензопиран-4-она, 0,371 г (0,70 ммоль) 2-[(6-бромгексил)окси]-5-[[3-этоксикарбонил)фенил] карбонил] бензолпропионовой кислоты этилового эфира, 0,479 г (3,47 ммоль) безводного гранулированного карбоната калия и 13,1 мл 2-бутанона перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 18 часов. Полученную суспензию отфильтровывают с отсосом и твердые продукты тщательно промывают этилацетатом. Фильтрат и промывные растворы соединяют и концентрируют в вакууме, остаток подвергают пленочной хроматографии на 75 г силикагеля, элюируя смесью (3:1) гексан-этилацетат, и получают 0,37 г (80,6%) 2-[6-[(2,3-дигидро-4-оксо-8- пропил-4Н-1-бензопиран-7-ил)окси] гексилокси] -5-[[3-(этоксикарбонил)фенил] карбонил] бензолпропионовой кислоты этилового эфира в виде белого твердого вещества, т.пл.58-59,5^oС. Смесь 0,331 г (0,50 ммоль) этого эфира в 6 мл тетрагидрофурана и 6 мл воды обрабатывают 64,7 мг (1,54 ммоль) гидроксида лития моногидрата, и перемешивают полученную смесь в течение 25,5 часов при комнатной температуре, после чего подкисляют 17 мл 3н. водной серной кислоты. Обработка этилацетатом по обычной методике дает неочищенный продукт, который перекристаллизовывают из смеси гексанэтилацетат и получают 0,242 г (79,7%) названного соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 169-182^oС.

Анализ для С₃₅H₃₈O₉.

Рассчитано, С 69,75; H 6,36.

Найдено, С 69,57; Н 6,36.

Пример 23. Получение 2-(4-бромбутокси)-5-[[3-этоксикарбонил)фенил]карбонил]-бензопропионовой кислоты этилового эфира.

Из 0,388 г (1,05 ммоль) 5-[[3-(этоксикарбонил)фенил]карбонил]-2- гидроксибензолпропионовой кислоты этилового эфира и 1,81 г (8,38 ммоль) 1,4-дибромбутана получают названное соединение в виде бесцветного масла с выходом 81,2% по методике примера 21.

Анализ для С₂₁H₂₉O₆.

Рассчитано, С 59,41; Н 5,78; Br 15,81.

Найдено, C 59,19; Н 5,75; Br 15,51.

Пример 24. Получение 5-[(3-карбоксифенил)карбонил]-2-[4-[(3,4-дигидро-4- оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]бутокси] бензолпропионовой кислоты.

Из 0,144 г (0,70 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н -1-бензопиран-4-окна и 0,35г (0,69 ммоль) 2-(4-бромбутокси) -5-[[3-(этоксикарбонил)фенил] карбонил] бензолпропионовой кислоты этилового эфира получают названное соединение (0,202 г; общий выход 63,4%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 177-180^oС (перекристаллизовано из смеси гексанэтилацетат) по методике примера 22.

Анализ для С₃₃H₃₄O₉.

Рассчитано, С 68,98; Н 5,96.

Найдено, С 68,98; H 6,06.

Пример 25. Получение 5-[(5-бромпентил)окси]-2-бензофуранкарбоновой кислоты этилового эфира.

Из 2,41 г (11,69 ммоль) 5-гидрокси-2-бензофуранкарбоновой кислоты этилового эфира и 8,06 г (35,06 ммоль) 1,5-дибромпентана получают названное соединение (3,03 г; 73%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 31^oС, по методике примера 21.

Анализ для С₁₆H₁₉BrO₄.

Рассчитано, С 54,10; Н 5,39; Br 22,50.

Найдено, С 54,03; Н 5,28; Br 22,36.

Пример 26. Получение 5-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси] пентилокси]-2-бензофуранкарбоновой кислоты.

Из 0,207 г (1,00 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил -4Н-1-бензопиран-4-она и 0,355 г (1,00 ммоль) 5-[(5-бромпентил)окси]-2-бензофуранкарбоновой кислоты этилового получают 0,093 г (20,5%) названного соединения в виде грязно-белого твердого вещества, т.пл. 192-195^oС (перекристаллизовано из смеси гексан-этилацетат) по методике примера 22.

Анализ для С₂₆H₂₈O₇.

Рассчитано, С 69,01; Н 6,24.

Найдено, С 68,63; Н 6,25.

Пример 27. Получение 2-[[5-(ацетилокси)пентил]окси]бензальдегида

Смесь 12,2 г (0,1 моль) салицилальдегида, 23 г (0,11 моль) 5-бромпентилацетата, 44,2 г (0,4 моль) безводного гранулированного карбоната калия и 700 мл ацетонитрила перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 20 часов. После охлаждения смесь отфильтровывают с отсосом и хорошо промывают твердые продукты эфиром. Фильтрат и промывные растворы соединяют и концентрируют в вакууме, получая желтое масло, которое очищают пленочной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью (4:1) гексан-эфир. Получают 10,9 г (43,6%) 2-[[5-(ацетилокси)пентил] окси]бензальдегида в виде масла.

Пример 28. Получение (E)-3-[2-[[5-(ацетилокси)пентил]окси]фенил] -2-пропеновой кислоты метилового эфира.

Смесь 3,75 г (15 ммоль) 2-[[5-(ацетилокси)пентил]окси] бензальдегида, 6,02 г (18 ммоль) метил(трифенилфосфоранилиден)ацетата и 200 мл толуола перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 4 часов, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток подвергают пленочной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью (2: 1) гексан-эфир. Получают 4,4 г (96%) (Е/Z)-3-[2-[[5-(ацетилокси)пентил] окси]фенил]-2-пропеновой кислоты метилового эфира в виде масла.

Пример 29. Получение 2-[[5-(ацетилокси)пентил] окси]бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Смесь 4,4 г (Е/Z)-3-[2-[[5-(ацетилокси)пентил] окси]фенил]-2-пропеновой кислоты метилового эфира и 0,5 г 10% палладия на угле в 200 мл этилацетата перемешивают в атмосфере водорода до тех пор, пока поглощение водорода не прекратилось. Катализатор удаляют фильтрацией с отсасыванием и фильтрат концентрируют в вакууме, получая 4,3 г (97%) 2-[[5-(ацетилокси) пентил]окси] бензолпропионовой кислоты метилового эфира в виде бесцветного масла.

Пример 30. Получение 2-[[5-(ацетилокси)пентил]окси]-5- ацетилбензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Раствор 4,3 г (13,96 ммоль) 2-[[5-(ацетилокси) пентил]окси]-бензолпропионовой кислоты метилового эфира и 2,18 г (27,8 ммоль) свежеперегнанного ацетилхлорида в 250 мл сухого дихлорметана перемешивают на ледяной бане во время добавления за один прием 7,5 г (56,7 ммоль) безводного хлорида алюминия. Полученную смесь перемешивают при 0-5^oС в течение 2 часов, после чего обрабатывают льдом. Обработка дихлорметаном по обычной методике дает масло, которое хроматографируют на 100 г силикагеля. Элюирование смесью 1:1 гексан-эфир дает 4,22 г (86,4%) 2-[[5-(ацетилокси)пентил] окси]-5-ацетилбензолпропионовой кислоты метилового эфира в виде почти бесцветного масла.

Пример 31. Получение 2-[(5-гидроксипентил)окси]-5- ацетилбензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Раствор 4,22 г (12,06 ммоль) 2-[[5-(ацетилокси)пентил]окси] -5-ацетилбензолпропионовой кислоты метилового эфира и 0,1 г п-толуолсульфоновой кислоты моногидрата в 50 мл метанола перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 3,5 часов, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 21 часа. Большую часть метанола удаляют в вакууме, остаток разбавляют водой и обрабатывают эфиром обычным образом (соединенные эфирные экстракты дополнительно промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия). Продукт очищают пленочной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:2 гексан-этилацетат. Получают 3,6 г (97%) 2-[(5- гидроксипентил)окси]-5-ацетилбензолпропионовой кислоты метилового эфира в виде вязкого масла.

Пример 32. Получение 2-[[5-[(метилсульфонил)окси]пентил]окси] -5-ацетилбензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Раствор 0,62 г (2 ммоль) 2-[(5-гидроксипентил)окси]- 5-ацетилбензолпропионовой кислоты метилового эфира и 2 мл триэтиламина в 6 мл этилацетата перемешивают на ледяной бане, одновременно добавляя по каплям 0,6 мл метансульфонилхлорида. Полученную смесь перемешивают при 0-5^oС в течение 1,33 часа, а затем выливают в ледяную 3н. хлористоводородную кислоту. Обработка этилацетатом по обычной методике дает 0,96 г 2-[[5-[(метилсульфонил)окси]пентил] окси]-5- ацетилбензолпропионовой кислоты метилового эфира в виде масла, которое используют без дополнительной очистки.

Пример 33. Получение 5-ацетил-2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]пентилокси]бензолпропионовой кислоты.

По методике примера 11 из 0,2 г (1 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-она и 0,39 г (1 ммоль) 2-[[5-[(метил-сульфонил)окси] пентил] окси] 5-ацетилбензолпропионовой кислоты метилового эфира получают 5-ацетил-2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7- ил)окси] пентилокси] бензолпропионовой кислоты с общим выходом 64,3% в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 115-118^oС (перекристаллизация из смеси гексан-этилацетат).

Анализ для С₂₈H₃₄O₇.

Рассчитано, С 69,69; Н 7,10.

Найдено, С 69,47; Н 7,22.

Пример 34. Получение 2-(6-гидрокси-1-гексил)бензальдегида.

По методике примера 5 из 11,1 г (60 ммоль) 2-бромбензальдегида и 7,62 г (77 ммоль) 5-гексин-1-ола получают 2-(6-гидрокси-1-гексинил)бензальдегид с выходом 59,4% в виде желтого масла.

Пример 35. Получение 2-(6-гидроксигексил)-бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 6, 7,2 г (35,6 ммоль) 2-(6-гидрокси-1-гексинил)бензальдегида превращают с выходом 78% в 2-(6-гидроксигексил)бензолпропионовой кислоты метиловый эфир, который представляет собой бесцветное масло.

Пример 36. Получение 2-[6-[(метилсульфонил)окси]гексил] бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

По методике примера 32 превращают с количественным выходом 2-(6-гидроксигексил)бензолпропионовой кислоты метиловый эфир (2 ммоль) в 2-[6-[(метилсульфонил)окси] гексил] бензолпропионовой кислоты метиловый эфир, полученный в виде желтого масла.

Пример 37. Получение 2-[6-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1 -бензопиран-7-ил)окси]гексил]бензолпропионовой кислоты.

По методике примера 11 из 0,2 г (1 ммоль) 2,3-дигидро-7- гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-она и 0,32 г (1 ммоль) 2-[6-[(метилсульфонил)окси] гексил]бензолпропионовой кислоты метилового эфира получают 2-[6-(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси] -гексил] бензолпропионовую кислоту с общим выходом 45,6% в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 98-99^oС (перекристаллизация из смеси гексанэтилацетат).

Анализ для С₂₇H₃₄O₅.

Рассчитано, С 73,95; Н 7,81.

Найдено, С 73,89; Н 7,78.

Пример 38. Получение 2-[3-(хлорметил)фенилметокси] бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Смесь 1,8 г (10 ммоль) 2-гидроксибензолпропионовой кислоты метилового эфира, 14 г (80 ммоль) , -дихлор-m-ксилола, 4,25 г (30,8 ммоль) безводного гранулированного карбоната калия и 70 мл ацетонитрила перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 4 часов. После охлаждения смесь разбавляют 200 мл эфира и отфильтровывают с отсосом. Твердые продукты тщательно промывают эфиром, после чего фильтрат и промывные растворы соединяют и концентрируют в вакууме. Маслянистый остаток подвергают хроматографии на 100 г силикагеля. Элюирование смесью (19:1) гексан-эфир дает 1,74 г (54,6%) 2-[3-(хлорметил)фенилметокси] бензолпропионовой кислоты метилового эфира в виде бесцветного масла.

Пример 39. Получение 2-[3-[[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н1-бензопиран-7-ил)окси]метил]фенилметокси]бензолпропионовой кислоты.

По методике примера 4 из 0,62 г (3 моль 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-она и 1,05 г (3,3 ммоль) 2-[3-(хлорметил)фенилметокси] бензопропионовой кислоты метилового эфира получают с общим выходом 52% 2-[3-[[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил) окси] метил] метил] фенилметокси]бензолпропионовую кислоту в виде грязно-белого твердого вещества, т.пл. 132-135^oС (перекристаллизация из ацетонитрила).

Анализ для С₂₉H₃₀O₆.

Рассчитано, С 73,40; Н 6,37.

Найдено, С 73,19; Н 6,31.

Получение 2-[5-[(2,3-дигидро-3-оксо-7-пропилбензофуран-6-ил) окси]пентилокси]бензолпропионой кислоты.

Cмесь 0,154 г (0,8 ммоль) 6-гидрокси-7-пропил-2Н бензофуран-3-она, 0,27 г (0,82 ммоль) 2-[(5-бромпентил)окси] бензолпропионовой кислоты метилового эфира, 0,382 г (2,77 ммоль) безводного гранулированного карбоната калия и 6 мл безводного N,N-диметилформамида перемешивают при 60-65^oС в течение 3 часов. Образовавшуюся суспензию охлаждают и удаляют растворитель в вакууме. Остаток очищают пленочной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан-этилацетат (7: 3 и 6:4). Получают 0,24 г (68%) 2-[5-[(2,3-дигидро-3-оксо-7-пропилбензофуран-6-ил)окси] пентилокси] бензолпропионовой кислоты метилового эфира в виде бледно-желтого масла 0,1 г (0,227 ммоль) этого соединения растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и добавляют 1 мл 3н. водной хлористоводородной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов, после чего нагревают при 60-65^oС в течение 28 часов. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре раствор разбавляют водой и обрабатывают дихлорметаном по обычной методике, что дает вязкое масло. Пленочная хроматография на силикагеле с этилацетатом и смесью 9:1 этилацетат-метанол в качестве элюента дает 0,04 г (41,5%) 2-[5-[(2,3-дигидро-3-оксо-7-пропилбензофуран-6-ил)окси] пентилокси]бензолпропионовой кислоты в виде бледно-желтой смолы, которая закристаллизовалась. После растирания образца со смесью эфир-гексан получают бледно-желтое твердое вещество, т.пл. 101-102,5^oС.

Пример 41. Получение 4-(3-формил-4-гидроксифенокси)масляной кислоты этилового эфира.

Образец весом 1,86 г (46,4 ммоль) 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле промывают гептаном и готовят суспензию в 100 мл диметилсульфоксида. Суспензию перемешивают при комнатной температуре, пока в течение 5 минут с добавлением по каплям раствора 2,76 г (20 ммоль) 2,5-дигидроксибензальдегида в 10 мл диметилсульфоксида. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут с выделением газообразного водорода и темным красно-оранжевым окрашиванием реакционной смеси. К смеси при перемешивании добавляют по каплям 4,3 г (22 ммоль) этил-4-бромбутирата, промытого в 5 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов и при 70^oС в течение 18 часов. После охлаждения черную смесь выливают в 20 мл холодно 0,75 н. хлористоводородной кислоты. Обработка эфиром по обычной методике дает 3,84 г темно-коричневого масла, которое подвергают хроматографии на 100 г силикагеля. Элюирование смесью (4: 1) гексан-эфир дает 0,79 г (15,7%) 4-(3-формил-4-гидроксифенокси)масляной кислоты этилового эфира в виде желтого масла.

Пример 42. Получение 4-[[5-(ацетилокси)пентил] окси]-3-формилфенокси] масляной кислоты этилового эфира.

Смесь 4-(3-формил-4-гидроксифенокси)масляной кислоты этилового эфира из предыдущего примера (0,79 г, 3,13 ммоль), 0,72г (3,44 ммоль) 5-бромпентилацетата, 1,37 (9,93 ммоль) безводного гранулированного карбоната калия и 23 мл ацетонитрила перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 18 часов. Полученную рыжевато-коричневую суспензию охлаждают, разбавляют 75 мл эфира и отфильтровывают с отсосом. Твердые продукты тщательно промывают эфиром. Фильтрат и промывные растворы соединяют и концентрируют в вакууме, получая 1,22 г 4-[[5-(ацетилокси)пентил] окси]-3-формилфенокси]масляной кислоты этилового эфира в виде янтарного масла, которое используют без дальнейшей очистки.

Пример 43. Получение (Е/Z)-4-[4-[[5-(ацетилокси)пентил]окси]-3- (3-этокси-3-оксо-1-пропенил)фенокси]масляной кислоты этилового эфира.

Cмесь неочищенного 4-[[5-(ацетилокси)пентил] -3-формилфенокси]масляной кислоты этилового эфира из предыдущего примера (1,22 г, около 3,13 ммоль), 1,63 г (4,68 ммоль) (карбэтоксиметилен)трифенилфосфорана и 10 мл толуола перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 4,5 часов, а затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а маслянистый остаток растирают со смесью (1:1) гексан-эфир. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают с отсосом и промывают смесью (1:1) гексан-эфир. Фильтрат и промывные растворы соединяют и концентрируют в вакууме, получая 2,3 г масла, которое подвергают пленочной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью (1:1) гексан-эфир. Получают 1,1 г (78% ) (Е/Z)-4-[4-[[5-(ацетилокси)пентил] окси] -3-(3этокси -3-оксо-1-пропенил)фенокси]масляной кислоты этилового эфира в виде масла.

Пример 44. Получение 2-[[5-(ацетилокси)пентил]окси]-5-(4-этокси4-оксобутокси)-бензолпропионовой кислоты этилового эфира.

Смесь 1,1 г (2,4 ммоль) (Е/Z-4-[4-[[5-(ацетилокси)пентил]окси]-3-(3-этокси-3-оксо-1- пропенил)фенокси]масляной кислоты этилового эфира из предыдущего примера и 0,15 г 10% палладия на угле 50 мл этилацетата и 10 мл этанола перемешивают в атмосфере водорода до тех пор, пока поглощение водорода не прекратится. Катализатор удаляют фильтрацией с отсосом и фильтрат концентрируют в вакууме, получая 1,0 г (91%) 2-[[5-(ацетилокси)пентил]окси]-5-(4-этокси-4-оксобутокси) бензолпропионовой кислоты этилового эфира в виде бесцветного масла.

Пример 45. Получение 2-[(5-гидроксипентил)окси]-5-(4-этокси-4-оксобутокси)- бензолпропионовой кислоты этилового эфира.

Раствор 1,0 г (2,2 ммоль) 2-[[5-(ацетилокси)пентил]окси]- 5-(4-этокси-4-оксобутокси)бензолпропионовой кислоты эфира из предыдущего примера и 0,018 г п-толуолсульфоновой кислоты моногидрата в 10 мл этанола перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 30 часов и перемешивают при комнатной температуре в течение 21 часа. Большую часть этанола удаляют в вакууме, остаток разбавляют водой и обрабатывают эфиром по обычной методике (соединенные эфирные экстракты дополнительно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия). Продукт очищают пленочной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:1 гексанэтилацетат. Получают 0,6 г (66,5%) 2-[(5-гидроксипентил)окси]-5-(4-этокси-4-оксобутокси)бензолпропионовой кислоты этилового эфира в виде вязкого масла.

Пример 46. Получение 2-[[5-[(метилсульфонил)окси]пентил]окси]-5- (4-этокси-4-оксобутокси)бензолпропионовой кислоты этилового эфира.

По методике примера 32 2-[(5-гидроксипентил)окси]-5-(4-этокси-4-оксобутокси)бензолпропионовой кислоты этиловый эфир из предыдущего примера (0,6 г, 1,46 ммоль) превращают в 2-[[5-[(метилсульфонил)-окси]пентил]окси] -5-(4-этокси-4-оксобутокси)бензолпропионовой кислоты этиловый эфир с практически количественным выходом и используют без дальнейшей очистки.

Пример 47. Получение 5-(3-карбоксипропокси)-2-[5-[(3,4- дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]бензолпропионовой кислоты.

Используя методику примера 11, из 0,28 г (1,4 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-она и 0,7 г (1,4 ммоль) 2-[5-(метилсульфонил)оксипентилокси] -5-(3-этоксикарбонилпропокси) бензолпропионовой кислоты этилового эфира, получают 5-(3-карбоксипропокси)-2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1- бензопиран-7-ил)окси] пентилокси]бензолпропионовой кислоты этиловый эфир с выходом 83,6% (0,7 г) в виде твердого вещества. Этот диэфир (1,17 ммоль) подвергают омылению под действием 3 мл 3 н. водного раствора гидроксида лития в 25 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в течение 37 часов. Обработка по методике примера 4 дает светло-коричневую маслянистую кислоту, которую подвергают пленочной хроматографии на силикагеле, элюирование смесью 95:5:1 хлороформ-метанол-уксусная кислота. Получают 0,39 (61,5%) чистой 5-(3-карбоксипропокси)-2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо -8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси] пентилокси] бензолпропионовой кислоты. Перекристаллизация из смеси гексан-этилацетат дает бесцветное твердое вещество, т.пл. 119-124^oС.

Анализ для С₃₀H₃₈O₉

Рассчитано, С 66,40; Н 7,06.

Найдено, С 66,21; Н 7,10.

Пример 48. Получение 4-(4-бром-3-формилфенокси)масляной кислоты этилового эфира.

Смесь 3,5 г (17,4 ммоль) 2-бром-5-гидроксибензальдегида, 3,7 г (19 ммоль) этил-4-бромбутирата, 5,5 г (40 ммоль) безводного гранулированного карбоната калия и 40 мл сухого диметилсульфоксида перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, а затем выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Полученную суспензию выливают в ледяную воду и обрабатывают эфиром по обычной методике, получая маслянистый продукт, который подвергают пленочной хроматографии на силикагеле. Элюирование смесью 2:1 гексан-эфир дает 4,4 г (80,3%) 4-(4-бром-3-формилфенокси)масляной кислоты этилового эфира в виде масла.

Пример 49. Получение рац-4[3-формил-4-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]1- гексин]фенокси]масляной кислоты этилового эфира.

По методике примера 5 из 3,15 г (10 ммоль) 4-(4-бром-3-формилфенокси)масляной кислоты этилового эфира и 2,34 г (12,8 ммоль) рац-6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] -1-гексина, получают рац-4-[3-формил-4-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] -1-гексинил] фенокси] масляной кислоты этиловый эфир с 93,7% выходом в виде масла.

Пример 50. Получение рац-(Е)-4-[3-(3-метокси-3-оксо-1-пропенил)4- [6-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] -1-гексинил] фенокси]масляной кислоты этилового эфира.

По методике примера 28 из 3,9 г (9,37 ммоль) рац-4-[3-формил-4-[6-[(тетрагидро-2Н-2-пиран-2-ил)окси] -1- гексинил] фенокси] масляной кислоты этилового эфира и 3,69 г (11 ммоль) метил(трифенилфосфоранилиден)ацетата, получают рац-(Е)-4-[3-(3-метокси-3-оксо-1-пропенил)-4-[6-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] -1-гексинил] фенокси] масляной кислоты этиловый эфир с 98% выходом в виде масла.

