производные 1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепинов и лекарственное средство на их основе

Формула изобретения

1. Соединения общей формулы

где R¹ обозначает водород, (низш.)алкил, кислород, галоген или -OR-, -O(С₃-С₆)циклоалкил, -O(СНR)_n-(С₃-С₆)циклоалкил, -O(CHR)_nCN, -O(СНR)_nСF₃, -O(CHR)(CHR) _nNR₂, -O(CHR)(CHR)_nOR, -O(СНR) _n-(низш.)алкенил, -ОСF₃, -OCF₂ -R, -ОСF₂-(низш.)алкенил, -OCHRF, -ОСНF-(низш.)алкенил, -ОСF₂СRF₂, -OCF₂Br, -O(CHR) _nCF₂Br, -O(СНR)_n-фенил, где фенильная группа необязательно может быть замещена одним-тремя заместителями, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, галоген, нитро- или цианогруппу, -O(CHR)(СНR) _n-морфолино, -О(СНR)(СНR)_n-пирролидино, -О(CHR)(CHR)_n-пиперидино, -О(CHR)(CHR)_n -имидазоло, -O(СНR)(СНR)_n-триазоло, -O(СНR)_n -пиридино, -О(CHR)(CHR)_n-OSi-(низш.)алкил, -O(СНR)(СНR) _n-OS(O)₂-(низш.)алкил, -О(СН₂ )_nСН=СF₂, -O(СНR)_n-2,2-диметил[1,3]диоксолан, -О(CHR)_n-CHOR-CH₂OR, -O(CHR)_n -CHOR-(CHR)_n-CH₂OR, или -SR либо -S(СНR) _nСООR, или -NR², -N(R)(CHR)(CHR)_n OR, -N(R)(СНR)_nСF₃, -N(R)(CHR)(СНR) _n-морфолино, -N(R)(CHR)(СНR)_n-имидазоло, -N(R)(CHR)(СНR) _n-пирролидино, -N(R)(CHR)(CHR)_n-пирролидин-2-он, -N(R)(CHR)(СНR)_n-пиперидино, -N(R)(СНR)(СНR)_n -триазоло, -N(СНR)_n-пиридино, где n = 1-6;

R обозначает водород, (низш.)алкил или (низш.)алкенил, выбранные независимо друг от друга, если присутствует более, чем один радикал R;

R² обозначает нитро или циано;

R ³ обозначает водород, (низш.)алкил, =O, =S, -SR, -S(O) ₂-(низш.)алкил, -(С₃-С₆)циклоалкил или пиперазино, необязательно замещенный (низш.)алкилом, или -CONR₂, -(CHR)_nCONR₂, -(CHR) _nOR, -(СH₂)_n-СF₃, -СF₃, -(СНR)_nОС(O)СF₃, -(CHR) _nCOOR, -(СНR)_nSС₆Н₅ , где фенильная группа необязательно может быть замещена одним-тремя заместителями, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, галоген, нитро -или цианогруппу, -(СНR)_n-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол, -(СНR) _n-тетрагидропиран-2-илокси или -(СНR)_n-S-(низш.)алкил или -NR₂, -NRСО-(низш.)алкил, -NRCHO, -N(R)(CHR) _nCN, -N(R)(CHR)_nCF₃, -N(R)(CHR)(CHR) _n-OR, -N(R)C(O)(CHR)_nO-(низш.)алкил, -N(R)(CHR) _n-(низш.)алкил, -NR(CHR)(CHR)_n-OR, -N(R)(СНR)(СНR) _n-O-фенил, где фенильная группа необязательно может быть замещена одним-тремя заместителями, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, галоген, нитро- или цианогруппу, -NR(СНR)_n-(низш.)алкенил, -N(R) (CHR) (CHR)_n-O-(CHR)_nOR, -N(R)(CHR) _nC(O)O-(низш.)алкил, -N(R)(CHR)_nC(O)NR-(низш.)алкил, -N(R)(СН₂)_n-2,2-диметил[1,3]диоксолан, -N(R)(CHR)(СНR)_n-морфолино, -N(R)(СНR)_n -пиридино, -N(R)(CHR)(СНR)_n-пиперидино, -N(R)(CHR)(CHR) _n-пирролидино, -N(R) (CHR)(СНR)_n-О-пиридино, -N(R)(CHR)(CHR)_n-имидазоло, -N(R)(CHR)_n -CR₂-(CHR)_n-OR, -N(R)(CHR)_n-CR ₂-OR, -N(R)(CHR)_n-CHOR-CH₂OR, -N(R)(CHR)_n-CHOR-(CHR)_n-CH₂OR, или -OR, -O(CHR)_nCF₃, -ОСF₃, -O(СНR)(СНR)_n-O-фенил, где фенильная группа необязательно может быть замещена одним-тремя заместителями, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, галоген, нитро- или цианогруппу, -O(СНR)(СНR)_n-O-(низш.)алкил, -O(СНR)_n-пиридино или -O(СНR)(СНR)_n-морфолино;

R⁴ обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкенил или нитро, или -OR, -ОСF₃, -ОСF₂-R, -ОСF ₂-(низш.)алкенил, -OCHRF, -OCHF-(низш.)алкенил, -O(СНR) _nСF₃, или -(CHR)_nCHRF, -(CHR) _nCF₂R, -(СНR)_nСF₃ , -(С₃-С₆)циклоалкил, -(СНR)_n (С₃-С₆)циклоалкил, -(CHR)_nCN, -(СНR)_n-фенил, где фенильная группа необязательно может быть замещена одним-тремя заместителями, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, галоген, нитро- или цианогруппу, -(CHR)(CHR)_nOR, -(CHR) _nCHORCH₂OR, -(CHR)(CHR)_nNR ₂, -(CHR)_nCOOR, -(СНR)(СНR)_nOSi-(низш.)алкил, -(CHR)(CHR)_n-OS(O)₂-(низш.)алкил, -(СН ₂)_n-СН=СF₂, -СF₃, -CF ₂-R, -CF₂-(низш.)алкенил, -CHRF, -СНF-(низш.)алкенил, -(CHR)_n-2,2-диметил[1,3]диоксолан, -(СН₂ )_n-2-оксоазепан-1-ил, -(СНR)(СНR)_n-морфолино, -(СНR)_n-пиридино, -(CHR)(CHR)_n-имидазоло, -(CHR)(СНR)_n-триазоло, -(CHR)(CHR)_n-пирролидино, необязательно замещенный -(СН₂)_nОH, -(СНR)(СНR) _n -3-гидроксипирролидино или -(СНR)(СНR)_n -пиперидино, или -NR₂, -N(R)(CHR)_n-пиpидинo, -N(R)C(O)O-(низш.)aлкил, -N(CH₂CF₃)C(O)O-(низш.)алкил, -N[С(O)O-(низш.)алкил]₂, -NR-NR-C(O)O-(низш.)алкил или -N(R)(CHR)_nCF₃, -NRCF₃, -NRCF₂-R, -NRCF₂-(низш.)алкенил, -NRCHRF, -NRCHF-(низш.)алкенил, или отсутствует, если X обозначает -N= или =N-, или

R⁴ и R¹ или R³ и R⁴ соединены между собой группами -(СН₂ )^-_3-5, -(CH₂)₂-N=, -CH=N-N=-, -CH=CH-N=, -NH-CH=CH- или -NR-CH₂-CH ₂- и образуют с атомами N и С, к которым они присоединены, дополнительное кольцо;

R⁵, R⁶ обозначают водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, амино, нитро, -SO ₂NH₂ или галоген или R⁵ и R⁶ соединены с группой -О-СН₂-О- и образуют вместе с атомами С, к которым они присоединены, дополнительное 5-членное кольцо;

R⁷, R⁸ обозначают водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, амино, нитро или галоген;

R⁹, R¹⁰ обозначают водород или (низш.)алкил;

R¹¹, R¹² обозначают водород, (низш.)алкил, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алкоксикарбонилокси или (низш.)алканоилокси;

R¹³, R¹⁴ обозначают водород, тритий или (низш.)алкил;

R¹⁵, R¹⁶ обозначают водород, тритий, (низш.)алкил, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алкоксикарбонилокси или (низш.)алканоилокси или вместе образуют оксогруппу;

Х обозначает -N=, =N-, -N<, >C= или =С<;

Y обозначает -N=, =N-, -NH-, -СН= или =СН- и

пунктирная линия может представлять собой связь,

а также их фармацевтически приемлемые соли в их рацемической и оптически активной форме.

2. Соединения по п.1, где R¹ обозначает =О или гидрокси и R ² обозначает NО₂, и их фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединения по пп.1 и 2, представляющие собой

3-этил-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он,

3-(2-фторэтил)-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он,

2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3Н-пиримидин-4-он или

2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ол.

4. Соединения по п.1, где R¹ обозначает =O и R² обозначает -CN, и их фармацевтически приемлемые соли.

5. Соединения по пп.1 и 4, представляющие собой

2-амино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

2-этиламино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

1,2-диметил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

1-этил-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-1-этил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

1-циклопропилметил-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

1-аллил-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

1-цианметил-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

1-(2-диметиламиноэтил)-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

1-изопропил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

1-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

2-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1-(2,2,2-трифторэтокси)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

2-метил-1-метиламино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

1-амино-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил.

6. Соединения по п.1, где R¹ обозначает 2,2,2-трифторэтокси и R² обозначает -CN.

7. Соединения по пп.1 и 6, представляющие собой

2-(2-морфолин-4-илэтиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-(3-морфолин-4-илпропиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-(2-гидроксиэтиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил или

(3-имидазол-1-илпропиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил.

8. Соединения по п.1, где R¹ обозначает 3-[1,2,4]триазол-1-илпропокси и R² обозначает -NO₂ или -CN.

9. Соединение по пп.1 и 8, представляющее собой 3-[2-метил-5-нитро-6-(3-[1,2,4]триазол-1-илпропокси)пиримидин-4-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин.

10. Соединение по п.1, где R³ и R⁴ соединены между собой группами -(CH₂)^- _3-5 и образуют вместе с атомами N и С, к которым они присоединены, дополнительное кольцо и R² обозначает -NO₂ или -CN.

11. Соединение по пп.1 и 10, представляющее собой 4-оксо-2-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-4,6,7,8,9,10-гексагидропиримидо [1,2-а] азепин-3-карбонитрил.

12. Лекарственное средство, содержащее соединение по любому из пп.1-11, a также его фармацевтически приемлемые соли в рацемической и оптически активной форме и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

13. Лекарственное средство по п.12, предназначенное для лечения или предупреждения острых и/или хронических неврологических нарушений, таких, как эпилепсия, удар, хроническая и острая боль, психоз, шизофрения, болезнь Альцгеймера, расстройство познавательной способности и дефицит памяти, ограниченная функция головного мозга, вызванная операциями по шунтированию или трансплантатами, плохое кровоснабжение головного мозга, травмы спинного мозга, травмы головы, гипоксия, вызванная беременностью, остановкой сердца и гипогликемией, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз (БАС), деменция, вызванная СПИДом, травмы глаза, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм или паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, а также состояния, приводящие к обусловленным дефицитом глутамата функциям, таким, как, например, мышечные спазмы, конвульсии, мигрень, недержание мочи, аддикция к никотину, психозы, аддикция к наркотикам, состояние тревоги, рвота, дискинезия и депрессия.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к 1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепиновым производным общей формулы

где R¹ обозначает водород, (низш.)алкил, кислород, галоген или -OR-,

-O(С₃-С₆)циклоалкил, -O(СНR)_n-(C₃-С₆)циклоалкил, -O(CHR)_nCN,

-O(СНR)_nСF₃ , -O(CHR)(CHR)_nNR₂, -O(CHR)(CHR)_n OR, -O(CHR)_n-(низш.)алкенил, -ОСF₃, -OCF ₂-R, -ОСF₂-(низш.)алкенил, -OCHRF,

-ОСНF-(низш.)алкенил, -OCF₂CRF₂, -OCF ₂Br, -O(CHR)_nCF₂Br,

-O(СНR) _n-фенил, где фенильная группа необязательно может быть замещена одним-тремя заместителями, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, галоген, нитро- или цианогруппу,

-O(CHR)(СНR)_n -морфолино, -O(CHR)(СНR)_n-пирролидино,

-O(CHR)(СНR) _n-пиперидино, -O(CHR)(СНR)_n-имидазоло,

-O(CHR)(СНR)_n-триазоло, -O(СНR)_n-пиридино,

-O(СНR)(СНR)_n-OSi-(низш.)алкил, -O(CHR)(CHR) _n-OS(O)₂-(низш.)алкил, -O(CH₂ )_nCH=CF₂, -O(СНR)_n-2,2-диметил[1,3]диоксолан,

-O(CHR)_n-CHOR-CH₂OR, -O(CHR) _n-CHOR-(CHR)_n-CH₂OR, или

-SR либо -S(CHR)_nCOOR, или

-NR², -N(R)(CHR)(CHR) _nOR, -N(R)(CHR)_nCF₃,

-N(R)(CHR)(СНR) _n-морфолино, -N(R)(CHR)(СНR)_n-имидазоло,

-N(R)(CHR)(СНR)_n-пирролидино,

-N(R)(CHR)(СНR) _n-пирролидин-2-он,

-N(R)(CHR)(СНR)_n -пиперидино, -N(R)(CHR)(СНR)_n-триазоло,

-N(СНR) _n-пиридино,

n равно 1-6,

R обозначает водород, (низш.)алкил или (низш.)алкенил, выбранные независимо друг от друга, если присутствуют более чем один радикал R,

R² обозначает нитро или циано,

R³ обозначает водород, (низш.)алкил, =O, =S, -SR, -S(O)₂ - (низш.)алкил,

-(С₃-С₆)циклоалкил или пиперазино, необязательно замещенный (низш.)алкилом, или

-CONR₂, -(CHR)_nCONR₂, -(CHR) _nOR, -(СН₂)_n-СF₃, -СF₃,

-(СНR)_nОС(O)СF₃, -(CHR)_nCOOR, -(СНR)_nSС₆Н ₅, где фенильная группа необязательно может быть замещена одним-тремя заместителями, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, галоген, нитро- или цианогруппу, -(СНR)_n-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол,

-(СНR)_n-тетрагидропиран-2-илокси или -(СНR) _n-S-(низш.)алкил, или

-NR₂, -NRСО-(низш.)алкил, -NRCHO, -N(R)(CHR)_nCN,

-N(R)(CHR)_n CF₃, -N(R)(CHR)(CHR)_n-OR, -N(R)C(O)(CHR) _nO-(низш.)алкил, -N(R)(CHR)_n-(низш.)алкил, -NR(CHR)(CHR)_n-OR,

-N(R)(СНR)(СНR)_n -O-фенил, где фенильная группа необязательно может быть замещена одним-тремя заместителями, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, галоген, нитро- или цианогруппу,

-NR(CHR)_n-(низш.)алкенил, -N(R)(CHR)(CHR)_n-O-(CHR)_nOR,

-N(R)(CHR) _nC(O)O-(низш.)алкил, -N(R)(CHR)_nC(O)NR-(низш.)алкил, -N(R)(СН₂)_n-2,2-диметил[1,3]диоксолан,

-N(R)(CHR)(CHR)_n-морфолино, -N(R)(СНR)_n -пиридино,

-N(R)(CHR)(СНR)_n-пиперидино, -N(R)(CHR)(CHR) _n-пирролидино, -N(R)(CHR)(СНR)_n-О-пиридино,

-N(R)(СНR)(СНR)_n-имидазоло, -N(R)(CHR) _n-CR₂-(CHR)_n-OR,

-N(R)(CHR) _n-CR₂-OR, -N(R) (СНR)_n-СНОR-СН ₂OR,

-N(R)(CHR)_n-CHOR-(CHR)_n -CH₂OR, или -OR, -O(СНR)_nСF₃ ,

-ОСF₃, -O(СНR)(СНR)_n-O-фенил, где фенильная группа необязательно может быть замещена одним-тремя заместителями, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, галоген, нитро- или цианогруппу, -O(CHR)(СНR)_n-О-(низш.)алкил,

-O(СНR)_n -пиридино или -O(СНR)(СНR)_n-морфолино и

R ⁴ обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкенил или нитро, или

-OR, -ОСF₃, -OCF₂-R, -ОСF ₂-(низш.)алкенил, -OCHRF, -OCHF-(низш.)алкенил, -O(СНR) _nСF₃, или

-(CHR)_nCHRF, -(СНR)_nСF₂R, -(СНR)_nСF₃ , -(С₃-С₆)циклоалкил,

-(СНR) _n(С₃-С₆)циклоалкил, -(CHR) _nCN, -(СНR)_n-фенил, где фенильная группа необязательно может быть замещена одним-тремя заместителями, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, галоген, нитро- или цианогруппу,

-(CHR)(CHR)_n OR, -(CHR)_nCHORCH₂OR, -(CHR)(CHR)_n NR₂,

-(CHR)_nCOOR, -(СНR)(СНR) _nOSi(низш.)алкил, -(CHR)(CHR)_n-OS(O) ₂-(низш.)алкил, -(CH₂)_n-CH=CF ₂, -СF₃, -СF₃-R, -CF₂-(низш.)алкенил, -CHRF, -СНF-(низш.)алкенил, -(СНR)_n-2,2-диметил[1,3]диоксолан, -(СН₂)_n-2-оксоазепан-1-ил,

-(СНR)(СНR) _n-морфолино, -(СНR)_n-пиридино, -(CHR)(CHR) _n-имидазоло, -(СНR)(СНR)_n-триазоло, -(СНR)(СНR) _n-пирролидино, необязательно замещенный -(СН₂ )_nОН, -(CHR)(CHR)_n-3-гидроксипирролидино или -(СНR)(СНR)_n-пиперидино, или

-NR₂ , -N(R)(СНR)_n-пиридино, -N(R)С(O)O-(низш.)алкил,

-N(СН₂СF₃)С(O)O-(низш.)алкил, -N[С(O)O-(низш.)алкил] ₂, -NR-

NR-C(O)O-(низш.)алкил или -N(R)(CHR) _nCF₃, -NRСF₃, -NRCF₂ -

R, -НRСF₂-(низш.)алкенил, -NRСНRF,-NRСНF-(низш.)алкенил,

или

отсутствует, если Х обозначает -N= или =N-, или

R⁴ и R¹ или R³ и R ⁴ соединены между собой группами -(СН₂) ^-_3-5,

-(CH₂)₂ -N=, -CH=N-N=-, -CH=CH-N=, -NH-CH=CH- или -NR-CH₂-CH ₂- и образуют с атомами N и С, к которым они присоединены, дополнительное кольцо,

R⁵, R⁶ обозначают водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, амино, нитро, -SO ₂NH₂ или галоген или

R⁵ и R ⁶ соединены с группой -O-СН₂-O- и образуют вместе с атомами С, к которым они присоединены, дополнительное 5-членное кольцо,

R⁷, R⁸ обозначают водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, амино, нитро или галоген,

R⁹, R¹⁰ обозначают водород или (низш.)алкил,

R¹¹, R¹² обозначают водород, (низш.)алкил, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.) алкоксикарбонилокси или (низш.) алканоилокси,

R¹³, R¹⁴ обозначают водород, тритий или (низш.)алкил,

R¹⁵, R ¹⁶ обозначают водород, тритий, (низш.)алкил, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алкоксикарбонилокси или (низш.)алканоилокси или вместе образуют оксогруппу;

Х обозначает -N=, =N-, -N<, >C= или =С<,

Y обозначает -N=, =N-, -NH-, -СН= или =СН- и

пунктирная линия может представлять собой связь,

а также к их фармацевтически приемлемым солям в ихрацемической и оптически активной форме.

Неожиданно было установлено, что соединения общей формулы I являются антагонистами метаботропных глутаматных рецепторов.

В центральной нервной системе (ЦНС) передача нервных импульсов происходит путем взаимодействия нейромедиатора, посылаемого нейроном, с другим нейрорецептором.

L-глутаминовая кислота, являющаяся наиболее распространенным нейромедиатором в ЦНС, играет решающую роль в многочисленных физиологических процессах. Зависящие от глутамата рецепторы нервных импульсов подразделяют на две основные группы. В первую группу входят контролируемые лигандами ионные каналы. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) относятся ко второй основной группе и, в частности, к семейству связанных с G-протеином рецепторов.

В настоящее время известны восемь различных представителей этих mGluR, некоторые из которых подразделяются на подтипы. На основе структурных параметров, различных вторичных путях передачи сигнала и их различной афинности к химическим соединениям с низкой молекулярной массой эти восемь рецепторов могут быть подразделены на три следующие подгруппы: рецепторы mGluR1 и mGluR5 относятся к группе I, mGluR2 и mGluR3 относятся к группе II, a mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8 относятся к группе III.

Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов, относящихся к первой группе, могут использоваться для лечения или предупреждения острых и/или хронических неврологических нарушений, таких как эпилепсия, удар, хроническая и острая боль, психоз, шизофрения, болезнь Альцгеймера, расстройство познавательной способности и дефицит памяти.

Другими показаниями, поддающимися лечению, в этой связи являются ограниченная функция головного мозга, вызванная операциями по шунтированию или трансплантатами, плохое кровоснабжение головного мозга, травмы спинного мозга, травмы головы, гипоксия, вызванная беременностью, остановкой сердца и гипогликемией. Следующими показаниями, поддающимися лечению, являются хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз (БАС), деменция, вызванная СПИДом, травмы глаза, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм или паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, а также состояния, приводящие к обусловленным дефицитом глутамата функциям, таким как, например, мышечные спазмы, конвульсии, мигрень, недержание мочи, аддикция к никотину, аддикция к наркотикам, состояние тревоги, рвота, дискинезия и депрессия.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтические соли индивидуально и в виде фармацевтически активных веществ, способы их получения, лекарственные средства на основе соединений по изобретению и способ их приготовления, а также применение соединений по изобретению для контроля или предупреждения вышеперечисленных болезней, соответственно для приготовления соответствующих лекарственных средств. Кроме того, объектом настоящего изобретения также является применение радиоактивно-меченых антагонистов рецептора mGluR формулы I в анализе связывания.

Предпочтительными соединениями формулы I в объеме настоящего изобретения являются соединения, в которых R¹ обозначает =О или гидрокси и R² обозначает NO₂.

Ниже приведены примеры таких соединений:

3-этил-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он,

3-(2-фторэтил)-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он,

2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3Н-пиримидин-4-он или

2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ол.

Также являются предпочтительными соединения формулы I, в которых R¹ обозначает =О или гидрокси и R² обозначает -CN.

Ниже приведены примеры таких соединений:

2-амино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

2-этиламино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

1,2-диметил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

1-этил-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-1-этил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

1-циклопропилметил-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

1-аллил-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

1-цианметил-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

1-(2-диметиламиноэтил)-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробен-зо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

1-изопропил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

1-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

2-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1-(2,2,2-трифторэтокси)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

2-метил-1-метиламино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил или

1-амино-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил.

Предпочтительными соединениями формулы I в объеме настоящего изобретения являются соединения, в которых R¹ обозначает 2,2,2-трифторэтокси и R² обозначает -CN.

Ниже приведены примеры таких соединений:

2-(2-морфолин-4-илэтиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-(3-морфолин-4-илпропиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-(2-гидроксиэтиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил или

(3-имидазол-1-илпропиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил.

Предпочтительными соединениями формулы I в объеме настоящего изобретения являются соединения, в которых R¹ обозначает 3-[1,2,4]триазол-1-илпропокси и R² обозначает –NO ₂ или -CN.

Ниже приведен пример такого соединения:

3-[2-метил-5-нитро-6-(3-[1,2,4]триазол-1-илпропокси)пиримидин-4-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин.

Предпочтительными соединениями формулы I в объеме настоящего изобретения являются соединения, в которых R³ и R ⁴ соединены с группой -(СН₂)₅ и образуют вместе с атомами N и С, к которым они присоединены, дополнительное 7-членное кольцо и R² обозначает –NO₂ или -CN.

Ниже приведен пример такого соединения:

4-оксо-2-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-4,6,7,8,9,10-гексагидропиримидо[1,2-а] азепин-3-карбонитрил.

Понятие "(низш.)алкил" в контексте настоящего изобретения обозначает насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий 1-4 атома углерода, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил и т.п.

Понятие "(низш.)алкилен" в контексте настоящего изобретения обозначает ненасыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий 2-7 атомов углерода, предпочтительно 2-4 атома углерода.

Понятие "(низш.)алкокси" обозначает (низш.)алкильный радикал, как он определен выше, связанный с атомом кислорода.

Понятие "галоген" включает фтор, хлор, бром и йод.

Соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены путем

а) взаимодействия соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

где заместители имеют указанные выше значения, или

б) взаимодействия соединения формулы

с получением соединения формулы

или с получением соединения формулы

где радикалы R²-R¹⁶ имеют указанные выше значения и R^I’ обозначает (низш.)алкил, -(С ₃-С₆)циклоалкил, -(СНR)_n-(С₃ -С₆)циклоалкил,

-(CHR)_nCN, -(СНR)_nСF₃, -(CHR)(CHR)_nNR ₂, -(CHR)(CHR)_nOR, -(CHR)_n-(низш.)алкенил, -СF₃, -CF₂-R, -СF₂-(низш.)алкенил, -CHRF, -CHF-(низш.)алкенил, -CF₂CRF₂, -CF ₂Br, -(CHR)_nCF₂Br, -(СНR) _n-фенил, где фенильная группа необязательно может быть замещена одним-тремя заместителями, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, галоген, нитро- или цианогруппу,

-(CHR)(СНR)_n -морфолино, -(CHR)(СНR)_n-пирролидино, -(CHR)(CHR) _n-пиперидино, -(СНR)(СНR)_n-имидазоло, -(СНR)(СНR) _n-триазоло, -(СНR)_n-пиридино, -(СНR)(СНR) _n-OSi-(низш.)алкил, -(CHR)(CHR)_nOS(O) ₂-(низш.)алкил, -(CH₂)_nCH=CF ₂, -(СНR)_n-2,2-диметил[1.3]диоксолан,

-(CHR)_n-CHOR-CH₂OR или -(CHR)_n -CHOR-(CHR)_n-CH₂OR,

в) взаимодействия соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

где заместители имеют указанные выше значения,

или

г) взаимодействия соединения формулы

со спиртом, тиолом, первичным или вторичным амином с получением соединения формулы

где заместители имеют указанные выше значения, или

д) взаимодействия соединения формулы

где R^II в формуле VII обозначает фтор, хлор, бром или трифторметансульфони-локсигруппу, с соединением формулы

с получением соединения формулы

где заместители имеют указанные выше значения, или

е) взаимодействия соединения формулы

где R^IV обозначает фтор, хлор, бром или трифторметансульфонилоксигруппу, с соединением формулы

с получением соединения формулы 1-5

где заместители имеют указанные выше значения,

и при необходимости путем введения и удаления защитных групп в соединения формулы I, алкилирования функций ОН или NH в соединениях формулы I, отщепления функций простого эфира, превращения функциональной группы в соединении формулы I в другую функциональную группу прямым путем или с помощью пригодной активирующей группы и при необходимости путем превращения соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль или в его оптически активную форму.

На схемах I-VIII (см. в конце описания) и в примерах 1-273 стадии реакций и варианты реакций а)-е) описаны более подробно.

Хлорметоксинитро- или цианпиримидины формулы II (схема I) являются известными [например, 6-хлор-4-метокси-2-метил-5-нитропиримидин: Helv. (1958), 41, 1806] или могут быть получены аналогично методам, описанным для известных соединений, например из 4,6-дихлор-5-цианпиримидина [Monatshefte Chemie (1965), 96, 1573-1578] и метоксида натрия в метаноле при низкой температуре, предпочтительно при температуре от -20°С до +20°С. Их подвергают взаимодействию с необязательно замещенными аминами III в присутствии основания, такого как триэтиламин, в таких растворителях, как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетон, метилэтилкетон или тетрагидрофуран, при температурах от 0°С до 100°С с получением третичных аминов формулы 1-3а; однако при повышенных температурах, предпочтительно при 100-150°С, в присутствии карбоната калия в таких растворителях, как N,N-диметилформамид или N-метилпирролидон, образуются третичные амины формулы 1-1, при этом одновременно метоксигруппа превращается в гидроксигруппу. Известные аналоги соединений формулы II, несущие карбонильную функцию вместо метоксигруппы, например 2-амино-6-хлор-5-нитро-4(2Н)-пиримидинон [J. Chem. Soc. 1964, 4769-4774], подвергают взаимодействию с необязательно замещенными вторичными аминами формулы III предпочтительно при повышенных температурах, предпочтительно при 100-150°С, в присутствии карбоната калия, триэтиламина или этилдиизопропиламина в таких растворителях, как N,N-диметилформамид или N-метилпирролидон, с получением аддуктов формулы 1-1. Алкилирование аддуктов формулы 1-1 с помощью необязательно замещенных галоалкилов, тозилатов, мезилатов или трифторметансульфонатов в таких растворителях, как этанол, метанол, дихлорметан, хлороформ, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетон, метилэтилкетон или тетрагидрофуран, в присутствии таких оснований, как карбонаты щелочных металлов, таких как карбонат натрия, калия или цезия, третичных аминов, таких как триэтиламин или этилдиизопропиламин, гидридов щелочных металлов, таких как гидрид натрия или калия, или межфазных катализаторов, таких как хлорид бензилтриметиламмония, в присутствии твердого или концентрированного водного раствора гидроксида натрия приводит к получению различных смесей N- и/или O-алкилированных продуктов формул 1-2 и 1-3. Продукты формул 1-2 и 1-3 могут содержать в N- или O-алкильных функциях функциональные группы в защищенной форме, что позволяет осуществлять дальнейшие структурные модификации после удаления защитных функций.

Вводить такой заместитель R⁴, как ОН или NH₂, в пиримидинолы формулы 1-1 (схема I) можно с помощью пригодных реагентов переноса кислорода или азота. Для введения группы NH₂ пригодными агентами являются хлорамин или предпочтительно более стабильный мезитиленсульфонилгидроксиламин [Synthesis, 1972, 140]. Оба агента прменяют в растворителях, представляющих собой простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диметоксиэтан, или в N,N-диметилформамиде или диметилсульфоксиде в присутствиии такого основания, как гидрид натрия или карбонат калия, при температурах в диапазоне от комнатной до 60°С. Превращение пиримидинолов формулы I-1 в их O-силилированные аналоги путем обработки пригодными силилирующими агентами, такими как гексаметилдисилазан и триметилхлорсилан, с последующей обработкой оксодипероксимолибденовым (пиридин) (НМРА) комплексом [J. Org. Chem. 43 (197), 188-196] в таких растворителях, как дихлорметан или хлороформ, при температурах в диапазоне от комнатной до 60°С приводит к получению пиримидинонов формулы 1-2, где R⁴ обозначает ОН. Соединения формулы 1-2, где R⁴ обозначает ОН, могут быть подвергнуты дальнейшей дериватизации известными методами, такими как алкилирование, с помощью пригодного галоалкила, тозилата или трифлата в присутствии такого основания, как карбонат калия или гидрид натрия, в растворителях, таких как тетрагидрофуран, ацетонитрил или N,N-диметилформамид, при температурах в диапазоне от комнатной до 100°С. Соединения формулы 1-2, где R ⁴ обозначает NH₂, предпочтительно превращают в моно-Вос-защищенное производное (путем получения ди-Вос-защищенного производного с помощью ди-трет-бутилдикарбоната, 4-диметиламинопиридина в дихлорметане при комнатной температуре и последующего удаления одной Вос-группы путем перемешивания в дихлорметане в присутствии силикагеля) и затем алкилируют в условиях, аналогичных описанным для соединений формулы 1-2, где R⁴ обозначает ОН. После этого Вос-группа легко может быть удалена известными методами.

Бис(метилтио)акрилаты формулы IX подвергают взаимодействию с необязательно замещенными вторичными аминами формулы III в присутствии такого(их) основания(ий), как карбонат калия и/или триэтиламин, в таких растворителях, как этанол, метанол, ацетон или метилэтилкетон, при температурах в диапазоне от комнатной до 100°С с получением аддуктов формулы IV, которые могут быть представлены в виде Z-изомера, смеси Е- и Z-изомеров или в виде Е-изомера (схема II). Аддукты формулы IV могут быть подвергнуты взаимодействию с амидинами, производными мочевины или тиомочевины формулы V либо в присутствии 1,8-диазабицикло [5.4.0] ундец-7-ена в N,N-диметилформамиде или диметилсульфоксиде при температурах от 70°С до 140°С, либо в присутствии этилата натрия в этаноле предпочтительно при нагревании с обратным холодильником, что приводит к получению пиримидинолов формулы 1-1а или пиримидинонов формулы 1-2а. После этого пиримидинолы формулы 1-1а могут быть алкилированы в соответствии с последовательностью реакций I-1I-2 и I-3, представленной на схеме I. Если в качестве R⁴ введен аллильный фрагмент, то он также может выполнять защитную функцию. Таким образом, это позволяет осуществлять модификацию в других частях молекул, например в R³, и последующее удаление N-аллильной функции с помощью борогидрида лития в присутствии ацетата палладия (II) и трифенилфосфина в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, при температурах в диапазоне от комнатной до 60°С. В альтернативном варианте аддукты формулы IV могут быть подвергнуты взаимодействию с замещенными амидиновыми производными формулы Va, в которых R³ и R⁴ необязательно вместе образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо, либо в присутствии 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена в N,N-диметилформамиде или диметилсульфоксиде при температурах от 70°С до 140°С, либо в присутствии этилата натрия в этаноле предпочтительно при нагревании с обратным холодильником, что приводит к получению пиримидинонов формулы I-2а.

Избирательное монозамещение дихлорпиримидинов формулы Х (схема III) необязательно замещенными вторичными аминами формулы III может быть осуществлено в таких растворителях, как N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, в присутствии такого основания, как триэтиламин, при температурах от -10°С до комнатной температуры с получением монохлорпиримидинов формулы VI. После этого оставшийся атом хлора в соединениях формулы VI может быть замещен I) алкоксифункциями путем обработки алкоголятом в соответствующем спирте, используемом в качестве растворителя, или в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, при температурах в диапазоне от комнатной до 100°С, II) аминофункциями путем обработки амином в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, при температурах в диапазоне от комнатной до 100°С, III) тиофункциями путем обработки тиолом в присутствии такого основания, как триэтиламин или гидрид натрия, в спирте, N,N-диметилформамиде или диметилсульфоксиде, при температурах в диапазоне от комнатной до 100°С. Замещение группы хлора гидроксифункцией предпочтительно осуществляют в две стадии: сначала вводят 4-метоксибензилоксифункцию путем взаимодействия соединения формулы VI с соответствующим алкоголятом согласно описанному выше методу, а затем обрабатывают метанольным раствором хлористого водорода при температурах от 0°С до 50°С.

Соединения общей формулы Х (схема III), где R³ обозначает метилтио и R² обозначает циано [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(3), 445] или где R² обозначает нитро [Aust. J. Chem. (1990), 43(1), 55], являются известными. Селективное монозамещение необязательно замещенными вторичными аминами общей формулы III с получением соединений формулы VI и последующее замещение оставшегося атома хлора могут быть осуществлены согласно описанному выше методу с получением соединений общей формулы I-4. После превращения 2-метилтиопроизводных, уже замещенных соответствующим образом в 6-м положении пиримидинов, в 2-метилсульфонильные производные согласно известным методам окисления соответствующие O-, N- или S-замещенные пиримидиновые производные могут быть получены путем обработки алкоголятами, аминами и тиолатами в тетрагидрофуране, 1,2-диметоксиэтане, диметилформамиде или диметилсульфоксиде при температурах в диапазоне от комнатной до приблизительно 150°С.

Соединения общей формулы I-4, где R² обозначает циано, R¹ обозначает метилтио и R³ обозначает амино, также могут быть синтезированы путем взаимодействия 2-амино-4-бром-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила, полученного аналогично методу получения 4-хлорпроизводного, описанному в J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1974, 9, 350, с необязательно замещенными вторичными аминами общей формулы III. Кроме того, соединения общей формулы I-4, где R² обозначает циано, R ¹ обозначает алкилтио, могут быть синтезированы с использованием в качестве исходных продуктов соединений общей формулы VI, где R³ обозначает метилтио, путем их превращения в 2-метилсульфонильные производные согласно известным методам окисления с последующей обработкой алкоголятами, аминами и тиолатами в тетрагидрофуране, 1,2-диметоксиэтане, диметилформамиде или диметилсульфоксиде при температурах в диапазоне от комнатной до приблизительно 150°С. После этого замещение оставшегося атома хлора алкилтиолатами в тетрагидрофуране, 1,2-диметоксиэтане, диметилформамиде или диметилсульфоксиде при температурах в диапазоне от комнатной до приблизительно 150°С приводит к получению O-, N- или S-замещенных 6-алкилтиопиримидиновых производных.

Альфа-аминозамещенные нитро- или цианбензольные соединения формулы 1-5 (схема IV) получают из соответствующих известных бензольных производных формулы VII, где R^II обозначает фтор, хлор, бром или трифторметансульфонилоксифункцию, путем обработки вторичными аминами при температурах, предпочтительно находящихся в диапазоне от комнатной до 100°С, в присутствии такого основания, как карбонат калия или триэтиламин, в таких растворителях, как метанол, этанол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, ацетон, метилэтилкетон, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид. Циан- или нитропиридоны формулы XIII являются известными или могут быть получены из ненасыщенных кетонов формулы XI (схема V), имеющих уходящую группу R^III или R^IV , представляющую собой ONa или S-алкильную функцию, наряду со второй функциональной группой R^III или R^IV , представляющей собой гидрид или алкоксифункцию. Такие ненасыщенные кетоны формулы XI могут быть сконденсированы с циано- или нитроацетамидом либо с помощью смешанного кислотно-основного катализа с использованием смеси такого основания, как пиперидин или пирролидин, с уксусной или муравьиной кислотой в таких растворителях, как вода, этанол и тетрагидрофуран, или в присутствии такого основания, как гидрид натрия или алкоголят натрия или калия, в растворителях, таких как этанол, метанол, трет-бутанол, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, при температурах в диапазоне от комнатной до 100°С с получением пиридонов формулы XIII, где R^III обозначает гидрид или алкоксифункцию. Радикал R^III в соединениях формулы XIII, представляющий собой алкоксифункцию, необязательно может быть превращен в радикал R^III, представляющий собой ОН-группу, с помощью известных методов, таких как обработка трибромидом бора в дихлорметане. Превращение пиридонов формулы XIII в пиридины формулы VIIIa, имеющие группу хлора в качестве R^VI и необязательно вторую группу хлора в качестве R^V , можно осуществлять известными методами, такими как обработка чистым пентахлоридом фосфора, смесями пентахлорида фосфора и оксихлорида фосфора в присутствии дополнительных оснований и растворителей, таких как этилдиизопропиламин и ацетонитрил, или без них при температурах от 80°С до 140°С. В альтернативном варианте пиридины формулы VIIIa, имеющие две трифторметансульфонилоксигруппы R^V и R^VI [для R², представляющего собой NO₂, соединение является известным: US 5352784 (1994)], могут быть получены из пиридонов формулы XIII (R ¹¹¹ обозначает ОН) и ангидрида трифторметансульфоновой кислоты и такого основания, как триэтиламин, в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температурах от -40°С до 60°С. Соединения формулы VIIIa, имеющие две одинаковые уходящие группы R^V и R^VI, представляющие собой хлор или трифторметансульфонилоксигруппы, подвергают взаимодействию с нуклеофилами, такими как первичные и вторичные алкоголяты, в таких растворителях, как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, вода (рН 8-14), в присутствии смешивающегося с водой растворителя, такого как тетрагидрофуран, или с первичными или вторичными аминами в таких растворителях, как дихлорметан, тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, предпочтительно при комнатной температуре, сначала замещая R ^V алкокси-, гидроксигруппой или аминозаместителем R ¹ и получая таким образом соединения формулы VIIIb. Затем соединения формулы VIIIb, имеющие только одну уходящую группу R^VI, могут быть подвергнуты взаимодействию с вторичными аминами формулы III предпочтительно при температурах от комнатной до 100°С в присутствии такого основания, как карбонат калия или триэтиламин, в таких растворителях, как метанол, этанол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, ацетон, метилэтилкетон, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, с получением производных формулы 1-6.

Бензазепины формулы III-1 с различными схемами замещения в бензольном фрагменте, необязательно имеющие дополнительные алкильные заместители в азепиновом кольце (например 1,1,5,5-тетраметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин [Ger. Offen., DE 1921861 691120; CAS 72: 31646]), являются известными [см., например, J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83]. В альтернативном варианте они могут быть получены согласно методу, приведенному на схеме VI [ср. J. Med. Chem. (1984) 27, 918-921, где описана аналогичная последовательность реакций]: превращение необязательно замещенных фталевых ангидридов формулы XIV в соответствующие сложные диметиловые эфиры с помощью серной кислоты в метаноле при нагревании с обратным холодильником с последующим восстановлением эфира двухосновной кислоты с помощью алюмогидрида лития в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране при температуре в диапазоне от комнатной до 60°С и превращение образовавшихся в результате этого диодов формулы XVI с использованием тионилхлорида в таком растворителе, как толуол или дихлорметан, в присутствии такого основания, как пиридин, при температуре в диапазоне от комнатной до 60°С приводит к получению дихлоридов формулы XVII. Дальнейшее превращение дихлоридов формулы XVII в динитрилы формулы XVIII может быть осуществлено с использованием цианида натрия или калия в таких растворителях, как диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид при температуре в диапазоне от комнатной до 80°С. После этого может быть проведена восстановительная циклизация динитрилов формулы XVIII в бензазепины формулы III-1 с использованием никеля Ренея в смеси концентрированного водного раствора аммиака и этанола при температуре приблизительно 100°С согласно методу, описанному в J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83.