Пример 51. Получение рац-2-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]гексил] -5-(4-этокси-4-оксобутокси)бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Образец рац-(Е)-4-[3-(3-метокси-3-оксо-1-пропенил)-4-[6-(тетрагидро-2Н-пиран2Н-пиран-2-ил)окси] -1-гексинил] фенокси] масляной кислоты этилового эфира (4,3 г, 9,1 ммоль) гидрируют в 300 мл метанола над 0,5 г 10% палладия на угле при комнатной температуре и атмосферном давлении, пока не прекратится поглощение водорода. Катализатор отфильтровывают с отсосом и промывают этилацетатом. Концентрирование соединенных фильтратов и промывных растворов дает 4,265 г (97,8%) рац-2-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] гексил]-5-(4-этокси-4-оксобутокси)бензолпропионовой кислоты метилового эфира в виде масла.

Пример 52. Получение 2-(6-гидроксигексил)-5-(4-метокси-4-оксобутокси) бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Раствор 4,26 г (8,91 ммоль) рац - 2-[6-[(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] гексил] -5-(4-этокси-4- оксобутокси)бензолпропионовой кислоты метилового эфира, 0,16 г п-толуолсульфоновой кислоты моногидрата и 75 мл метанола перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 24 часов. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток растворяют в эфире. Эфирный раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и обрабатывают обычным образом, получая в результате масло. Это вещество подвергают пленочной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 1:1 гексан-этилацетат. Получают 2,0 г (59% ) 2-(6-гидроксигексил)-5-(4-метокси-4-оксобутокси) бензолпропионовой кислоты метилового эфира в виде бесцветного масла.

Пример 53. Получение 2-[6-[(метилсульфонил)окси]гексил]-5-(4- метокси-4-оксобутокси)бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 32, 2-(6-гидроксигексил)-5-(4-метокси-4-оксобутокси)бензолпропионовой кислоты метиловый эфир превращают в 2-[6-[(метилсульфонил)окси] гексил]-5-(4-метокси-4-оксобутокси) бензолпропионовой кислоты метиловый эфир, который представляет собой масло, практически с количественным выходом.

Пример 54. Получение 5-(3-карбоксипропокси)-2-[6-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1 -бензопиран-7-ил)окси]гексил]бензолпропионовой кислоты.

По методике примера 11 из 0,28 г (1,4 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-она и 0,64 г (1,4 ммоль) 2-[6-[(метилсульфонил)окси] гексил]-5-(4-метокси-4- оксобутокси)бензолпропионовой кислоты метилового эфира получают 5-(4-метокси-4-оксобутокси)-2-[6-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н -1-бензопиран-7-ил)окси]гексил] бензолпропионовой кислоты метиловый эфир с выходом 86,7% (0,69 г) в виде масла. Этот диэфир (1,21 ммоль) подвергают омылению 2 мл 3н. водного раствора гидроксида лития в 20 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в течение 24 часов. Обработка по методике примера 4 дает светло-коричневую маслянистую кислоту, которую подвергают пленочной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 95: 5: 1 хлороформ: метанол:уксусная кислота. Получают 0,6 г (91,8%) чистой 5-(3-карбоксипропокси)-2-[6-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил2Н-1-бензопира- н-7-ил)окси] гексил] бензолпропионовой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 119-120^oС.

Анализ для С₃₁H₄₀O₈.

Рассчитано, С 67,87; Н 7,46.

Найдено, С 68,69; Н 7,30.

Пример 55. Получение 5-(5-этокси-5-оксопентилокси)-2-гидроксибензолпропионовой кислоты этилового эфира.

Смесь 1,5 г (9,15 ммоль) 6-гидрокси-3,4-дигидрокумарина, 2,1 г (10 ммоль) этил-5-бромвалерата, 4,16 г (30 ммоль) безводного гранулированного карбоната калия и 15 мл N,N-диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение 23 часов. Полученную темно-коричневую суспензию разбавляют и промывают водой и рассолом. По окончании обычной обработки получают 2,32 г красно-оранжевого масла, которое подвергают хроматографии на 50 г силикагеля. Элюирование смесью 1:1 гексан:эфир дает 2,03 г желтого масла, которое представляет собой желаемый этиловый эфир 5-[(3,4-дигидро-2-оксо-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси] валериановой кислоты с примесями. Это вещество растворяют в 25 мл этанола и добавляют 52 мг п-толуолсульфоновой кислоты моногидрата. Полученный раствор перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 22,5 часов, а затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в эфире, и обрабатывают эфирный раствор обычным образом, получая янтарное масло. Это вещество подвергают хроматографии на 50 г силикагеля. Элюирование смесью 1:1 гексан:эфир дает 1,90 г (61,4%) 5-(5- этокси-5-оксопентилокси)-2-гидроксибензолпропионовой кислоты этилового эфира в виде бледно-желтого масла.

Пример 56. Получение 2-[(5-гидроксипентил)окси] -5-(5-метокси-5-оксопентилокси) бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Смесь 1,9 г (5,62 ммоль) 5-(5-этокси-5-оксопентилокси)-5- гидроксибензолпропионовой кислоты этилового эфира из предыдущего примера, 1,29 г (6,18 ммоль) 5-бромпентилацетата, 2,15 г (15,6 ммоль) безводного гранулированного карбоната калия и 15 мл диметилсульфоксида перемешивают при комнатной температуре в течение 18,5 часов. Полученную суспензию разбавляют и промывают водой и рассолом. Эфирный раствор обрабатывают по обычной методике, что дает 2,64 г бледно-желтого масла. Это вещество растворяют в 50 мл метанола и добавляют 0,1 г п-толуолсульфоновой кислоты моногидрата. Раствор перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 23 часов, а затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в эфире и промывают эфирный раствор насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, после чего обрабатывают обычным образом, получая 2,18 г масла. Это вещество подвергают хроматографии на 50 г силикагеля. Элюирование смесью 1:1 гексан:этилацетат дает 1,46 г (65,6%) 2-[(5-гидроксипентил)окси] -5-(5-метокси-5-оксопентилокси) бензолпропионовой кислоты метилового эфира в виде почти бесцветного масла.

Пример 57. Получение 2-[[5-[(метилсульфонил)окси]пентил]окси]-5-(5 -метокси-5-оксопентилокси)бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 32, превращают 2-[(5-гидроксипентил)окси]-5-(5метокси-5-оксопентилокси)бензолпропионовой кислоты метиловый эфир из предыдущего примера (1,46 г; 3,7 ммоль) в 2-[[5-[(метилсульфонил)окси]пентил]окси] -5-(5-метокси-5-оксопентилокси)бензолпропионовой кислоты метиловый эфир, который представляет собой масло, с практически количественным выходом.

Пример 58. Получение 5-(4-карбоксибутокси)-2-[5-[(3,4-дигидро-4-окси-8-пропил-2Н1-бензопиран-7-ил)окси] пентилокси] бензолпропионовой кислоты полугидрата.

По методике примера 11 из 0,28 г (1,4 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-она и 0,66 г (1,4 ммоль) 2-[[5-[(метилсульфонил)окси]пентил]окси] -5-(5-метокси-5-оксопентилокси)бензолпропионовой кислоты метилового эфира получают с выходом 61% в виде бесцветного твердого вещества 5-(5-метокси-5-оксопентилокси)-2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил -2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]пентилокси]бензолпропионовой кислоты метиловый эфир. Этот диэфир (0,85 ммоль) омыляют 3 мл 3н. водного раствора гидроксида лития в 20 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в течение 24 часов. Обработка, как в примере 4, дает кристаллическую кислоту, которую подвергают пленочной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 95: 5:1 хлороформ:метанол:уксусная кислота. Получают 0,44 г (93%) чистой 5-(4-карбоксибутокси)-2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1 -бензопиран-7-ил)окси] пентилокси] бензолпропионовой кислоты. Перекристаллизация из этилацетата дает 0,35 г (74%) бесцветного твердого вещества, т.пл. 138-139^oС.

Анализ для С₃₁H₄₀O₉.

Рассчитано, С 65,83; Н 7,13.

Найдено, С 66,19; Н 7,21.

Пример 59. Получение 2-гидрокси-6-[(5-гидроксипентил)окси] бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Смесь 1,17 г (7013 ммоль) 5-гидрокси-3,4-дигидрокумарина, 1,64 г (7,85 ммоль) 5-бромпентилацетата, 2,72 г (19,74 ммоль) безводного гранулированного карбоната калия и 18 мл диметилсульфоксида перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученную розовую суспензию разбавляют эфиром и промывают 3 раза водой и 1 раз насыщенным рассолом. После обычной обработки получают 0,76 г желтого масла. Промывные воды соединяют и подкисляют 6н. хлористоводородной кислотой. Обычная обработка эфиром дает 1,43 г вязкого красного масла. Соединяют эти нейтральный и кислый продукты, растворяют в 60 мл метанола, содержащих 0,11 г п-толуолсульфоновой кислоты, и раствор перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 20,5 часов. После удаления метанола при пониженном давлении остается масло, которое растворяют в эфире. Эфирный раствор промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия, а затем обрабатывают обычным образом, получая желтое масло. Это вещество очищают пленочной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:2 гексан:этилацетат. Получают 1,4 г (69,6%) 2-гидрокси-6-[(5-гидрокси-пентил)окси]бензолпропионовой кислоты метилового эфира в виде желтого вязкого масла.

Пример 60. Получение 6-[)5-гидроксипентил)окси]-2-[5-этокси-5-оксопентилокси) бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Смесь 2-гидрокси-6-[(5-гидроксипентил)окси] бензолпропионовой кислоты метилового эфира из предыдущего примера (1,4 г; 4,96 ммоль), 1,13 г (5,4 ммоль) этил-5-бромвалерата, 1,57 г (11,4 ммоль) безводного гранулированного карбоната калия и 12 мл диметилсульфоксида перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Полученную суспензию отфильтровывают с отсосом, а твердые продукты хорошо промывают этилацетатом. Фильтрат и промывные растворы соединяют и обрабатывают водой. Обработка эфиром по обычной методике дает маслянистый продукт, который очищают хроматографией на силикагеле. Элюирование смесью 1: 3 гексан: эфир дает 1,0 г (49,3%) 6-[(5-гидроксипентил)окси]-2-(5-этокси-5-оксопентилокси) бензолпропионовой кислоты метилового эфира в виде масла.

Пример 61. Получение 6-(5-этокси-5-оксопентилокси)-2-[[5-[(метилсульфонил)окси] пентил] оксибензолпропионовой кислоты метилового эфира.

По методике примера 32 превращают 6-[(5-гидроксипентил)окси] -2-(5-этокси-5-оксопентилокси)бензолпропионовой кислоты метиловый эфир из предыдущего примера (1,0 г, 2,43 ммоль) в 6-(5-этокси-5-оксопентилокси)-2-[[5-[(метилсульфонил)окси]пентил] окси]бензолпропионовой кислоты метиловый эфир, в виде масла, с выходом 84%

Пример 62. Получение 6-(4-карбоксибутокси)-2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8- пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси] пентилокси]бензолпропионовой кислоты.

Используя методику примера 11, из 0,2 г (1,0 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-она и 0,49 г (1,0 ммоль) 6-(5-этокси-5-оксопентилокси)-2-[[5-[(метилсульфонил)окси] пентил] -окси] бензолпропионовой кислоты метилового эфира получают 6-(5-этокси-5-о4сопентилокси)-2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-б- ензопиран-7-ил)окси]пентилокси]бензолпропионовой кислоты метиловый эфир с выходом 72% (0,43 г) в виде бесцветного твердого вещества. Этот диэфир (0,72 ммоль) омыляют действием 2 мл 3н. водного раствора гидроксида лития в 20 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в течение 24 часов. Обработка, как в примере 4, дает кристаллическую кислоту, которую подвергают пленочной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 95: 5: 1 хлороформ:метанол:уксусная кислота. Получают 0,35 чистого 6-(4-карбоксибутокси)-2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н -1-бензопиран-7-ил)окси]пентилокси]бензолпропионовой кислоты. Перекристаллизация из смеси этилацетат-гексан дает 0,22 г (55%) бесцветного твердого вещества, т. пл. 85-87^oС.

Анализ для С₃₁H₄₀O₉.

Рассчитано, С 66,89; Н 7,24.

Найдено, С 67,06; Н 7,35.

Пример 63. Получение 3-[[5-(ацетилокси)пентил]окси]бензальдегида.

Смесь 1,22 г (10 ммоль) 3-гидроксибензальдегида, 2,3 г (11 ммоль) 5-бромпентилацетата, 3,82 г (27,7 ммоль) безводного гранулированного карбоната калия и 25 мл диметилсульфоксида перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. Полученную коричневую суспензию разбавляют эфиром и промывают водой и насыщенным рассолом. После обычной обработки получают 2,59 г (100% ) 3-[[5-(ацетилокси)пентил] окси]бензальдегида в виде желтого масла, которое используют без дальнейшей очистки.

Пример 64. Получение (Е)-3-[3-[[5-(ацетилокси)пентил]окси]фенил]-2-пропеновой кислоты метилового эфира.

По методике примера 28 получают названное соединение с выходом 80% из 2,6 г (10,4 ммоль) 3-[[5-(ацетилокси)пентил]окси]бензальдегида и 4,0 г (12 ммоль) метил(трифенилфосфоранилиден)ацетата в виде твердого вещества, т.пл. 65-67^oС.

Пример 65. Получение 3-[[5-(ацетилокси)пентил]окси] бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

По методике примера 20, но используя в качестве растворителя метанол, гидрируют (Е)-3-[3-[[5-(ацетилокси)пентил] окси]фенил]-2-пропеновой кислоты метиловый эфир и получают 3-[[5-(ацетилокси)пентил]окси] бензолпропионовой кислоты метиловый эфир в виде бледно-желтого масла с выходом 97%

Пример 66. Получение 3-[(5-гидроксипентил)окси] бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 31, превращают 3-[[5-(ацетилокси) пентил] окси] бензолпропионовой кислоты метиловый эфир в 3-[(5-гидроксипентил)окси] бензолпропионовой кислоты метиловый эфир, в виде бесцветного масла, с выходом 61%

Пример 67. Получение 3-[[5-[(метилсульфонил)окси]пентил]окси] бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 32, превращают 3-[(5-гидроксипентил)окси]бензолпропионовой кислоты метиловый эфир из предыдущего примера в 3-[[5-[(метилсульфонил)окси] пентил]окси]бензолпропионовой кислоты метиловый эфир, который представляет собой масло, с количественным выходом.

Пример 68. Получение 3-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н -1-бензопиран-7-ил)окси]пентилокси]бензолпропионовой кислоты.

По методике примера 11 из 0,28 г (1,4 ммоль) 2,3-дигидро7-гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-она и 0,48 г (1,4 ммоль) 3-[[5-[(метилсульфонил)окси]пентил]окси]бензолпропионовой кислоты метилового эфира получают 3-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил2Н-1-бензопиран-7-ил)окси] пентилокси] - бензолпропионовой кислоты метиловый эфир с выходом 57% (0,37 г) в виде желтого масла. Этот диэфир (0,79 ммоль) омыляют действием 2 мл 3 н. водного раствора гидроксида лития в 20 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в течение 22 часов. Обработка, как в примере 4, дает кристаллическую 3-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н -1-бензопиран-7-ил)окси]пентилокси]бензолпропионовую кислоту. Перекристаллизация из смеси этилацетат-гексан дате 0,30 г (86%) бесцветного твердого вещества, т.пл. 124-125^oС.

Анализ для С₂₆H₃₂O₆.

Рассчитано, С 70,89; Н 7,32.

Найдено, C 70,94; H 7,32.

Пример 69. Получение 7-(фенилметокси)-8-фенилметил)-4Н-1-бензопиран4-она.

По методике примера 1 превращают 14,02 г (42,3 ммоль) 1-[2-гидрокси-4-(фенилметокси)-3-(фенилметил)фенил]этанона в 7-(фенилметокси)-8-(фенилметил)-4Н-1-бензопиран-4-он в виде бежевого твердого вещества с выходом 59% Образец для анализа получают в другом эксперименте перекристаллизацией из эфира, в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 108,5-109,5^oС.

Анализ для С₂₃H₁₈O₃.

Рассчитано, С 80,67; Н 5,30.

Найдено, С 8,52; Н 5,46.

Пример 70. Получение 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-(фенилметил) -4Н-1-бензопиран-4-она.

По методике примера 2 каталитически гидрируют 5,7 г (16,6 ммоль) 7-(фенилметокси)-8-(фенилметил)-4Н-1-бензопиран-4-она и получают 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-(фенилметил)-4Н-1- бензопиран-4-он в виде твердого вещества с выходом 45% Образец перекристаллизовывают из ацетонитрила, что дает бесцветное твердое вещество, т.пл. 176-176,5^oС.

Анализ для С₁₆H₁₄O₃.

Рассчитано, С 75,58; Н 5,55.

Найдено, С 75,34; Н 5,58.

Пример 71. Получение 2-[(5-гидроксипентил)окси]бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

По методике примера 31 превращают 2-[[5-(ацетилокси)пентил] окси]бензолпропионовой кислоты метиловый эфир в 2-[(5-гидроксипентил)-окси]бензолпропионовой кислоты метиловый эфир в виде бесцветного вязкого масла с выходом 91,5%

Пример 72. Получение 2-[[(5-[(метилсульфонил)окси]пентил]окси] бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

По методике примера 32 превращают с количественным выходом 2-[(5-гидроксипентил)окси]бензолпропионовой кислоты метиловый эфир в 2-[[5-[(метилсульфонил)окси] пентил]окси] бензолпропионовой кислоты метиловый эфир в виде бесцветного масла, которое используют без дополнительной очистки.

Пример 73. Получение 2-[5-[[3,4-дигидро-4-оксо-8-(фенилметил)-2Н-1- бензопиран-7-ил]окси]пентилокси]бензолпропионовой кислоты.

Используя методику примера 11, из 1,2 г (4,72 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-(фенилметил)-4Н-1-бензопиран-4-она и 1,64 г (4,76 ммоль) 2-[[5-(метилсульфонил)окси]пентил]окси] бензолпропионовой кислоты метилового эфира получают 2-[5-[[3,4-дигидро-4-оксо-8-(фенилметил)-2Н-1-бензопиран -7-ил] окси] пентилокси] бензолпропионовой кислоты метиловый эфир с выходом 91,5% (2,17 г) в виде желтого масла. Этот диэфир (4,32 ммоль) омыляют действием 6,5 мл 3н. водного раствора гидроксида лития в 21 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в течение 48 часов. Обработка, как в примере 4, дает 2-[5-[[3,4-дигидро-4-оксо-8-(фенилметил)-2Н-1 - бензопиран-7-ил] окси]пентилокси]бензолпропионовую кислоту в виде масла. Это вещество подвергают пленочной хроматографии на силикагеле, элюирование смесями этилацетат-гексан, и получают 1,0 г (47,6%) чистой кислоты в виде твердого вещества. Перекристаллизация из смеси этилацетатэфир дает бесцветное твердое вещество, т.пл. 117-118^oС.

Анализ для С₃₀H₃₂O₆.

Рассчитано, 73,75; Н 6,60.

Найдено, С 74,00; Н 6,61.

Пример 74. Получение (Е)-3-[2-[[5-(ацетилокси)пентил]окси]фенил] -2-пропеновой кислоты метилового эфира.

По методике примера 63 алкилируют 1,78 г (10 ммоль) метил-2-гидроксициннамата действием 2,3 г (11 ммоль) 5-бромпентилацетата и получают (Е)-3-[2-[[5-(ацетилокси)пентил] окси]фенил]-2-пропеновой кислоты метиловый эфир в виде бледно-желтого масла с количественным выходом. Неочищенный продукт используют без дополнительной очистки.

Пример 75. Получение (Е)-3-[2-[(5-гидроксипентил)окси]фенил]-2- пропеновой кислоты метилового эфира.

По методике примера 31 превращают 3,22 г (около 10 ммоль) неочищенного (Е)-3-[2-[[5-(ацетилокси)пентил] окси]фенил]-2 пропеновой кислоты метилового эфира в 2,27 г (86%) (Е)-3-[2-[(5 гидроксипентил)окси]фенил]-2-пропеновой кислоты метиловый эфир, который представляет собой бесцветное масло.

Пример 76. Получение (Е)-3-[2-[[5-[(метилсульфонил)окси]пентил]окси]-2- пропеновой кислоты метилового эфира.

По методике примера 32 превращают 1,09 г (4,13 ммоль) (Е)-3-[2-[(гидроксипентил)окси] фенил]-2-пропеновой кислоты метилового эфира в 1,37 г (97% ) (Е)-3-[2-[[5-[(метилсульфонил)окси] пентил]окси]фенил]-2- пропеновой кислоты метилового эфира, который представляют собой желтое масло.

Пример 77. Получение (Е)-3-[2-[5-[(5-оксо-2-(2-пропенил)-5,6,7,8- тетрагидро-1-нафталинил)окси]пентилокси]фенил]-2- пропеновой кислоты метилового эфира.

Смесь 1,37 г (4 ммоль) (Е)-3-[2-[[5-[(метилсульфонил)окси]- пентил]окси] фенил] -2-пропеновой кислоты метилового эфира, 0,81 г (4 ммоль) 5-оксо-2-(2-пропенил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталинила, 0,8 г (5,8 ммоль) безводного гранулированного карбоната калия, 0,08 мл TDA-1 и 25 мл толуола перемешивают при нагревании с дефлегмацией в течение 5,5 часов и при комнатной температуре в течение 12 часов. После обработки еще 0,3 г карбоната калия смесь перемешивают с дефлегмацией еще в течение 24 часов. Смесь охлаждают и разбавляют эфиром. Органическую фазу промывают водой и насыщенным рассолом и заканчивают обработку обычным образом, получая коричневое масло. Это вещество подвергают хроматографии на 58 г силикагеля. Элюирование смесью 1:1 гексан-эфир дает 1,72 г (96%) (Е)-3-[2-[5-[(5-оксо-2-(2-пропенил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталинилоксо- пентилокси]фенил]-2-пропеновой кислоты метилового эфира в виде желто-оранжевого масла.

Пример 78. Получение 2-[5-[(5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталинил)окси] пентилокси]бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Смесь 1,72 г (3,84 ммоль) (Е)-3-[2-[5-[(5-оксо-2-(2-пропенил-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталинил)окси] пентилокси]фенил]-2-пропеновой кислоты метилового эфира из предыдущего примера, 0,1 г 10% палладия на угле и 50 мл этилацетата перемешивают в атмосфере водорода до прекращения поглощения газа. Катализатор отфильтровывают с отсосом на цеолитовой подушке и отфильтрованную лепешку тщательно промывают этилацетатом. Концентрирование соединенных фильтрата и промывных растворов при пониженном давлении дает желтое масло, которое подвергают хроматографии на 50 г силикагеля. Элюирование смесью 4: 1 гексан-эфир дает 1,35 г (78%) 2-[5-[(5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталинил) окси]пентилокси]бензолпропионовой кислоты метилового эфира в виде бледно-желтого масла.