Бензазепины формулы III-2 и III-3, имеющие кето-, соответственно гидроксифункцию в бензильном положении азепинового кольца, могут быть получены практически аналогично методу, описанному для получения тиено[2,3-d]азепинов [J. Heterocyclic Chemistry 22, 1011 (1985)] (схема VII): предшественники хлорангидридов формулы XIX, имеющие предпочтительно защитную тозилоксифункцию на функции вторичного азота, циклизуют в таком инертном растворителе, как 1,2-дихлорэтан, дихлорметан или нитробензол, в присутствии в качестве катализатора таких кислот Льюиса, как трихлорид алюминия, тетрахлорид олова или пентахлорид фосфора, при температурах от -40°С до 80°С, получая защищенные кетоны формулы XX. После этого кетобензазепины формулы III-3 получают путем отщепления N-тозильной функции с помощью бромистоводородной кислоты в присутствии такого акцептора, как фенол, в таком растворителе, как этилацетат, при комнатной температуре, тогда как гидроксибензазапины формулы III-2 могут быть получены путем одновременного восстановления кетофункции и удаления защитной N-тозильной функции с помощью обработки бис(метоксиэтокси)алюмогидридом натрия в толуоле при нагревании с обратным холодильником.

Меченый амин, такой как 1,1,2-тритритио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин формулы III-4, пригодный в качестве предшественника при получении меченого соединения формулы I согласно схемам синтеза I-V, может быть получен по методу, представленному на схеме VIII. 1-(5-бром-1,2-дигидробензо[d]азепин-3-ил)этанон формулы XXII может быть получен путем взаимодействия 1-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)этанона формулы XXI [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] с N-бромсукцинимидом в четыреххлористом углероде в присутствии такого радикального инициатора, как дибензоилпероксид или 1,1’-азобис(циклогексанкарбонитрил), предпочтительно при нагревании с обратным холодильником. Гидрирование 1-(5-бром-1,2-дигидробензо[d]азепин-3-ил) этанона формулы XXII с помощью газообразного трития с использованием палладиевого или платинового катализатора в таких растворителях, как метанол, этанол или простой эфир, такой как тетрагидрофуран, в присутствии такого основания, как триэтиламин, приводит к получению 1-(1,1,2-тритритио-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)этанона формулы XXIII, который может быть превращен в 1-(1,1,2-тритритио-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)этанона формулы III-4 с помощью концентрированного водного раствора соляной кислоты в метаноле.

Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены по хорошо известным методам с учетом природы соединения, предназначенного для превращения в соль. Для образования фармацевтически приемлемых солей основных соединений формулы I пригодны неорганические или органические кислоты, такие как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота и т.п. Для образования фармацевтически приемлемых солей кислотных соединений формулы I пригодны соединения, содержащие щелочные металлы или щелочно-земельные металлы, например натрий, калий, кальций, магний или т.п., основные амины или основные аминокислоты.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, как уже отмечалось выше, являются антагонистами метаботропных глутаматных рецепторов и могут быть использованы для лечения или предупреждения острых и/или хронических неврологических нарушений, таких как эпилепсия, удар, хроническая и острая боль, психоз, шизофрения, болезнь Альцгеймера, расстройство познавательной способности и дефицит памяти. Другими показаниями, поддающимися лечению, в этой связи являются ограниченная функция головного мозга, вызванная операциями по шунтированию или трансплантатами, плохое кровоснабжение головного мозга, травмы спинного мозга, травмы головы, гипоксия, вызванная беременностью, остановкой сердца и гипогликемией. Следующими показаниями, поддающимися лечению, являются хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз (БАС), деменция, вызванная СПИДом, травмы глаза, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм или паркинсонизм, вызванный лекарствами, а также состояния, приводящие к обусловленным дефицитом глутамата функциям, таким как, например, мышечные спазмы, конвульсии, мигрень, недержание мочи, аддикция к никотину, аддикция к наркотикам, состояние тревоги, рвота, дискинезия и депрессия.

Соединения по изобретению представляют собой антагонисты рецепторов группы I mGluR.

а) Функциональный анализ характеристик антагонистов рецепторов группы I mGluR

кДНК, кодирующей рецептор mGluR1a крысы, полученной от проф. S.Nakanishi (Kyoto, Япония), трансфектировали в течение короткого промежутка времени клетки линии HEK-EBNA согласно методу, описанному у Schlager и др., New Dev. New Appl. Anim. Cell Techn., Proc. ESACT Meet., 15-е изд., (1998), 105-112 и 117-120. Измерения уровня [Са²⁺]i проводили на клетках линии HEK-EBNA, трансфектированных mGluR1a, после инкубации клеток с Fluo-3 AM (конечная концентрация 0,5 мкМ) в течение 1 ч при 37°С и последующей 4-кратной промывки буфером для анализа (среда DMEM, дополненная солью Ханка и 20 мМ HEPES). Измерения уровня [Са²⁺]i проводили с помощью флуорометрического томографического планшет-ридера (типа FLIPR, фирма Molecular Devices Corporation, La Jolla, шт. Калифорния, США). Для оценки эффективности антагонистов использовали 10 мкМ глутамат в качестве агониста.

За 5 мин до внесения агониста клетки обрабатывали возрастающими концентрациями антагонистов. Зависимости ингибирования (антагонистов) аппроксимировали 4-параметрическим логарифмическим уравнением, получая значения IC₅₀ и коэффициент Хилла с использованием программы Origin (фирма Microcal Software Inc., Northampton, шт. Миннесота, США), предназначенной для итерационной нелинейной аппроксимации кривой.

Предпочтительные соединения имеют значения IС₅₀ в диапазоне 0,001-1,00 мкМ (F-IC ₅₀).

б) Исследование характеристик соединении в качестве антагонистов mGluR1 с помощью анализа связывания

Анализ связывания с тритированным 1-этил-2-метил-6-оксо-4-(1,1,2-тритритио-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрилом: Клетки линии НЕК 293 трансфектировали в течение короткого промежутка времени рецептором mGluR1a крысы. Клетки собирали и трижды промывали ЗФР. Клеточные дебрисы замораживали при -80°С. Из клеток линии НЕК 293, трансфектированных рецептором mGluR1a крысы, получали мембраны и после ресуспендирования в буфере для связывания HEPES, содержащем 20 мМ NaOH, pH 7,4, использовали в экспериментах по связыванию в количестве 10 мкг протеинов на анализ. 1-Этил-2-метил-6-оксо-4-(1,1,2-тритио-1,2,4,5-тетрагадробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (S.A. 33,4 Ки/ммоль) использовали в конечной концентрации 3 нМ. Инкубацию с различными концентрациями потенциальных ингибиторов проводили в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего инкубат фильтровали через стекловолоконный фильтр типа GF/B, предварительно инкубированный в течение 1 ч в 0,1% PEI, и трижды промывали 1 мл холодного буфера для связывания. Радиоактивность, оставшуюся на фильтре типа unifilter 96, подсчитывали с помощью счетчика -излучения типа Topcount. После коррекции на неспецифическое связывание данные стандартизовали и вычисляли значение IC₅₀ с использованием 4-параметрического логарифмического уравнения, которым аппроксимировали кривую ингибирования.

Предпочтительные соединения имеют значения IC₅₀ в диапазоне 0,001-1,00 мкМ (B-IC₅₀).

В приведенной ниже таблице представлены некоторые данные по специфической активности предпочтительных соединений:

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве лекарственных средств, например в форме фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции могут вводиться оральным путем, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, желатиновых капсул с твердым и мягким покрытием, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение можно также осуществлять ректальным путем, например, в форме суппозиториев или парентеральным путем, например, в форме растворов для инъекций.

Для приготовления фармацевтических композиций соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно перерабатывать совместно с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями. В качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и желатиновых капсул с твердым покрытием могут применяться, например, лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. Пригодными носителями для желатиновых капсул с мягким покрытием являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п., однако в случае желатиновых капсул с мягким покрытием в зависимости от природы действующего вещества носители обычно не требуются. Пригодными носителями при приготовлении растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.п. Для водных растворов для инъекций водорастворимых солей соединений формулы I могут использоваться адъюванты, такие как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п., однако, как правило, они не являются необходимыми. Пригодными носителями для суппозиториев являются, например, природные или гидрогенизированные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.п.

Кроме того, фармацевтические композиции могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать и другие ценные в терапевтическом отношении вещества.

Как упоминалось выше, объектом настоящего изобретения также являются лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный эксципиент, а также способ приготовления таких лекарственных средств, включающий получение галеновой дозируемой формы на основе одного или нескольких соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей и при необходимости одного или нескольких других ценных в терапевтическом отношении веществ в сочетании с одним или несколькими фармацевтически инертными носителями.

Доза может варьироваться в широких пределах и, как очевидно, она должна быть адаптирована к индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. В целом эффективная доза для орального или парентерального введения составляет от 0,01 до 20 мг/кг/день, при этом для всех описанных показаний предпочтительной является доза в 0,1-10 мг/кг/день. Соответственно суточная доза для взрослого человека весом 70 кг составляет приблизительно 0,7-1400 мг в день, предпочтительно 7-700 мг в день.

И, наконец, как отмечалось ранее, объектом настоящего изобретения также является применение соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственных средств, главным образом для контроля или предупреждения острых и/или хронических неврологических заболеваний указанного выше типа.

Пример 1

2-Метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ол

Суспензию, содержащую 2,0 г (9,8 ммоля) 2-метил-4-метокси-5-нитро-6-хлорпиримидина [Helv. (1958), 41, 1806], 1,98 г (10,8 ммоля) гидрохлорида 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с1]азепина [J.Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] и 4,08 г (29,5 ммоля) карбоната калия в 40 мл N,N-диметилформамида, перемешивали в течение 2 ч при 120°С. Затем реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, сливали на 150 мл смеси лед/вода и трижды экстрагировали 200 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы дважды промывали 100 мл воды, сушили над сульфатом магния, упаривали при пониженном давлении и сушили в глубоком вакууме. После кристаллизации из этилацетата/метанола получали 1,95 г (6,5 ммоля), 66,1%, 2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ола в виде твердого вещества желтого цвета; t_пл >200°С; МС: [М+Н]⁺=301.

Пример 2

3-Этил-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он

Используя в качестве исходных продуктов 2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ол и йодэтан, карбонат калия в N,N-диметилформамиде (при комнатной температуре), получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета; t_пл 145-147°С; МС: [М+Н]⁺=329; см. пример 3.

Пример 3

3-(6-Этокси-2-метил-5-нитропиримидин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин

Суспензию, содержащую 0,30 г (1,0 ммоль) 2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ола (пример 1), 0,24 г (1,5 ммоля) этилйодида и 0,28 г (2,0 ммоля) карбоната калия в 10,0 мл N,N-диметилформамида, перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем реакционную смесь сливали на 50 мл смеси лед/вода и трижды экстрагировали 100 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы дважды промывали 50 мл воды, сушили над сульфатом магния, упаривали при пониженном давлении и сушили в глубоком вакууме. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата (от 9:1 до 1:1 об./об.), в результате чего получали 0,245 г (0,746 ммоля), 74,6%, 3-этил-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-она в виде твердого вещества желтого цвета; t_пл 145-147°С; МС: [М+Н]⁺=329; и 0,070 г (0,213 ммоля), 21,3%, 3-(6-этокси-2-метил-5-нитропиримидин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепина в виде масла желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=329.

Пример 4

3-(6-Метокси-2-метил-5-нитропиримидин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин

Раствор, содержащий 0,204 г (1,0 ммоль) 2-метил-4-метокси-5-нитро-6-хлорпиримидина [Helv. (1958), 41, 1806], 0,20 г (1,1 ммоля) гидрохлорида 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепина [J.Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] и 0,30 г (3,0 ммоля) триэтиламина в 10,0 мл N,N-диметилформамида, перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Затем реакционную смесь сливали на 50 мл смеси лед/вода и трижды экстрагировали 60 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы дважды промывали 50 мл воды, сушили над сульфатом магния, упаривали при пониженном давлении и сушили в глубоком вакууме. Затем полученный таким образом остаток кристаллизовали из дихлорметана/гексана, получая 0,28 г (0,9 ммоля), 90%, 3-(6-метокси-2-метил-5-нитропиримидин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепина в виде твердого вещества желтого цвета; t_пл 123-128°С.

Пример 5

2,3-Диметил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он

По методу, описанному в примере 3, 2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ол обрабатывали метилйодидом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия, в результате чего получали 2,3-диметил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он в виде пены желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=315.

Пример 6

3-Бутил-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он

Используя в качестве исходных продуктов 2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ол и 1-йодбутан, карбонат калия в ДМФ (при комнатной температуре), получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета; t_пл 158-161°С; МС: [М+Н]⁺ =357; см. пример 7.

Пример 7

3-(6-Бутокси-2-метил-5-нитропиримидин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [d] азепин

По методу, описанному в примере 3, 2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ол обрабатывали 1-йодбутаном в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия, в результате чего получали 3-бутил-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он в виде твердого вещества желтого цвета; t_пл 158-161°С; МС: [М+Н]⁺=357; и 3-(6-бутокси-2-метил-5-нитропиримидин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин в виде масла желтого цвета МС: [М+Н]⁺=357.

Пример 8

3-Изобутил-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он

По методу, описанному в примере 3, 2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ол обрабатывали 1-йод-2-метилпропаном в N,N-диметилформамиде при 80°С в присутствии карбоната калия, в результате чего получали 3-изобутил-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он в виде масла светло-коричневого цвета МС: [М+Н]⁺=357.

Пример 9

3-Изопропил-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он

По методу, описанному в примере 3, 2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ол обрабатывали 2-йодпропаном в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия, в результате чего получали 3-изопропил-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он в виде масла желтого цвета МС: [М+Н]⁺=343.

Пример 10

3-(2-Фторэтил)-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он

По методу, описанному в примере 3, 2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ол обрабатывали 1-бром-2-фторэтаном в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при 50°С, в результате чего получали 3-(2-фторэтил)-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он в виде масла желтого цвета МС: [М+Н]⁺=347.

Пример 11

2-Метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3Н-пиримидин-4-он

По методу, описанному в примере 3, 2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ол обрабатывали 2,2,2-трифторэтилйодидом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при 80°С, в результате чего получали 2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3Н-пиримидин-4-он в виде масла светло-коричневого цвета МС: [М+Н]⁺=383.

Пример 12

2-Метил-5-нитро-3-пропил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он

По методу, описанному в примере 3, 2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ол обрабатывали 1-хлорпропаном в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при 50°С, в результате чего получали 2-метил-5-нитро-3-пропил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он в виде твердого вещества желтого цвета МС: t_пл 164-170°С; [М+Н]⁺=343.

Пример 13

2-Амино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

а) Раствор, содержащий 2,13 г (9,80 ммоля) этил-2-циан-3,3-бис(метилтио)акрилата и 1,80 г (9,80 ммоля) гидрохлорида 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепина [J.Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83], 1,19 г (11,8 ммоля) триэтиламина и 0,5 г (3,6 ммоля) карбоната калия в 15 мл этанола, выдерживали при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Затем реакционную смесь упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметана и простого эфира (97:3 об./об.). В результате получали 2,0 г (6,3 ммоля), 64% Е- и/или Z-изомера этилового эфира 2-циан-3-метилсульфанил-3-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)акриловой кислоты в виде твердого вещества желтоватого цвета; t_пл 88-93°С; МС: [М]⁺=316.

б) Раствор, содержащий 0,253 г (0,80 ммоля) Е- и/или Z-изомера этилового эфира 2-циан-3-метилсульфанил-3-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)акриловой кислоты, 0,199 г (1,60 ммоля) нитрата гуанидина и 0,376 г (2,40 ммоля) 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена в 1,0 мл N,N-диметилформамида, выдерживали при 100°С в течение 2 ч. После этого реакционную смесь сливали на 10 мл ледяной воды, подкисляли 1н. соляной кислотой, отфильтровывали образовавшийся осадок и промывали водой, а затем простым эфиром. Таким образом получали 0,180 г (0,64 ммоля), 80%, 2-амино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила в виде бесцветного твердого вещества; t_пл >200°С; МС: [М]⁺=281.

Пример 14

2,4-Диоксо-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил

Раствор, содержащий 0,158 г (0,50 ммоля) Z- и/или Е-изомера этилового эфира 2-циан-3-метилсульфанил-3-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)акриловой кислоты [пример 13 а)], 0,142 г (0,50 ммоля) сульфата S-метилтиомочевины и 0,228 г (1,50 ммоля) 1,8-диазабицикло [5,4,0] ундец-7-ена в 1,0 мл N,N-диметилформамида, перемешивали в течение 3 ч при 100°С. После этого реакционную смесь сливали на 10 мл ледяной воды и фильтровали, фильтрат подкисляли 1н. соляной кислотой и снова фильтровали. Объединенные остатки хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметана и этилацетата (2:1 об./об.). В результате получали 0,063 г (0,192 ммоля), 38%, Z- и/или Е-изомера этилового эфира 2-циан-3-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3-уреидоакриловой кислоты в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 183-186°С; МС: [М]⁺=328; и 0,0087 г (0,031 ммоля), 6,1%, 2,4-диоксо-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила в виде бесцветного твердого вещества; t_пл >200°С; МС: [М+Н]⁺=283.

Пример 15

6-Оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

0,070 г (3,0 ммоля) натрия растворяли в 8,0 мл этанола, затем добавляли 0,316 г (1,0 ммоль) Z- и/или Е-изомера этилового эфира 2-циан-3-метилсульфанил-3-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)акриловой кислоты [пример 13 а)] и 0,164 г (2,0 ммоля) гидрохлорида формамидина и реакционную смесь выдерживали при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч. После выпаривания растворителя остаток обрабатывали 30 мл ледяной воды, а затем 1н. соляной кислотой и трижды экстрагировали 50 мл смеси дихлорметана и метанола (95:5 об./об.). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и упаривали снова. После этого образовавшийся остаток хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметана и метанола (98:2 об./об.). В результате получали 0,144 г (0,054 ммоля), 54%, 6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила в виде бесцветного твердого вещества; t_пл >200°С; МС: [M]⁺=266.

Пример 16

4-Оксо-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 15, Z- и/или Е-изомер этилового эфира 2-циан-3-метилсульфанил-3-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)акриловой кислоты [пример 13а)] и тиомочевину, растворенные в этаноле, выдерживали при нагревании с обратным холодильником в присутствии этилата натрия, в результате чего получали 4-оксо-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл >200°С; МС: [М]⁺=299.

Пример 17

2-Метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

Раствор, содержащий 0,158 г (0,50 ммоля) Z- и/или Е-изомера этилового эфира 2-циан-3-метилсульфанил-3-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)акриловой кислоты [пример 13а)], 0,0975 г (1,0 ммоль) гидрохлорида ацетамидина и 0,235 г (1,5 ммоля) 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена в 1,0 мл N,N-диметилформамида, перемешивали в течение 2 ч при 100°С. После этого реакционную смесь сливали на 30 мл ледяной воды и подкисляли 1н. соляной кислотой. Образовавшийся остаток фильтровали и затем хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметана и метанола (95:5 об. /об.). В результате получали 0,0965 г (0,34 ммоля), 69%, 2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила в виде бесцветного твердого вещества; t_пл >200°С; МС: [М]⁺=281.

Пример 18

2-Циклопропил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 15, Z- и/или Е-изомер этилового эфира 2-циан-3-метилсульфанил-3-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)акриловой кислоты [пример 13а)] обрабатывали гидрохлоридом циклопропилкарбамидина в этаноле при нагревании с обратным холодильником в присутствии этилата натрия, в результате чего получали 2-циклопропил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл >200°С; МС: [М]⁺=307.

Пример 19

2-[5-Циан-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид

По методу, описанному в примере 17, Z- и/или Е-изомер этилового эфира 2-циан-3-метилсульфанил-3-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)акриловой кислоты [пример 13а)] обрабатывали гидрохлоридом малонамамидина и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном в N,N-диметилформамиде при 100°С, в результате чего получали 2-[5-циан-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-2-ил] ацетамид в виде твердого вещества светло-желтого цвета; t _пл >200°С; МС: [М]⁺=324.

Пример 20

6-Oксо-2-фенилсульфанилметил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 17, Z- и/или Е-изомер этилового эфира 2-циан-3-метилсульфанил-3-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил) акриловой кислоты [пример 13а)] обрабатывали гидрохлоридом 2-(фенилтио)ацетамидина и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном в N,N-диметилформамиде при 100°С, в результате чего получали 6-оксо-2-фенилсульфанилметил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 189-194°С; МС: [М+Н]⁺=389.

Пример 21

2-Диметиламино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 17, Z- и/или Е-изомер этилового эфира 2-циан-3-метилсульфанил-3-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)акриловой кислоты [пример 13 а)] обрабатывали сульфатом 1,1-диметилгуанидина и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном в N,N-диметилформамиде при 100°С, в результате чего получали 2-диметиламино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл >200°С; МС: [М+Н]⁺=310.

Пример 22

2-[2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этил]-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 17, Z- и/или Е-изомер этилового эфира 2-циан-3-метилсульфанил-3-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил) акриловой кислоты [пример 13а)] обрабатывали гидрохлоридом 3-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамидина [международная заявка на патент РСТ WO 9503305 А1 950202; СА 123:256545] и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном в N,N-диметилформамиде при 100°С, в результате чего получали 2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этил]-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл >200°С; МС: [М+Н]⁺=440.