Пример 79. Получение 2-[5-[(5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1- нафталинил)окси]пентилокси]бензилпропионовой кислоты.

Метиловый эфир 2-[5-[(5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро -1-нафталинил)окси] пентилокси] бензолпропионовой кислоты из предыдущего примера (1,35 г; 2,99 ммоль) и 8 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия в 15 мл метанола перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 1,5 часов. После охлаждения раствор разбавляют водой и подкисляют 3н хлористоводородной кислотой. Обработка эфиром по обычной методике дает 1,3 г (100%) 2-[5-[(5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталинил)окси] пентилокси] бензолпропионовой кислоты в виде оранжевого масла.

Пример 80. Получение 2-[7-бромгептил)окси]-5-[[-этоксикарбонил)фенилкарбонил]бензолпропионовой кислоты этилового эфира.

Из 0,381 г (0,03 ммоль) 5-[[3-(этоксикарбонил)фенил] карбонил]-2-гидроксибензолпропионовой кислоты этилового эфира и 2,13 г (8,26 ммоль) 1,7-дибромгептана получают названное соединение в виде бесцветного масла с выходом 81,6% используя методику примера 21.

Анализ для С₂₈H₃₅BrO₆.

Рассчитано, С 61,43; Н 6,44; Br 14,60.

Найдено, С 61,82; Н 6,45; Вr 14,89.

Пример 81. Получение 5-[(3-карбоксифенил)карбонил]-2-[7-[(3,4-дигидро-4-оксо-8 -пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси] гептилокси] бензолпропионовой кислоты.

Из 0,153 (0,74 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н -1-бензопиран-4-она и 0,41 г (0,74 ммоль) 2-[(7-бромгептил)окси]-5-[[3-этоксикарбонил)фенил] карбонил] бензолпропионовой кислоты этилового эфира получают названное соединение (0,286 г, общий выход 77,8%) в виде белого твердого вещества, т. пл. 152-153^oC (перекристаллизация из смеси гексанэтилацетат), по методике примера 22.

Анализ для C₃₆H₄₀O₉.

Рассчитано, С 70,11; Н 6,54

Найдено: С 70,28; Н 6,84.

Пример 82. Получение 2-[(8-бромоктил)окси]-5-[[3-(этоксикарбонил)фенил] карбонил]бензолпропионовой кислоты этилового эфира.

Из 0,370 г (1,0 ммоль) 5-[[3-(этоксикарбонил)фенил) карбонил]-2-гидроксибензолпропионовой кислоты этилового эфира и 2,17 г (7,98 ммоль) 1,8-дибромоктана получают названное соединение в виде бесцветного масла с выходом 72,6% используя методику примера 21.

Анализ для С₂₉H₃₇BrO₆.

Рассчитано, С 62,03; Н 6,64; Br 14,23.

Найдено, С 62,06; Н 6,59; Br 14,38.

Пример 83. Получение 5-[(3-карбоксифенил)карбонил]-2-[8-[(3,4 -дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси] октилокси]октилокси]бензолпропионовой кислоты.

Из 0,128 г (0,62 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил4Н-1-бензопиран-4-она и 0,349 г (0,62 ммоль) 2-[(8-бромоктил)окси]-5-[[3-(этоксикарбонил)фенил] карбонил] бензолпропионовой кислоты этилового эфира получают названное соединение (0,232 г, общий выход 76,3%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 112-117^oС (перекристаллизация из смеси гексанэтилацетат), по методике примера 22.

Анализ для С₃₇H₄₂O₉.

Рассчитано, С 70,46; Н 6,71.

Найдено, С 69,94; Н 6,98.

Пример 84. Получение 2-[(5-бромпентил)окси) -5-[[4-этоксикарбонил)фенил] карбонил] бензопропионовой кислоты этилового эфира.

Из 0,484 г (1,31 ммоль) 5-[[4-(этоксикарбонил)фенил] карбонил]-2-гидроксибензолпропионовой кислоты этилового эфира и 2,4 г (10,44 ммоль) 1,5-дибромпентана получают названное соединение с выходом 72,6% в виде белого твердого вещества, т.пл. 76,5-78^oС, по методике примера 21.

Анализ для С₂₆H₃₁BrO₆.

Рассчитано, С 60,12; Н 6,02; Br 15,38.

Найдено, С 60,28; Н 6,00; Br 15,56.

Пример 85. Получение 5-[(4-карбоксифенил)карбонил]-2-[5- [(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси] пентилокси]бензолпропионовой кислоты.

Из 0,157 г (0,76 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н -1-бензопиран-4-она и 0,391 г (0,75 ммоль) 2-[(5-бромпентил)окси] -5-[[4-(этоксикарбонил)фенил] карбонил] бензолпропионовой кислоты этилового эфира получают названное соединение (0,240 г; общий выход 63,6%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 175-177^oС (перекристаллизация из смеси гексанэтилацетат), по методике примера 22.

Анализ для С₃₄H₃₅O₉

Рассчитано, С 69,37; Н 6,17

Найдено, С 69,36; Н 6,26.

Пример 86. Получение 4-[(5-бромпентил)окси] -3-(3-этокси-3- оксопропил)--оксобензолвалериановой кислоты этилового эфира.

Из 0,332 г (0,99 ммоль) 3-(3-этокси-3-оксопропил) -4-гидрокси-d-оксобензолвалериановой кислоты этилового эфира и 1,16 г (5,04 ммоль) 1,5-дибромпентана получают названное соединение с выходом 85,7% в виде белого твердого вещества, т.пл. 48-49^oС, по методике примера 21.

Анализ для С₂₃H₃₃BrO₆

Рассчитано, С 56,91; Н 6,85; Br 16,64

Найдено, С 56,59; Н 6,83; Br 16,76.

Пример 87. Получение 3-(2-карбоксиэтил)-4-[5-[(3,4 -дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси] пентилокси]-d-оксобензолпропионовой кислоты.

Из 0,1355 г (0,66 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил4Н-1-бензопиран-4-она и 0,31 г (0,64 ммоль) 4-[(5-бромпентил)окси]-3-(3-этокси-3-оксопропил)-d-оксобензолвалериановой кислоты этилового эфира получают названное соединение (0,190 г; общий выход 62,8%) в виде белого твердого вещества, т. пл. 151-153,5^oС (перекристаллизация из смеси гексанэтилацетат), по методике примера 22.

Анализ для С₃₁H₃₈O₉

Рассчитано, С 67,13; Н 6,91.

Найдено, С 66,81; Н 6,99.

Пример 88. Получение 4-[5-бромпентил)окси]-3-(3-этокси-3-оксопропил) -g-оксобензолмасляной кислоты этилового эфира.

Из 0,458 г (1,42 ммоль) 3-(3-этокси-3-оксопропил)-4-гидрокси -g-оксобензолмасляной кислоты этилового эфира и 1,65 г (7,29 ммоль) 1,5-дибромпентана получают названное соединение с выходом 80,6% в виде белого твердого вещества, т.пл. 40-41^oС, по методике примера 21.

Анализ для С₂₂H₃₁BrO₆

Рассчитано, С 56,06; Н 6,63; Br 16,95.

Найдено, С 55,78; Н 6,60; Br 17,05.

Пример 89. Получение 3-(2-карбоксиэтил)-4-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8- пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]пентилокси]-g- оксобензолмасляной кислоты.

Из 0,156 г (0,76 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил4Н-1-бензопиран-4-она и 0,357 г (0,76 ммоль) 4-[(5-бромпентил)окси]-3-(3-этокси-3-оксопропил)-g-оксобензолмасляной кислоты этилового эфира получают названное соединение (0,237 г; общий выход 63,8%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 181,5-184^oС (перекристаллизация из смеси этанолэтилацетат), по методике примера 22.

Анализ для С₃₀H₃₆O₉

Рассчитано, С 66,05; Н 6,71

Найдено, С 66,69; Н 6,76.

Пример 90. Получение 2-метокси-5-(1-оксо-1Н-2-бензопиран-3-ил) бензолпропионовой кислоты этилового эфира, 2-гидрокси-5-(1-оксо-1Н-2-бензопиран-3-ил) бензолпропионовой кислоты этилового эфира и 5-[[2-(2-этокси-2-оксоэтил)фенил] карбонил]-2-метоксибензолопропионовой кислоты этилового эфира.

Смесь 6,41 г (39,53 ммоль) гомофталевого ангидрида, 8,21 г (39,42 ммоль) 2-метоксибензолпропионовой кислоты этилового эфира, 21,03 г (0,158 моль) хлорида алюминия и 75 мл сухого метиленхлорида перемешивают и нагревают на масляной бане, в которой поддерживают температуру около 45^oС в течение 21 часа. Смесь охлаждают до комнатной температуры, а затем выливают на дробленый лед. Добавляют водную серную кислоту (3 н. 150 мл) и экстрагируют смесь три раза эфиром. Соединенные эфирные растворы дважды промывают водой и три раза насыщенным раствором бикарбоната натрия (органическую фазу отбрасывают). После охлаждения на ледяной бане водную щелочную фазу подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой и полученный раствор экстрагируют один раз эфиром и дважды этилацетатом. Органические экстракты соединяют и обрабатывают обычны образом, получая 12,61 г белого твердого остатка. Это вещество растворяют в 500 мл этанола и добавляют концентрированную серную кислоту (8 мл). Полученную смесь нагревают с дефлегмацией в течение 5,7 часов, а затем охлаждают до комнатной температуры. Большую часть растворителя удаляют при давлении. Остаток растворяют в этилацетате и обрабатывают по обычной методике (органический раствор дополнительно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия). Сырой продукт очищают пленочной хроматографией на 500 г силикагеля, элюируя смесью гексан-этилацетата (4:1, затем 2: 1), и получают менее полярную фракцию (6,55 г) и более полярную фракцию (2,34 г). Кристаллизация менее полярной фракции из этанола дате 2,42 г 2-метокси-5-(1-оксо-1Н-2-бензопиран-3-ил)бензолпропионовой кислоты этилового эфира в виде бесцветных игл, т.пл. 105-105,5^oС.

Анализ для С₂₁H₂₀О₅

Рассчитано, С 71,58; Н 5,72.

Найдено, С 71,59; Н 5,71.

Из оставшегося маточника (4,13 г) 1,3 г далее очищают пленочной хроматографией на 100 г силикагеля, элюируя смесью гексан-этилацетат (4:1) и получают 1,26 г 5-[[2-(2-этокси-2-оксоэтил)фенил]карбонил]-2- метоксибензолпропионовой кислоты этилового эфира в виде бесцветного масла.

Анализ для С₂₃H₂₆O₆

Рассчитано, С 69,33; Н 6,58

Найдено, С 69,29; Н 6,55.

Аналогичным образом кристаллизация более полярной фракции из этанола дает 0,56 г 2-гидрокси-5-(1-оксо-1Н-2-бензопиран-3-ил) бензолпропионовой кислоты эфира в виде твердого вещества грязно-белого цвета, т.пл. 179-180^oC.

Анализ для С₂₀H₁₈O₅

Рассчитано, С 71,00; Н 5,36.

Найдено, С 70,78; Н 5,33.

Пример 91. Получение 2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1- бензопиран-7-ил)окси] пентилокси)-5-(1-оксо-1Н-2-бензопиран-3-ил) бензолпропионовой кислоты этилового эфира.

Смесь 0,352 г (0,99 ммоль) 7-[(5-бромпентил)окси]-2,3-дигидро-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-она, 0,346 г (1,02 ммоль) 2-гидрокси-5-(1-оксо-1Н-2-бензопиран-3-ил) бензолпропионовой кислоты этилового эфира, 0,574 г (4,15 ммоль) безводного гранулированного карбоната калия и 20,9 мл 2-бутанона перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 45 часов. Полученную суспензию отфильтровывают с отсосом и твердые продукты тщательно промывают этилацетатом. Фильтрат и промывные растворы соединяют и концентрируют в вакууме, а остаток очищают пленочной хроматографией на 75 г силикагеля, элюируя смесью гексан-этилацетат (3:1), и получают 0,352 г (58,1%) названного соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 143,5-144^oС.

Анализ для С₃₇H₄₀O₈

Рассчитано, С 72,53; Н 6,58.

Найдено, С 72,68; H 6,47.

Пример 92. Получение 5-[2-(2-карбоксифенил)-1-оксоэтил]-2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2- Н-1-бензопиран-7-ил)окси]пентилокси]бензолпропионовой кислоты.

Смесь 0,145 г (0,24 ммоль) 2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н -1-бензопиран-7-ил)окси]пентилокси] -5-(1-оксо-1Н-2-бензопиран3-ил)бензолпропионовой кислоты этилового эфира в 5 мл тетрагидрофурана и 5 мл воды обрабатывают 29,8 мг (0,71 ммоль) моногидрата гидроксида лития и перемешивают 47 часов. Смесь, полученную после подкисления 16 мл 3н. водной серной кислотой, обрабатывают обычным образом. Сырой продукт кристаллизуют из смеси гексан-этилацетат и получают 0,114 г (79,6%) названного соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 178-182^oС.

Анализ для С₃₅H₃₈O₉

Рассчитано, С 69,75; Н 6,36.

Найдено, С 69,66; Н 6,25.

Пример 93. Получение 5-[[2-(2-этокси-2-оксоэтил)фенил] карбонил] -2-гидрокси-бензолпропионовой кислоты этилового эфира.

Смесь 1,07 г (2,69 ммоль) 5-[[2-(2-этокси-2-оксоэтил)фенил]-карбонил] -2-метоксибензолпропионовой кислоты этилового эфира и 3,63 г (31,41 ммоль) пиридина гидрохлорида нагревают при 220-260^oС в течение 40 минут, а затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют водную 3н серную кислоту (40 мл) и смесь обрабатывают этилацетатом по обычной методике. Сырой продукт растворяют в 150 мл этанола. К этому раствору добавляют 3 мл тионилхлорида и нагревают полученный раствор с дефлегмацией в течение 16 часов. Растворитель удаляют в вакууме и очищают сырой продукт пленочной хроматографией на 120 г силикагеля, элюируя смесью гексанэтилацетата (3:1). Это дает 0,469 г (45,4%) названного соединения в виде бледно-желтого масла.

Пример 94. Получение 2-[(5-бромпентил)окси] -5-[[2-(2-этокси-2-оксоэтил)фенил]карбонил] бензолпропионовой кислоты этилового эфира.

Из 0,436 г (1,13 ммоль) 5-[[2-(2-этокси-2-оксоэтил)фенил]карбонил]-2- гидроксибензолпропионовой кислоты этилового эфира и 6,80 г (29,57 ммоль) 1,5-дибромпентана получают названное соединение в виде бледно-желтого масла с выходом 74% по методике примера 21.

Анализ для С₂₇H₃₃BrO₆

Рассчитано, С 60,79; Н 6,24; Br 14,98.

Найдено, С 60,38; Н 6,21; Br 15,14.

Пример 95. Получение 5-[[2-(карбоксиметил)фенил]карбонил]-2-[5-[(3,4 -дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси] пентилокси]бензолпропионовой кислоты.

Из 0,153 г (0,74 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-она и 0,394 г (0,74 ммоль) 2-[(5-бромпентил)окси]-5-[[2-(2-этокси-2-оксоэтил) фенил] карбонил]бензолпропионовой кислоты этилового эфира получают названное соединение (0,103 г, общий выход 26,7%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 105-108,5^oС (перекристаллизация из смеси гексан-этилацетат), по методике примера 22.

Анализ для С₃₅H₃₈O_O

Рассчитано, С 69,75; Н 6,36.

Найдено, С 69,69; Н 6,45.

Пример 96. Получение 5-[[3-(этоксикарбонил)фенил]карбонила]-2- [[(трифторметил)сульфонил]окси]бензолпропионовой кислоты этилового эфира.

К раствору 8,50 г (22,95 ммоль) 5-[[3-(этоксикарбонил)фенил]карбонил]-2-гидроксибензолпропионовой кислоты этилового эфира в 20 мл пиридина, охлажденному на ледяной бане, медленно добавляют 4,2 мл (24,97 ммоль) трифторметансульфонового ангидрида. После перемешивания в течение 43 часов реакционную смесь обрабатывают 100 мл воды и далее обычным образом. Полученный сырой продукт очищают пленочной хроматографией на 600 г силикагеля, элюирование смесью гексан-этилацетат (4: 1). Это дает 10,09 г (87,5%) названного соединения в виде бесцветного масла.

Анализ для С₂₂H₂₁F₄O₈S

Рассчитано, С 52,59; Н 4,21; F 11,34; S 6,38.

Найдено, C 52,55; H 4,20; F 11,10; S 6,68.

Пример 97. Получение (Z)-5-[[3-(этоксикарбонил)фенил]карбонил]-2- (6-гидрокси-1-гексил)бензолпропионовой кислоты этилового эфира и (Е)-5-[[3-этоксикарбонил)фенил] карбонил] -2-(6-гидрокси-1 -гексенил)бензолпропионовой кислоты этилового эфира.

Смесь 1,78 г (3,55 ммоль) 5-[[3-(этоксикарбонил)фенил]карбонил]-2-[[(трифторметил)сульфонил] окси]бензолпропионовой кислоты этилового эфира, 1,476 г (3,73 ммоль) (Е/Z)-три-н-бутил-(6-гидрокси-1-гексенил)станната, 0,456 г (10,76 ммоль) хлорида лития, 0,24 г (0,21 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия, нескольких кристаллов 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола и 20 мл диоксана перемешивают и нагревают с дефлегмацией всего в течение 2,75 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь обрабатывают 2 мл пиридина и 4 мл раствора фтористого водорода в пиридин/тетрагидрофуране (около 1,2 н.) и продолжают перемешивать в течение ночи. Смесь обрабатывают 200 мл эфира, отфильтровывают через цеолитовую подушку и обрабатывают по обычной методике. Сырой продукт очищают пленочной хроматографией на 200 г силикагеля, элюируя смесью гексан-этилацетат (2:1). Это дает 0,17 г (10,6%) (Z)-5-[[3-(этоксикарбонил)фенил]карбонил]-2-(6-гидрокси-1-гексенил) бензолпропионовой кислоты этилового эфира в виде бесцветного масла. Дальнейшее элюирование дает 0,516 г (32,2%) смеси фракций, за которой следует 0,789 г (49,2%) (Е)-5-[[3-(этоксикарбонил)фенил] карбонил] -2-(6-гидрокси-1-гексенил)бензолпропионовой кислоты этилового эфира в виде белого твердого вещества, т.пл. 58-50^oС.

Анализ для С₂₇H₃₂O₆

Рассчитано, С 71,66; Н 7,13.

Найдено, С 71,48; Н 7,11.

Пример 98. Получение 2-(6-бромгексил)-5-[[3-(этоксикарбонил)фенил] карбонил]бензолпропионовой кислоты этилового эфира.

К раствору 0,686 г (1,52 ммолm) смеси (Е/Z)-5-[[3-(этоксикарбонил)фенил] карбонил] -2-(6-гидрокси-1 -гексенил)бензолпропионовой кислоты этилового эфира в 5 мл этанола и 5 мл этилацетата добавляют 110 мг катализатора 10% Pd/C, и гидрируют смесь при атмосферном давлении до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода. Смесь отфильтровывают через цеолит, отфильтрованную подушку тщательно промывают этилацетатом, фильтрат и промывные растворы соединяют и концентрируют в вакууме, что дает 0,563 г насыщенного продукта. К нему добавляют 0,822 г (2,48 ммоль) тетрабромида углерода, 0,65 г (2,48 ммоль) трифенилфосфина и 10 мл эфира, и смесь перемешивают в течение ночи. Смесь отфильтровывают через цеолит, отфильтрованную лепешку тщательно промывают эфиром и соединенный фильтрат и промывные растворы концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают пленочной хроматографией на 50 г силикагеля, элюируя смесью гексан-этилацетат (6: 1), и получают 0,486 г (общий выход 61,9%) названного соединения в виде бесцветного масла.

Анализ для С₂₇H₃₃BrO₆ Рассчитано, С 62,67; Н 6,43; Br 15,42.

Найдено, С 62,43; Н 6,43; Br 15,18.

Пример 99. Получение 5-[(3-карбоксифенил)карбонил]-2- [6-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2H-1-бензопиран-7-ил) окси] гексил] бензолпропионовой кислоты.

Из 0,169 г (0,82 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-она и 0,425 г (0,82 ммоль) 2-(6-бромгексил)-5-[[3-(этоксикарбонил)фенил] карбонил] бензолпропионовой кислоты этилового эфира получают названное соединение (0,157 г; общий выход 34,7%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 137-139^oС (перекристаллизация из смеси гексанэтилацетат), следуя методике примера 22.

Анализ для С₃₅H₃₈O₈

Рассчитано, С 71,66; Н 6,53.

Найдено, C 71,25; Н 6,89.

Пример 100. Получение (Е)-2-(6-бром-1-гексенил)-5-[[3-(этоксикарбонил)фенил] -карбонил]бензолпропионовой кислоты этилового эфира.

Из 0,660 г (1,46 ммоль) (Е)-5-[[3-(этоксикарбонил)фенил]карбонил]-2-(6-гидрокси-1-гексенил) бензолпропионовой кислоты этилового эфира получают названное соединение (0,667 г; 88,8%) в виде бесцветного масла по методике примера 98, опустив, однако, стадию гидрирования.

Пример 101. Получение (Е)-5-[(3-карбоксифенил)карбонил]-2-[6-[(3,4-дигидро -4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]-1- гексинил]бензолпропионовой кислоты.

Из 0,242 г (1,17 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н - 1-бензопиран-4-она и 0,604 г (1,17 ммоль) (Е)-2-(6-бром-1-гексинил)-5-[[3-(этоксикарбонил)фенил] карбонил] бензолпропионовой кислоты этилового эфира получают названное соединение (97 мг; общий выход 15,8%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 105-109^oС (перекристаллизация из смеси гексанэтилацетат), по методике примера 22.

Анализ для С₃₅H₃₆O₈

Рассчитано, С 71,90; Н 6,21.

Найдено, С 71,61; Н 6,16.

Пример 102. Получение 2-[(5-гексинил)окси]бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Смесь 0,98 г (10 ммоль) 5-гексин-1-ола, 1,98 г (11 ммоль) 2-гидроксибензолпропионовой кислоты метилового эфира, 2,88 г (11 ммоль) трифенилфосфина, 1,91 г (11 ммоль) диэтилазодикарбоксилата и 220 мл сухого тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 100 часов, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают со смесью гексан-эфир (9: 1). Твердые продукты отфильтровывают с отсосом и промывают той же смесью растворителей. Фильтрат и промывные растворы соединяют и концентрируют в вакууме. Пленочная хроматография остатка на силикагеле, элюирование смесью гексан-эфир (9:1), дает 2 г (77%) 2-[(5-гексинил)окси]бензолпропионовой кислоты метилового эфира в виде бесцветного масла.