Пример 23

6-Oксо-2-пропил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 17, Z- и/или Е-изомер этилового эфира 2-циан-3-метилсульфанил-3-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил) акриловой кислоты [пример 13 а)] обрабатывали гидрохлоридом бутирамидина и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном в N,N-диметилформамиде при 100°С, в результате чего получали 6-оксо-2-пропил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 191-193°С; МС: [М+Н]⁺=309.

Пример 24

2-(2-Гидроксиэтил)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 17, Z- и/или Е-изомер этилового эфира 2-циан-3-метилсульфанил-3-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил) акриловой кислоты [пример 13а)] обрабатывали гидрохлоридом 3-гидроксипропионамидина (1:1) [Tetrahedron Lett. (1990), 31(14), 1969-72] и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном в N,N-диметилформамиде при 100°С, в результате чего получали 2-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде твердого вещества светло-желтого цвета; t_пл 183,5-188°С; МС: [М+Н]⁺=311.

Пример 25

2-Этиламино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 15, Z- и/или Е-изомер этилового эфира 2-циан-3-метилсульфанил-3-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)акриловой кислоты [пример 13а)] и сульфат 1-этилгуанидина, растворенные в этаноле, выдерживали при нагревании с обратным холодильником в присутствии этилата натрия, в результате чего получали 2-этиламино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М]⁺ =310.

Пример 26

1,2-Диметил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 17) обрабатывали метилйодидом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия, в результате чего получали 1,2-диметил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде твердого вещества розового цвета; t_пл 155-158°С; МС: [М]⁺=295.

Пример 27

1-Этил-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

Используя в качестве исходных продуктов 2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил, йодэтан, N,N-диметилформамид, карбонат калия, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 154,5-158°С; см. пример 28.

Пример 28

4-Этокси-2-метил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 17) обрабатывали йодэтаном в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия, в результате чего получали 4-этокси-2-метил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 106-109°С; МС: [М+Н]⁺=309; и 1-этил-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 154,5-158°С.

Пример 29

2-Амино-4-этокси-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

Используя в качестве исходных продуктов 2-амино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил, карбонат калия, йодэтан, N,N-диметилформамид, карбонат калия, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н]⁺=310; см. пример 31.

Пример 30

2-Амино-1-этил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

Используя в качестве исходных продуктов 2-амино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил, карбонат калия, йодэтан, N,N-диметилформамид, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 195-203°С; МС: [М+Н]⁺=310; см. пример 31.

Пример 31

1-Этил-2-этиламино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 2-амино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил [пример 13б)] обрабатывали йодэтаном в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия, в результате чего получали 2-амино-4-этокси-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н] ⁺=310; 2-амино-1-этил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 195-203°С; МС: [М+Н]⁺=310; и 1-этил-2-этиламино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н] ⁺=338.

Пример 32

1-Циклопропилметил-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

Используя в качестве исходных продуктов 2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил, бромметилциклопропан, карбонат калия, N,N-диметилформамид, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 157-161°С; МС: [М+Н]⁺ =335; см. пример 33.

Пример 33

4-Циклопропилметокси-2-метил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил) пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 2-амино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 17) обрабатывали бромметилциклопропаном в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия, в результате чего получали 1-циклопропилметил-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 157-161°С; МС: [М+Н]⁺=335; и 4-циклопропилметокси-2-метил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 119-122°С; МС: [М+Н]⁺=335.

Пример 34

1-Аллил-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 2-амино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 17) обрабатывали аллилбромидом в N,N-димeтилфopмaмидe в присутствии карбоната калия, в результате чего получали 1-аллил-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 141-144°С; МС: [М+Н]⁺=321.

Пример 35

1-Цианметил-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

Используя в качестве исходных продуктов 2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил, бромацетонитрил, карбонат калия, N,N-диметилформамид, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; t_пл >200°С; МС: [М+Н]⁺ =320; см. пример 36.

Пример 36

4-Цианметокси-2-метил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 2-амино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 17) обрабатывали бромацетонитрилом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия, в результате чего получали 1-цианметил-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл >200°С; МС: [М+Н]⁺=320; и 4-цианметокси-2-метил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н] ⁺=320.

Пример 37

1-(2-Диметиламиноэтил)-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 2-амино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 17) обрабатывали гидрохлоридом 1-хлор-2-диметиламиноэтана в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия, в результате чего получали 1-(2-диметиламиноэтил)-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 134-139°С; МС: [М+Н]⁺=352.

Пример 38

1-Этил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

Используя в качестве исходных продуктов 6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил, йодэтан, карбонат калия, N,N-диметилформамид, получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтоватого цвета; t_пл 138-140°С; МС: [М+Н]⁺=295; см. пример 39.

Пример 39

1-Этокси-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 15) обрабатывали йодэтаном в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия, в результате чего получали 1-этил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде твердого вещества желтоватого цвета; t_пл 138-140°С; МС: [М+Н]⁺=295; и 1-этокси-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н] ⁺=295.

Пример 40

1-Изопропил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидррбензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 15) обрабатывали 2-йодпропаном в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия, в результате чего получали 1-изопропил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]aзeпин-3-ил)-1,6-дигидpoпиpимидин-5-кapбoнитpил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 152-154°С; МС: [М+Н]⁺=309.

Пример 41

1-(2-Гидроксиэтил)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 15) обрабатывали 2-бромэтанолом в N,N-димeтилфopмaмидe в присутствии карбоната калия, в результате чего получали 1-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде твердого вещества светло-розового цвета; t_пл 167-171°С; МС: [М+Н]⁺=311.

Пример 42

Метиловый эфир [5-циан-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил]уксусной кислоты

По методу, описанному в примере 3, 6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 15) обрабатывали метилбромацетатом в N,N-димeтилфopмaмидe в присутствии карбоната калия, в результате чего получали метиловый эфир [5-циан-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил]уксусной кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета; t _пл 156-160°С; МС: [М+Н]⁺=339.

Пример 43

1-Метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 15) обрабатывали метилйодидом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия, в результате чего получали 1-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 197-203°С; МС: [М+Н]⁺=281.

Пример 44

2-Амино-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он

По методу, описанному в примере 1, 2-амино-6-хлор-5-нитропиримидин-4-ол [J.Chem. Soc. 1964, 4769-4774] обрабатывали гидрохлоридом 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепина [J.Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] в N,N-диметилформамиде/карбонате калия при 140°С, в результате чего получали 2-амино-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он в виде твердого вещества желтого цвета; t_пл 275°С (разл.).

Пример 45

N-[5-нитро-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамид

Раствор, содержащий 0,30 г (1,0 ммоль) 2-амино-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-она (пример 44) в 1,0 мл ангидрида уксусной кислоты и 1,0 мл пиридина, перемешивали в течение 2 ч при 60°С. Реакционную смесь сливали на 25 мл ледяной воды и подкисляли 1н. раствором соляной кислоты. Образовавшийся остаток отфильтровывали и промывали водой и простым эфиром. В результате получали 0,302 г (0,88 ммоля), 88%, N-[5-нитро-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-2-ил]ацетамида в виде твердого вещества желтого цвета; t_пл >200°C; [M]⁺=344.

Пример 46

3-(6-Метокси-5-нитропиримидин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин

а) Раствор, содержащий 0,396 г (2,0 ммоля) 4,6-дихлор-5-нитропиримидина и 0,367 г (2,0 ммоля) гидрохлорида 2,3,4,5-тетрагидро-[d]-бензо[d]азепина [J.Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] в 30 мл N,N-диметилформамида, медленно обрабатывали при температуре 0-5°С 0,70 мл (5,0 ммоля) триэтиламина и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 ч. Затем ее сливали на 50 мл смеси лед/вода и трижды экстрагировали 100 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы дважды промывали 50 мл воды, сушили над сульфатом магния, упаривали при пониженном давлении и сушили в глубоком вакууме. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметана и метанола (99:1 об./об.), а результате чего получали 0,54 г (1,78 ммоля), 88,9%, 3-(6-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепина в виде твердого вещества желтого цвета; t_пл 165-171°С; [М+Н]⁺=305.

б) 0,305 г (1,0 ммоль) 3-(6-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепина суспендировали в 15 мл метанола и обрабатывали 0,93 мл (5 ммолей) раствора метилата натрия в метаноле (30%).

Затем реакционную смесь нагревали в течение 20 мин до 60°С и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, после чего фильтровали. Полученные кристаллы промывали гексаном и сушили в глубоком вакууме. Таким образом получали 0,260 г (0,866 ммоля) 3-(6-метокси-5-нитропиримидин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепина в виде твердого вещества желтого цвета; t_пл 147-150°С; [М+Н]⁺=301.

Пример 47

5-Нитро-6-(1,2,4,5-тетрагадробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ол

а) 0,183 г (1,3 ммоля) 4-метоксибензилового спирта растворяли в 10 мл тетрагидрофурана, после чего добавляли 0,048 г (1,1 ммоля) дисперсии гидрида натрия (55%-ная в минеральном масле), а затем 0,305 г (1,0 ммоль) 3-(6-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепина [пример 46а)], растворенного в 5 мл тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, сливали на 50 мл смеси лед/вода и трижды экстрагировали 50 мл этилацетата. Объединенные органические фазы дважды промывали 50 мл воды, сушили над сульфатом магния, упаривали при пониженном давлении и очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента дихлорметан, в результате чего получали 0,41 г (1,3 ммоля), 100%, 3-[6-(4-метоксибензилокси)-5-нитропиримидин-4-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин в виде твердого вещества желтого цвета; t_пл 105-109°С; [М+Н]⁺=407.

б) 0,10 г (0,25 ммоля) 3-[6-(4-метоксибензилокси)-5-нитропиримидин-4-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепина растворяли в 5,0 мл метанола и обрабатывали 0,63 мл 1,5 М раствора соляной кислоты в метаноле и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывали, промывали гексаном и сушили в глубоком вакууме, получая 0,069 г (0,241 ммоля), 98%, 5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ола в виде твердого вещества желтого цвета; t_пл >200°С; [М-Н]^-=285.

Пример 48

5-Нитро-6-(1,2,4,5-тетрагадробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-иламин

0,305 г (1,0 ммоль) 3-(6-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-[d]-бензо[d]азепина [пример 46а)] растворяли в 15 мл тетрагидрофурана и обрабатывали 0,22 мл 25%-ного водного раствора аммиака и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Затем реакционную смесь упаривали досуха и полученный таким образом неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметана и метанола (98:2 об./об.), в результате чего получали 0,219 г (0,768 ммоля), 76,8%, 5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-иламина в виде твердого вещества желтого цвета; t_пл >200°C; [M+H]⁺=286.

Пример 49

Метил-[5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ил]амин

По методу, описанному в примере 48, 3-(6-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепина [пример 46а)] обрабатывали раствором метиламина (40%-ный в Н ₂О) в тетрагидрофуране при комнатной температуре, в результате чего получали метил-[5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ил]амин в виде твердого вещества желтого цвета; t_пл 144-146°С; [M+H]⁺=300.

Пример 50

Циклопропил-[5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил) пиримидин-4-ил] амин

По методу, описанному в примере 48, 3-(6-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепина [пример 46а)] обрабатывали циклопропиламином в тетрагидрофуране при комнатной температуре, в результате чего получали циклопропил-[5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробен-зо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ил]амин в виде твердого вещества светло-желтого цвета; t_пл 135-138°С; [M+H]⁺=326.

Пример 51

Метиловый эфир [5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-илсульфанил]уксусной кислоты

По методу, описанному в примере 48, 3-(6-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепина [пример 46а)] обрабатывали метилтиогликолятом и триэтиламином в метаноле при нагревании с обратным холодильником, в результате чего получали метиловый эфир [5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-илсульфанил]уксусной кислоты в виде твердого вещества желтого цвета; t_пл 113-115°С; [М+Н]⁺=375.

Пример 52

6-Метил-2-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)никотинонитрил

0,509 г (3,3 ммоля) 2-хлор-3-циан-6-метилпиридина, 0,551 г (3,0 ммоля) гидрохлорида 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепина [J.Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] и 0,92 г (6,6 ммоля) карбоната калия растворяли в 3,0 мл ацетонитрила и выдерживали при нагревании с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, сливали на 30 мл смеси лед/вода и трижды экстрагировали 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы дважды промывали 50 мл воды, сушили над сульфатом магния, упаривали при пониженном давлении и сушили в глубоком вакууме. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата (4:1 об./об.), в результате чего получали 0,724 г (2,75 ммоля) 6-метил-2-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)никотинонитрила в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 78,5-80,7°С; [М]⁺=263.

Пример 53

2-(1,2,4,5-Тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)бензонитрил

По методу, описанному в примере 52, 2-цианфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты [J. Org. Chem. (1992), 57(5), 1481-6] и гидрохлорид 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепина [J.Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] обрабатывали карбонатом калия в ацетонитриле при нагревании с обратным холодильником, получая 2-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)бензонитрил в виде твердого вещества желтоватого цвета; t_пл 68-74°С; [М]⁺=248.

Пример 54

3-(3-Нитропиридин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин

По методу, описанному в примере 52, 2-хлор-3-нитропиридин и гидрохлорид 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепина [J.Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] обрабатывали карбонатом калия в ацетонитриле при нагревании с обратным холодильником, получая 3-(3-нитропиридин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин в виде твердого вещества желтого цвета; t_пл 129-136°С.

Пример 55

2-(1,2,4,5-Тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)никотинонитрил

По методу, описанному в примере 52, хлорникотинонитрил и гидрохлорид 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепина [J.Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] обрабатывали карбонатом калия в ацетонитриле при нагревании с обратным холодильником, получая 2-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)никотино-нитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 110-112,5°С; [М]⁺=249.

Пример 56

3-(2-Нитрофенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин

По методу, описанному в примере 52, 2-нитрофениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты [J. Org. Chem. (1992), 57(5), 1481-6] и гидрохлорид 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепина [J.Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] обрабатывали карбонатом калия в ацетонитриле при нагревании с обратным холодильником, получая 3-(2-нитрофенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин в виде масла оранжевого цвета; [М+Н]⁺=269.

Пример 57

3-Метил-2,4-диоксо-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 17, Z- и/или Е-изомер этилового эфира 2-циан-3-метилсульфанил-3-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)акриловой кислоты [пример 13а)] обрабатывали гемисульфатом O-метилизомочевины и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном в N,N-диметилфомамиде при 100°С, получая 3-метил-2,4-диоксо-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил в виде твердого вещества светло-желтого цвета; t_пл >200°С; МС: [М+Н]⁺=297.

Пример 58

3-(3,5-Динитропиридин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин

По методу, описанному в примере 4, 2-хлор-3,5-динитропиридин и гидрохлорид 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепина [J.Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] обрабатывали в N,N-диметилформамиде в присутствии триэтиламина при комнатной температуре, получая 3-(3,5-динитропиридин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин в виде твердого вещества светло-желтого цвета; t_пл 137-140°С; МС: [М+Н]⁺=315.

Пример 59

1-Метоксиметил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

Используя в качестве исходных продуктов 6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил, простой метилхлорметиловый эфир, гидрид натрия, N,N-диметилформамид, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 160-162,5°С; МС: [М] ⁺=310; см. пример 60.

Пример 60

4-Метокси-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

0,085 г (0,320 ммоля) 6-Оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила (пример 15) растворяли в 0,8 мл N,N-диметилформамида и обрабатывали 0,23 г (0,5 ммоля) дисперсии гидрида натрия (55%-ная в минеральном масле). После этого добавляли в виде одной порции 0,041 г (0,5 ммоля) простого метилхлорметилового эфира и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, сливали на 30 мл смеси лед/вода, подкисляли 1н. раствором соляной кислоты и трижды экстрагировали 30 мл этилацетата. Объединенные органические фазы дважды промывали 30 мл воды, сушили над сульфатом магния, упаривали при пониженном давлении и сушили в глубоком вакууме. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь (9:1 об./об.) дихлорметана и простого эфира, в результате чего получали 0,043 г (0,138 ммоля), 43%, 1-метоксиметил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 160-162,5°С; МС: [М]⁺=310; и 0,021 г (0,076 ммоля), 24%, 4-мегокси-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрила в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 119-124,5°С; МС: [М]⁺=280.

Пример 61

6-Оксо-1-[3-(2-оксоазепан-1-ил)пропил]-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 17, Z- и/или Е-изомер этилового эфира 2-циан-3-метилсульфанил-3-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил) акриловой кислоты [пример 13а)] обрабатывали гидрохлоридом формамидина и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном в N,N-диметилфомамиде при 100°С, получая 6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 15) и 6-оксо-1-[3-(2-оксоазепан-1-ил)пропил]-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t _пл 139-140°С; МС: [М+Н]⁺=420.

Пример 62

6-(7,8-Диметокси-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-метил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-он

По методу, описанному в примере 1, 2-метил-4-метокси-5-нитро-6-хлорпиримидин [Helv. (1958), 41 1806] обрабатывали гидрохлоридом 7,8-диметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепина [Ann. Chim. (Paris) (1966), 1(5/6), 221-54] в N,N-диметилформамиде/карбонате калия при 120°С, получая 6-(7,8-диметокси-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-метил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-он в виде твердого вещества желтого цвета; t_пл 268-270°С (разл.); МС: [М+Н]⁺=361.

Пример 63

2-метил-5-нитро-6-(5,6,8,9-тетрагидро-1,3-диокса-7-азациклогепта[f]инден-7-ил)-3Н-пиримидин-4-он

По методу, описанному в примере 1, 2-метил-4-метокси-5-нитро-6-хлорпиримидин [Helv. (1958), 41 1806] обрабатывали гидрохлоридом 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-1,3-диокса-7-азациклогепта[f]индена [J.Heterocycl. Chem. (1972), 9(3), 617-21] в N,N-диметилформамиде/карбонате калия при 120°С, получая 2-метил-5-нитро-6-(5,6,8,9-тетрагидро-1,3-диокса-7-азациклогепта[f]инден-7-ил)-3Н-пиримидин-4-он в виде твердого вещества светло-желтого цвета; t_пл 258-262°С (разд.); МС: [М+Н]⁺=345.

Пример 64

2-метил-5-нитро-6-(7-нитро-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он

По методу, описанному в примере 4, 6-бром-2-метил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-он (полученный из 2-метил-4-метокси-5-нитро-6-хлорпиримидин [Helv. (1958), 41 1806] и бромистоводородной кислоты (48%-ный раствор в воде) в уксусной кислоте при комнатной температуре) обрабатывали 7-нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепином [J.Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] в N,N-диметилформамиде в присутствии N-этил-N,N-диизопропиламина при комнатной температуре, получая 2-метил-5-нитро-6-(7-нитро-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он в виде твердого вещества желтого цвета; t_пл 237-238°С (разл.); МС: [М+Н]⁺=346.

Пример 65

Амид 3-(2-метил-5-нитро-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин-7-сульфоновой кислоты

По методу, описанному в примере 4, 6-бром-2-метил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-он (полученный из 2-метил-4-метокси-5-нитро-6-хлорпиримидин [Helv. (1958), 41 1806] и бромистоводородной кислоты (48%-ный раствор в воде) в уксусной кислоте при комнатной температуре) обрабатывали амидом 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин-7-сульфоновой кислоты [Ger. Offen. DE 1921737] в N,N-диметилформамиде в присутствии N-этил-N,N-диизопропиламина при комнатной температуре, получая амид 3-(2-метил-5-нитро-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бeнзo[d]aзeпин-7-cyльфoнoвoй кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета; t _пл 268-270°С (разд.); МС: [М+Н]⁺=380.

Пример 66

6-(7-Амино-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-метил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-он

По методу, описанному в примере 4, 6-бром-2-метил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-он (полученный из 2-метил-4-метокси-5-нитро-6-хлорпиримидин [Helv. (1958), 41 1806] и бромистоводородной кислоты (48%-ный раствор в воде) в уксусной кислоте при комнатной температуре) обрабатывали 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин-7-иламином [J.Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] в N,N-диметилформамиде в присутствии N-этил-N,N-диизопропиламина при комнатной температуре, получая 6-(7-амино-1,2,4,5-тетрагидробензо[d] азепин-3-ил)-2-метил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-он в виде твердого вещества желтого цвета; t_пл 218-220°С (разл.); МС: [М+Н]⁺=316.

Пример 67

6-Oксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

0,160 г (0,516 ммоля) 2-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила (пример 24), 0,084 г (1,0 ммоль) 3,4-дигидро-2Н-пирана и 0,130 г (0,516 ммоля) (толуол-4-сульфоната) пиридиния растворяли в 5,0 мл дихлорметана и перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь сливали на 30 мл смеси лед/разбавленный водный раствор бикарбоната натрия и трижды экстрагировали 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы дважды промывали 1н. раствором НСl, дважды разбавленным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Таким образом получали 0,176 г (0,446 ммоля), 87% 6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 185-187°С.

Пример 68

4-Этокси-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]пиримидин-5-карбонитрил

Используя в качестве исходных продуктов 6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигадропиримидин-5-карбонитрил, этилйодид, карбонат калия, N,N-диметилформамид, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н]⁺=423; см. пример 69.

Пример 69

1-Этил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 67) обрабатывали этилйодидом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия, в результате чего получали 1-этил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н] ⁺=423; и 4-этокси-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н] ⁺=423.

Пример 70

1-Этил-2-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]aзепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

0,144 г (0,341 ммоля) 1-этил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила (пример 69) растворяли в 2,5 мл метанола и обрабатывали 0,45 мл 1,5 М раствора НСl в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин добавляли 250 мг твердого порошкообразного бикарбоната натрия и реакционную смесь упаривали досуха.

Полученный таким образом неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь (95:5 об./об.) дихлорметана и метанола, в результате чего получали 0,115 г, (0,341 ммоля), 100%, 1-этил-2-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила в виде бесцветного твердого вещества; МС: [М+Н]⁺=339; t_пл 114-115°С.

Пример 71

4-Этокси-2-(2-гидроксиэтил)-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 70, 4-этокси-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 68) обрабатывали 1,5н. раствором НСl в метаноле, получая 4-этокси-2-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; МС: [М+Н]⁺=339; t_пл 108-111°С.

Пример 72

4-(2-Гидроксиэтокси)-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]пиримидин-5-карбонитрил

Используя в качестве исходных продуктов 6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил] -1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил, 2-бромэтанол, карбонат калия, N,N-диметилформамид, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветной пены; МС: [М+Н]⁺=439; см. пример 73.

Пример 73

1-(2-Гидроксиэтил)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3,6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 67) обрабатывали 2-бромэтанолом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия, в результате чего получали 4-(2-гидроксиэтокси)-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветной пены; МС: [М+Н]⁺=439; и 1-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде пены желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=439.

Пример 74

1,2-Бис(2-гидроксиэтил)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 70, 1-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 73) обрабатывали раствором НСl в метаноле, получая 1,2-бис(2-гидроксиэтил)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; МС: [М+Н]⁺=355; t_пл 164°С.

Пример 75

4-(2-Гидроксиэтокси)-2-(2-гидроксиэтил)-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 70, 4-(2-гидроксиэтокси)-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]пиримидин-5-карбонитрил (пример 72) обрабатывали раствором НСl в метаноле, получая 4-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-гидроксиэтил)-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; МС: [М+Н]⁺=355; t_пл 118-120°С.

Пример 76

4-(1,2,4,5-Тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 4, 4-хлорпиримидин-5-карбонитрил (полученный из 4-гидрокси-5-пиримидинкарбонитрила и оксихлорида фосфора, пентахлорида фосфора и N-этил-N,N-диизoпpoпилaминa в ацетонитриле при нагревании с обратным холодильником) обрабатывали гидрохлоридом 2,3,4,5-тeтpaгидpo-1H-бeнзo[d]aзeпинa [J.Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] в N,N-диметилформамиде в присутствии N-этил-N,N-диизопропиламина при комнатной температуре, в результате чего получали 4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде твердого вещества беловатого цвета; МС: [М+Н]⁺ =251; t_пл 148-150°С.

Пример 77

6-(7-Хлор-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-метил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-он

По методу, описанному в примере 4, 6-бром-2-метил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-он (полученный из 2-метил-4-метокси-5-нитро-6-хлорпиримидина [Helv. (1958), 41, 1806] и бромистоводородной кислоты (48%-ный раствор в воде) в уксусной кислоте при комнатной температуре) обрабатывали 7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепином [J.Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] в N,N-диметилформамиде в присутствии N-этил-N,N-диизопропиламина при комнатной температуре, в результате чего получали 6-(7-хлор-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-метил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-он в виде твердого вещества желтого цвета; t_пл 218°С (разл.); МС: [М+Н]⁺=335.

Пример 78

2-Метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

Используя в качестве исходных продуктов 2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил, 2,2,2-трифторэтилйодид, карбонат калия, N,N-диметилформамид, получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтоватого цвета; t_пл 186-188°С; МС: [М+Н] ⁺=463; см. пример 79.

Пример 79

2-Метил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 17) обрабатывали 2,2,2-трифторэтилйодидом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при 80°С, получая 2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде твердого вещества желтоватого цвета; t_пл 186-188°С; МС: [М+Н]⁺= 463; и 2-метил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 108-110°С; МС: [М+Н]⁺=363.

Пример 80

2-(2-Метилсульфанилэтил)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 17, Z- и/или Е-изомер этилового эфира 2-циан-3-метилсульфанил-3-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)акриловой кислоты [пример 13а)] обрабатывали гидрохлоридом 3-гидроксипропионамидина (1:1) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном в N,N-диметилфомамиде при 100°С, получая помимо 2-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила (пример 24) 2-(2-метилсульфанилэтил)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 215-218°С (разл.); МС: [М+Н]⁺=341.

Пример 81

1-Этил-2-(2-метилсульфанилэтил)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

Используя в качестве исходных продуктов 2-(2-метилсульфанилэтил)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил, этилйодид, карбонат калия, N,N-диметилформамид, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 154-159°С; МС: [М+Н]⁺=369; см. пример 82.

Пример 82

4-Этокси-2-(2-метилсульфанилэтил)-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил) пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 2-(2-метилсульфанилэтил)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 80) обрабатывали этилйодидом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при 80°С, получая 1-этил-2-(2-метилсульфанилэтил)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 154-159°С; МС: [М+Н]⁺=369; и 4-этокси-2-(2-метилсульфанилэтил)-6-(1,2,4,5-тетрагадробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 102-104°С; МС: [М+Н]⁺=369.

Пример 83

1-(2-Гидроксиэтил)-2-(2-метилсульфанилэтил)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

Используя в качестве исходных продуктов 2-(2-метилсульфанилэтил)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил, карбонат калия, N,N-диметилформамид, бромэтанол, получали указанное в заголовке соединение в виде аморфного твердого вещества желтоватого цвета; МС: [М+Н]⁺=385; см. пример 84.

Пример 84

4-(2-Гидроксиэтокси)-2-(2-метилсульфанилэтил)-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 2-(2-метилсульфанилэтил)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 80) обрабатывали 2-бромэтанолом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия, получая 1-(2-гидроксиэтил)-2-(2-метилсульфанилэтил)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде аморфного твердого вещества желтоватого цвета; МС: [М+Н] ⁺=385; и 4-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-метилсульфанилэтил)-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил) пиримидин-5-карбонитрил в виде твердого вещества желтоватого цвета; t_пл 93-99°С; МС: [М+Н]⁺=385.

Пример 85

3-(2-Гидроксиэтил)-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он

Используя в качестве исходных продуктов 2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-4-ол и 2-бромэтанол, карбонат калия в N,N-диметилформамиде, получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета; t_пл 151-155°С; МС: [М+Н]⁺=345; см. пример 86.

Пример 86

2-[2-Метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-илокси]-этанол

По методу, описанному в примере 3, 2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ол (пример 1) обрабатывали 2-бромэтанолом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия, получая 3-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он в виде твердого вещества желтого цвета; t_пл 151-155°С; МС: [М+Н]⁺=345; и 2-[2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-илокси]-этанол в виде твердого вещества светло-желтого цвета; t_пл 113°С (разл.); МС: [М+Н]⁺=345.

Пример 87

3-(5-Метил-3-нитропиридин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин

По методу, описанному в примере 4, 2-хлор-5-метил-3-нитропиридин [J.Organomet. (1996), 517(1-2), 25-36] обрабатывали гидрохлоридом 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепина [J.Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] в N,N-диметилформамиде в присутствии N-этил-N,N-диизопропиламина при комнатной температуре, в результате чего получали 3-(5-метил-3-нитропиридин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин в виде твердого вещества желтого цвета; t_пл 87-88°С; МС: [М+Н]⁺=284.

Пример 88

2-(2-Метилсульфанилэтил)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 2-(2-метилсульфанилэтил)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 80) обрабатывали 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонатом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия, получая 2-(2-метилсульфанилэтил)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 97-100°С; МС: [М+Н]⁺=423.

Пример 89

2-Метилсульфанил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

а) 0,475 г (1,50 ммоля) Е- и/или Z-изомера этилового эфира 2-циан-3-метилсульфанил-3-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)акриловой кислоты [пример 13 а)] растворяли в 8,0 мл дихлорметана и обрабатывали 0,712 г (3,30 ммоля) мета-хлорпербензойной кислоты. После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь сливали на 30 мл смеси лед/разбавленный водный раствор карбоната натрия и трижды экстрагировали 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь (1:1 об./об.) этилацетата и гексана, в результате чего после кристаллизации из простого эфира получали 0,115 г (0,330 ммоля), 22%, Е-и/или Z-изомера этилового эфира 2-циан-3-метансульфонил-3-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)акриловой кислоты в виде твердого вещества желтоватого цвета; t_пл 80°С; МС: [М+Н]⁺=349.

б) 0,100 г (0,287 ммоля) Е- и/или Z-изомера этилового эфира 2-циан-3-метансульфонил-3-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)акриловой кислоты, 0,082 мг (0,287 ммоля) сульфата S-метилизотиомочевины и 0,107 мг (1,03 ммоля) триэтиламина растворяли в 2,0 мл этанола и выдерживали при нагревании с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривали досуха, сливали на 1н. раствор НСl и трижды экстрагировали 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь (95:5 об./об.) дихлорметана и метанола, в результате чего после кристаллизации из этилацетата получали 0,012 г (0,039 ммоля), 14%, 2-метилсульфанил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила в виде бесцветного твердого вещества; t_пл >250°С; МС: [М+Н]⁺=313.

Пример 90

6-(7-Метокси-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-метил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-он

По методу, описанному в примере 4, 6-бром-2-метил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-он (полученный из 2-метил-4-метокси-5-нитро-6-хлорпиримидина [Helv. (1958), 41, 1806] и бромистоводородной кислоты (48%-ный раствор в воде) в уксусной кислоте при комнатной температуре) обрабатывали 7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепином [J.Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] в N,N-диметилформамиде в присутствии N-этил-N,N-диизопропиламина при комнатной температуре, в результате чего получали 6-(7-метокси-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-метил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-он в виде твердого вещества желтого цвета; t_пл 243°С (разл.); МС: [М+Н]⁺=331.

Пример 91

Диметил-{2-[2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-илокси]этил}амин

Используя в качестве исходных продуктов 2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ол и гидрохлорид 1-хлор-2-диметиламиноэтана, карбонат калия, N,N-диметилформамид, получали указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=372; см. пример 92.

Пример 92

3-(2-Диметиламиноэтил)-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он

По методу, описанному в примере 3, 2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ол (пример 1) обрабатывали гидрохлоридом 1-хлор-2-диметиламиноэтана в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при 50°С, получая диметил-{2-[2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил) пиримидин-4-илокси]этил}амин в виде масла желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=372; и 3-(2-диметиламиноэтил)-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он в виде аморфного твердого вещества желтого цвета; МС: [М+Н] ⁺=372.

Пример 93

3-[2-Метил-6-(2-морфолин-4-илэтокси)-5-нитропиримидин-4-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин

Используя в качестве исходных продуктов 2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ол и гидрохлорид 4-(2-хлорэтил)морфолина, карбонат калия, N,N-диметилформамид, получали указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=414; см. пример 94.

Пример 94

2-Метил-3-(2-морфолин-4-илэтил)-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он

По методу, описанному в примере 3, 2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ол (пример 1) обрабатывали гидрохлоридом 4-(2-хлорэтил)морфолина в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при 50°С, получая 3-[2-метил-6-(2-морфолин-4-илэтокси)-5-нитропиримидин-4-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [d] азепин в виде масла желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=414; и 2-метил-3-(2-морфолин-4-илэтил)-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он в виде твердого вещества желтого цвета; t_пл 143-145°С; МС: [М+Н]⁺=414.

Пример 95

4-(1,2,4,5-Тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 67) обрабатывали 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонатом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия, получая 4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил в виде масла желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=477.

Пример 96

2-(2-Гидроксиэтил)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 70, 4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил (пример 95) обрабатывали 1,5н. раствором НСl в метаноле, получая 2-(2-гидроксиэтил)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси) пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 114-116°С; МС: [М+Н]⁺=393.

Пример 97

2-Гидроксиметил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 17, Е- и/или Z-изомер этилового эфира 2-циан-3-метилсульфанил-3-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил) акриловой кислоты [пример 13а)] обрабатывали гидрохлоридом гликоламидина [J. Amer. Chem. Soc. 68, 2393-2395 (1946)] и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном в N,N-диметилформамиде при 110°С, получая 2-гидроксиметил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 196-198°С; МС: [М]⁺=296.

Пример 98

2,3-Диэтил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он

Используя в качестве исходных продуктов 3-этил-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он и метилйодид, амид бис(триметилсилил)лития в тетрагидрофуране, получали указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=343; см. пример 99.

Пример 99

3-Этил-2-изопропил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он

0,328 г (1,0 ммоль) 3-этил-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-она (пример 2) растворяли в 10,0 мл тетрагидрофурана, раствор охлаждали в атмосфере аргона до -70°С и обрабатывали 1,2 мл 1,0 М раствора амид бис(триметилсилил)лития в тетрагидрофуране, перемешивали при -70°С в течение 120 мин и обрабатывали 0,095 мл (1,5 ммоля) метилйодида. Затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение ночи, после чего сливали на 50 мл смеси лед/вода и трижды экстрагировали 100 мл этилацетата. Объединенные органические фазы дважды промывали 50 мл воды, сушили над сульфатом магния, упаривали при пониженном давлении и сушили в глубоком вакууме. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь (от 9:1 до 1:1 об./об.) гексана и этилацетата, в результате чего получали 0,055 г (0,161 ммоля), 16,1%, 2,3-диэтил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-она в виде масла желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=343; и 0,012 г (0,034 ммоля), 3,4%, 3-этил-2-изопропил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он в виде масла желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=357.

Пример 100

3-(4-Бутил-5-метил-3-нитропиридин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин

0,283 г (1,0 ммоля) 3-(5-метил-3-нитропиридин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин (пример 87) растворяли в 10,0 мл тетрагидрофурана, раствор охлаждали в атмосфере аргона до -70°С и обрабатывали 0,94 мл 1,6 М раствора н-бутиллития в н-гексане, перемешивали при -70°С в течение 120 мин, после чего реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение ночи. Затем смесь сливали на 50 мл смеси лед/вода и трижды экстрагировали 100 мл этилацетата. Объединенные органические фазы дважды промывали 50 мл воды, сушили над сульфатом магния, упаривали при пониженном давлении и сушили в глубоком вакууме. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь (от 98:2 до 9:1 об./об.) гексана и этилацетата, в результате чего получали 0,071 г (0,21 ммоля), 21%, 3-(4-бутил-5-метил-3-нитропиридин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепина в виде масла желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=340.

Пример 101

6-(6-Метокси-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-метил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-он

По методу, описанному в примере 4, 6-(7-амино-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-метил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-он (см. пример 66) обрабатывали 6-метокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[d]азепином [J. Med. Chem. (1984), 27(7), 918-21] в N,N-диметилформамиде в присутствии N-этил-N,N-диизопропиламина при комнатной температуре, получая 6-(6-метокси-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-метил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-он в виде твердого вещества желтого цвета; t_пл >200°С; МС: [М+Н]⁺=331.

Пример 102

2-[2-Метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-илокси]этиламин

а) 0,300 г (1,00 ммоля) 2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ола (пример 1), 0,194 г (1,20 ммоля) N-трет-бутоксикарбониламиноэтанола и 0,371 г (1,40 ммоля) трифенилфосфина растворяли в 15,0 мл тетрагидрофурана, раствор охлаждали до 2°С и обрабатывали 0,306 г (1,30 ммоля) ди-трет-бутилазодикарбоксилата. Затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 22 ч. После этого смесь сливали на 50 мл смеси лед/вода и трижды экстрагировали 100 мл этилацетата. Объединенные органические фазы дважды промывали 50 мл воды, сушили над сульфатом магния, упаривали при пониженном давлении и сушили в глубоком вакууме. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь (от 95:5 до 4:1 об./об.) гексана и этилацетата, в результате чего получали не полностью очищенный трет-бутиловый эфир {2-[2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-илокси]этил]карбаминовой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета; МС: [М+Н] ⁺=444.

б) Не полностью очищенный трет-бутиловый эфир {2-[2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-илокси]этил} карбаминовой кислоты, полученный на стадии а), растворяли в 10,0 мл метанола и обрабатывали 5,96 мл 1,56 М раствора соляной кислоты в метаноле и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. После этого ее сливали на 50 мл смеси лед/вода, нейтрализовали раствором бикарбоната натрия и трижды экстрагировали 100 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы дважды промывали 50 мл воды, сушили над сульфатом магния, упаривали при пониженном давлении и сушили в глубоком вакууме. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь (от 9:1 до 0:1 об./об.) гексана и этилацетата, в результате чего получали 0,058 г (0,169 ммоля), выход по двум стадиям 16,9%, 2-[2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-илокси]этиламина в виде масла светло-желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=344.

Пример 103

4-(Бромдифторметокси)-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 60, 6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробен-зо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 15) обрабатывали дибромдифторметаном в N,N-диметилформамиде в присутствии гидрида натрия при комнатной температуре, получая 4-(бромдифторметокси)-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 95-100°С; МС: [М+Н]⁺=396.

Пример 104

6-Оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 67, 2-гидроксиметил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 97) обрабатывали 3,4-дигидро-2Н-пираном и (толуол-4-сульфонатом) пиридиния в дихлорметане при комнатной температуре, получая 6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 179,5-183°С; МС: [М+Н]⁺=381.

Пример 105

4-(1,2,4,5-Тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

Используя в качестве исходных продуктов 6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 104) и 2,2,2-трифторэтилтрифтор-метансульфонат в N,N-димeтилфopмaмидe в присутствии карбоната калия, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н]⁺=463; см. пример 106.

Пример 106

6-Оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 104) обрабатывали 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонатом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия, получая 4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-6-(2,2,2-трифторэтокси) пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н]⁺=463; и 6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н] ⁺=463.

Пример 107

2-Гидроксиметил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 70, 4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил (пример 105) обрабатывали раствором соляной кислоты в метаноле при комнатной температуре, получая 2-гидроксиметил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 106-110°С; МС: [М+Н]⁺=378.

Пример 108

2-Гидроксиметил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 70, 6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 106) обрабатывали раствором соляной кислоты в метаноле при комнатной температуре, получая 2-гидроксиметил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 181-185°С; МС: [М+Н]⁺=378.

Пример 109

1-Аллил-2-амино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

Используя в качестве исходных продуктов 2-амино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 13) и аллилбромид в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при комнатной температуре, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; t_пл >200°С; МС: [М]⁺=321; см. пример 111.

Пример 110

1-Аллил-2-аллиламино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

Используя в качестве исходных продуктов 2-амино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 13) и аллилбромид в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при комнатной температуре, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 181-182,5°С; МС: [М]⁺=361; см. пример 111.

Пример 111

4-Аллилокси-2-амино-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 2-амино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 13) обрабатывали аллилбромидом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при комнатной температуре, получая 1-аллил-2-амино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл >200°С; МС: [М]⁺=321; 1-аллил-2-аллиламино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 181-182,5°С; МС: [М]⁺=361; и 4-аллилокси-2-амино-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н] ⁺=322.

Пример 112

1-Аллил-2-этиламино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 1-аллил-2-амино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 109) обрабатывали этилйодидом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при комнатной температуре, получая 1-аллил-2-этиламино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 172-177°С; МС: [М+Н]⁺=350.

Пример 113

1-Аллил-2-(аллилэтиламино)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 1-аллил-2-аллиламино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 110) обрабатывали этилбромидом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при комнатной температуре, получая 1-аллил-2-(аллилэтиламино)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 138,5-140,5°С; МС: [М+Н]⁺=390.

Пример 114

1-Циклопропил-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 17, Z- и/или Е-изомер этилового эфира 2-циан-3-метилсульфанил-3-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)акриловой кислоты [пример 13а)] обрабатывали гидрохлоридом N-1-циклопропилацетамидина (полученным из гидрохлорида этилацетимидата и циклопропиламина в этаноле при нагревании с обратным холодильником, который использовали в виде неочищенного продукта реакции) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном в N,N-диметилфомамиде при 100°С, получая 1-циклопропил-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде твердого вещества светло-желтого цвета; t_пл 177-179°С; МС: [М+Н]⁺=321.

Пример 115

5-Этил-6-метил-2-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)никотинонитрил

По методу, описанному в примере 1, 2-хлор-5-этил-6-метилникотинонитрил [J. Med. Chem. (1992), 35(21), 3784-91] обрабатывали гидрохлоридом 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепина [J.Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при 120°С, получая 5-этил-6-метил-2-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)никотинонитрил в виде масла светло-желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=292.

Пример 116

5-Oксо-7-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиримидин-6-карбонитрил

По методу, описанному в примере 17, Z- и/или Е-изомер этилового эфира 2-циан-3-метилсульфанил-3-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)акриловой кислоты [пример 13а)] обрабатывали гидробромидом 2-иминоимидазолидина и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном в N,N-диметилфомамиде при 100°С, получая 5-оксо-7-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиримидин-6-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл >200°С; МС: [М+Н]⁺=308.