Пример 103. Получение 2,3-дигидро-8-пропил-7-[[(трифторметил)сульфонил] окси]-4Н-1-бензопиран-4-она.

Раствор 0,824 г (4 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8- пропил-4Н-1-бензопиран-4-она и 4 мл сухого пиридина в 20 мл дихлорметана перемешивают при охлаждении до 0^oС пока по каплям добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (1,69 г; 6 ммоль). Раствор перемешивают при 0^oС в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 2 часов. После повторного охлаждения реакционную смесь обрабатывают еще 0,5 мл (3 ммоль) трифторметансульфонового ангидрида и продолжают перемешивать при 0^oС в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выдерживают при 0-5^oС в течение ночи, после чего выливают в холодную 3 н. хлористоводородную кислоту. Обработка эфиром по обычной методике (органический экстракт дополнительно промывают насыщенным раствором бикаробната натрия) дает маслянистый продукт, который подвергают пленочной хроматографии на силикагеле. Элюирование смесью гексан-эфир (1:1) дает 1,14 г (84%) 2,3-дигидро-8-пропил-7-[[(трифторметил) сульфонил]окси]-4Н-1-бензопиран-4-она в виде желтого масла.

Пример 104. Получение 2-[6-(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)-5- гексанилокси]бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Смесь 1,14 г (3,37 ммоль) 2,3-дигидро-8-пропил-7- [[(трифторметил)сульфонил] окси] -4Н-1-бензопиран-4-она, 0,94 г (3,62 ммоль) 2-[(5-гексинил)окси]бензолпропионовой кислоты метилового эфира, 4,9 мл сухого триэтиламина, 0,187 г (0,28 ммоль) дихлорбис-(трифенилфосфин) палладия (II) и 21 мл сухого диметилформамида перемешивают и нагревают при 100^oС в течение 3 часов. Смесь охлаждают, выливают в ледяную воду и обрабатывают эфиром по обычной методике. Оранжево-красный маслянистый остаток подвергают пленочной хроматографии на силикагеле. Элюирование смесью гексан-эфир (1:1) дает 1,25 г (83%) 2-[6-(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)-5 -гексинилокси] бензолпропионовой кислоты метилового эфира в виде желтого масла.

Пример 105. Получение 2-[6-(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1- бензопиран-7-ил)гексилокси]бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Проводят каталитическое гидрирование метилового эфира 2-[6-(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7 -ил)-5-гексинилокси] бензолпропионовой кислоты метилового эфира в метаноле по методике примера 51. Получают 2-[6-(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил) гексилокси]бензолпропионовой кислоты метиловый эфир в виде бесцветного масла с выходом 86%

Пример 106. Получение 2-[6-(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7- ил)гексилокси]бензолпропионовой кислоты.

Смесь 0,65 г (1,44 ммоль) 2-[6-(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил -2Н-1-бензопиран-7-ил)гексилокси] бензолпропионовой кислоты метилового эфира, 2 мл 3 н. водного раствора гидроксида лития и 30 мл тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, а затем концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют водой и экстрагируют 3 раза эфиром (эфирные экстракты отбрасывают). Водный щелочной раствор подкисляют 3 н. хлористоводородной кислотой и обрабатывают эфиром обычным образом. Маслянистый остаток подвергают хроматографии на силикагеле. Элюирование смесью толуол-этилацетата 2: 1, содержащей уксусную кислоту, дает 0,5 г (79,3%) 2-[6-(3,4-дигидро-4-оксо-8- пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)гексилокси] бензолпропионовой кислоты в виде вязкого бесцветного масла.

Анализ для С₂₇H₃₄O₅

Рассчитано, С 73,94; Н 7,81.

Найдено, С 73,83; Н 7,69.

Пример 107. Получение 2-[6-(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н -1-бензопиран-7-ил) гексинилокси]бензолпропионовой кислоты.

Образец (0,5 г; 1,12 ммоль) 2-[6-(3,4-дигидро-4-оксо-8- пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)гексилокси] бензолпропионовой кислоты метилового эфира из примера 104 омыляют по методике примера 105. Сырой кислый продукт очищают пленочной хроматографией на силикагеле; элюирование смесью толуол-этилацетат, содержащей 2% уксусной кислоты, и перекристаллизация из ацетонитрила дает 2-[6-(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1 -бензопиран-7-ил)гексинилокси] бензолпропионовую кислоту в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 82-92^oС.

Пример 108. Получение (Е)-3-[2-[(5-бромпентил)окси]фенил]-2- пропеновой кислоты метилового эфира.

Смесь 0,64 г (3,59 ммоль) метил-2-гидроксициннамата, 6,6 г (28,7 ммоль) 1,5-дибромпентана, 2 г (14,5 ммоль) безводного гранулированного карбоната калия и 25 мл ацетонитрила перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 24 часов. Полученную суспензию охлаждают, разбавляют эфиром и отфильтровывают с отсосом. Твердые продукты хорошо промывают эфиром. Фильтрат и промывные растворы соединяют и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый остаток подвергают пленочной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан-эфир (5: 1), и получают 1 г (85%) (Е)-3-[2-[(5-бромпентил)окси]фенил2-пропеновой кислоты метилового эфира в виде твердого вещества.

Пример 109. Получение (E)-3-[2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо -8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]пентилокси]фенил]-2-пропеновой кислоты.

По методике примера 4 из 0,5 г (1,5 ммоль) (Е)-3-[2-[(5-бромпентил)окси] фенил] -2-пропеновой кислоты метилового эфира и 0,3 г (1,45 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-она получают (Е)-3-[2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил) окси] пентилокси]фенил] -2-пропеновую кислоту с общим выходом 24% после очистки пленочной хроматографией (силикагель, хлороформ-метанол-уксусная кислота) и перекристаллизации из ацетонитрила в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 123-126^oС.

Анализ для С₂₆H₃₀₆

Рассчитано, С 71,23; Н 6,84.

Найдено, С 71,01; Н 6,87.

Пример 110. Получение рац-4-[3-формил-4-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] гексил]фенокси]масляной кислоты этилового эфира.

Образец (1,2 г; 2,88 ммоль) рац-4-[3-формил-4-[6- [тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] -1-гексин-1-ил] фенокси] масляной кислоты этилового эфира из примера 49 гидрируют в этилацетате, используя 80 мг 10% палладия на угле, при комнатной температуре при давлении водорода 1 атмосфера. По окончании восстановления катализатор отфильтровывают с отсосом и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Получают рац-4-[3-формил-4-[6- [(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]гексил]фенокси]масляной кислоты этиловый эфир в виде бледно-желтого масла с количественным выходом.

Пример 111. Получение рац-(Е)-4-[3-(3-метокси-3-оксо-1-пропенил)-4-[6 -[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] гексил] фенокси]масляной кислоты этилового эфира.

По методике примера 28 из 1,2 г (2,88 ммоль) рац-4-[3-формил-4-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил) окси] гексил]фенокси]масляной кислоты этилового эфира из предыдущего примера и 1,12 г (3,36 ммоль) метил(трифенилфосфоранилиден)ацетата получают рац-(Е)-4-[3- (метокси-3-оксо-1-пропенил)-4-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил) окси] гексил] фенокси]масляной кислоты этиловый эфир с выходом 66% (0,9 г) в виде бесцветного масла.

Пример 112. Получение (Е)-4-[4-(6-гидроксигексил) -3-(3-метокси-3-оксо-1-пропенил)фенокси]масляной кислоты метилового эфира.

По методике примера 52 превращают рац-(Е)-4-[3-(3-метокси-3 -оксо-1-пропенил)4-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] гексил]фенокси]масляной кислоты этиловый эфир (0,9 г; 1,89 ммоль) в (Е)-4- [4-(6-гидроксигексил)-3-(3-метокси-3-оксо-1-пропенил)фенокси] масляной кислоты метиловый эфир, который представляет собой бледно-желтое масло, с выходом 92% (0,66 г).

Пример 113. Получение (Е)-4-[3-(3-метокси-3-оксо-1-пропенил)-4-[6 -[(метил-сульфонил)окси]гексил]фенокси]масляной кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 32, превращают (Е)-4-[4-(6-гидроксигексил)-3-(3-метокси-3-оксо-1-пропенил) фенокси] масляной кислоты метиловый эфир (0,66 г; 1,74 ммоль) в (Е)-4-[3-(3- метокси-3-оксо-1-пропенил)-4-[6-[(метилсульфонил)окси] гексил] фенокси] масляной кислоты метиловый эфир, который представляет собой бледно-желтое масло, с выходом 96% (0,76 г).

Пример 114. Получение (Е)-4-[3-(2-карбоксиэтенил)-4- [6-[3,4-дигидро-4- оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси] гексил]фенокси]масляной кислоты.

Используя методику примера 11, из 0,26 г (1,3 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-она и 0,76 г (1,3 ммоль) (Е)-4-[3-(3-метокси-3-оксо-1-пропенил)-4-[6-[(метилсульфонил) окси] фенокси] масляной кислоты метилового эфира получают (Е)-4-[3-(2-карбоксиэтенил)-4-[6-[(3,4-дигидо-4-оксо-8-пропил-2Н-1- бензопиран-7-ил)окси] гексил] фенокси] масляной кислоты метиловый эфир с выходом 95% (0,36 г) в виде бесцветного масла, которое кристаллизуется при состоянии. Перекристаллизация из смеси этилацетат-гексан дает 0,51 г (69%) бесцветного твердого вещества, т.пл. 65-66^oС. 0,2 г (0,35 ммоль) полученного таким образом диэфира омыляют действием 2 мл 3 н. водного раствора гидроксида лития в 10 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в течение 22 часов. Обработка, как в примере 4, дает сырую кислоту, которую очищают хроматографией на силикагеле (смесь толуол-этилацетат, содержащая 2% уксусной кислоты) и перекристаллизацией из ацетонитрила. Получают 0,1 г (53% ) (Е)-4-[3-(2-карбоксиэтенил)-4-[6-[3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н -1-бензопиран-7-ил)окси] гексил]фенокси]масляную кислоту в виде грязно-белого твердого вещества, т.пл. 140-143^oС.

Анализ для С₃₁H₃₈O₈

Рассчитано, С 69,14; Н 7,06.

Найдено, С 68,83; Н 7,11.

Пример 115. Получение 1-[2-гидрокси-4-(фенилметокси)-3- пентилфенил]этанона.

Смесь 3,11 г (14 ммоль) 2,4-дигидрокси-3-пентилацетофенона, 1,67 мл (14 ммоль) бензилбромида, 7,73 г (56 ммоль) безводного гранулированного карбоната калия и 31 мл N,N-диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней, а затем концентрируют в вакууме. Остаток подвергают пленочной хроматографии на силикагеле, элюируя смесями гексанэфир. Получают 1,42 г (32,5%) 1-[2-гидрокси-4-(фенилметокси)-3-пентилфенил]этанона в виде твердого вещества. Образец перекристаллизовывают из смеси эфир-гексан, получая бесцветное твердое вещество, т.пл. 61-62^oС.

Анализ для С₂₀H₂₄O₃

Рассчитано, С 76,90; Н 7,74.

Найдено, С 76,73; Н 7,76.

Пример 116. Получение 7-(фенилметокси)-8-пентил-4Н-1-бензопиран-4-она.

Используя методику примера 1, превращают 1,4 (4,48 ммоль) 1-[2-гидрокси-4-(фенилметокси)-3-пентилфенил] этанона в 7-(фенилметокси)-8-пентил-4Н-1-бензопиран-4-он, который представляет собой твердое вещество бежевого цвета, с выходом 55% Образец для анализа получают перекристаллизацией из эфира в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 65,5-67^oС.

Анализ для С₂₁H₂₂O₃

Рассчитано, С 78,26; Н 6,83.

Найденo, С 77,99; Н 6,92.

Пример 117. Получение 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пентил-4Н-1-бензопиран-4- она.

Используя методику примера 2, каталитически гидрируют 3,22 г (10 ммоль) 7-(фенилметокси)-8-пентил-4Н-1-бензопиран-4-она и получают 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пентил-4Н-1-бензопиран-4-он в виде твердого вещества с выходом 66% Образец перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают бесцветное твердое вещество, т.пл. 132-133,5^oС.

Анализ для С₁₄H₁₈O₃

Рассчитано, С 71,77; Н 7,24

Найдено, С 71,71; Н 7,67.

Пример 118. Получение 2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пентил-2Н-1- бензопиран-7-ил)окси]пентилокси]бензолпропионовой кислоты.

Используя методику примера 11, из 1,25 г (5,34 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пентил-4Н-1-бензопиран-4-она и 1,64 г (4,76 ммоль) 2-[5-[[(метилсульфонил)окси] пентил] окси] бензолпропионовой кислоты метилового эфира (из примера 72) получают 2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пентил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси] пентилокси] бензолпропионовой кислоты метиловый эфир с выходом 98% (2,52 г) в виде бледно-желтого масла. Этот диэфир (5,18 ммоль) омыляют действием 7,8 мл 3 н. водного раствора гидроксида лития в 25 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в течение 48 часов. Обработка, как в примере 4, дает 2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пентил-2Н-1-бензопиран7-ил)окси] пентилокси] - бензолпропионовую кислоту в виде масла. Это вещество подвергают пленочной хроматографии на силикагеле, элюируя смесями этилацетат-гексан, и получают 0,69 г (28,5%) чистой кислоты в виде твердого вещества. Перекристаллизация из ацетонитрила дает бесцветное твердое вещество, т. пл. 86-87^oС.

Анализ для С₂₈H₃₆O₆

Рассчитано, С 71,70; Н 7,68.

Найдено, С 71,30; Н 7,64.

Пример 119. Получение трифторметансульфоновой кислоты 2-оксо-2Н-1-бензопиран-5-ильного эфира.

Смесь 1,62 г (10 ммоль) 5-гидроксикумарина и 10 мл сухого пиридина в 25 мл дихлорметана перемешивают на ледяной бане при добавлении по каплям 4,5 г (16 ммоль) трифторметансульфонового ангидрида. Смесь перемешивают на холоду в течение 30 минут, затем оставляют нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 30 минут, после чего выливают в 3 н. хлористоводородную кислоту. Обработка эфиром по обычной методике дает твердое вещество желтого цвета. Пленочная хроматография на силикагеле, элюирование смесью гексан-этилацетата (1:1) дает 2,6 г (88,4%) трифторметансульфоновой кислоты 2-оксо-2Н-1-бензолпиран-5-ильного эфира в виде грязно-белого твердого вещества, т.пл. 104-105^oС.

Анализ для С₁₀H₅F₃O₅S

Рассчитано, С 40,83; Н 1,71.

Найдено, С 40,65; Н 1,59.

Пример 120. Получение рац-5-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] -1- гексинил]-2Н-1-бензопиран-2-она.

Смесь 1,47 г (5 ммоль) трифторметансульфоновой кислоты 2-оксо-2Н-1-бензопиран-5-ильного эфира, 1,0 г (5,5 ммоль) рац-6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-окси] -1-гексина, 75 мг йодида одновалентной меди, 0,3 г (0,428 ммоль) дихлорбис(трифенилфосфин) палладия (II), 7,5 мл триэтиламина и 35 мл сухого N,N-диметилформамида перемешивают и нагревают при 100^oС 24 часа. Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду и обрабатывают эфиром по обычной методике. Темно-коричневый маслянистый остаток подвергают пленочной хроматографии на силикагеле. Элюирование смесью гексанэтилацетат (2: 1) дает 1,09 г (67%) рац-5-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-1-гексинил]-2Н-1 -бензопиран-2-она в виде оранжевого масла.

Пример 121. Получение рац-(E)-3-[2-гидрокси-6-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил) окси]-1-гeксинил]фенил]-2-пропеновой кислоты метилового эфира.

Раствор 1,09 г (3,3 ммоль) рац-5-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-1-гексинил] -2Н-1-бензопиран -2-она и 1,8 мл (7,9 ммоль) 25% метанольного метоксида натрия в 5 мл метанола перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 24 часов, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 1н. хлористоводородной кислотой и смешивают с этилацетатом по обычной методике (органические экстракты дополнительно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия). Остаток очищают пленочной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан-эфир (2:1). Получают 0,7 г (59%) рац-(Е)-3-[2-гидрокси-6-[6-[(тетрагидро-2Н -пиран-2-ил)окси]-1-гексинил]фенил] -2-пропеновой кислоты метилового эфира в виде желтого масла. Растирание полученного таким образом образца с гексаном дает бесцветное твердое вещество, т.пл. 66-67,5^oС.

Анализ для С₂₁H₂₆O₅

Рассчитано, С 70,37; Н 7,31.

Найдено, С 70,24; Н 7,33.

Пример 122. Получение рац-(Е)-5-[2-(3-метокси-3-оксо-1-пропенил)-3- [6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-1-гексинил]фенокси] валериановой кислоты этилового эфира.

Смесь 0,7 г (1,95 ммоль) рац-(Е)-3-[2-гидрокси-6-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ид)окси] -1-гексинил] фенил] -2-пропеновой кислоты метилового эфира, 0,45 г (2,14 ммоль) этил-5-бромвалерата, 0,75 г (5,4 ммоль) безводного гранулированного карбоната калия и 8 мл диметилсульфоксида перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученную смесь выливают в воду и обрабатывают эфиром обычным образом. Сырой продукт подвергают пленочной хроматографии на силикагеле, элюируют смесью гексан-этилацетат (2:1) и получают 0,86 (90% ) рац-(Е)-5-[2-(3-метокси-3-оксо-1 -пропенил)-3-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] -1- гексинил] фенокси]валериановой кислоты этилового эфира в виде бесцветного масла.

Пример 123. Получение рац-2-(5-этокси-5-оксопентилокси)-6-[6- [(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] гексил]бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Образец (0,76 г; 1,76 ммоль) рац-(Е)-5-[2-(3-метокси -3-оксо-1-пропенил)-3-[6-(тетрагидро-2Н-пиран2-ил)окси]-1-гексинил]фенокси]валериановой кислоты этилового эфира гидрируют в 50 мл метанола над 50 мг 10% палладия на угле при комнатной температуре и давлении 1 атмосфера. Фильтрацией катализатора и концентрированием фильтрата выделяют рац-2-(5-этокси-5-оксопентилокси)-6-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2- ил)окси] гексил]бензолпропионовой кислоты метиловый эфир, масло с количественным выходом.

Пример 124. Получение 2-(6-гидроксигексил)-6-(5-метокси-5-оксопентилокси) бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 52, превращают рац-2-(5-этокси-5-оксопентилокси)-6- [6-[тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] гексил] бензолпропионовой кислоты метиловый эфир (0,87 г; 1,76 ммоль) в 2-(6-гидроксигексил)-6-(5-метокси-5-оксопентилокси)бензолпропионовой кислоты метиловый эфир, бесцветное масло, с выходом 53%

Пример 125. Получение 2-(5-метокси-5-оксопентилокси)-6-[6-[(метилсульфонил) окси]гексил]бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 32, 2-(6-гидроксигексил)-6- (5-метокси-5-оксопентилокси)бензолпропионовой кислоты метиловый эфир превращают в 2-(5-метокси-5-оксопентилокси)-6-[6-[(метилсульфонил)окси] - гексил]бензолпропионовой кислоты метиловый эфир, масло, с количественным выходом.

Пример 126. Получение 2-(4-карбоксибутокси)-6- [6-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил) окси]гексил]бензолпропионовой кислоты.

Используя методику примера 11, из 0,412 г (2,0 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-она и 1,0 г (2,1 ммоль) 2-(5-метокси-5-оксопентилокси)-6-[6-[(метилсульфонил) окси] гексил] бензолпропионовой кислоты метилового эфира получают 6-(5-метокси-5-оксопентилокси)-2-[6-[(3,4-дигидро-4-оксо-8- пропил-2Н-бензопиран-7-ил)окси] гексил]бензолпропионовой кислоты метиловый эфир с выходом 83% (0,97 г) в виде бесцветного масла. Этот диэфир (1,7 ммоль) омыляют действием 5 мл 3 н. водного раствора гидроксида лития в 40 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в течение 20 часов. Обработка, как в примере 4, дает маслянистую кислоту, которую подвергают пленочной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ-метанол-уксусная кислота (95: 5:1). Получают 0,76 г (81%) чистой 2-(4-карбоксибутокси)-6-[6-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1- бензопиран-7-ил)окси]гексил]бензолпропионовой кислоты. Перекристаллизация из смеси гексан-этилацетат (2:1) дает 0,64 г (68%) бесцветного твердого вещества, т.пл. 103-104^oС.

Анализ для С₃₂H₄₂O₈

Рассчитано, С 69,29; Н 7,63.

Найдено, С 69,22; Н 7,58.

Пример 127. Получение 5-[(2-оксо-2Н-1-бензопиран-5-ил)окси]валериановой кислоты этилового эфира.

Смесь 2,25 г (18,6 ммоль) 5-гидроксикумарина, 4,2 г (20 ммоль) этил-5-бромвалерата, 7,0 г (50 ммоль) безводного гранулированного карбоната калия и 10 мл диметилсульфоксида перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученную суспензию отфильтровывают с отсосом, а твердые продукты хорошо промывают этилацетатом. Фильтрат и промывные растворы соединяют и выливают в воду, смесь обрабатывают этилацетатом по обычной методике. Полутвердый остаток растирают и промывают гексаном, получая 2,36 г (44%) 5-[(2-оксо-2Н-1-бензопиран-5-ил)окси] валериановой кислоты этилового эфира в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.

Пример 128. Получение (Е)-5-[3-гидрокси-2-(3-метокси-3-оксо-1- пропенил)фенокси]валериановой кислоты метилового эфира.

Раствор 2,36 г (8,15 ммоль) 5-[(2-оксо-2Н-1-бензопиран-5- ил)окси]валериановой кислоты этилового эфира, 4,46 мл 25% метанольного метоксида натрия и 15 мл метанола перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 2 дней, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабытывают 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Соединенные этилацетатные экстракты промывают дважды насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и заканчивают обработку обычным образом, получая 1,1 г твердого вещества бежевого цвета. Это вещество подвергают пленочной хроматографии на силикагеле, что дает 0,93 г (Е)-5-[3-гидрокси-2-(3-метокси-3-оксо-1-пропенил) фенокси]валериановой кислоты метилового эфира в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 97-98^oС. Щелочные промывные воды соединяют, подкисляют до pН и обрабатывают этилацетатом по обычной методике, получая 1,4 г коричневого маслянистого кислого продукта. Эту кислую фракцию подвергают переэтерификации, нагревая с дефлегмацией в 30 мл метанола, содержащего 0,1 г п-толуолсульфоновой кислоты моногидрата в течение 24 часов. После концентрации, обычной обработки этилацетатом и хроматографии получают еще 0,9 г желаемого продукта (общий выход 1,83 г; 73%).