Пример 117

5-Oксо-7-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,5-дигидроимидазо[1,2-а] пиримидин-6-карбонитрил

По методу, описанному в примере 17, Z- и/или Е-изомер этилового эфира 2-циан-3-метилсульфанил-3-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)акриловой кислоты [пример 13а)] обрабатывали сульфатом 2-аминоимидазола и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном в N,N-диметилфомамиде при 100°С, получая 5-оксо-7-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,5-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-6-карбонитрил в виде твердого вещества коричневатого цвета; t_пл > 200° С; МС: [М+Н]⁺=306.

Пример 118

1-Метил-5-оксо-7-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-а] пиримидин-6-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 5-оксо-7-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиримидин-6-карбонитрил (пример 116) обрабатывали диметилсульфатом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при комнатной температуре, получая 1-метил-5-оксо-7-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиримидин-6-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 174-177°С; МС: [М+Н]⁺=322.

Пример 119

3-[2-Метил-5-нитро-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин

По методу, описанному в примере 3, 2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ол (пример 1) обрабатывали 2,2,2-трифторэтилйодидом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при 80°С, получая помимо 2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3Н-пиримидин-4-она (пример 11) 3-[2-метил-5-нитро-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]-(2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин в виде масла светло-желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=383.

Пример 120

1-Аллил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-(2,2,2-трифторэтиламино)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 1-аллил-2-амино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 109) обрабатывали 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонатом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при комнатной температуре, получая 1-аллил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-(2,2,2-трифторэтиламино)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 186-191°С; МС: [М+Н]⁺=404.

Пример 121

6-Оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-2-(2,2,2-трисрторэтиламино)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

Используя в качестве исходных продуктов 2-амино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 13) и 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при комнатной температуре, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; t_пл >200°С; МС: [М]⁺=446; см. пример 122.

Пример 122

2-Амино-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 2-амино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 13) обрабатывали 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонатом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при комнатной температуре, получая 2-амино-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 145,3-146,9°С; МС: [М+Н]⁺=364; и 6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-2-(2,2,2-трифторэтиламино)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл >200°С; МС: [М+Н]⁺=446.

Пример 123

6-(7-Фтор-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-метил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-он

По методу, описанному в примере 4, 6-(7-амино-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-метил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-он (см. пример 66) обрабатывали 7-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепином в N,N-диметилформамиде в присутствии N-этил-N,N-диизопропиламина при комнатной температуре, получая 6-(7-фтор-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-метил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-он в виде твердого вещества светло-желтого цвета; t_пл >200°С; МС: [М+Н]⁺=319.

Получение 7-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепина

Использованный выше 7-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин получали, осуществляя реакции в следующей последовательности: I) каталитическим восстановлением 1-(7-нитро-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)этанона [J.Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] с помощью водорода в метаноле в присутствии палладия на угле получали 1-(7-амино-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)этанон; II) обработкой 1-(7-амино-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)этанона тетрафторборатом нитрозония в дихлорметане и разложением образовавшегося при этом тетрафторбората диазония в кипящем 1,2-дихлорбензоле при 180°С получали 1-(7-фтор-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)этанон; III) превращением 1-(7-фтор-1,2,4,5-тeтpaгидpoбeнзo[d]азепин-3-ил) этанона путем удаления ацетильной функции с помощью соляной кислоты (37%-ный раствор в воде) в метаноле при нагревании с обратным холодильником получали 7-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин.

Пример 124

1-(2-Гидроксиэтил)-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

Используя в качестве исходных продуктов 2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 17) и 2-бромэтанол в ацетонитриле в присутствии карбоната калия при нагревании с обратным холодильником, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 164-167,5°С; МС: [М]⁺=325; см. пример 125.

Пример 125

4-(2-Гидроксиэтокси)-2-метил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил) пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 17) обрабатывали 2-бромэтанолом в ацетонитриле в присутствии карбоната калия при нагревании с обратным холодильником, получая 4-(2-гидроксиэтокси)-2-метил-6-(1,2,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде твердого вещества желтого цвета; t_пл 86,7-92,3°С; МС: [М]⁺=325; и 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 164-167,5°С; МС: [М]⁺=325.

Пример 126

4-Oксо-2-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиримидин-3-карбонитрил

По методу, описанному в примере 17, Z- и/или Е-изомер этилового эфира 2-циан-3-метилсульфанил-3-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил) акриловой кислоты [пример 13 а)] обрабатывали гидрохлоридом 2-иминопирролидина [J. Med. Chem. (1996), 39, 669-672] и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном в N,N-диметилформамиде при 100°С, получая 4-oкco-2-(1,2,4,5-тeтpaгидpoбeнзo[d]aзeпин-3-ил)-4,6,7,8-тeтpaгидpoпиppoло[1,2-а]пиримидин-3-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 184,5-190,5°С; МС: [М+Н]⁺=307.

Пример 127

4-Оксо-2-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-4,6,7,8,9,10-гексагидропиримидо[1,2-а]азепин-3-карбонитрил

По методу, описанному в примере 17, Z- и/или Е-изомер этилового эфира 2-циан-3-метилсульфанил-3-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)акриловой кислоты [пример 13 а)] обрабатывали гидройодидом 2-иминогомопиперидина [J. Med. Chem. (1996), 39, 669-672] и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном в N,N-диметилформамиде при 100°С, получая 4-оксо-2-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-4,6,7,8,9,10-гексагидропиримидо[1,2-а]азепин-3-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н] ⁺=335.

Пример 128

4-Oксо-2-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-карбонитрил

По методу, описанному в примере 17, Z- и/или Е-изомер этилового эфира 2-циан-3-метилсульфанил-3-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)акриловой кислоты [пример 13 а)] обрабатывали гидрохлоридом 2-иминопиперидина [J. Med. Chem. (1996), 39, 669-672] и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном в N,N-димeтилфopмaмидe при 100°С, получая 4-оксо-2-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а] пиримидин-3-карбонитрил в виде твердого вещества желтого цвета; t_пл 136,5-139,5°С; МС: [М+Н]⁺=321.

Пример 129

5-Этил-6-гидроксиметил-2-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)никотинонитрил

Используя в качестве исходных продуктов 5-этил-6-метил-1-окси-2-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил) никотинонитрил и трифторуксусный ангидрид в дихлорметане, при нагревании с обратным холодильником получали указанное в заголовке соединение в виде масла светло-коричневого цвета; МС: [М+Н] ⁺=308; см. пример 130.

Пример 130

5-Циано-3-этил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиридин-2-илметиловый эфир трифторуксусной кислоты

Раствор, содержащий 0,30 г (0,98 ммоля) 5-этил-6-метил-1-окси-2-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)никотинонитрила и 3,0 г (14,2 ммоля) трифторуксусного ангидрида в 3,0 мл дихлорметана, выдерживали при нагревании с обратным холодильником в течение 20 ч. Затем реакционную смесь выпаривали и остаток хроматографировали, используя в качестве элюента смесь (99:1 об./об.) дихлорметана и метанола. Таким образом получали 0,32 г (0,80 ммоля), 82%, 5-циано-3-этил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиридин-2-илметилового эфира трифторуксусной кислоты в виде масла желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=308; и 0,053 г (0,17 ммоля), 18%, 5-этил-6-гидроксиметил-2-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)никотинонитрила в виде масла светло-коричневого цвета; МС: [М]⁺=308.

Получение 5-этил-6-метил-1-окси-2-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)никотинонитрила

Использованный выше 5-этил-6-метил-1-окси-2-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)никотинонитрил получали, осуществляя реакции в следующей последовательности: I) обработкой 2-хлор-5-этил-6-метилникотинонитрила [J. Med. Chem. (1992), 35(21), 3784-91] перекисью водорода в трифторуксусной кислоте при нагревании с обратным холодильником получали 2-хлор-5-этил-6-метил-1-оксиникотинонитрила; II) обработкой 2-хлор-5-этил-6-метил-1-оксиникотинонитрила согласно методу, описанному в примере 4, гидрохлоридом 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепина [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] в присутствии N-этил-N,N-диизoпpoпилaминa при комнатной температуре получали 5-этил-6-метил-1-окси-2-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)никотинонитрила в виде твердого вещества желтого цвета; t_пл 162-166°С; МС: [М]⁺=307.

Пример 131

3-(6-Этокси-2-метил-5-нитропиримидин-4-ил)-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин

Используя в качестве исходных продуктов 6-(7-фтор-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-метил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-он (пример 123), йодэтан и карбонат калия в N,N-диметилформамиде, при комнатной температуре получали указанное в заголовке соединение в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=347; см. пример 132.

Пример 132

3-Этил-6-(7-фтор-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-метил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-он

По методу, описанному в примере 3, 6-(7-фтор-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-метил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-он (пример 123) обрабатывали йодэтаном в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при комнатной температуре, в результате чего получали 3-этил-6-(7-фтор-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-метил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-он в виде масла желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=347; и 3-(6-этокси-2-метил-5-нитропиримидин-4-ил)-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=347.

Пример 133

1-Аллил-6-оксо-2-(2-феноксиэтиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

Суспензию, содержащую 0,100 г (0,311 ммоля) 1-аллил-2-амино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила (пример 109), 0,0738 г (0,367 ммоля) 2-феноксиэтилбромида и 0,0887 г (0,662 ммоля) карбоната калия в 1,0 мл N,N-диметилформамида, перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Затем реакционную смесь сливали на 30 мл смеси лед/вода, подкисляли 1н. раствором соляной кислоты и трижды экстрагировали 50 мл этилацетата. Объединенные этилацетатные фазы сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента смесь (1:1 об./об.) дихлорметана и этилацетата, и затем кристаллизовали из простого эфира. Таким образом получали 0,063 г (0,143 ммоля), 46%, 1-аллил-6-оксо-2-(2-феноксиэтиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 157-160°С; МС: [М+Н]⁺=442.

Пример 134

6-Оксо-2-(2-феноксиэтиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

К суспензии, содержащей 0,050 г (0,113 ммоля) 1-аллил-6-оксо-2-(2-феноксиэтиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила (пример 133), 0,0005 г (0,0023 ммоля) ацетата палладия (II) и 0,0012 г (0,0045 ммоля) трифенилфосфина в 2,0 мл тетрагидрофурана, добавляли 0,0065 г (0,283 ммоля) борогидрида лития и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После этого ее обрабатывали несколькими каплями ацетона, сливали на 30 мл ледяной воды и трижды экстрагировали 50 мл этилацетата. Объединенные этилацетатные фазы сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженом давлении. Образовавшийся при этом остаток хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента смесь (95:5 об./об.) дихлорметана и метанола, и затем кристаллизовали из этилацетата/простого эфира. Таким образом получали 0,028 г (0,070 ммоля), 62%, 6-оксо-2-(2-феноксиэтиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила в виде твердого вещества бежевого цвета; t_пл > 200°С; МС: [М+Н]⁺=402.

Пример 135

1-Аллилокси-2-диаллиламино-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 2-амино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил [пример 13 б)] обрабатывали 3-бром-1-пропеном в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия, получая 1-аллилокси-2-диаллиламино-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 125,9-130,0°С; МС: [М+Н]⁺=402.

Пример 136

(S)-1-(2,2-Диметил[1,3]диоксолан-4-илметил)-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагадробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

Используя в качестве исходных продуктов 2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тeтpaгидpoбeнзo[d]aзeпин-3-ил)-1,6-дигидpoпиpимидин-5-кapбoнитpил (пример 17) и (R)-(-)-2,2-диметил-4-(гидроксиметил)-1,3-диоксолан-паратолуолсульфонат и карбонат калия в N,N-диметилформамиде, при комнатной температуре получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 166,2-168,3°С; МС: [М+Н] ⁺=395; см. пример 137.

Пример 137

(R)-4-(2,2-Диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-2-метил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 17) обрабатывали (R)-(-)-2,2-диметил-4-(гидроксиметил)-1,3-диоксолан-паратолуолсульфонатом в N,N-димeтилфopмaмидe в присутствии карбоната калия, в результате чего получали (R)-4-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-2-метил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 109,8-111,5°С; МС: [M+H]⁺=395; и (S)-1-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тeтpaгидpoбeнзo[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 166,2-168,3°С; МС: [М+Н]⁺=395.

Пример 138

N-[1-Аллил-5-циан-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-2-ил]формамид

Используя в качестве исходных продуктов 1-аллил-2-амино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 109) и карбонат калия в N,N-диметилформамиде при 130°С, получали указанное в заголовке соединение в виде аморфного твердого вещества желтого цвета; МС: [М]⁺=349; см. пример 139.

Пример 139

2-Амино-6-оксо-1-[Z]-пропенил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

Путем выдерживания 1-аллил-2-амино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигадропиримидин-5-карбонитрила (пример 109) в присутствии карбоната калия в N,N-диметилформамиде при 130°С получали N-[1-аллил-5-циан-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-2-ил]формамид в виде аморфного твердого вещества желтого цвета; МС: [М] ⁺=349; и 2-амино-6-оксо-1-[Z]-пропенил-4-(1,2,4,5-тетрагадробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл >200°С; МС: [М+Н]⁺=322.

Пример 140

1-Аллил-6-оксо-2-(3-феноксипропиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 133, 1-аллил-2-амино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 109) обрабатывали 3-феноксипропилбромидом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при комнатной температуре, получая 1-аллил-6-оксо-2-(3-феноксипропиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 157-159°С; МС: [М+Н]⁺=456.

Пример 141

6-Оксо-2-(3-феноксипропиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 134, 1-аллил-6-оксо-2-(3-феноксипропиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 140) обрабатывали борогидридом лития, ацетатом палладия (II) и трифенилфосфином в тетрагидрофуране, получая 6-оксо-2-(3-феноксипропиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 175-180°С; МС: [М+Н]⁺=416.

Пример 142

4-Аллилокси-2-(3-феноксипропиламино)-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 133, 4-аллилокси-2-амино-6-(1,2,4,5-тeтpaгидpoбeнзo[d]aзeпин-3-ил)пиpимидин-5-кapбoнитpил (пример 111) обрабатывали 3-феноксипропилбромидом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при 130°С, получая 4-аллилокси-2-(3-феноксипропиламино)-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н] ⁺=456.

Пример 143

4-Аллилокси-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-(2,2,2-трифторэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 133, 4-аллилокси-2-амино-6-(1,2,4,5-тeтpaгидpoбeнзo[d]aзeпин-3-ил)пиpимидин-5-кapбoнитpил (пример 111) обрабатывали 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонатом в N,N-диметилформамиде в присутствии гидрида натрия при комнатной температуре, получая 4-аллилокси-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-(2,2,2-трифторэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н] ⁺=404.

Пример 144

(S)-1-(2,3-Дигидроксипропил)-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 70, (S)-1-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 136) обрабатывали 1,5н. раствором соляной кислоты в метаноле при комнатной температуре, получая (S)-1-(2,3-дигидроксипропил)-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н] ⁺=355.

Пример 145

(R)-4-(2,3-Дигидроксипропокси)-2-метил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 70, (R)-4-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-2-метил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил (пример 137) обрабатывали 1,5н. раствором соляной кислоты в метаноле при комнатной температуре, получая (R)-4-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС:[М+Н] ⁺=355.

Пример 146

1-Аллил-2-(цианметиламино)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 1-аллил-2-амино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 109) обрабатывали бромацетонитрилом в N,N-диметилформамиде в присутствии гидрида натрия при комнатной температуре, получая 1-аллил-2-(цианометиламино)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 198-203°С; МС: [М+Н]⁺=361.

Пример 147

4-Амино-2-метил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

а) По методу, описанному в примере 13 а), [бис(метилтио)метилен] пропандинитрил обрабатывали гидрохлоридом 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепина [J.Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] в диметилсульфоксиде в присутствии карбоната калия при 80°С, получая 2-[метилсульфанил-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)метилен]малононитрил в виде твердого вещества желтоватого цвета; t_пл 129-132,5°С; МС: [М+Н]⁺=270.

а) По методу, описанному в примере 13 б), 2-[метилсульфанил-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)метилен] малононитрил обрабатывали гидрохлоридом ацетамидина и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном в N,N-диметилформамиде при 100°С, получая 4-амино-2-метил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде твердого вещества светло-желтого цвета; t_пл >200°С; МС: [М+Н]⁺=280.

Пример 148

2-Метил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил

а) По методу, описанному в примере 133, 4-амино-2-метил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил (пример 147) обрабатывали 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонатом в N,N-диметилформамиде в присутствии гидрида натрия при 60°С, получая 2-метил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н] ⁺=362.

Пример 149

4-Хлор-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 46 а), 4,6-дихлор-2-метилсульфанилпи-римидин-5-карбонитрил [J.Heterocycl. Chem. (1971), 8, 445-453] обрабатывали гидрохлоридом 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепина [J.Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при 50°С, получая 4-хлор-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 144-150°С; МС: [М+Н]⁺=331.

Пример 150

3-[2-Этил-5-нитро-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин

По методу, описанному в примере 99, 3-[2-метил-5-нитро-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]-(2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин (пример 119) обрабатывали амидом бис(триметилсилил)лития и метилйодидом в тетрагидрофуране при температуре в диапазоне от -70°С до комнатной температуры, получая 3-[2-этил-5-нитро-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин в виде бесцветного масла; МС: [М+Н]⁺=397.

Пример 151

1-Аллил-6-оксо-2-[(пиридин-3-илметил)амино]-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 133, 1-аллил-2-амино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 109) обрабатывали гидрохлоридом 3-(хлорметил) пиридина и гидридом натрия в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре, получая 1-аллил-6-оксо-2-[(пиридин-3-илметил)амино]-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде твердого вещества желтоватого цвета; t_пл >200°С; МС: [М+Н]⁺=413.

Пример 152

1-Аллил-2-(2-этоксиэтиламино)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 133, 1-аллил-2-амино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 109) обрабатывали 2-этоксиэтилметансульфонатом и карбонатом калия в N,N-диметилформамиде при 100°С, получая 1-аллил-2-(2-этоксиэтиламино)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде аморфного твердого вещества желтоватого цвета; МС: [М+Н] ⁺=394.

Пример 153

2-(Цианметиламино)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 134, 1-аллил-2-(цианметиламино)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 146) обрабатывали борогидридом лития, ацетатом палладия (II) и трифенилфосфином в тетрагидрофуране при комнатной температуре, получая 2-(цианметиламино)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде твердого вещества коричневатого цвета; t_пл >200°С; МС: [М+Н]⁺=321.

Пример 154

N-[5-Циан-1-этил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-2-ил] формамид

Суспензию, содержащую 0,104 г (0,336 ммоля) 2-амино-1-этил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила (пример 30), 0,6 мл этилформиата и 0,093 г (0,67 ммоля) карбоната калия в 1,2 мл N,N-диметилформамида, перемешивали при 120°С в течение 30 ч. Затем реакционную смесь сливали на 30 мл смеси лед/1н. раствор соляной кислоты и фильтровали. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента смесь (1:1 об./об.) дихлорметана и этилацетата, и затем кристаллизовали из простого эфира. Таким образом получали 0,038 г (0,113 ммоля), 33,5%, N-[5-циан-1-этил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-2-ил] формамида в виде бесцветного твердого вещества; t_пл >200°С; МС: [М+Н]⁺=338.

Пример 155

4-(2-Гидроксиэтиламино)-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил) пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 48, 4-хлор-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил (пример 149) обрабатывали этаноламином в этаноле при 80°С, получая 4-(2-гидроксиэтиламино)-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветной пены; МС: [М+Н]⁺=356.

Пример 156

4-(3-Имидазол-1-илпропиламино)-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 48, 4-хлор-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил (пример 149) обрабатывали 1-(3-аминопропил)имидазолом в диоксане в присутствии карбоната калия при 90°С, получая 4-(3-имидазол-1-илпропиламино)-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 131,0-133,5°С; МС: [М+Н]⁺=420.

Пример 157

Гидрохлорид 5-метилсульфанил-7-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с] пиримидин-8-карбонитрила

Раствор, содержащий 0,160 г (0,41 ммоля) 4-(2-гидроксиэтиламино)-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрила (пример 155) и 0,5 мл (6,8 ммоля) тионилхлорида в 5,0 мл хлороформа, перемешивали в течение 2 ч при 90°С. Затем реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, суспендировали в дихлорметане и отфильтровывали нерастворимые кристаллы. Таким образом получали 0,050 г (0,134 ммоля), 33%, гидрохлорида 5-метилсульфанил-7-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-8-карбонитрила в виде твердого вещества желтого цвета; t_пл >200°С; МС: [М+Н]⁺=374.

Пример 158

3-(2-Метил-5-нитро-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-1-он

По методу, описанному в примере 4, 6-(7-амино-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-метил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-он (см. пример 66) обрабатывали гидрохлоридом 2,3,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-1-она (1:1) [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1975), (7), 622-6] в N,N-диметилформамиде в присутствии N-этилдиизопропиламина при комнатной температуре, получая 3-(2-метил-5-нитро-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-1-он в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=315.

Пример 159

[рац]-6-(1-Гидрокси-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-метил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-он

По методу, описанному в примере 4, 6-(7-амино-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-метил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-он (см. пример 66) обрабатывали [рац]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин-1-олом [J. Chem. Soc., Perkm Trans. 1 (1975), (7), 622-6] в N,N-диметилформамиде в присутствии N-этилдиизопропиламина при комнатной температуре, получая [рац]-6-(1-гидрокси-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-метил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-он в виде твердого вещества светло-желтого цвета; t_пл >200°С; МС: [М-Н]^-=315.

Пример 160

2-Метилсульфанил-4-(3-пиридин-2-илпропокси)-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 47 а), 4-хлор-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил (пример 149) обрабатывали 3-(3-пиридил)-1-пропанолом в тетрагидрофуране в присутствии гидрида натрия при комнатной температуре, получая 2-метилсульфанил-4-(3-пиридин-2-илпропокси)-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде масла светло-коричневого цвета; МС: [М+Н]⁺=432.

Пример 161

2-Метилсульфанил-4-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси]-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 47 а), 4-хлор-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил (пример 149) обрабатывали 1-(2-гидроксиэтил)-2-пирролидоном в тетрагидрофуране в присутствии гидрида натрия при комнатной температуре, получая 2-метилсульфанил-4-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси]-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 126-128,5°С; МС: [М+Н]⁺=424.

Пример 162

4-(4-Метилпентилокси)-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 47 а), 4-хлор-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил (пример 149) обрабатывали 4-метил-1-пентанолом в тетрагидрофуране в присутствии гидрида натрия при комнатной температуре, получая 4-(4-метилпентилокси)-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; МС: [М+Н]⁺=397.

Пример 163

2-Метилсульфанил-4-(2-морфолин-4-илэтокси)-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 47 а), 4-хлор-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил (пример 149) обрабатывали 4-(2-гидроксиэтил)морфолином в тетрагидрофуране в присутствии гидрида натрия при комнатной температуре, получая 2-метилсульфанил-4-(2-морфолин-4-илэтокси)-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного масла; МС: [М+Н]⁺=426.

Пример 164

4-Амино-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 48, 4-хлор-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил (пример 149) обрабатывали водным раствором аммиака при комнатной температуре, получая 4-амино-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл >200°С;МС: [М+Н]⁺=312.

Пример 165

4-Аллилокси-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 47 а), 4-хлор-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил (пример 149) обрабатывали аллиловым спиртом в тетрагидрофуране в присутствии гидрида натрия при комнатной температуре, получая 4-аллилокси-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил) пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 102,6-104,8°С; МС: [М+Н]⁺=353.

Пример 166

2-Метилсульфанил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 47 а), 4-хлор-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил (пример 149) обрабатывали трифторэтанолом в тетрагидрофуране в присутствии гидрида натрия при комнатной температуре, получая 2-метилсульфанил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 107,9-110,5°С; МС: [M+H]⁺=395.

Пример 167

2-Метилсульфанил-4-(2-морфолин-4-илэтиламино)-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил) пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 48, 4-хлор-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил (пример 149) обрабатывали аминоэтилморфолином в диоксане в присутствии карбоната калия при 90°С, получая 2-метилсульфанил-4-(2-морфолин-4-илэтиламино)-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н] ⁺=425.

Пример 168

4-(2-Метоксиэтокси)-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил) пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 47 а), 4-хлор-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил (пример 149) обрабатывали монометиловым эфиром диэтиленгликоля в тетрагидрофуране в присутствии гидрида натрия при комнатной температуре, получая 4-(2-метоксиэтокси)-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н] ⁺=371.

Пример 169

[рац]-3-(6-этокси-2-метил-5-нитропиримидин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин-1-ол

Используя в качестве исходных продуктов [рац] -6-(1-гидрокси-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-2-метил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-он (пример 159), йодэтан и карбонат калия в N,N-диметилформамиде, при комнатной температуре получали указанное в заголовке соединение в виде масла светло-желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=345; см. пример 170.

Пример 170

[рац]-3-этил-6-(1-гидрокси-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-метил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-он

По методу, описанному в примере 3, [рац]-6-(1-гидрокси-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-2-метил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-он (пример 159) обрабатывали йодэтаном в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при комнатной температуре, получая [рац]-3-этил-6-(1-гидрокси-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-метил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-он в виде аморфного твердого вещества желтого цвета; МС: [М+Н] ⁺=345; и [рац]-3-(6-этокси-2-метил-5-нитропиримидин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин-1-ол в виде масла светло-желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=345.

Пример 171

4-Хлор-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 47 а), 4-хлор-2-метансульфонил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил обрабатывали 2,2,2-трифторэтанолом в тетрагидрофуране в присутствии гидрида натрия при комнатной температуре, получая 4-хлор-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 165-167°С; МС: [М+Н]⁺=383.

Получение 4-хлор-2-метансульфонил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрила

Путем окисления 4-хлор-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрила (пример 149) мета-хлорпербензойной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре получали 4-хлор-2-метансульфонил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; МС: [М+Н]⁺=363.

Пример 172

2-(3-Феноксипропокси)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 47 а), 2-метансульфонил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил обрабатывали 3-феноксипропанолом в тетрагидрофуране в присутствии гидрида натрия при комнатной температуре, получая 2-(3-феноксипропокси)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного масла; МС: [М+Н]⁺=499.

Получение 2-метансульфонил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрила

Путем окисления 2-метилсульфанил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрила (пример 166) мета-хлорпербензойной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре получали 2-метансульфонил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 166-169°С; МС: [М+Н]⁺=427.

Пример 173

2-(3-Пиридин-2-илпропокси)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 47 а), 2-метансульфонил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил (пример 172) обрабатывали 3-(3-пиридил)-1-пропанолом в тетрагидрофуране в присутствии гидрида натрия при комнатной температуре, получая 2-(3-пиридин-2-илпропокси)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного масла; МС: [М+Н]⁺=484.

Пример 174

2-(3-Морфолин-4-илпропиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 48, 2-метансульфонил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил (пример 172) обрабатывали 4-(3-аминопропил)морфолином в тетрагидрофуране при 50°С, получая 2-(3-морфолин-4-илпропиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного масла; МС: [М+Н]⁺=491.

Пример 175

5-Метилсульфанил-7-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-[1,2,4]триазол[4,3-с]пиримидин-8-карбонитрил

0,30 г (0,83 ммоля) 4-гидразино-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрила суспендировали в 1,0 мл триэтилортоформиата и реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 24 ч. После этого ее упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь (95:5 об./об.) дихлорметана и метанола, в результате чего получали 0,183 г (0,54 ммоля), 66%, 5-метилсульфанил-7-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-[1,2,4]триазол[4,3-с]пиримидин-8-карбонитрила в виде твердого вещества светло-коричневого цвета; t_пл >200°С; МС: [М]⁺=336.

Получение 4-гидразино-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрила

4-Хлор-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил (пример 149) и гидрат гидразина выдерживали в смеси диоксана и воды при 100°С, получая 4-гидразино-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде твердого вещества оранжевого цвета; t_пл >200°С; МС: [М+Н]⁺=327.

Пример 176

2-Метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

3,0 мл тетрафторэтилена конденсировали при -180°С в смесь, содержащую 0,20 г (0,71 ммоля) 2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила (пример 17) и 0,037 г (0,86 ммоля) дисперсии гидрида натрия (55%-ная в минеральном масле) в 2,0 мл N,N-диметилформамида, и затем реакционную смесь выдерживали в автоклаве при 120°С в течение 16 ч. После этого ее сливали на 50 мл смеси лед/1н. раствор НСl и трижды экстрагировали 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы дважды промывали 50 мл воды, сушили над сульфатом магния, упаривали при пониженном давлении и сушили в глубоком вакууме. Полученный в результате этого неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексан/этилацетат, получая 0,025 г (0,066 ммоля), 9,3%, 2-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрила в виде аморфного твердого вещества желтого цвета; МС: [М+Н] ⁺=381.

Пример 177

1-Диметиламино-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 17, Z- и/или Е-изомер этилового эфира 2-циан-3-метилсульфанил-3-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)акриловой кислоты [пример 13 а)] обрабатывали диметилгидразоном ацетамида [J.Heterocycl. Chem. 18, 319 (1981)] и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном в N,N-диметилформамиде при 100°С, получая 1-диметиламино-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 134,4-136,3°С; МС: [М]⁺=324.

Пример 178

4-Фтор-2-метил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

3,0 мл тетрафторэтилена конденсировали при -180°С в смесь, содержащую 0,40 г (1,42 ммоля) 2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила (пример 17) и 0,296 г (2,14 ммоля) карбоната калия в 3,0 мл N,N-диметилформамида, и затем реакционную смесь выдерживали в автоклаве при 100°С в течение 72 ч. После этого ее сливали на 50 мл смеси лед/1н. раствор НСl и трижды экстрагировали 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы дважды промывали 50 мл воды, сушили над сульфатом магния, упаривали при пониженном давлении и сушили в глубоком вакууме. Полученный в результате этого неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента дихлорметан, получая 0,097 г (0,034 ммоля), 2,4%, 4-фтор-2-метил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрила в виде аморфного твердого вещества желтоватого цвета; МС: [М] ⁺=282.

Пример 179

2-Циклопропил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

Используя в качестве исходных продуктов 2-циклопропил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 18) и 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат в N,N-диметилформамиде, в присутствии карбоната калия получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 116,5-118°С; МС: [М+Н]⁺=389, см. пример 180.

Пример 180

2-Циклопропил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 2-циклопропил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 18) обрабатывали 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонатом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия, получая 2-циклопропил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 176-179,5°С; МС: [М+Н]⁺=389; и 2-циклопропил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 116,5-118°С; МС: [М+Н]⁺=389.

Пример 181

2-(2-Морфолин-4-илэтиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 48, 2-метансульфонил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил (пример 172) обрабатывали 2-морфолин-4-илэтиламином в тетрагидрофуране при 80°С, получая 2-(2-морфолин-4-илэтиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н] ⁺=477.

Пример 182

2-Oксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-дигидропиримидин-5-карбонитрил

0,050 г (0,12 ммоля) 2-метансульфонил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрила (пример 172) растворяли в 3,0 мл диоксана, обрабатывали 0,04 мл 6 М водного раствора гидроксида калия и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°С. После этого ее упаривали при пониженном давлении, добавляли 50 мл воды и смесь трижды экстрагировали 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы дважды промывали 50 мл воды, сушили над сульфатом магния, упаривали при пониженном давлении и сушили в глубоком вакууме. Полученный остаток кристаллизовали из дихлорметана, получая 0,030 г (0,082 ммоля), 69%, 2-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-дигидропиримидин-5-карбонитрила в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 196-198°С; МС: [М]⁺=365.

Пример 183

6-Oксо-2-пропил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

Используя в качестве исходных продуктов 6-оксо-2-пропил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 23) и 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат в N,N-диметилформамиде, в присутствии карбоната калия получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 165-167°С; МС: [М+Н]⁺=391, см. пример 184.

Пример 184

2-Пропил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси) пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 6-оксо-2-пропил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 23) обрабатывали 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при комнатной температуре, получая 6-оксо-2-пропил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 165-167°С; МС: [М+Н]⁺=391; и 2-пропил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 104-106°С; МС: [М+Н]⁺=391.

Пример 185

[рац]-3-(1-Этил-2-метил-5-нитро-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин-1-иловый эфир уксусной кислоты

Путем обработки [рац]-3-этил-6-(1-гидрокси-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2-метил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-она (пример 170) уксусным ангидридом и триэтиламином в дихлорметане при комнатной температуре получали [рац]-3-(1-этил-2-метил-5-нитро-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин-1-иловый эфир уксусной кислоты в виде пены светло-желтого цвета; МС: [М+Н] ⁺=387.

Пример 186

3-(3-Гидроксипропил)-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он

Используя в качестве исходных продуктов 2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ол (пример 1) и 3-хлор-1-пропанол, йодид калия, карбонат калия в N,N-диметилформамиде, при 50°С получали указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=359, см. пример 187.

Пример 187

3-[2-Метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-илокси]пропан-1-ол

По методу, описанному в примере 3, 2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ол (пример 1) обрабатывали 3-хлор-1-пропанолом, йодидом калия и карбонатом калия в N,N-диметилформамиде при 50°С, получая 3- [2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-илокси]пропан-1-ол в виде масла желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=359; и 3-(3-гидроксипропил)-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он в виде масла желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=359.

Пример 188

2-(2-Морфолин-4-илэтокси)-4-(2-морфолин-4-илэтиламино)-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 48, 4-хлор-2-(2-морфолин-4-илэтокси)-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил обрабатывали 4-(2-аминоэтил)морфолином в диоксане при 80°С в течение 15 ч, получая 2-(2-морфолин-4-илэтокси)-4-(2-морфолин-4-илэтиламино)-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил) пиримидин-5-карбонитрил в виде аморфного твердого вещества оранжевого цвета; МС: [М+Н]⁺= 508.

Получение 4-хлор-2-(2-морфолин-4-илэтокси)-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил) пиримидин-5-карбонитрила

По методу, описанному в примере 47 а), 4-хлор-2-метансульфонил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил (пример 171) обрабатывали 4-(2-гидоксиэтил)морфолином в тетрагидрофуране в присутствии гидрида натрия при 40°С, получая 4-хлор-2-(2-морфолин-4-илэтокси)-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н] ⁺=414.

Пример 189

2-[2-(Пиридин-2-илокси)этиламино]-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 48, 2-метансульфонил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил (пример 172) обрабатывали 2-(пиридин-2-илокси)этиламином в диоксане при 80°С, получая 2-[2-(пиридин-2-илокси)этиламино]-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н] ⁺=485.

Пример 190

2-(2-Гидроксиэтиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 48, 2-метансульфонил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил (пример 172) обрабатывали этаноламином в диоксане при 80°С, получая 2-[2-гидроксиэтиламино]-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н] ⁺=408.

Пример 191

(3-Имидазол-1-илпропиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 48, 2-метансульфонил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил (пример 172) обрабатывали 1-(3-аминопропил)имидазолом в диоксане при 80°С, получая (3-имидазол-1-илпропиламино]-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н] ⁺=472.

Пример 192

5-Метилсульфанил-7-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-8-карбонитрил

Суспензию, содержащую 0,120 г (0,27 ммоля) 4-амино-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрила (пример 164) в 0,390 мл (2,7 ммоля) раствора хлорацетальдегида (45%-ный в воде), перемешивали в течение 2 ч при 80°С. Затем реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, суспендировали в смеси простого эфира и гексана и отфильтровывали нерастворимые кристаллы. После этого полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь (95:5 об./об.) дихлорметана и метанола, в результате чего получали 0,065 г (0,194 ммоля), 72,3%, 5-метилсульфанил-7-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-8-карбонитрила в виде аморфного твердого вещества светло-коричневого цвета; МС: [М+Н]⁺=336.

Пример 193

3-[2-Метил-5-нитро-6-(3-фенилпропокси)пиримидин-4-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо [d] азепин

Используя в качестве исходных продуктов 2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ол (пример 1) и 3-хлор-1-фенилпропан в N,N-диметилформамиде, в присутствии карбоната калия при 50°С получали указанное в заголовке соединение в виде масла светло-желтого цвета; МС: [М+Н]⁺ =419; см. пример 194.

Пример 194

2-Метил-5-нитро-3-(3-фенилпропил)-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он

По методу, описанному в примере 3, 2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ол (пример 1) обрабатывали 3-хлор-1-фенилпропаном в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при 80°С, получая 2-метил-5-нитро-3-(3-фенилпропил)-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он в виде масла желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=419; и 3-[2-метил-5-нитро-6-(3-фенилпропокси)пиримидин-4-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин в виде масла светло-желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=419.

Пример 195

(2-Пирролидин-1-илэтиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 48, 2-метансульфонил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил (пример 172) обрабатывали N-(2-аминоэтил)пирролидином в диоксане при 80°С, получая (2-пирролидин-1-илэтиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=461.

Пример 196

2-Метил-5-нитро-3-(3-пиридин-3-илпропил)-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он

Используя в качестве исходных продуктов 2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ол (пример 1) и 3-(3-пиридил)пропиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты в N,N-диметилформамиде, в присутствии карбоната калия при 120°С получали указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=420; см. пример 197.

Пример 197

3-[2-Метил-5-нитро-6-(3-пиридин-3-илпропокси)пиримидин-4-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин

По методу, описанному в примере 3, 2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ол (пример 1) обрабатывали 3-(3-пиридил)пропиловым эфиром толуол-4-сульфоновой кислоты в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при 120°С, получая 3-[2-метил-5-нитро-6-(3-пиридин-3-илпропокси)пиримидин-4-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин в виде масла желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=420; и 2-метил-5-нитро-3-(3-пиридин-3-илпропил)-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он в виде масла желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=420.

Пример 198

3-(6-Хлор-2-метил-5-нитро-пиримидин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин

К суспензии, содержащей 0,30 г (1,0 ммоль) 2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ол (пример 1) в 0,66 г (5,0 ммоля) N-этилдиизопропиламина, добавляли в атмосфере аргона при 0°С 0,266 г (1,25 ммоля) пентахлорида фосфора. Затем добавляли 0,63 г (4,0 ммоля) оксихлорида фосфора и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. После этого ее сливали на 50 мл смеси лед/вода и трижды экстрагировали 100 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы дважды промывали 50 мл воды, сушили над сульфатом магния, упаривали при пониженном давлении и сушили в глубоком вакууме. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь (1:1 об./об.) гексана и этилацетата, получая 0,161 г (0,505 ммоля), 50,5%, 3-(6-хлор-2-метил-5-нитро-пиримидин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепина в виде твердого вещества светло-коричневого цвета; t_пл 161-165°С; МС: [М+Н]⁺=319.

Пример 199

1-Гидрокси-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

Суспензию, содержащую 0,30 г (1,07 ммоля) 2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила (пример 17) в 10 мл гексаметилдисилазана и 3,0 мл триметилхлорсилана, выдерживали при температуре дефлегации в течение 3 ч. Затем образовавшийся раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 10 мл дихлорметана и обрабатывали 0,93 г (2,14 ммоля) комплекса оксодипероксимолибден (пиридин) (НМРА) [J. Org. Chem. 43 (1978), 188-196] и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. После этого добавляли 0,63 г (2,14 ммоля) этилендиаминотетрауксусной кислоты, 8,4 мл 1н. раствора гидроксида натрия и продолжали перемешивать в течение 30 мин. Затем значение рН водной фазы доводили до 7 с помощью 1н. раствора соляной кислоты и реакционную смесь трижды экстрагировали 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы дважды промывали 50 мл воды, сушили над сульфатом магния, упаривали при пониженном давлении и сушили в глубоком вакууме. Полученный таким образом неочищенный продукт кристаллизовали из простого эфира, получая 0,115 г (0,388 ммоля), 36,3%, 1-Гидрокси-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензоЫ азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила в виде твердого вещества желтоватого цвета; t_пл 168,5-172°С; МС: [М+Н]⁺=297.

Пример 200

1-Амино-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила (пример 17) обрабатывали O-мезитиленсульфонилгидроксиламином [Synthesis 1972, 140] в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при комнатной температуре, получая 1-амино-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 137-142°С; МС: [М+Н]⁺=296.

Пример 201

2-(4-Этилпиперазин-1-ил)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-тоифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 48, 2-метансульфонил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил (пример 172) обрабатывали этилпиперазином в диоксане при 80°С, получая 2-(4-этилпиперазин-1-ил)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=461.

Пример 202

3-(3-Имидазол-1-илпропил)-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он

Раствор, содержащий 0,437 г (1,0 ммоль) 3-[2-метил-5-нитро-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил]пропилового эфира метансульфоновой кислоты [полученного из 3-(3-гидроксипропил)-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он (пример 186) и метансульфонилхлорида/триэтиламина в дихлорметане, при температуре от -70°С до комнатной температуры], 0,103 г (1,5 ммоля) имидазола и 0,396 г (3,0 ммоля) N-этилдиизопропиламина в 10,0 мл N,N-диметилформамида, перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь сливали на 50 мл смеси лед/вода и трижды экстрагировали 60 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы дважды промывали 50 мл воды, сушили над сульфатом магния, упаривали при пониженном давлении и сушили в глубоком вакууме. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь (от 10:1 до 9:1 об./об.) дихлорметана и метанола, получая 0,134 г (0,328 ммоля), 33%, 3-(3-имидазол-1-илпропил)-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-она в виде масла светло-желтого цвета; МС: [М-Н]⁺=407.

Пример 203

2-Метил-3-(3-морфолин-4-илпропил)-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он

По методу, описанному в примере 202, 3-[2-метил-5-нитро-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил]пропиловый эфир метансульфоновой кислоты (пример 202) обрабатывали морфолином (избыточным количеством) при комнатной температуре, получая 2-метил-3-(3-морфолин-4-илпропил)-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=428.

Пример 204

2-Метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3-(3-[1,2,4]триазол-1-илпропил)-3Н-пиримидин-4-он

По методу, описанному в примере 202, 3-[2-метил-5-нитро-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил]пропиловый эфир метансульфоновой кислоты (пример 202) обрабатывали 1,2,4-триазолом и гидридом натрия в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре, получая 2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3-(3-[1,2,4]триазол-1-илпропил)-3Н-пиримидин-4-он в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=410.