Пример 129. Получение (Е)-5-[3-[[(трифторметил)сульфонил]окси]-2-(3-метокси 3-оксо-1-пропенил)фенокси]валериановой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 119, превращают (Е)-5-[3-гидрокси-2-(3-метокси-3-оксо-1-пропенил)фенокси] валериановой кислоты метиловый эфир (1,8 г; 5,83 ммоль) в (Е)-5-[3-[[(трифторметил)сульфонил]окси]-2-(3-метокси-3-оксо-1- пропенил)фенокси]валериановой кислоты метиловый эфир, желтое масло, с выходом 89%

Пример 130. Получение рац-(Е)-5-[2-(3-метокси-3-оксо-1-пропенил)-3- [6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] -1-гексинил]фенокси]валериановой кислоты метилового эфира.

Смесь 2,27 г (5 ммоль) (Е)-5-[3-[[(трифторметил)сульфонил]окси]-2-(3-метокси-3-оксо-1-пропенил) фенокси]валериановой кислоты метилового эфира, 1,0 г (5,5 ммоль) рац-6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-1-гексина, 0,3 (0,428 ммоль) дихлорбис-(трифенилфосфин)палладия (II), 0,07 г йодида меди (I), 7,5 мл сухого триэтиламина и 35 мл сухого N,N-диметилформамида перемешивают и нагревают при 100^oС в течение 3,5 часов. Добавляют еще 0,25 г ацетилена и продолжают нагревание в течение 24 часов, после чего добавляют 0,75 г ацетилена и продолжают нагревание в течение 6 часов. Полученную смесь охлаждают, выливают в воду и обрабатывают этилацетатом по обычной методике. Сырой маслянистый продукт подвергают хроматографии на силикагеле. Элюирование смесью толуол-этилацетат (10: 1) дает 0,9 г (38%) рац-(Е)-5-[2-(3-метокси-3-оксо-1-пропенил)-3-[6-[(тетрагидро-2Н -пиран-2-ил)окси]-1-гексинил]фенокси] валериановой кислоты метилового эфира в виде желтого масла.

Пример 131. Получение рац-2-(5-метокси-5-оксопентилокси)-6- [6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] гексил]бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Образец (0,9 г; 1,9 ммоль) рац-(Е)-5-[2-(3-метокси-3-оксо-1- пропенил)-3-оксо-1-пропенил)-3-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] -1-пропенил)3-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] -1-гексинил] фенокси]валериановой кислоты метилового эфира гидрируют в 60 мл смеси (1:1) метанол-этилацетат над 70 мг 10% палладия на угле при комнатной температуре и давлении 1 атмосфера. Фильтрацией катализатора и концентрированием фильтрата выделяют рац-2-(5-метокси-5-оксопентилокси)-6-[6-[(тетрагидро2Н-пиран-2-ил)окси]гексил]бензолпропионовой кислоты метиловый эфир, масло с количественным выходом.

Пример 132. Получение 2-(6-гидроксигексил)-6-(5-метокси-5- оксопентилокси)бензолпропионовой кислоты метилового эфира

Используя методику примера 52, превращают рац-2-(5-метокси -5-оксопентилокси)-6-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] гексил] бензолпропионовой кислоты метиловый эфир (0,98 г; 2,0 ммоль) в 2-(6-гидроксигексил)-6-(5-метокси-5-оксопентилокси)бензолпропионовой кислоты метиловый эфир, бесцветное масло с выходом 83% Это вещество было идентично полученному по методике примера 124.

Пример 133. Получение (Е)-4-[3-гидрокси-4-(3-метокси-3- оксо-1-пропенил)фенокси]масляной кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 121, превращают 4-[(2-оксо -2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]масляной кислоты этиловый эфир в (Е)-4-[3-гидрокси-4-(3-метокси-3-оксо-1-пропенил)фенокси] масляной кислоты метиловый эфир, твердое вещество бежевого цвета, т.пл. 108-112^oC, с выходом 83%

Пример 134. Получение (Е)-4-[3-[[5-(ацетилокси)пентил]окси]-4- (3-метокси-3-оксо-1-пропенил)фенокси]масляной кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 63, из 2,01 г (6,84 ммоль) (Е)-4-[3-гидрокси-4-(3-метокси-3-оксо-1-пропенил)фенокси] масляной кислоты метилового эфира и 1,57 г (7,51 ммоль) 5-бромпентилацетата получают (Е)-4-[3-[[5-(ацетилокси)пентил] окси] -4-(3-метокси-3- оксо-1-пропенил)фенокси]масляной кислоты метилового эфира с количественным выходом в виде бледно-желтого масла.

Пример 135. Получение (Е)-4-[3-[(5-гидроксипентил)окси]-4-(3-метокси-3-оксо-1 -пропенил)фенокси]масляной кислоты метилового эфира.

Раствор 2,91 г (6,8 ммоль) (Е)-4-[3-[[5-(ацетилокси)пентил] окси]-4-(3-метокси-3-оксо-1-пропенил)фенокси] масляной кислоты метилового эфира и 0,11 г п-толуолсульфоновой кислоты моногидрата в 60 мл метанола перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 5 часов, а затем концентрируют при пониженном давлении. Обработка остатка водой дает твердый продукт, который отфильтровывают с отсосом, промывают водой и сушат в высоком вакууме, получая 2,54 г твердого вещества. Это вещество подвергают хроматографии на 50 г силикагеля. Элюирование гексан-этилацетатом (1: 1) дает 2,04 г (78,5%) (Е)-4-[3-[(5- гидроксипентил)окси] -4-(3-метокси-3-оксо-1-пропенил)фенокси] масляной кислоты метилового эфира в виде бесцветного твердого вещества.

Пример 136. Получение 2-[(5-гидроксипентил)окси]-4-(4-метокси-4-оксобутокси) бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Образец (2,0 г; 5,26 ммоль) (Е)-4-[3-[(5-гидроксипентил)окси] -4-(3-метокси-3-оксо-1-пропенил) фенокси]масляной кислоты метилового эфира гидрируют в 100 мл смеси (1:1) метанол-этилацетат над 0,1 г 10% палладия на угле при комнатной температуре и давлении 1 атмосфере. Фильтрацией катализатора и концентрированием фильтрата выделяют 2-[(5-гидроксипентил)окси]-4-(4-метокси-4-оксобутокси) бензолпропионовой кислоты метиловый эфир, масло с количественным выходом.

Пример 137. Получение 2-[[5-[(метилсульфонил)окси]пентил]окси]-4- (4-метокси-4-оксобутокси)бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 32, превращают 2-[(5-гидроксипентил)окси]-4-(4-метокси-4-оксобутокси) бензолпропионовой кислоты метиловый эфир из предыдущего примера (2,0 г; 5,23 ммоль) в 2-[[5-[(метилсульфонил)окси]пентил] окси] -4-(4-метокси-4-оксобутокси)бензолпропионовой кислоты метиловый эфир с практически количественным выходом и используют без дальнейшей очистки.

Пример 138. Получение 4-(3-карбоксипропокси)-2-[5-[(3,4-дигидро4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]пентилокси] бензолпропионовой кислоты.

Используя методику примера 11, из 0,28 г (1,4 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-она и 0,65 г (1,41 ммоль) 2-[[5-[(метилсульфонил)окси]пентил]окси]-4-(4-метокси -4-оксобутокси)бензолпропионовой кислоты метилового эфира получают 4-(4-метокси-4-оксобутокси)-2- [5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси] пентилокси]бензолпропионовой кислоты метиловый эфир с выходом (0,6 г) в виде твердого вещества с т.пл. 58-59^oС. Этот диэфир (1,05 ммоль) омыляют действием 3 мл 3 н. водного раствора гидроксида лития в 30 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в течение 16 часов. Обработка, как в примере 4, но с помощью дихлорметана, а не эфира, дает твердую кислоту, которую подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью (95:4:1) хлороформ-метанол-уксусная кислота. Перекристаллизация из этилацетата дает 0,44 г (78%) чистой 4-(4-карбоксипропокси)-2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил -2Н-бензопиран-7-ил)окси] пентилокси] бензолпропионовой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 163-164^oС.

Анализ для С₃₀H₃₈O₉

Рассчитано, С 66,40; Н 7,06.

Найдено, С 66,63; Н 7,05.

Пример 139. Получение 3-(3-этокси-3-оксопропил)-4-метоксиd-оксобензолвалериановой кислоты.

Смесь 10,61 г (50,95 ммоль) 2-метоксибензолпропионовой кислоты этилового эфира, 9,30 Г (81,51 ммоль) ангидрида глутаровой кислоты, 20,89 г (0,157 моль) хлорида алюминия и 100 мл безводного хлористого метилена перемешивают и нагревают на масляной бане при 46^oС в течение 16,5 часов. Температуру бани поднимают до 80^oС и продолжают перемешивание еще 3 часа. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают на дробленый лед. К нему добавляют 200 мл воды и 200 мл 6 н. хлористоводородной кислоты и удаляют большую часть органических растворителей под давлением аспиратора. Остаток экстрагируют 3 раза этилацетатом, соединенные этилацетатные экстракты промывают один раз 3 н. раствором серной кислоты, один раз водой и, наконец, 3 раза насыщенным раствором карбоната натрия. Соединенный раствор карбоната натрия вновь экстрагируют один раз эфиром (который отбрасывают), а затем охлаждают на ледяной бане. К этому холодному щелочному раствору медленно добавляют концентрированный раствор хлористоводородной кислоты. Осадок собирают фильтрацией и получают 12,14 г (73,9%) твердого вещества светло-бежевого цвета. Образец для анализа готовят перекристаллизацией из этанола и получают названное соединение в виде бесцветных игл, т.пл. 124-126^oС.

Анализ для С₁₇H₂₂O₆

Рассчитано, С 63,34; Н 6,88.

Найдено, С 63,66; Н 6,96.

Пример 140. Получение 3-(3-этокси-3-оксопропил)-4-гидрокси - d-оксобензолпропионовой кислоты этилового эфира.

Cмесь 1,61 г (5,0 ммоль) 3-(3-этокси-3-оксопропил)-4-метокси-d-оксобензолпентановой кислоты и 11,56 г (0,1 моль) пиридина гидрохлорида нагревают при температуре около 240^oС в течение 1,33 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь обрабатывают 100 мл воды и экстрагируют дважды эфиром и один раз этилацетатом. Органические экстракты обрабатывают обычным образом и получают 1,30 г твердого вещества рыжевато-коричневого цвета, которое растворяют в 120 мл этанола. К этому раствору медленно добавляют 30 капель тионилхлорида. Полученный раствор нагревают с дефлегмацией в течение 7 часов, а затем выдерживают при комнатной температуре в течение примерно 65 часов. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток очищают пленочной хроматографией на 100 г силикагеля, элюируя смесью (3:1) гексан-этилацетат, и получают 1,44 г (85,6%) названного соединения в виде рыжевато-коричневого твердого вещества, т.пл. 68-69^oС.

Анализ для C₁₈H₂₄O₆

Рассчитано, С 64,27; Н 7,10.

Найдено, С 64,39; Н 7,31.

Пример 141. Получение 3-(3-этокси-3-оксопропил)-4- метокси-g-оксобензолмасляной кислоты.

Из смеси 3,12 г (15,0 ммоль) 2-метоксибензолпропионовой кислоты этилового эфира, 1,53 г (15,4 ммоль) ангидрида янтарной кислоты, 4,46 г (33,5 ммоль) хлорида алюминия и 20 мл хлористого метилена получают названное соединение (3,59 г; 77,7% ) в виде белого твердого вещества, т.пл. 128-129^oС (перекристаллизация из этанола), используя методику примера 139.

Анализ для С₁₆H₂₀O₆

Рассчитано, С 62,33; Н 6,54.

Найдено, С 62,50; Н 6,61.

Пример 142. Получение 3-(3-этокси-3-оксопропил)-4-гирокси - g-оксобензолмасляной кислоты этилового эфира

Используя методику примера 140, из смеси 6,48 г (21,0 ммоль) 3-(3-этокси-3-оксопропил)-4-метокси-g-оксобензолмасляной кислоты и 24,4 г (0,211 моль) пиридина гидрохлорида получают названное соединение (2,87 г; 42,4%) в виде рыжевато-коричневого масла.

Анализ для С₁₇M₂₂O₆

Рассчитано, С 63,34, Н 6,88.

Найдено, С 63,03; Н 6,84.

Пример 143. Получение 5-[[4-(этоксикарбонил)фенил]карбонил] -2-гидроксибензолпропионовой кислоты этилового эфира.

Cмесь 3,6 г (20 ммоль) 4-карбоксибензойной кислоты метилового эфира, 25 мл толуола и 6 мл тионилхлорида нагревают на масляной бане, в которой поддерживают температуру около 90^oС. Через 1 час добавляют еще 25 мл толуола, через 2,3 часа добавляют дополнительно 6 мл тионилхлорида и продолжают нагревание еще 25 часов. Растворитель и избыток тионилхлорида удаляют в вакууме. К остатку добавляют 25 мл толуола и 6 мл тионилхлорида, и смесь снова нагревают при 95^oС 0,5 часа, а затем при 45^oС 64 часа и, наконец, при 90^oС в течение 3 часов. Растворитель и избыток тионилхлорида снова удаляют в вакууме. Сырой хлорангидрид смешивают с 4,16 г (20 ммоль) 2-метоксибензолпропионовой кислоты этилового эфира и 45 мл хлористого метилена. Добавляют за один прием 10,7 г (80 ммоль) хлорида алюминия, и нагревают полученную смесь на масляной бане, в которой поддерживают температуру 45^oС в течение 18 часов, а затем при 75^oС в течение 3,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают на дробленый лед и добавляют 75 мл 3 н. раствора серной кислоты. Полученную смесь обрабатывают эфиром по обычной методике. Остаток растворяют в 200 мл этанола. Добавляют концентрированную серную кислоту (5 мл) и раствор нагревают с дефлегмацией в течение 5,8 часов. Большую часть этанола удаляют при давлении аспиратора, а остаток обрабатывают этилацетатом по обычной методике. Сырой продукт очищают пленочной хроматографией на 700 г силикагеля, элюируя смесью (3:1) гексан:этилацетат, и получают 2,0 г (27,1%) названного соединения в виде грязно-белого твердого вещества, т.пл. 70-71^oС.

Анализ для С₂₁H₂₂О₆

Рассчитано, С С 68,10; Н 5,99.

Найдено, С 68,07; Н 6,16.

Дальнейшее элюирование дает 1,325 г смеси названного соединения и 5-[[4-(метоксикарбонил)фенил] карбонил] -2-гидроксибензолпропионовой кислоты этилового эфира.

Пример 144. Получение 2-[(5-бромпентил)окси]бензолмасляной кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 108, превращают 2-гидроксибензолмaсляной кислоты метиловый эфир алкилированием 1,5-дибромпентаном в названное соединение в виде бесцветного масла с выходом 81%

Пример 145. Получение 2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси] пентилокси]бензолмасляной кислоты.

Используя методику примера 4, 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-он превращают в названное соединение путем алкилирования под действием 2-[(5-бромпентил)окси] бензолмасляной кислоты метилового эфира из предыдущего примера с последующим омылением, с общим выходом 46,5% Продукт представляет собой твердое вещество грязно-белого цвета, т.пл. 116-118^oC, перекристаллизция из ацетонитрила.

Анализ для С₂₇H₃₄O₆

Рассчитано, С 71,34; Н 7,54.

Найдено, С 71,23; Н 7,62.

Пример 146. Получение 2-[(5-бромпентил)окси]бензолвалериановой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 108, превращают 2-гидроксибензолвалериановой кислоты метиловый эфир в названное соединение с выходом 78% в виде бесцветного масла.

Пример 147. Получение 2-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1- бензопиран-7-ил)окси]пентилокси]бензолвалериановой кислоты.

Используя методику примера 4, 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-он превращают в названное соединение алкилированием метиловым эфиром 2-[(5-бромпентил)окси]бензолвалериановой кислоты из предыдущего примера, с последующим омылением, с общим выходом 46,5% Продукт представляет собой твердое вещество грязно-белого цвета, т.пл. 75-76^oС, перекристаллизация из смеси гексан-этилацетат.

Анализ для С₂₈H₃₆O₆

Рассчитано, С 71,77; Н 7,74

Найдено, С 71,83; Н 7,93.

Пример 148. Получение рац-(Е)-3-[2-(2-метокси-2-оксоэтокси)] -6-[6- [(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] -1-гeксинил]фенил]-2-пропеновой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 122, рац-(Е)-3-[2-гидрокси-6-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] -1-гексинил] фенил] -2-пропеновой кислоты метиловый эфир (пример 121) алкилируют метилбромацетатом, получив названное соединение с выходом 75% в виде бесцветного масла.

Пример 149. Получение рац-2-(2-метокси-2-оксоэтокси)-6-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил) окси] -1-гексил]бензолпропионовой кислоты метилового эфира

Используя методику примера 123, рац-(Е)-3-[2-(2-метокси-2- оксоэтокси)] -6-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-1-гексинил]фенил]-2- пропеновой кислоты метиловый эфир из предыдущего примера каталитически гидрируют и получают названное соединение в виде бесцветного масла с количественным выходом.

Пример 150. Получение 2-(6-гидроксигексил)-6-(2-метокси-2-оксоэтокси) бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 52, рац-2-(2-метокси-2-оксоэтокси)-6-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2- ил)окси] -1-гексил]бензолпропионовой кислоты метиловый эфир из предыдущего примера превращают в названное соединение в виде бесцветного масла, выход 41,3%

Пример 151. Получение 2-(2-метокси-2-оксоэтокси)-6-[6-[(метилсульфонил)окси]-гексил] бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 32, 2-(6-гидроксигексил)-6-(2-метокси-2-оксоэтокси)бензолпропионовой кислоты метиловый эфир из предыдущего эксперимента превращают в названное соединение, масло желтого цвета, выход 91%

Пример 152. Получение 2-(карбоксиметокси)-16-[6-[(3,4-дигидро-4- оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]гексил]бензолпропионовой кислоты.

Используя методику примера 126, 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-он алкилируют метиловым эфиром 2-(2-метокси-2-оксоэтокси)-6-[6-[(метилсульфонил)окси] гексил] бензолпропионовой кислоты из предыдущего примера с последующим омылением и получением целевого продукта, с общим выходом 64,4% Продукт представляет собой твердое вещество грязно-белого цвета, т.пл. 127-129^oC, перекристаллизация из смеси гексан-этилацетат.

Анализ для С₂₉H₃₆O₈

Рассчитано, С 67,95; Н 7,08

Найдено, С 67,75; Н 7,18.

Пример 153. Получение рац-(Е)-6-[2-(3-метокси-3-оксо-1-пропенил)-3-[6- [(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] -1-гексил]фенокси]капроновой кислоты этилового эфира.

Используя методику примера 122, рац-(Е)-3-[2-гидрокси-6-[6 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] -1-гексинил] фенил]-2-пропеновой кислоты метиловый эфир (пример 121) алкилируют действием 6-бромгексаноата и получают названное соединение в виде бледно-желтого масла с выходом 93,3%

Пример 154. Получение рац-2-[(6-этокси-6-оксогексил)окси] -6-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран2-ил)окси- гексил]бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 123, рац-(Е)-6-[2-(3-метокси -3-оксо-1-пропенил)-3-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] - 1-гексинил] фенокси]капроновой кислоты этиловый эфир из предыдущего примера каталитически гидрируют и получают названное соединение в виде масла с количественным выходом.

Пример 155. Получение 2-(6-гидроксигексил)-6-[(6-метокси-6-оксогексил)окси]бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 52, рац-2-[(6-этокси-6-оксогексил)окси]-6-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран2-ил)окси- гексил] гексил]бензолпропионовой кислоты метиловый эфир превращают в названное соединение, бесцветное масло, с выходом 90%

Пример 156. Получение 2-[(6-метокси-6-оксогексил)окси]-6-[6- [(метилсульфонил)окси]гексил]бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 32, 2-(6-гидроксигексил)-6-[(6-метокси-6-оксогексил)окси]бензолпропионовой кислоты метиловый эфир из предыдущего примера превращают в названное соединение, масло, с количественным выходом.

Пример 157. Получение 2-[(5-карбоксипентил)окси]-6-[6-[(3,4 -дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]гексил] бензолпропионовой кислоты.

Используя методику примера 126, 2,3-дигидро-7-гидрокси-8 - пропил-4Н-1-бензопиран-4-он превращают в названное соединение алкилированием метиловым эфиром 2-[(6-метокси-6-оксогексил)окси] 6-[6-[(метилсульфонил) оксигексил] бензолпропионовой кислоты из предыдущего примера с последующим омылением, с общим выходом 79% Продукт представляет собой бесцветное твердое вещество, т. пл. 86-88^oC, перекристаллизация из смеси гексан-этилацетат.

Анализ для С₃₃H₄₄O₈

Рассчитано, С 69,70; Н 7,80.

Найдено, С 69,78; Н 7,83.

Пример 158. Получение (Е,Е)-3,3"-(4-гидрокси-1,3-фенилен) -бис-2-пропеновой кислоты диметилового эфира.

Смесь 5,0 г (33,3 ммоль) 5-формилсалицилальдегида и 24,5 г (73,3 ммоль) метил(трифенилфосфоранилиден)ацетата в 150 мл толуола перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 2,5 часов, а затем выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, а твердый остаток подвергают хроматографии на силикагеле. Получают 8,07 г (92,5%) названного соединения в виде бесцветного твердого вещества.

Пример 159. Получение (Е,Е)-3,3"-[4-[[5-ацетилокси)пентил]окси] -1,3-фенилен]-бис-2-пропеновой кислоты диметилового эфира.

Используя методику примера 63, (Е,Е)-3,3"-(4-гидрокси-1,3- фенилен)-бис-2-пропеновой кислоты диметиловый эфир из предыдущего примера превращают в названное соединение, твердое вещество, с выходом 85%

Пример 160. Получение 4-[[5-(ацетилокси)пентил]окси]-1,3-бензолдипропионовой кислоты диметилового эфира.

Каталитическое гидрирование 10,17 г (26,04 ммоль) (Е,Е)-3,3"-[4-[[5-(ацетилокси)пентил]окси]-1,3-фенилен]-бис-2- пропеновой кислоты диметилового эфира из предыдущего примера проводят, используя 2,03 г 10% палладия на угле в 125 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре и давлении 1 атмосфера. После фильтрации катализатора и концентрирования фильтрата получают названное соединение в виде бледно-желтого масла, с количественным выходом.

Пример 161. Получение 4-[(5-гидроксипентил)окси]-1,3-бензолдипропионовой кислоты диметилового эфира.

Используя методику примера 135, 4-[[5-(ацетилокси)пентил]окси]-1,3-бензолдипропионовой кислоты диметиловый эфир из предыдущего примера превращают в названное соединение, бледно-желтое масло, с выходом 93,5%

Пример 162. Получение 4-[[5-[(метилсульфонил)окси] пентил]окси] 1,3-бензолдипропионовой кислоты диметилового эфира.

Используя методику примера 32, 4-[(5-гидроксипентил)окси)-1,3-бензолдипропионовой кислоты диметиловый эфир из предыдущего примера превращают в названное соединение, масло светлого рыжевато-коричневого цвета, с количественным выходом.

Пример 163. Получение 4-[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7- ил)окси]пентилокси]-1,3-бензолдипропионовой кислоты.

Используя методику примера 126, 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-он превращают в названное соединение алкилированием диметиловым эфиром 4-[5-(метилсульфонил)оксипентилокси]-1,3-бензолдипропионовой кислоты из предыдущего примера с последующим омылением с общим выходом 8% Продукт представляет собой бесцветное твердое вещество, т.пл. 108-109^oС, перекристаллизация из смеси гексан-этилацетат.

Анализ для С₂₉H₃₆O₈

Рассчитано, С 66,72; Н 6,97.

Найдено, С 66,49; Н 7,05.

Пример 164. Получение рац-(Е)-3-[2-[6-[(тетрагидро-2Н-2-ил)окси] -1-гексинил] -6-[[(трифторметил)сульфонил] окси] -2-пропеновой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 119, рац-(Е)-3-[2-гидрокси-6-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] -1-гексинил] фенил-2-пропеновой кислоты метиловый эфир из примера 121 превращают в названное соединение, рыжевато-коричневое масло, с количественным выходом.

Пример 165. Получение рац-(Е)-6-[2-(3-метокси-3-оксо-1-пропенил)-3- [6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-1-гексинил]-5-капроновой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 130, рац-(Е)-3-[2-[6- [(тетрагидро-2Н-2-ил)окси] -1-гексинил] -6-[[(трифторметил) сульфонил]окси]фенил]-2-пропеновой кислоты метиловый эфир из предыдущего примера превращают в названное соединение, рыжевато-коричневое масло, взаимодействием с метил-5-гексаноатом с выходом 68,3%

Пример 166. Получение рац-2-(3-метокси-3-оксопропил)-3-[6-[(тетрагидро-2Н -пиран-2-ил)окси]гексил]бензолкапроновой кислоты метилового эфира.

Каталитически гидрируют рац-(Е)-6-[2-(3-метокси-3-оксо-1- пропенил)-3-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] -1-гексинил]фенил] -5-капроновой кислоты метиловый эфир из предыдущего примера над 10% палладием на угле в метаноле при комнатной температуре и давлении 1 атмосфера. Получают названное соединение в виде бледно-желтого масла с выходом 97%

Пример 167. Получение 3-(6-гидроксигексил)-2-(3-метокси-3-оксопропил) бензолкапроновой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 52, превращают рац-2-(3-метокси-3-оксопропил)-3-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] гексил]бензолкапроновой кислоты метиловый эфир из предыдущего примера в названное соединение, бледно-желтое масло, с выходом 88,4%

Пример 168. Получение 2-(3-метокси-3-оксопропил)-3 - [6-[(метилсульфонил)окси]-гексил]бензолкапроновой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 32, 3-(6-гидроксигексил)-2-(3-метокси-3-оксопропил) бензолкапроновой кислоты метиловый эфир из предыдущего примера превращают в названное соединение, которое представляет собой масло, с количественным выходом.

Пример 169. Получение 2-(2-карбоксиэтил)-3-[6-[3,4-дигидро-4-оксо -8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]гексил]бензолкапроновой кислоты.

Используя методику примера 126, 2,3-дигидро-7-гидрокси-8 - пропил-4Н-1-бензопиран-4-она превращают в названное соединение, алкилируя его действием 2-(3-метокси-3-оксопропил)-3-[6 - [(метилсульфонил)окси] -гексил] бензолкапроновой кислоты метиловым эфиром из предыдущего примера с последующим омылением, с выходом 16,8% Продукт представляет собой бесцветное твердое вещество, т.пл. 109-110^oС перекристаллизация из ацетонитрила.

Анализ для С₃₃H₄₄O₇

Рассчитано, С 71,71; Н 8,02.

Найдено, С 71,80; Н 7,84.

Пример 170. Получение рац-(Е)-5-[2-(3-метокси-3-оксо-1-пропенил) -3-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] -1-гексинил]фенокси]-2,2 -диметилвалериановой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 122, рац-(Е)-3-[2-гидрокси-6-[6 -[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-1-гексинил]фенил-2-пропеновой кислоты метиловый эфир алкилируют метил-5-бром-2,2-диметилпентаноатом и получают названное соединение в виде бесцветного масла с выходом 92%

Пример 171. Получение рац-2-[(5-метокси-4,4-диметил-5-оксопентил)окси] -6-[6-[тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] гексил] бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 123, рац-(Е)-5-[2-(3-метокси-3-оксо-1-пропенил)-3-[6-[(тетрагидро-2Н -пиран-2-ил)окси] -1-гексинил] фенокси]-2,2-диметилвалериановой кислоты метиловый эфир из предыдущего примера каталитически гидрируют и получают названное соединение в виде масла с количественным выходом.

Пример 172. Получение 2-(6-гидроксигексил)-6-[(5-метокси-4,4-диметил-5-оксопентил) окси]бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 52, рац-2-[(5-метокси-4,4 - диметил-5-оксопентил)окси]-6-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-окси]гексил] бензолпропионовой кислоты метиловый эфир из предыдущего примера превращают в названное соединение, бесцветное масло, с выходом 88%

Пример 173. Получение 2-[(5-метокси-4,4-диметил-5-оксопентил)окси]-6-[6- [(метилсульфонил)окси]гексил]бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 32, 2-(6-гидрокcигексил)-6-[(5- метокси-4,4-диметил-5-оксопентил)окси] бензолпропионовой кислоты метиловый эфир из предыдущего примера превращают в названное соединение, бесцветное масло, с выходом 95%

Пример 174.

Получение 2-[(4-карбокси-4-метилпентил)окси]-6-[6-[(3,4- дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]гексил] бензолпропионовой кислоты.

Используя методику примера 126, 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-он превращают в названное соединение, алкилируя метиловым эфиром 2-[(5-метокси-4,4-диметил-5-оксопентил)окси] -6-[6-[(метилсульфонил) окси] гексил]бензолпропионовой кислоты из предыдущего примера, с последующим омылением, с общим выходом 33,9% Продукт представляет собой бесцветное твердое вещество, т.пл. 85-87^oC, перекристаллизация из смеси гексан-этилацетат.

Анализ для С₃₄H₄₆O₈

Рассчитано, С 70,08; Н 7,96.

Найдено, С 70,07; Н 8,03.

Пример 175. Получение 5-[6-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-1-гексинил]-2Н-1 -бензопиран-2-она.

Используя методику примера 20, трифторметансульфоновой кислоты 2-оксо-2Н-1-бензопиран-5-ильный эфир из примера 119 превращают в названное соединение по реакции с (1,1-диметилэтил)-(5-гексинилокси)диметилсиланом. Продукт представляет собой твердое вещество, полученное с выходом 87%

Пример 176. Получение (Е)-3-[2-гидрокси-6-(6-гидрокси-1-гексинил)фенил] -2-пропеновой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 121, 5-[6-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил] окси] -1-гексинил] -2Н-1 -бензопиран-2-он превращают в названное соединение, которое представляет собой твердое вещество, с выходом 56%

Пример 177. Получение (Е)-3-[2-[[5-(ацетилокси)пентил]окси]-6-(6- гидрокси-1-гексинил)фенил]-2-пропеновой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 63, (Е)-3-[2-гидрокси-6-(6-гидрокси-1-гексинил)фенил] -2-пропеновой кислоты метиловый эфир из предыдущего примера превращают в названное соединение, алкилируя действием 5-бромпентилацетата. Продукт получают в виде бесцветного масла с выходом 77%

Пример 178. Получение 2-[[5-(ацетилокси)пентил]окси]-6-(6-гидроксигексил)пропионовой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 123, (Е)-3-[2-[[5-(ацетилокси) пентил]окси] -6-(6-гидрокси-1-гексинил)фенил] -2-пропеновой кислоты метиловый эфир из предыдущего примера превращают в названное соединение путем каталитического гидрирования. Продукт получают в виде бесцветного масла с количественным выходом.

Пример 179. Получение 2-[[5-(ацетилокси)пентил]окси]-6-[6-[(метилсульфонил)-окси] гексил]бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 32, 2-[5-[(ацетилокси)пентил]окси]-6-(6-гидроксигексил)пропионовой кислоты метиловый эфир из предыдущего примера превращают в названное соединение, масло, с выходом 62% после очистки хроматографией.

Пример 180. Получение 2-[6-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1 - бензопиран-7-ил)окси] гексил]-6-[(5-гидроксипентил]окси] бензолпропионовой кислоты.

Используя методику примера 126, 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-он превращают в названное соединение, алкилируя 2-[5-[(ацетилокси)пентил]окси]-6-[6-[(метилсульфонил) окси]гексил]-бензолпропионовой кислоты метиловым эфиром из предыдущего примера, с последующим омылением, с общим выходом 57,4% Продукт представляет собой бесцветное твердое вещество, т.пл. 102-103^oC, перекристаллизация из смеси гексан-этилацетат.

Анализ для С₃₂H₄₄O₇

Рассчитано, С 71,08; Н 8,20.

Найдено, С 70,92; Н 8,26.

Пример 181. Получение (Е)-8-[2-(3-метокси-3-оксо-1-пропенил)-3 - (6-гидрокси-1-гексинил)фенокси]киприловой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 122, (Е)-3-[2-гидрокси-6-(6-гидрокси-1-гексинил)фенил] -2-пропеновой кислоты метиловый эфир (пример 176) алкилируют метил-8-бромоктаноатом и получают названное соединение в виде бесцветного масла с выходом 67%

Пример 182. Получение 2-(6-гидроксигексил)-6-[8-метокси-8-оксооктил)окси] бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 123, (Е)-8-[2-(3-метокси-3-оксо-1-пропенил)-3-(6-гидрокси-1 -гексинил)фенокси] октановой кислоты метиловый эфир из предыдущего примера превращают в названное соединение каталитическим гидрированием. Продукт получают с количественным выходом в виде бесцветного масла.

Пример 183. Получение 2-[(8-метокси-8-оксооктил)окси]-6-[6-[(метилсульфонил)окси] гексил]бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 32, 2-(6-гидроксигексил)-6-[(8-метокси-8-оксооктил)окси]бензолпропионовой кислоты метиловый эфир из предыдущего примера превращают в названное соединение, бледно-желтое масло, с количественным выходом.

Пример 184. Получение 2-[(7-карбоксигептил)окси]-6-[6-[(3,4-дигидро-4-оксо -8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]гексил]бензолпропионовой кислоты.

Смесь 0,68 г (1,3 ммоль) 2-[(8-метокси-8-оксооктил)окси] -6-[ 6-[(метилсульфонил)окси] гексил] бензолпропионовой кислоты метилового эфира из предыдущего примера, 0,24 г (1,17 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-она, 0,26 г (1,88 ммоль) безводного гранулированного карбоната калия, 0,215 г (1,43 ммоль) безводного йодида натрия и 10 мл сухого ацетонитрила перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 24 часов. После охлаждения реакционную смесь выливают в ледяную воду и обрабатывают эфиром по обычной методике. Неочищенный продукт подвергают пленочной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью (2:1) гексан-этилацетат. Получают 0,69 г (94,5% ) 2-[(8-метокси-8-оксооктил)окси]-6-[6-[3,4-дигидро-4-оксо-8- пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси] гексил)бензолпропионовой кислоты метилового эфира в виде бесцветного масла. Раствор этого диэфира и 2,5 мл 3 н. водного раствора гидроксида лития в 15 мл тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в воде. Полученный раствор экстрагируют эфиром (экстракты отбрасывают), а затем подкисляют 3 н. водной хлористоводородной кислотой. Обработка эфиром по обычной методике дает маслянистый кислый продукт, который подвергают пленочной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью (90:10:1) хлороформ-метанол-уксусная кислота. Перекристаллизация чистой кислоты из смеси гексан-этилацетат дает названное соединение (0,5 г; 76%) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 79-81^oС.

Анализ для С₃₅H₄₈O₈

Рассчитано, С 70,44; Н 8,11;

Найдено, С 70,33; Н 8,20.

Пример 185. Получение (Е)-9-[3-(6-гидрокси-1-гексинил)-2-(3-метокси -4-оксо-1-пропенил)фенокси]пеларгоновой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 122, (Е)-3-[2-гидрокси-6-(6-гидрокси-1-гексинил)фенил] -2-пропеновой кислоты метиловый эфир (пример 176) алкилируют метил-9-бромнонаноатом и получают названное соединение в виде бесцветного масла с выходом 71%

Пример 186. Получение 2-(6-гидроксигексил)-6-[(9-метокси-9-оксононил) окси]бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 123, (Е)-9-[3-(6-гидрокси-1-гексинил)-2-(3-метокси-3-оксо-1-пропенил) фенокси] пеларгоновой кислоты метиловый эфир из предыдущего примера превращают в названное соединение путем каталитического гидрирования. Продукт получают с количественным выходом в виде бесцветного масла.

Пример 187. Получение 2-[(9-метокси-9-оксононил)окси]-6-[6-[(метилсульфонил) окси]гексил]бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 32, 2-(6-гидроксигексил)-6-[9 - метокси-9-оксононил)окси] бензолпропионовой кислоты метиловый эфир из предыдущего примера превращают в названное соединение, бледно-желтое масло, с количественным выходом.

Пример 188. Получение 2-[(8-карбоксиоктил)окси]-6-[6-[(3,4-дигидро-4- оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]гексил]бензолпропионовой кислоты.

Используя методику примера 184, получают названное соединение с общим выходом 47% путем алкилирования 2,3-дигидро-7-гидрокси-8- пропил-4Н-1-бензопиран-4-она 2-[(9-метокси-9-оксононил)окси] -6-[6-[(метилсульфонил)окси] гексил] бензолпропионовой кислоты метиловым эфиром из предыдущего примера с последующим омылением. Дикислота представляет собой бесцветное твердое вещество, т.пл. 63-65^oC, перекристаллизация из смеси гексан-этилацетат.

Анализ для С₃₆H₅₀O₈

Рассчитано, С 70,79; Н 8,25.

Найдено, С 71,02; Н 8,40.

Пример 189. Получение 1,3-диметокси-2-(3-фенилпропил)бензола.

Раствор 8,70 г (63 ммоль) 1,3-диметоксибензола в 164 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают при -20^oС, добавляя по каплям в течение 20 минут 1,6 М н-бутиллития в гексане (42,1 мл; 67,2 ммоль). Раствор перемешивают при -20^oС в течение 3 часов, затем оставляют нагреваться до -5^oC, после чего добавляют в течение 15 минут 15,66 г (63,6 ммоль) 1-йод-3-фенилпропана. Реакционную смесь перемешивают при -5^oС в течение 1 часа, а затем при комнатной температуре в течение 3 дней. После повторного охлаждения до -5^oС реакционную смесь разлагают добавлением 1,5 н. водной серной кислоты. Добавляют воду и смесь обрабатывают эфиром по обычной методике. Остаток обрабатывают 100 мл гексана и смесь отфильтровывают. После удаления растворителя в вакууме получают названное соединение (15,28 г; 94,7%) в виде желтого масла.

Пример 190. Получение 1-[2,4-диметокси-3-(3-фенилпропил)фенил]этанона.

Раствор 15,28 г (59,6 ммоль) 1,3-диметокси-2-(3-фенилпропил)бензола из предыдущего примера и 4,68 г (59,6 ммоль) ацетилхлорида в 306 мл дихлорметана перемешивают при -5-0^oС в течение 2 часов, а затем оставляют нагреваться до комнатной температуры, после чего выливают на лед. Обработка эфиром по обычной методике дает продукт, который подвергают хроматографии на силикагеле. Элюирование смесью (7:3) гексан:эфир дает 10,0 г (56,3%) названного соединения в виде бледно-желтого масла.

Пример 191. Получение 1-[2,4-дигидрокси-3-(3-фенилпропил)фенил]этанона.

Раствор 10,0 г (33,5 ммоль) 1-[2,4-диметокси-3-(3-фенилпропил)фенил] этанона из предыдущего примера в 250 мл дихлорметана перемешивают при -50^oС, добавляя в течение 15 минут 67 мл (67 ммоль) 1М трибромида бора в дихлорметане. Реакционную смесь перемешивают при -50^oС в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 3 дней, после чего выливают на лед. Обработка смесью (9: 1) дихлорметан:метанол по обычной методике дает продукт, который подвергают хроматографии на силикагеле. Элюирование смесями гексан-эфир дает 6,69 г (74% ) названного соединения в виде твердого вещества, т.пл. 120-122^oС.

Анализ для С₁₇H₁₈O₃

Рассчитано, С 75,53; Н 6,71.

Найдено, С 75,31; H 6,73.

Пример 192. Получение 1-[2-гидрокси-4-(фенилметокси)-3-(3-фенилпропил)фенил]этанона.

Смесь 6,69 г (24,7 ммоль) 1-[2,4-дигидрокси-3-(3-фенилпропил)фенил] этанона из предыдущего примера, 5,35 г (31,3 ммоль) бензилбромида, 14,9 г (0,108 моль) безводного карбоната калия, 115 мл сухого N,N-диметилформамида и 230 мл ацетона перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 8 часов. После охлаждения суспензию отфильтровывают с отсосом и твердые продукты хорошо промывают ацетоном. Фильтрат и промывные раствор соединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает желтое масло, которое подвергают хроматографии на силикагеле. Получают 5,57 г (62,6%) желаемого моноэфира в виде бледно-желтого твердого вещества. Перекристаллизация образца из смеси гексан-этилацетат дает названное соединение в виде бесцветных игл, т.пл. 115-116^oС.

Анализ для С₂₄H₂₄O₃

Рассчитано, С 79,97; Н 6,71

Найдено, С 79,97; Н 6,80.

Пример 193. Получение 7-(фенилметокси)-8-(3-фенилпропил)-4Н-1- бензопиран-4-она.

Используя методику примера 1, 1-[2-гидрокси-4-(фенилметокси) -3-(3-фенилпропил)фенил]этанон из предыдущего примера превращают в названное соединение, бесцветное твердое вещество, т.пл. 196-197,5^oC (перекристаллизация из смеси гексан-этилацетат), с выходом 56,7%

Анализ для С₂₅H₂₂O₃

Рассчитано, С 81,05; Н 5,99.

Найдено, С 81,20; Н 5,99.

Пример 194. Получение 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-(3-фенилпропил)-4Н - 1-бензопиран-4-она.

Каталитическое гидрирование 7-(фенилметокси)-8-(3-фенилпропил)-4Н-1-бензопиран-4-она из предыдущего примера по методике примера 2 дает названное соединение, бесцветное твердое вещество, т.пл. 110-112^oC (перекристаллизация из смеси гексан-эфир), с выходом 44,9%

Анализ для С₁₈H₁₈O₃

Рассчитано, С 76,57; Н 6,43.

Найдено, С 76,42; Н 6,43.

Пример 195. Получение 2-[[5-[[3,4-дигидро-4-оксо-8-(3-фенилпропил)-2Н-1

бензопиран-7-ил]окси]пентил]окси] бензолпропионовой кислоты.

Используя методику примера 11, из 1,13 г (4 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-(3-фенилпропил)-4Н-бензопиран-4-она и 1,38 г (4 ммоль) 2-[[5-[(метилсульфонил)окси] пентил] окси] бензолпропионовой кислоты метилового эфира получают 2-[[5-[[3,4-дигидро-4-оксо-8-(3-фенилпропил)-2Н-1- бензопиран-7-ил]окси]пентил]окси]бензолпропионовой кислоты метиловый эфир с выходом 75,5% (1,6 г) в виде бледно-желтого масла. Этот диэфир (3 ммоль) омыляют действием 13,6 мл 3 н. водного раствора гидроксида лития в 80 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в течение 96 часов. Обработка по методике примера 4 и перекристаллизация из этилацетата дают 0,6 г (38,5%) названного соединения, бесцветного твердого вещества, т.пл. 98-99^oС.

Анализ для С₃₂H₃₆O₆

Рассчитано, C 74,40; Н 7,02

Найдено, С 74,47; Н 6,86.

Пример 196. Получение 2-[6-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси] гексил]-6-[[5-(диметиламино)5-оксопентил]окси]-N,N диметилбензолпропанамида.

Раствор 0,555 г (1,0 ммоль) 2-(4-карбоксибутокси)-6-[6-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н -1-бензопиран-7-ил)окси]гексил]бензолпропионовой кислоты из примера 126,0,196 г (2,4 ммоль) диметиламин-гидрохлорида, 0,334 г (2,4 ммоль) 1-гидроксибензотриазола, 0,48 г (2,5 ммоль) N-(3-диметиламинопропил)-N"-этилкарбодиимида гидрохлорида, 0,34 мл (2,4 ммоль) триэтиламина и 10 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в 1 н. хлористоводородную кислоту и обрабатывают дихлорметаном по обычной методике Сырой продукт подвергают пленочной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью (98:1:1) хлороформ-метанол-уксусная кислота. Получают названное соединение (0,3 г; 49%) в виде бесцветного вязкого масла.

Анализ для С₃₀H₅₂N₂O₆

Рассчитано, С 71,02; Н 8,61; N 4,60.

Найдено, С 70,89; Н 8,67; N 4,50.

Пример 197. Получение 2-[6-[4-ацетил-3-гидрокси-2-(3-фенилпропил) фенокси]гексил]-6-[(6-метокси-6-оксогексил)окси] бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Смесь 0,81 г (3 ммоль) 1-[2,4-дигидрокси-3-(3-фенилпропил)фенил]этанона из примера 191, 1,6 г (3,29 ммоль) 2-[(6-метокси-6-оксогексил)окси]-6-[6 - [(метилсульфонил)окси] гексил] бензолпропионовой кислоты метилового эфира из примера 156, 0,66, (4,78 ммоль) безводного гранулированного карбоната калия, 0,55 г (3,67 ммоль) йодида натрия и 25 мл ацетонитрила перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 18,5 часов. Полученную густую суспензию охлаждают, разбавляют эфиром и промывают водой, 12% водным раствором бисульфита натрия и рассолом, и завершают обработку обычным образом. Тонкослойная хроматография полученного маслянистого продукта показывает неполное алкилирование. Поэтому продукт растворяют в 5 мл ацетонитрила и добавляют 0,69 г (5 ммоль) безводного гранулированного карбоната калия. Полученную смесь перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 24 часов, после чего обрабатывают, как описано выше. Маслянистый продукт (2,01 г) подвергают хроматографии на 50 г силикагеля. Элюирование смесью (1:1) гексан-эфир дает 1,80 г (90,9%) названного соединения в виде почти бесцветного масла.

Пример 198. Получение 2-[(6-метокси-6-оксогексил)окси]-6-[6-[[4 - оксо-8-(3-фенилпропил)-4Н-1-бензопиран-7-ил] окси] гексил] бензолпропионой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 1, с тем изменением, что вместо этанола используют метанол, 2-[6-[4-ацетил-3-гидрокси-2-(3-фенилпропил)фенокси]гексил] -6-[(6-метокси-6-оксогексил)окси]бензолпропионовой кислоты метиловый эфир из предыдущего примера превращают в названное соединение, бледно-желтое масло, которое очищают пленочной хроматографией на силикагеле (элюирование смесью (3:1) толуол-этилацетат), с выходом 57,4%

Пример 199. Получение 2-[6-[[3,4-дигидро-4-оксо-8-(3-фенилпропил)-2Н -1-бензопиран-7-ил]окси]гексил]-6-[(6-метокси-6-оксогексил) окси]бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Образец (1,0 г; 1,49 ммоль) 2-[(6-метокси-6-оксогексил) окси]-6-[6-[[4-оксо-8-(3-фенилпропил)-4Н-1-бензопиран-7-ил] окси] гексил]бензолпропионовой кислоты метилового эфира из предыдущего примера каталитически гидрируют над 10% палладием на угле в 30 мл смеси (1:1) метанол-этилацетата при комнатной температуpе и давлении 1 атмосфера, используя тонкослойную хроматографию для контроля восстановления исходного хромона. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает маслянистый продукт, который очищают пленочной хроматографией. Получают 0,38 г (38%) названного хроманона в виде бесцветного масла.

Пример 200. Получение 2-[(5-карбоксипентил)окси]-6-[6-[[3,4 -дигидро-4-оксо-8-(3-фенилпропил)-2Н-1-бензопиран-7-ил]окси]гексил] бензолпропионовой кислоты.

2-[6-[[3,4-дигидро-4-оксо-8-(3-фенилпропил)-2Н-1-бензопиран-7 - ил]окси] гексил] -6-[(6-метокси-6-оксогексил)окси]бензолпропионовой кислоты метиловый эфир из предыдущего примера (0,38 г; 0,565 ммоль) омыляют перемешиванием с 2 мл 3 н. водного раствора гидроксида лития, в 15 мл тетрагидрофурана в течение 24 часов при комнатной температуре. Обработка по методике примера 4 с последующей пленочной хроматографией на силикагеле (элюирование смесью 96:3: 1 хлороформ-метанол-уксусная кислота) и перекристаллизацией из смеси гексан-этилацетат дает 0,36 г (98%) названного соединения в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 97-98^oС.

Анализ для С₃₉H₄₈O₈

Рассчитано, С 72,65; Н 7,50

Найдено, С 72,49; Н 7,42.

Пример 201. Получение рац-(Е)-4-[2-(3-метокси-3-оксо-1-пропенил) -3-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] -1-гексинил] фенил] масляной кислоты этилового эфира.

Используя методику примера 122, рац-(Е)-3-[2-гидрокси-[6 - [тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-1-гексинил]фенил]-2-пропеновой кислоты метиловый эфир (пример 121) алкилируют действием этил-4-бромбутирата и получают названное соединение в виде бледно-желтого масла с количественным выходом.

Пример 202. Получение рац-2-(4-этокси-4-оксобутокси)-6-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2- ил)окси]гексил]бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 123, рац-(Е)-4-[2-(3-метокси-3-оксо-1-пропенил)-3-[6-[(тетрагидро-2Н - пиран-2-ил)окси] -1-гексинил] фенокси]масляной кислоты этиловый эфир из предыдущего примера каталитически гидрируют и получают названное соединение в виде масла с выходом 90,8%

Пример 203. Получение 2-(6-гидроксигексил)-6-(4-метокси-4-оксобутокси) бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 52, рац-2-(4-этокси-4-оксобутокси)-6-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] гексил]бензолпропионовой кислоты метиловый эфир из предыдущего примера превращают в названное соединение, бесцветное масло, с выходом 72,5%

Пример 204. Получение 2-(4-метокси-4-оксобутокси)-6-[6 - [(метилсульфонил)окси-гексил]бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 32, 2-(6-гидроксигексил)-6-(4-метокси-4-оксобутокси)бензолпропионовой кислоты метиловый эфир из предыдущего примера превращают в названное соединение, масло, с количественным выходом.

Пример 205. Получение 2-(3-карбоксипропокси)-6-[6-[(3,4-дигидро-4-оксо-8 пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]гексил]бензолпропионовой кислоты.

Используя методику примера 184, 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-он превращают в названное соединение путем алкилирования 2-(4-оксобутокси)-6-[6-[(метилсульфонил)окси] гексил] бензолпропионовой кислоты метиловым эфиром из предыдущего примера с последующим омылением, с общим выходом 40% Продукт представляет собой бесцветное твердое вещество, т.пл. 116-117,5^oС, перекристаллизация из ацетонитрила.

Анализ для С₃₁H₄₀O₈

Рассчитано, С 68,87; Н 7,46.

Найдено, С 68,84; Н 78,53.

Пример 206. Получение 2-[(5-карбоксипентил)окси]-6-[6-[(5,6,7,8 -тетрагидро-5-оксо-1-пропил-2-нафталинил)окси]гексил] бензолпропионовой кислоты.

Используя методику примера 184, 6-гидрокси-5-пропил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он из примера 9 превращают в названное соединение алкилированием 2-[(6-метокси-6-оксогексил)окси] -6-[6-[(метилсульфонил) окси] гексил] бензолпропионовой кислот метиловым эфиром из примера 156 с последующим омылением, с общим выходом 68% Дикислота представляет собой бесцветное твердое вещество, т.пл. 100-101^oC, перекристаллизация из смеси гексан-этилацетат.

Анализ для С₃₄H₄₆O₇

Рассчитано, С 72,06; Н 8,18.

Найдено, С 71,95; Н 8,28.

Пример 207. Получение 3-(3-этокси-3-оксопропил)-4-[[(трифторметил) сульфонил]окси]-d-оксобензолвалериановой кислоты этилового эфира.

К раствору 5,80 г (17,2 ммоль) 3-(3-этокси-3-оксопропил)-4-гидрокси-d-оксобензолвалериановой кислоты этилового эфира из примера 140 в 20 мл пиридина, охлаждаемому на ледяной бане, добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (4 мл, 23,8 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 24,5 часов. Раствор охлаждают снова на ледяной бане, добавляют вторую порцию трифторметансульфонового ангидрида (4 мл; 23,8 ммоль) и перемешивают реакционную смесь еще в течение 90,5 часов. Добавляют воду и смесь обрабатывают эфиром по обычной методике (объединенные органические экстракты дополнительно промывают три раза 3н. раствором серной кислоты). Сырой продукт очищают пленочной хроматографией на 900 г силикагеля, элюируя смесью гексан-этилацетат (6:1) и получают названное соединение (3,28 г; 40,6%) в виде бледно-желтого масла.

Анализ для С₁₉H₂₃F₃S

Рассчитано, С 48,72; Н 4,95; F 12,17; S 6,85.

Найдено, С 48,75; Н 4,88; F 12,06, S 6,64.

Пример 208. Получение (Е/Z)-3-(3-этокси-3-оксопропил)-4-(6-гидрокси-1- гексенил)-d-оксобензолвалериановой кислоты этилового эфира.

Смесь 2,23 г (4,76 ммоль) 3-(3-этокси-3-оксопропил)-4-[[(трифторметил)сульфонил] окси]- d-оксобензолвалериановой кислоты этилового эфира из предыдущего примера, 2,01 г (5,18 ммоль) (Е/Z)-три-н-бутил(6-гидрокси-1-гексенил)станната, 0,643 г (15,2 ммоль) хлорида лития, 0,363 г (0,31 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия и 3 кристалла 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола в 25 мл диоксана перемешивают с дефлегмацией в течение 3 часов. Добавляют вторую порцию тетракис-(трифенилфосфин)палладия (0,20 г; 0,173 ммоль) и продолжают перемешивать и нагревать с дефлегмацией еще 1 час. Добавляют пиридин (3,1 мл), а затем 6,2 мл раствора 1,2 н. фтористого водорода в пиридин-тетрагидрофуране и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют 300 мл эфира и отфильтровывают через цеолит. Фильтрат промывают один раз 75 мл 10% водной хлористоводородной кислотой и завершают обработку по обычной методике. Сырой продукт соединяют с продуктом, полученным в аналогичном эксперименте из 2,59 г (5,53 ммоль) трифлата и очищенным хроматографией на 750 г силикагеля. Элюирование смесью гексан-этилацетат (2:1) дает 3,08 г (71,4%) названного соединения в виде бледно-желтого масла.

Пример 209. Получение 4-(6-бромгексил)-3-(3-этокси-3-оксопропил) - d-оксобензолвалериановой кислоты этилового эфира.

К раствору 0,69 г (1,65 ммоль) (Е/Z)-3-(3-этокси-3 - оксопропил)-4-(6-гидрокси-1-гексенил)-d-оксобензолвалериановой кислоты этилового эфира из предыдущего примера в 10 мл этанола и 10 мл этилацетата добавляют 0,17 г 10% палладия на угле и перемешивают в течение ночи полученную смесь при давлении 1 атмосфера водорода. Катализатор отфильтровывают с отсосом на цеолитовой подушке, фильтрат концентрируют в вакууме и получают 0,685 г масла. К этом сырому продукту добавляют 1,08 г (3,26 ммоль) четыреххлористого углерода, 0,855 г (3,26 ммоль) трифенилфосфина и 25 мл эфира и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 23,5 часов. Добавляют еще порции четыреххлористого углерода (0,6 г; 1,81 ммоль) и трифенилфосфина (0,5 г; 1,91 ммоль) и продолжают перемешивание еще 26,3 часов. Смесь разбавляют 250 мл эфира и обрабатывают по обычной методике. Сырой продукт очищают пленочной хроматографией на 80 г силикагеля, элюируя смесью гексан-этилацетат (10:1), и получают названное соединение (0,496 г; 62,2%) в виде бледно-желтого масла.

Анализ для С₂₄H₃₅BrO₅

Рассчитано, С 59,63; Н 7,30; Br 16,53.

Найдено, С 59,30; Н 7,23; Br 16,82.

Пример 210. Получение 4-[6-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил) окси] гексил] -3-(3-этокси-3-оксопропил)-d-оксобензолвалериановой кислоты этилового эфира.

Смесь 0,43 г (0,89 ммоль) 4-(6-бромгексил)-3-(3-этокси-3 - оксопропил)-d-оксобензолвалериановой кислоты этилового эфира из предыдущего примера, 0,188 г (0,91 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-она и 0,398 г (2,88 ммоль) безводного гранулированного карбоната калия в 10 мл 2-бутанона перемешивают и нагревают при 89^oС в течение 19,3 часов. Смесь отфильтровывают с отсосом и твердые продукты промывают эфиром и этилацетатом. Фильтрат концентрируют в вакууме и сырой продукт подвергают пленочной хроматографии на 80 г силикагеля, элюируя смесью гексан-этилацетат (5: 2). Получают названное соединение (0,496 г; 91,5%) в виде бесцветного масла.

Пример 211. Получение 3-(2-карбоксиэтил)-4-[6-[(3,4-дигидро-4-оксо-8 - пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]гексил]-d оксобензолвалериановой кислоты.

К смеси 0,442 г (0,73 ммоль) 4-[6-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил) окси] гексил]-3-(3-этокси-3-оксопропил)-d оксобензолвалериановой кислоты этилового эфира из предыдущего примера в 7 мл тетрагидрофурана и 7 мл воды добавляют 91,7 мг (2,19 ммоль) гидроксида лития моногидрата, перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 19,3 часов. После подкисления 16 мл 3 н. водой серной кислоты, смесь обрабатывают этилацетатом по обычной методике. Полученный таким образом сырой продукт перекристаллизовывают из смеси гексаэтилацетат получают названное соединение (0,309 г; 77%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 136-139^oС.

Анализ для С₃₂H₄₀O₈

Рассчитано, C 69,55; Н 7,30.

Найдено, C 69,35; Н 7,42.

Пример 212. Получение 3-(3-этокси-3-оксопропил)-4-гидроксибензoлвалериановой кислоты этилового эфира.

К раствору 3,91 г (11,6 ммоль) 3-(3-этокси-3-оксопропил)-4-гидрокси-d -оксобензолвалериановой кислоты этилового эфира (из примера 140) в 50 мл уксусной кислоты добавляют 0,5 г 10% палладия на угле, и полученную смесь взбалтывают при комнатной температуре и 310 кПа в шейкере Парра в течение 18,5 часов. Смесь отфильтровывают с отсосом через цеолитовую подушку и промывают твердые продукты этилацетатом. Фильтрат и промывные растворы соединяют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 200 мл этанола и обрабатывают 5 мл концентрированной серной кислоты. Полученную смесь нагревают с дефлегмацией в течение 4 часов, а затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Большую часть этанола удаляют в вакууме, а остаток обрабатывают эфиром по обычной методике (соединенные эфирные экстракты дополнительно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия). Сырой продукт очищают пленочной хроматографией на 350 г силикагеля, элюируя смесью гексан-этилацетат (4: 1), и получают названное соединение (2,13 г; 56,7%) в виде бесцветного масла.

Анализ для С₁₈H₂₆O₅

Рассчитано, С 67,06; Н 8,13.

Найдено, C 66,94; H 8,20.

Пример 213. Получение 4-(5-бромпентилокси)-3-(3-этокси-3-оксопропил)бензолвалериановой кислоты этилового эфира.

Смесь 0,655 г (2,03 ммоль) 3-(3-этокси-3-оксопропил)-4-гидроксибензолвалериановой кислоты этилового эфира из предыдущего примера, 2,80 г (12,2 ммоль) 1,5-дибромпентана, 1,12 г (8,12 ммоль) безводного гранулированного карбоната калия и 35 мл 2-бутанона перемешивают при 92^oС в течение 22 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь отфильтровывают через безводный сульфат магния и тщательно промывают твердые продукты этилацетатом и эфиром. Фильтрат и промывные растворы соединяют и концентрируют в вакууме, а сырой продукт очищают пленочной хроматографией на 80 г силикагеля, элюируя смесью гексан-этилацетат (4: 1). Получают названное соединение (0,804 г; 83,9%) в виде бесцветного масла.

Пример 214. Получение 4-[[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси] пентил] окси]-3-(3-этокси-3-оксопропил)бензолвалериановой кислоты этилового эфира.

Смесь 1,69 г (3,58 ммоль) 4-(5-бромпентилокси)-3-(3-этокси-3-оксопропил)бензолвалериановой кислоты из предыдущего примера, 0,738 г (3,58 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-она, 2,07 г (14,98 ммоль) безводного карбоната калия и 37,5 мл 2-бутанона перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 18,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь отфильтровывают через безводный сульфат магния и твердые продукты тщательно промывают этилацетатом. Фильтрат и промывные растворы соединяют и концентрируют в вакууме, и сырой продукт очищают пленочной хроматографией на 250 г силикагеля, элюируя смесью гексан-этилацетат (4:1). Получают названное соединение (1,93 г; 90,1%) в виде бесцветного масла.

Анализ для С₃₅H₄₈O₈

Рассчитано, C 70,44; H 8,11.

Найдено, C 70,16; H 8,18.

Пример 215. Получение 3-(2-карбоксиэтил)-4-[[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1 - бензопиран-7-ил)окси]пентил]окси]бензолвалериановой кислоты.

К раствору 1,93 г (3,23 ммоль) 4-[[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси] пентил]окси]-3-(3-этокси-3-оксопропил)бензолвалериановой кислоты этилового эфира из предыдущего примера в 30 мл тетрагидрофурана и 30 мл воды добавляют 0,407 г (9,71 ммоль) гидроксида лития моногидрата и перемешивают полученный раствор при комнатной температуре 46 часов. Реакционную смесь подкисляют 60 мл 3н. водной серной кислоты и обрабатывают этилацетатом по обычной методике. Сырой продукт очищают пленочной хроматографией на 500 г силикагеля, элюируя смесью гексан-этилацетат (1:1) и получают названное соединение (1,07 г; 61,0%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 101-104^oС.

Анализ для С₃₁H₄₀O₈

Рассчитано, C 68,87; H 7,46.

Найдено, C 68,77; H 7,52.

Пример 216. Получение 3-(3-этокси-3-оксопропил)-4-(6-гидроксигексил)бензолвалериановой кислоты этилового эфира.

К раствору 2,31 г (5,51 ммоль) (Е/Z)-3-(3-этокси-3-оксопропил)-4-(6-гидрокси-1-гексенил)-d - оксобензолвалериановой кислоты этилового эфира из примера 208 в 100 мл уксусной кислоты добавляют 0,5 г 10% палладия на угле и взбалтывают полученную смесь (аппарат Парра) под давлением водорода 345 кПа 89 часов. Катализатор и растворитель удаляют, как описано в предыдущих примерах, а остаток растворяют в 50 мл уксусной кислоты, 25 мл этилацетата и 25 мл этанола. К этому раствору добавляют 1 г 10% палладия на угле и смесь гидрируют, как и раньше, в течение 44 часов. Смесь отфильтровывают с отсосом через цеолит, фильтровальную лепешку промывают этилацетатом, фильтрат и промывные растворы соединяют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл этанола, добавляют 5 мл концентрированной серной кислоты и перемешивают полученный раствор с дефлегмацией в течение 20,5 час. Большую часть этанола удаляют при пониженном давлении и обрабатывают остаток по обычной методике (соединенные эфирные экстракты дополнительно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия). Остаток растворяют в 50 мл толуола и 50 мл тетрагидрофурана, добавляют 1,25 г 5% родия на глиноземе и гидрируют полученную смесь при атмосферном давлении, пока не прекратится поглощение водорода. Смесь обрабатывают, как описано выше, и очищают сырой продукт пленочной хроматографией на 100 г силикагеля, элюируя смесью гексан-этилацетат (3:1). Получают названное соединение (0,673 г; 30%) в виде бесцветного масла.

Анализ для С₂₄H₃₈O₅

Рассчитано, C 70,90; H 9,42.

Найдено, C 70,88; H 9,25.

Пример 217. Получение 4-(6-бромгексил)-3-(3-этокси-3-оксопропил)бензолвалериановой кислоты этилового эфира.

Смесь 0,673 г (1,65 ммоль) 3-(3-этокси-3-оксопропил)-4-(6-гидроксигексил)бензолвалериановой кислоты этилового эфира из предыдущего примера, 1,1 г (3,3 ммоль) четырехбромистого углерода и 0,9 г (3,3 ммоль) трифенилфосфина в 25 мл эфира перемешивают при комнатной температуре в течение 23 часов. Смесь разбавляют 250 мл эфира и обрабатывают раствор по обычной методике. Сырой продукт очищают пленочной хроматографией на 80 г силикагеля, элюируя смесью гексан-этилацетат (10: 1). Получают названное соединение (0,588 г; 75,7%) в виде бесцветного масла.

Анализ для С₂₄H₃₇BrO₄

Рассчитано, C 61,40; H 7,94; Br 17,02.

Найдено, C 61,64; H 8,07; Br 16,94.

Пример 218. Получение 4-[6-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)oкси] гексил]-3 - (3-этокси-3-оксопропил)бензолвалериановой кислоты этилового эфира.

Используя методику примера 214, из 0,505 г (1,08 ммоль) 4-(6-бромгексил)-3-(3-этокси-3-оксопропил)бензолвалериановой кислоты этилового эфира из предыдущего примера и 0,226 г (1,09 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-она получают названное соединение (0,636 г; 99,3%) в виде бесцветного масла.

Анализ для С₃₆H₅₀O₇

Рассчитано, C 72,70; H 8,47.

Найдено, C 72,57; H 8,39.

Пример 219. Получение 3-(2-карбоксиэтил)-4-[6-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7- -ил)окси]гексил]бензолвалериановой кислоты.

Используя методику омыления примера 215, из 0,574 г (0,96 ммоль) 4-[6-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси] гексил] -3 - (3-этокси-3-оксопропил)бензолвалериановой кислоты этилового эфира из предыдущего примера получают названное соединение (0,328 г; 63,2%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 107,5-109^oС.

Анализ для С₃₂H₄₂O₇

Рассчитано, C 71,35; H 7,86.

Найдено, C 71,33; H 7,94.

Пример 220. Получение 1,2-дигидро-9-метокси-3Н-нафто[2,1-b]пиран-3-она.

Раствор 2,64 г (15,2 ммоль) 7-метокси-2-нафталинона, 5,27 г (30,2 ммоль) триэтилортоакрилата и 0,77 г (7,6 ммоль) триметилуксусной кислоты в 30 мл толуола перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение 22,5 часов. Для второго опыта берут смесь 2,09 г (12 ммоль) 7-метoкси-2-нафталинона, 4,17 г (23,9 ммоль) триэтилортоакрилата и 0,61 г (6 ммоль) триметилуксусной кислоты в 15 мл толуола, и нагревают с дефлегмацией в течение 18,7 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворы от этих двух опытов соединяют и разбавляют 50 мл эфира. Полученный раствор промывают 5% раствором гидроксида натрия и завершают обработку по обычной методике, что дает 10,98 г сырого продукта. К этому материалу добавляют 100 мл эфира и 100 мл 10% водной хлористоводородной кислоты, и перемешивают смесь при комнатной температуре 2 часа. Обработка эфиром по обычной методике дает 9,51 г маслянистого остатка. Этот продукт растворяют в 200 мл толуола, добавляют 1,0 г (5,26 ммоль) п-толуолсульфоновой кислоты моногидрата, и полученный раствор перемешивают и нагревают с дефлегмацией, удаляя воду с помощью ловушки Дина-Старка, в течение 21,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры раствор промывают 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и обрабатывают как обычно. Сырой продукт (7,97 г) очищают на 500 г силикагеля, элюируя смесями гексан-хлороформ (2: 1 и 1:1), и получают названное соединение (5,38 г; 86,8%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 100-101^oС.

Анализ для С₁₄H₁₂O₃

Рассчитано, C 73,67; H 5,30.

Найдено, C 73,59; H 5,33.

Пример 221. Получение 1,2-дигидро-9-гидрокси-3Н-нафто[2,1-b]пиран-3-она.

Смесь 2,57 г (11,3 ммоль) 1,2-дигидро-9-метокси-3Н-нафто[2,1-b]пиран-3-она из предыдущего примера и 7,86 г (68,0 ммоль) пиридина гидрохлорида нагревают при 200-230^oС в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь обрабатывают 100 мл воды и, далее, этилацетатом по обычной методике. Сырой продукт (2,52 г) растворяют в 150 мл толуола, обрабатывают 0,31 г (1,63 ммоль) п-толуолсульфоновой кислоты моногидрата, и перемешивают полученный раствор с дефлегмацией в течение 3,5 часов, удаляя воду с помощью ловушки Дина-Старка. Раствор разбавляют 300 мл этилацетата, промывают три раза насыщенным раствором бикарбоната натрия и завершают обработку по обычной методике. Сырой продукт очищают пленочной хроматографией на 300 г силикагеля, элюируя смесью гексан-этилацетат (3:1), и получают названное соединение (2,06 г; 85,3%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, т.пл. 194-202^oС (перекристаллизация из этилацетата).

Анализ для С₁₃H₁₀O₃

Рассчитано, C 72,89; H 4,71.

Найдено, C 72,69; H 4,73.

Пример 222. Получение [(2,3-дигидро-3-оксо-1Н-нафто[2,1-b] пиран-9-ил)окси]уксусной кислоты 1,1-диметилового эфира.

Смесь 2,73 г (12,7 ммоль) 1,2-дигидро-9-гидрокси-3Н-нафто[2,1-b]пиран-3-она из предыдущего примера, 6,2 г (31,8 ммоль) трет-бутилбромацетата, 7,04 г (51,0 ммоль) безводного гранулированного карбоната калия и 70 мл 2-бутанона перемешивают при 60^oС в течение 17 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь отфильтровывают и твердые продукты тщательно промывают эфиром и этилацетатом. Фильтрат и промывные растворы соединяют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают пленочной хроматографией на 200 г силикагеля, элюируя смесью гексанэтилацетат (4:1), и получают 1,23 г 2,7-бис-[2-(1,1-диметилэтокси)-2-оксоэтокси] -1-нафталинпропионовой кислоты 2-(1,1-диметилэтокси)-2-оксоэтилового эфира. Дальнейшее элюирование дает 2,97 г (71,0%) названного соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, т.пл. 117,5-118,5^oС (перекристаллизация из смеси гексан-этилацетат).

Анализ для С₁₉H₂₀O₅

Рассчитано, C 69,50; H 6,14.

Найдено, C 69,50; H 6,02.

Пример 223. Получение 7-(2-этокси-2-оксоэтокси)-2-гидрокси-1-нафталин-пропионовой кислоты этилового эфира.

К раствору 2,97 г (9,0 ммоль) [(2,3-дигидро-3-оксо-1Е-нафто[2,1-b]пиран-9-ил)окси]уксусной кислоты 1,1-диметилового эфира из предыдущего примера в 120 мл этанола добавляют 2 мл концентрированной серной кислоты и перемешивают получившийся раствор при комнатной температуре в течение 13 дней. Большую часть этанола удаляют при пониженном давлении, а остаток растворяют в эфире. Раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и завершают обработку по обычной методике. Сырой продукт очищают пленочной хроматографией на 150 г силикагеля, элюируя смесью гексан-этилацетат (4:1). Получают названное соединение (2,69 г; 86,0%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 112-113^oС.

Анализ для С₁₉H₂₂O₆

Рассчитано, C 65,88; H 6,40. Найдено, C 65,72; H 6,36.

Пример 224. Получение 2-[(5-бромпентил)окси] -7-(2-этокси-2-оксоэтокси)-1-нафталинпропионовой кислоты этилового эфира.

Смесь 1,08 г (3,12 ммоль) 7-(2-этокси-2-оксоэтокси)-2-гидрокси-1-нафталинпропионовой кислоты этилового эфира из предыдущего примера, 4,31 г (18,7 ммоль) 1,5-дибромпентана, 2,59 г (18,7 ммоль) безводного гранулированного карбоната калия и 70 мл 2-бутанона нагревают при 65^oС в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь отфильтровывают через безводный сульфат магния. Твердые продукты тщательно промывают этилацетатом, фильтрат и промывные растворы соединяют и концентрируют в вакууме. К остатку добавляют 60 мл этанола и 1 мл концентрированной серной кислоты и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 17,5 часов. Большую часть этанола удаляют при пониженном давлении, а остаток подвергают пленочной хроматографии на 110 г силикагеля, элюируя смесью гексан-этилацетат (6: 1), и получают названное соединение (1,15 г; 74,4%) в виде грязно-белого воскоподобного твердого вещества, т.пл. 29,5-32^oС.

Анализ для С₂₄H₃₁BrO₆

Рассчитано, C 58,19; H 6,31; Br 16,13.

Найдено, C 57,92; H 6,28; Br 16,22.

Пример 225. Получение 2-[[5-[3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]пентил]окс- и]-7-(2-этокси-2-оксоэтокси)-1-нафталинпропионовой кислоты этилового эфира.

Смесь 0,454 г (2,2 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-она, 1,09 г (2,2 ммоль) 2-[(5-бромпентил)окси]-7-(2-этокси-2-оксоэтокси)-1-нафталинпропионовой кислоты этилового эфира из предыдущего примера, 1,23 г (8,9 ммоль) безводного гранулированного карбоната калия и 32,5 мл 2-бутанона нагревают при 94^oС в течение 22 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь отфильтровывают через безводный сульфат магния. Твердые продукты тщательно промывают этилацетатом, фильтрат и промывные растворы соединяют и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают пленочной хроматографии на 200 г силикагеля, элюируя смесью гексан-этилацетат (2:1), и получают названное соединение (1,11 г; 81%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 68-69,5^oС.

Анализ для С₃₆H₄₄O₉

Рассчитано, C 69,66; H 7,14.

Найдено, C 69,74; H 7,44.

Пример 226. Получение 7-(карбоксиметокси)-2-[[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1 - бензопиран-7-ил)окси]пентил]окси]-1-нафталинпропионовой кислоты.

Смесь 0,86 г (1,39 ммоль) 2-[[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил - 2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]пентил]-7-(2-этокси-2-оксоэтокси)-1 - нафталинпропионовой кислоты этилового эфира из предыдущего примера, 0,177 г (4,21 ммоль) гидроксида лития моногидрата, 10,1 мл тетрагидрофурана и 10,1 мл воды перемешивают при комнатной температуре в течение 41,5 часов. Второе омыление проводят с 0,188 г (0,3 ммоль) исходного эфира, 38 мг (0,9 ммоль) гидроксида лития моногидрата, 2,2 мл тетрагидрофурана и 2,2 мл воды. После соединения двух реакционных смесей, добавляют 30 мл 3н. водной серной кислоты и обрабатывают смесь этилацетатом по обычной методике. Сырой продукт кристаллизуют из гексан-этилацетата и получают названное соединение (0,803 г; 84,3%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета, т.пл. 175-177,5^oС.

Анализ для С₃₂H₃₆O₉

Рассчитано, C 68,07; H 6,43.

Найдено, C 68,09; H 6,55.

Пример 227. Получение 1,2-дигидро-8-метокси-3Н-нафто[2,1-b]пиран-3-она.

Используя методику примера 220, из раствора 6,29 г (36,1 ммоль) 6-метокси-2-нафталинола, 12,58 г (72,2 ммоль) триэтилортоакрилата и 1,84 г (18,1 ммоль) триметилуксусной кислоты в 70 мл толуола получают названное соединение (7,12 г; 86,4%) в виде белого твердого вещества; т.пл. 122-123^oС.

Анализ для С₁₄H₁₂O₃

Рассчитано, C 73,67; H 5,30.

Найдено, C 73,41; H 5,16.

Пример 228. Получение 1,2-дигидро-8-гидрокси-3Н-нафто[2,1-b]пиран-3-она.

Используя методику примера 221, из 4,84 г (21,2 ммоль) 1,2-дигидро-8-метокси-3Н-нафто[2,1-b] пиран-3-она из предыдущего примера получают названное соединение (3,19 г; 70,3%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета, т. пл. 189-199^oС (перекристаллизация из смеси этанол-этилацетат).

Анализ для С₁₃H₁₀O₃

Рассчитано, C 72,89; H 4,71.

Найдено, С 72,81; Н 4,69.

Пример 229. Получение [(2,3-дигидро-3-оксо-1Н-нафто[2,1-b] пиран-8-ил)окси]уксусной кислоты 1,1-диметилового эфира.

Смесь 2,18 г (10,2 ммоль) 1,2-дигидро-8-гидрокси-3Н-нафто[2,1-b]пиран-3-она из предыдущего примера, 4,84 г (24,8 ммоль) трет-бутилбромацетата, 5,63 г (40,7 ммоль) безводного гранулированного карбоната калия и 55,5 мл 2-бутанона нагревают при 60^oС в течение 24 часов. Добавляют вторую порцию трет-бутилбромацетата (0,5 мл, 3,1 ммоль) и продолжают реакцию еще 17 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь отфильтровывают и твердые продукты промывают этилацетатом и эфиром. Фильтрат и промывные растворы соединяют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт подвергают пленочной хроматографии в вакууме на 360 г силикагеля, элюируя смесями гексан-этилацетат (7: 1), а затем 6:1), и получают названное соединение (3,04 г; 91,0%) в виде твердого вещества белого цвета, т.пл. 95-96^oС.

Анализ для С₁₉H₂₀О₅

Рассчитано, C 69,50; H 6,14.

Найдено, C 69,66; H 6,23.

Пример 230. Получение 2-[[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси] пентил]окси]-6-(2-этокси-2-оксоэтокси)-1-нафталинпропионовой кислоты этилового эфира.

Используя методику примеров 223-225, из [(2,3-дигидро-3-оксо-1Н-нафто[2,1-b]пиран-8-ил)окси]уксусной кислоты 1,1-диметилового эфира, синтезированного в предыдущем примере, получают названное соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета, т.пл. 100-102,5^oC.

Анализ для С₃₆H₄₄O₉

Рассчитано, С 69,66; Н 7,15.

Найдено, C 69,65; H 7,12.

Пример 231. Получение 6-(карбоксиметокси)-2-[[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1 - бензопиран-7-ил)окси]пентил]окси]-1-нафталинпропионовой кислоты.

Используя методику примера 226, из 0,736 г (1,19 ммоль) 2-[[[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси] пентил]окси]-6-(2-этокси-2-оксоэтокси)-1-нафталинпропионовой кислоты этилового эфира из предыдущего примера получают названное соединение (0,352 г; 52,6%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 160,5-163^oС (перекристаллизация из смеси гексан-этилацетат).

Анализ для С₃₂H₃₆O₉

Рассчитано, C 68,07; H 6,43.

Найдено, C 68,03; H 6,55.

Пример 232. Получение 2-(бромметил)-6-метоксихинолина.

Раствор 10 г (57,7 ммоль) 6-метокси-2-метилхинолина и 30 капель пиридина в 40 мл N,N-диметилформамида перемешивают при 60^oС, добавляя в течение 15 минут раствор 16,21 г (57,7 ммоль) трибромацетальдегида в 20 мл N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают еще 2 часа, а затем охлаждают и выливают в 600 мл ледяной воды. Обработку этилацетатом проводят по обычной методике. Сырой продукт очищают пленочной хроматографией на 800 г силикагеля, элюируя смесью (4:1) гексан-этилацетат, и получают названное соединение (4,45 г; 30,6%) в виде твердого вещества фиолетового цвета. Образец для анализа получают перекристаллизацией из этанола, что дает бесцветные кристаллы, т.пл. 103^oС.

Анализ для С₁₁H₁₀BrNO

Рассчитано, C 52,41; H 4,00; Br 31,70; N 5,56.

Найдено, C 52,53; H 3,85; Br 31,71; N 5,50.

Пример 233. Получение 6-метокси-2-хинолинпропионовой кислоты 1,1-диметилэтилового эфира.

К раствору диизопропиламина (7,4 мл; 52,8 ммоль) в 70 мл тетрагидрофурана, охлажденному до -78^oС, добавляют раствор 1,6 М н-бутиллития в гексане (31,4 мл; 50,2 ммоль). После перемешивания в течение 12 минут полученный раствор диизопропиламида лития обрабатывают раствором трет-бутилацетата (4,81 г; 41,4 ммоль) в 70 мл тетрагидрофурана, который добавляют медленно через воронку. Реакционная смесь постепенно нагревается до 10^oС за 3,75 часа, а затем ее снова охлаждают до -78^oС, после чего добавляют раствор 2-(бромметил)-6-метоксихинолина из предыдущего примера (3,46 г; 13,7 ммоль) в 40 мл тетрагидрофурана и перемешивают реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор обрабатывают эфиром по обычной методике. Пленочная хроматография сырого продукта на 360 г силикагеля, элюирование смесью гексан-этилацетат (4:1), дает 1,31 г (33,8%) названного соединения в виде оранжевого масла.

Анализ для С₁₇H₂₁NO₃

Рассчитано, C 71,06; H 7,37; N 4,87.

Найдено, C 70,90; H 7,34; N 4,75.

Пример 234. Получение 6-гидрокси-2-хинолинпропионовой кислоты этилового эфира.

Смесь 1,25 г (4,42 ммоль) 6-метокси-2-хинолинпропионовой кислоты 1,1-диметилэтилового эфира из предыдущего примера и 10 мл 48% раствора бромистоводородной кислоты нагревают с дефлегмацией 23 часа, а затем выливают на дробленый лед. Медленно добавляют концентрированный раствор гидроксида аммония, пока раствор не станет нейтральным, после чего его выпаривают досуха при пониженном давлении. К остатку добавляют 500 мл этанола, а затем 20 мл ацетилхлорида, и перемешивают полученную смесь с дефлегмацией в течение 17 часов. Большую часть этанола удаляют при пониженном давлении, добавляют 150 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 60 мл воды, и смесь обрабатывают этилацетатом по обычной методике. Сырой продукт очищают пленочной хроматографией на 110 г силикагеля, элюируя смесью (3:1) гексан-этилацетат, и получают названное соединение (0,819 г; 75,5%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 126-127,5^oС.

Анализ для С₁₄H₁₅NO₃

Рассчитано, C 68,56; H 6,16; N 5,71.

Найдено, C 68,54; H 5,99; N 5,55.

Пример 235. Получение 6-гидрокси-2,5-хинолиндипропионовой кислоты диэтилового эфира.

Раствор 0,779 г (3,17 ммоль) 6-гидрокси-2-хинолинпропионовой кислоты этилового эфира из предыдущего примера, 1,11 г (6,38 ммоль) триэтилортоакрилата и 0,491 г (4,81 ммоль) триметилуксусной кислоты в 21 мл толуола перемешивают с дефлегмацией 16 часов. Добавляют раствор 0,283 г (1,62 ммоль) триэтилортоакрилата в 3 мл толуола и перемешивают реакционную смесь с дефлегмацией еще 23 часа. После охлаждения до комнатной температуры раствор разбавляют эфиром, промывают три раза насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и заканчивают обработку по обычной методике. К остатку добавляют 25 мл эфира, 25 мл воды и 1,21 г (6,36 ммоль) п-толуолсульфоновой кислоты моногидрата и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь обрабатывают этилацетатом по обычной методике. Сырой продукт подвергают пленочной хроматографии на 110 г силикагеля, элюируя смесями гексан-этилацетат (3:1 и 2:1), и получают названное соединение (0,909 г; 82,9%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 74-76^oС.

Анализ для С₁₉H₂₃NO₅

Рассчитано, C 66,07; H 6,71; N 4,06.

Найдено, C 66,28; H 6,88; N 3,93.

Пример 236. Получение 6-[(5-бромпентил)окси]-2,5-хинолиндипропионовой кислоты этилового эфира из предыдущего примера, 2,33 г (10,1 ммоль) 1,5-дибромпентана, 1,75 г (12,7 ммоль) безводного гранулированного карбоната калия и 25 мл 2-бутанона перемешивают при 90^oС в течение 8,25 часов и при комнатной температуре еще в течение 37 часов. Смесь отфильтровывают через безводный сульфат магния и твердые продукты промывают этилацетатом. Фильтрат и промывные растворы соединяют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 200 мл этанола, добавляют 1,21 г (6,36 ммоль) п-толуолсульфоновой кислоты моногидрата и перемешивают полученный раствор при комнатной температуре 22 часа. Большую часть этанола удаляют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и далее этилацетатом по обычной методике. Сырой продукт частично очищают пленочной хроматографией на 110 г силикагеля, элюируя смесями гексан-этилацетат (3:1 и 2:1), и получают названное соединение (1,03 г).

Пример 237. Получение 6-[[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси] пентил]окси]-2,5-хинолиндипропионовой кислоты диэтилового эфира.

Смесь 0,96 г частично очищенного 6-[(5-бромпентил)окси]-2,5-хинолиндипропионовой кислоты диэтилового эфира, синтезированного в предыдущем примере, 0,402 г (1,95 ммоль) 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-она, 1,08 г (7,8 ммоль) безводного гранулированного карбоната калия и 25 мл 2-бутанона перемешивают при 90^oС в течение 18 часов. Добавляют вторую порцию 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-она (0,117 г; 0,57 ммоль) и реакцию продолжают еще в течение 22,5 часов. Смесь охлаждают и отфильтровывают через безводный сульфат магния, твердые продукты промывают этилацетатом. Фильтрат и промывные растворы соединяют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают пленочной хроматографией на 110 г силикагеля, элюируя смесью гексан-этилацетат (5:2), и получают названное соединение (0,66 г; 54,8%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 59-61^oС.

Анализ для С₃₆H₄₅NO₈

Рассчитано, C 69,77; H 7,32; N 2,26.

Найдено, C 69,78; H 7,09; N 2,39.

Пример 238. Получение 6-[[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси] пентил]окси]-2,5-хинолиндипропионовой кислоты.

К смеси 0,126 г (0,2 ммоль) 6-[[5-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси] пентил]окси]-2,5-хинолиндипропионовой кислоты диэтилового эфира из предыдущего примера, 2,5 мл тетрагидрофурана и 2,5 мл воды добавляют 25,7 мг (0,61 ммоль) гидроксида лития моногидрата. Смесь перемешивают при комнатной температуре 28,5 часов, подкисляют 7 каплями 3 н. водной серной кислоты и обрабатывают этилацетатом по обычной методике. Остаток обрабатывают небольшим количеством этилацетата и отфильтровывают метанол. Большую часть растворителя в фильтрате выпаривают, а затем добавляют гексан, чтобы вызвать кристаллизацию. Таким образом получают названное соединение (33,4 мг; 29,1%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 123-128^oС.

Пример 239. Получение рац-(Е)-7-[2-(3-метокси-3-оксо-1-пропенил)-3-[6-[(тетрагидро-2Н - пиран-2-ил)окси] -1-гексинил] фенокси] энантовой кислоты этилового эфира.

Используя методику примера 122, рац-(Е)-3-[2-гидрокси - 6-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] -1-гексинил] фенил] -2-пропеновой кислоты метиловый эфир (пример 121) алкилируют действием этил-7-бромгептаноата и получают названное соединение в виде бледно-желтого масла с выходом 98%

Пример 240. Получение рац-2-[(7-этокси-7-оксогептил)окси] -6-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2 - ил)окси]гексил]бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 123, рац-(Е)-7-[2-(3-метокси-3-оксо-1-пропенил)-3-[6-[(тетрагидро-2Н - пиран-2-ил)окси] -1-гексинил]фенокси]энантовой кислоты этиловый эфир, синтезированный в предыдущем примере, каталитически гидрируют и получают названное соединение в виде масла с количественным выходом.

Пример 241. Получение 2-(6-гидроксигексил)-6-[(7-метокси-7-оксогептил)окси]бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 52, рац-2-[(7-этокси-7-оксогептил)окси]- 6-[6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] гексил] бензолпропионовой кислоты метиловый эфир, синтезированный в предыдущем примере, превращают в названное соединение, которое представляет собой бесцветное масло, с выходом 76%

Пример 242. Получение 2-[(7-метокси-7-оксогептил)окси]-6-[6-[(метилсульфонил)окси]гексил] бензолпропионовой кислоты метилового эфира.

Используя методику примера 32, 2-(6-гидроксигексил)-6-[(7-метокси-7-оксогептил)окси] бензолпропионовой кислоты метиловый эфир, синтезированный в предыдущем примере, превращают в названное соединение, масло, с количественным выходом.

Пример 243. Получение 2-[(6-карбоксигексил)окси]-6-[6-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1 - бензопиран-7-ил)окси]гексил]бензолпропионовой кислоты.

Используя методику примера 184, 2,3-дигидро-7-гидрокси-8-пропил-4Н-1-бензопиран-4-он превращают в названное соединение путем алкилирования 2-[(7-метокси-7- оксогептил)окси] -6-[6-[(метилсульфонил)окси]гексил]бензолпропионовой кислоты метиловым эфиром, полученным в предыдущем примере, с последующим омылением, с выходом 55% Продукт представляет собой бесцветное твердое вещество, т.пл. 91-93^oС, перекристаллизация из смеси гексан-этилацетат.

Анализ для С₃₄H₄₆O₈

Рассчитано, C 70,08; H 7,96.

Найдено, С 70,10; Н 7,99.

Пример 244. Получение 2-[(5-карбоксипентил)окси]-6-[6-[(3,4-дигидро-4-оксо-8-пропил-2Н-1 - бензопиран-7-ил)окси]гексил]бензолпропионовой кислоты динатриевой соли.

Дикарбоновую кислоту из примера 157 (10 ммоль) нейтрализуют 20 мл (20 ммоль) водного раствора гидроксида натрия. Полученную смесь еще разбавляют водой и раствор высушивают с замораживанием, получая названную соль.

Пример 245. Таблетки, приготовленные мокрым гранулированием (см. табл. 4).

Методика изготовления:

1) Растворяют ингредиент (1) в подходящем растворителе, таком как спирт.

2) Распределяют раствор, полученный на Стадии 1, на ингредиенте (2), сухом.

3) Добавляют (3) и (4) и смешивают в течение 10 минут.

4) Добавляют стеарат магния и смешивают в течение 3 минут, затем таблетируют.

Пример 246. Капсулы (см. табл.5).

Методика изготовления:

1) Смешивают ингредиенты (1), (2) и (3) в подходящем смесителе в течение 30 минут.

2) Добавляют (4) и (5) и смешивают в течение 3 минут.

3) Наполняют подходящую капсулу.

Пример 247. Таблетки (см. табл.5).

Методика изготовления:

1) Смешивают ингредиенты (1), (2), (3) и (4) и гранулируют с водой.

2) Высушивают гранулы при 50^oС.

3) Пропускают гранулы через подходящее оборудование для размалывания.

4) Добавляют ингредиент (5) и смешивают в течение 3 минут; спрессовывают на подходящем прессе.

Пример 248. Капсулы (см. табл.7).

Методика изготовления:

1) Смешивают ингредиенты (1), (2) и (3) и гранулируют с водой. Сушат при 45^oС в течение ночи.

2) Размалывают до подходящего размера с помощью соответствующего оборудования для размалывания.

3) Добавляют ингредиенты (4) и (5) и смешивают в течение 5 минут.

4) Наполняют в подходящую капсулу.

Пример 249. Композиция для аэрозольной ингаляции (см. табл.8).

Методика изготовления:

1) Размешивают ингредиенты (1) и (2) к (4) и гомогенизируют.

2) Суспензией концентрата со стадии 1 наполняют соответствующую банку, подсоединяют клапан и присоединяют к герметичному контейнеру.

3) Заполняют под давлением смесью 80:20 ингредиентов (3) и (5).

Примечание: Можно использовать клапан, подходящий для пропускания 25-100 микролитров. ТТТ1 ТТТ2 ТТТ3 ТТТ4 ТТТ5 ТТТ6 ТТТ7 ТТТ8 ТТТ9 ТТТ10 ТТТ11 ТТТ12 ТТТ13