Пример 205

3-[3-(2-(R)-Гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он

По методу, описанному в примере 202, 3-[2-метил-5-нитро-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил]пропиловый эфир метансульфоновой кислоты (пример 202) обрабатывали (R)-(-)-2-гидроксиметилпирролидином и N-этилдиизопропиламином в тетрагидрофуране при нагревании с обратным холодильником, получая 3-[3-(2-(R)-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он в виде масла светло-желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=442.

Пример 206

3-[2-Метил-5-нитро-6-(3-[1,2,4]триазол-1-илпропокси)пиримидин-4-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин

По методу, описанному в примере 202, 3-[2-метил-5-нитро-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил]пропиловый эфир метансульфоновой кислоты [полученный из 3-[2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил) пиримидин-4-илокси]пропан-1-ола (пример 187) и метансульфонилхлорида/триэтиламина в дихлорметане при температуре от -70°С до комнатной температуры] обрабатывали 1,2,4-триазолом и N-этилдиизопропиламином в N,N-дихлорметане при 50°С, получая 3-[2-метил-5-нитро-6-(3-[1,2,4]триазол-1-илпропокси)пиримидин-4-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин в виде масла светло-желтого цвета; МС: [М-Н]⁺=408.

Пример 207

3-[6-(3-Имидазол-1-илпропокси)-2-метил-5-нитропиримидин-4-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин

По методу, описанному в примере 202, 3-[2-метил-5-нитро-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил]пропиловый эфир метансульфоновой кислоты (пример 206) обрабатывали имидазолом и N-этилдиизопропиламином в N,N-дихлорметане при 50°С, получая 3-[6-(3-имидазол-1-илпропокси)-2-метил-5-нитропиримидин-4-ил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-1H-бeнзo[d]азепин в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=409.

Пример 208

3-[2-Метил-5-нитро-6-(3-пиридин-2-илпропокси)пиримидин-4-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин

По методу, описанному в примере 47 а), 3-(6-хлор-2-метил-5-нитро-пиримидин-4-ил) -2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин (пример 198) обрабатывали 3-пиридин-2-илпропанолом в N,N-диметилформамиде в присутствии гидрида натрия при 50°С, получая 3-[2-метил-5-нитро-6-(3-пиридин-2-илпропокси) пиримидин-4-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин в виде масла светло-коричневого цвета; МС: [М+Н]⁺=420.

Пример 209

3-[2-Метил-5-нитро-6-(3-пиридин-4-илпропокси)пиримидин-4-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин

По методу, описанному в примере 47 а), 3-(6-хлор-2-метил-5-нитро-пиримидин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин (пример 198) обрабатывали 3-пиридин-4-илпропанолом в N,N-диметилформамиде в присутствии гидрида натрия при комнатной температуре, получая 3-[2-метил-5-нитро-6-(3-пиридин-4-илпропокси)пиримидин-4-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин в виде масла светло-коричневого цвета; МС: [М+Н]⁺=420.

Пример 210

[2-Метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ил]-(3-морфолин-4-илпропил)амин

По методу, описанному в примере 48, 3-(6-хлор-2-метил-5-нитро-пиримидин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин (пример 198) обрабатывали 4-(3-аминопропил)морфолином (избыточным количеством) при комнатной температуре, получая [2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ил]-(3-морфолин-4-илпропил)амин в виде масла желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=427.

Пример 211

(3-Имидазол-1-илпропил)-[2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ил]амин

По методу, описанному в примере 48, 3-(6-хлор-2-метил-5-нитро-пиримидин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин (пример 198) обрабатывали 1-(3-аминопропил)имидазолом (избыточным количеством) при комнатной температуре, получая (3-имидазол-1-илпропил)-[2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ил]амин в виде масла желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=408.

Пример 212

4-[2-Метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-иламино]бутан-1-ол

По методу, описанному в примере 48, 3-(6-хлор-2-метил-5-нитро-пиримидин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин (пример 198) обрабатывали 4-амино-1-бутанолом (избыточным количеством) при комнатной температуре, получая 4-[2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-иламино]бутан-1-ол в виде масла светло-желтого цвета; МС: [М-Н]^-=370.

Пример 213

3-[2-Метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидррбензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-иламино]пропан-1-ол

По методу, описанному в примере 48, 3-(6-хлор-2-метил-5-нитро-пиримидин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин (пример 198) обрабатывали 3-амино-1-пропанолом (избыточным количеством) при комнатной температуре, получая 3-[2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-иламино] пропан-1-ол в виде твердого вещества светло-желтого цвета; t _пл 104-108°С; МС: [М-Н]^-=356.

Пример 214

2-Метил-1-метиламино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

Используя в качестве исходных продуктов 1-амино-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 200), метилйодид, карбонат калия в N,N-диметилформамиде, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; t_пл >200°С; МС: [М+Н] ⁺=310; см. пример 215.

Пример 215

Метиловый эфир [5-циан-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил]метилкарбаминовой кислоты

Раствор, содержащий 0,110 г (0,37 ммоля) 1-амино-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила (пример 200), 0,112 мл (4,8 ммоля) метилйодида и 0,162 г (1,17 ммоля) карбоната калия в 1,0 мл N,N-диметилформамида, перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. После этого ее сливали на 25 мл смеси лед/вода и трижды экстрагировали 50 мл этилацетата. Объединенные органические фазы дважды промывали 50 мл воды, сушили над сульфатом магния, упаривали при пониженном давлении и сушили в глубоком вакууме. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь (1:1 об./об.) гексана и этилацетата, получая 0,034 г (0,094 ммоля), 25%, метилового эфира [5-циан-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил] метилкарбаминовой кислоты в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 120-122,5°С; МС: [М+Н]⁺=368; и 0,008 г (0,026 ммоля), 7%, 2-метил-1-метиламино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила в виде бесцветного твердого вещества; t_пл >200°С; МС: [М+Н]⁺=310.

Пример 216

Этиловый эфир [5-циан-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил]этилкарбаминовой кислоты

По методу, описанному в примере 215, 1-амино-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 200) обрабатывали йодэтаном в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при комнатной температуре, получая этиловый эфир [5-циан-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил]этилкарбаминовой кислоты в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н] ⁺=396.

Пример 217

трет-Бутиловый эфир [5-циан-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил]дикарбаминовой кислоты

К раствору, содержащему 0,100 г (0,34 ммоля) 1-амино-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила (пример 200) и 0,141 мг (0,65 ммоля) ди-трет-бутилдикарбоната в 1,5 мл дихлорметана, добавляли 4,2 мг (0,034 ммоля) 4-диметиламинопиридина и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем ее упаривали при пониженном давлении и сушили в глубоком вакууме. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь (9:1 об./об.) дихлорметана и диэтилового эфира, получая 0,074 г (0,015 ммоля), 44%, трет-бутилового эфира [5-циан-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил]дикарбаминовой кислоты в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 148-150°С; МС: [М+Н]⁺=496.

Пример 218

трет-Бутиловый эфир [5-циан-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил]карбаминовой кислоты

670 мг (1,35 ммоля) трет-бутилового эфира [5-циан-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил]дикарбаминовой кислоты (пример 217) и 3,5 г силикагеля суспендировали в 10 мл дихлорметана и суспензию перемешивали в течение 16 ч. Затем ее вносили в хроматографичес-кую колонку с силикагелем и элюировали требуемый продукт с помощью смеси (9:1 об./об.) дихлорметана и диэтилового эфира, получая 0,395 г (1,0 ммоль), 74%, трет-бутилового эфира [5-циан-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил] карбаминовой кислоты в виде бесцветного твердого вещества; t _пл 150-152°С; МС: [М+Н]⁺=396.

Пример 219

2-(2-Пиридин-3-илэтиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 48, 2-метансульфонил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил (пример 172) обрабатывали 2-пиридин-3-илэтиламином в диоксане при 80°С, получая 2-(2-пиридин-3-илэтиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=469.

Пример 220

2-Метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1-(2,2,2-трифторэтокси)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 1-гидрокси-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 199) обрабатывали 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонатом в N,N-димeтилфopмaмидe в присутствии карбоната калия, получая 2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1-(2,2,2-трифторэтокси)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл >200°С; МС: [М+Н]⁺=379.

Пример 221

1-{3-[2-Метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-иламино]пропил}пирролидин-2-он

По методу, описанному в примере 48, 3-(6-хлор-2-метил-5-нитро-пиримидин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин (пример 198) обрабатывали 1-(3-аминопропил)-2-пирролидиноном в тетрагидрофуране при комнатной температуре, получая 1-{3-[2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-иламино]пропил}пирролидин-2-он в виде масла светло-желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=425.

Пример 222

3-[3-(3-(R)-Гидроксипирролидин-1-ил)пропил]-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он

По методу, описанному в примере 202, 3-[2-метил-5-нитро-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил]пропиловый эфир метансульфоновой кислоты (пример 202) обрабатывали (R)-3-гидроксипирролидином и N-этилдиизопропиламином в тетрагидрофуране при температуре в диапазоне от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником, получая 3-[3-(3-(R)-гидроксипирролидин-1-ил)пропил]-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он в виде масла светло-желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=428.

Пример 223

трет-Бутиловый эфир N’-[5-циан-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-бН-пиримидин-1-ил]гидразинкарбоновой кислоты

По методу, описанному в примере 3, 2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила (пример 17) обрабатывали смесью O-мезитиленсульфонилгидроксиламин [Synthesis 1972, 140] и трет-бутил-N-мезитиленсульфонилоксикарбамат [Synthesis 1972, 140] в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при комнатной температуре, получая помимо 1-амино-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила (пример 200) трет-бутиловый эфир N’-[5-циан-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил]гидразинкарбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 170-171,5°С; МС: [М+Н]⁺=411.

Пример 224

1-Метокси-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 1-гидрокси-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 199) обрабатывали метилйодидом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия, получая 1-метокси-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 144-145°С; МС: [М]⁺=310.

Пример 225

1-Этокси-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 1-гидрокси-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 199) обрабатывали этилйодидом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия, получая 1-этокси-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 149-152°С; МС: [М]⁺=324.

Пример 226

2-Метил-6-оксо-1-пропокси-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 1-гидрокси-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 199) обрабатывали н-пропилйодидом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при комнатной температуре, получая 2-метил-6-оксо-1-пропокси-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 132,5-134°С; МС: [М]⁺=338.

Пример 227

4-Метокси-2-метил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила (пример 17) обрабатывали метилйодидом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия, получая помимо 1,2-диметил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила (пример 26) 4-метокси-2-метил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М]⁺ =294.

Пример 228

2-Метил-4-пропокси-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

Используя в качестве исходных продуктов 2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила (пример 17) и н-пропилйодид в N,N-димeтилфopмaмидe, в присутствии карбоната калия получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н]⁺ =323; см. пример 229.

Пример 229

2-Метил-6-оксо-1-пропил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила (пример 17) обрабатывали н-пропилйодидом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия, получая 2-метил-6-оксо-1-пропил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н] ⁺=323; и 2-метил-4-пропокси-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил) пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н]⁺=323.

Пример 230

1,2-Диамино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 2-амино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 13) обрабатывали O-мезитиленсульфонилгидроксиламином [Synthesis 1972, 140] в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при комнатной температуре, получая 1,2-диамино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл >200°С; МС: [М+Н]⁺=297.

Пример 231

3-{6-[4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)бутокси]-2-метил-5-нитропиримидин-4-ил}-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d] азепин

Используя в качестве исходных продуктов 2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ол (пример 1) и трет-бутил(4-хлорбутокси)диметилсилан в N,N-диметилформамиде, в присутствии карбоната калия при 120°С получали указанное в заголовке соединение в виде масла светло-желтого цвета; МС: [М-С₄Н₉]⁺=429; см. пример 232.

Пример 232

3-[4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)бутил]-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он

По методу, описанному в примере 3, 2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ол (пример 1) обрабатывали трет-бутил(4-хлорбутокси)диметилсиланом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при 120°С, получая 3-[4-(трет-бутилдиметил-силанилокси)бутил]-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он в виде масла светло-желтого цвета; МС: [М-С₄Н ₉]⁺=429; и 3-{6-14-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутокси]-2-метил-5-нитропиримидин-4-ил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин в виде масла светло-желтого цвета; МС: [М-С₄Н ₉]⁺=429.

Пример 233

4-[2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-илокси]бутан-1-ол

Раствор, содержащий 4,01 г (8,23 ммоля) 3-{6-[4-(трет-бутилдиметилси-ланилокси)бутокси]-2-метил-5-нитропиримидин-4-ил}-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепина (пример 231) в 45 мл смеси (2:1 об./об.) ацетонитрила и дихлорметана, обрабатывали при перемешивании 5,2 мл раствора фтористого водорода (40%-ный в воде) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем ее сливали на 150 мл смеси лед/вода и трижды экстрагировали 150 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы дважды промывали 50 мл воды, сушили над сульфатом магния, упаривали при пониженном давлении и сушили в глубоком вакууме. Полученный в результате этого неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата (от 9:1 до 1:1 об./об.), получая 2,18 г (5,85 ммоля), 71%, 4-[2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-илокси]бутан-1-ола в виде масла желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=373.

Пример 234

3-(4-Гидроксибутил)-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он

По методу, описанному в примере 233, 3-[4-(трет-бутилдиметилси-ланилокси)бутил]-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он (пример 232) обрабатывали раствором фтористого водорода (40%-ный в воде) в смеси (2:1 об./об.) ацетонитрила и дихлорметана при комнатной температуре, получая 3-(4-гидроксибутил)-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он в виде масла желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=373.

Пример 235

4-[2-Метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-илокси]бутиловый эфир метансульфоновой кислоты

Путем обработки 4-[2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-илокси]бутан-1-ола (пример 233) метансульфонилхлоридом в дихлорметане (при температуре от -70°С до комнатной температуры) получали 4-[2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-илокси]бутиловый эфир метансульфоновой кислоты в виде аморфного твердого вещества желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=451.

Пример 236

4-[2-Метил-5-нитро-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-4-ил]бутиловый эфир метансульфоновой кислоты

Путем обработки 3-(4-гидроксибутил)-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-она (пример 234) метансульфонилхлоридом в дихлорметане (при температуре от -70°С до комнатной температуры) получали 4-[2-метил-5-нитро-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-4-ил]бутиловый эфир метансульфоновой кислоты в виде аморфного твердого вещества желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=451.

Пример 237

3-[3-Нитро-2-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-диклогепта[b]пиридин-4-иламино]пропан-1-ол

По методу, описанному в примере 4, 4-(3-гидроксипропиламино)-3-нитро-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты обрабатывали гидрохлоридом 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепина [J.Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] в N,N-диметилформамиде в присутствии N-этил-N,N-диизопропиламина при комнатной температуре, получая 3-[3-нитро-2-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-4-иламино]пропан-1-ол в виде масла желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=411.

Получение 4-(3-гидроксипропиламино)-3-нитро-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-2-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты

Использованный выше 4-(3-гидроксипропиламино)-3-нитро-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты получали, осуществляя реакции в следующей последовательности: I) обработкой 3-нитро-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-2,4-диола [US 5352784 А (1994)] трифторметансульфоновым ангидридом и триэтиламином в дихлорметане при 3°С получали 3-нитро-2-трифторметансульфонилокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-4-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты; II) обработкой 3-нитро-2-трифторметансульфонилокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты 3-амино-1-пропанолом и триэтиламином в дихлорметане при комнатной температуре получали 4-(3-гидроксипропиламино)-3-нитро-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.

Пример 238

3-Нитро-2-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-4-ол

По методу, описанному в примере 4, 4-гидрокси-3-нитро-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты [полученный из 3-нитро-2-трифторметансульфонилокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-2-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (пример 237) и карбоната калия в смеси тетрагидрофурана и воды при комнатной температуре] обрабатывали гидрохлоридом 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепина [J.Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] в N,N-диметилформамиде в присутствии N-этил-N,N-диизопропиламина при 50°С, получая 3-нитро-2-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-4-ол в виде твердого вещества светло-желтого цвета; t_пл >200°С; МС: [М+Н]⁺=354.

Пример 239

трет-Бутиловый эфир [5-циан-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил]метилкарбаминовой кислоты

По методу, описанному в примере 3, трет-бутиловый эфир [5-циан-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил]карбаминовой кислоты (пример 218) обрабатывали метилйодидом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при комнатной температуре, получая трет-бутиловый эфир [5-циан-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил]метилкарбаминовой кислоты в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 164-166°С; МС: [М+Н]⁺=410.

Пример 240

трет-Бутиловый эфир [5-циан-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил]этилкарбаминовой кислоты

По методу, описанному в примере 3, трет-бутиловый эфир [5-циан-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил] карбаминовой кислоты (пример 218) обрабатывали этилйодидом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при комнатной температуре, получая трет-бутиловый эфир [5-циан-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил] этилкарбаминовой кислоты в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 86-88°С; МС: [М+Н]⁺=424.

Пример 241

трет-Бутиловый эфир [5-циан-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил]-(2,2,2-трифторэтил)карбаминовой кислоты

По методу, описанному в примере 3, трет-бутиловый эфир [5-циан-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил] карбаминовой кислоты (пример 218) обрабатывали 2,2,2-трифторэтилтриф-торметансульфонатом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при комнатной температуре, получая трет-бутиловый эфир [5-циан-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил]-(2,2,2-трифторэтил)карбаминовой кислоты в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 86-88°С; МС: [М+Н]⁺=478.

Пример 242

трет-Бутиловый эфир [5-циан-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил] изопропилкарбаминовой кислоты

По методу, описанному в примере 3, трет-бутиловый эфир [5-циан-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил] карбаминовой кислоты (пример 218) обрабатывали 2-йодпропаном в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при комнатной температуре, получая трет-бутиловый эфир [5-циан-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил]изопропилкарбаминовой кислоты в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н] ⁺=438.

Пример 243

1-Изопропиламино-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 70, трет-бутиловый эфир [5-циан-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил] изопропилкарбаминовой кислоты (пример 242) обрабатывали 1,5н. раствором соляной кислоты в метаноле при комнатной температуре, получая 1-изопропиламино-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 142-146°С; МС: [М+Н]⁺=338.

Пример 244

1-Этиламино-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 70, трет-бутиловый эфир [5-циан-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагадробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил] этилкарбаминовой кислоты (пример 240) обрабатывали 1,5н. раствором соляной кислоты в метаноле при комнатной температуре, получая 1-этиламино-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 172-174°С; МС: [М+Н]⁺=324.

Пример 245

2-Метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1-(2,2,2-трифторэтиламино)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 70, трет-бутиловый эфир [5-циан-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-1-ил]-(2,2,2-трифторэтил)карбаминовой кислоты (пример 241) обрабатывали 1,5н. раствором соляной кислоты в метаноле при комнатной температуре, получая 2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1-(2,2,2-трифторэтиламино)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 146-146°С; МС: [М+Н]⁺=378.

Пример 246

2-(2-Метоксиэтокси)-4-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил) пиримидин-5-карбонитрил

К раствору, содержащему 0,019 г (0,25 ммоля) 2-метоксиэтанола в 2 мл тетрагидрофурана, добавляли 0,011 г (0,25 ммоля) дисперсии гидрида натрия (50%-ная в минеральном масле) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли раствор, содержащий 0,10 г (0,25 ммоля) 2-метилсульфанил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрила (пример 166) в 3,0 мл тетрагидрофурана, и продолжали перемешивание в течение 16 ч при 40°С. После этого реакционную смесь сливали на 150 мл смеси лед/вода и трижды экстрагировали 150 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы дважды промывали 50 мл воды, сушили над сульфатом магния, упаривали при пониженном давлении и сушили в глубоком вакууме. Полученный в результате этого неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата (9:1 об./об.), в результате чего получали 0,051 г (0,14 ммоля), 55%, 2-(2-метоксиэтокси)-4-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрила в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 108-111°С; МС: [М+Н]⁺=371.

Пример 247

4-Амино-2-метансульфонил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

Путем окисления 4-амино-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрила (пример 164) с помощью мета-хлорпербензойной кислоты в дихлорметане при комнатной температуре получали 4-амино-2-метансульфонил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 184-185,5°С; МС: [М+Н]⁺=344.

Пример 248

4-(1,2,4,5-Тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2,6-бис-(2,2,2-трифторэтокси) пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 47 а), 4-хлор-2-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил (пример 149) обрабатывали трифторэтанолом в тетрагидрофуране в присутствии гидрида натрия при комнатной температуре, получая помимо 2-метилсульфанил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрила (пример 166) 4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-2,6-бис-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 130-133,5°С; МС: [М+Н]⁺=447.

Пример 249

2-Амино-4-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 4, 2-амино-4-бром-6-метилсульфанил-пиримидин-5-карбонитрил[полученный из натриевой соли 2,2-дициан-1-метилсульфанилвинилцианамида [ЕР 244360 А2 (1987)] с помощью избыточного количества бромистого водорода в уксусной кислоте при температуре в диапазоне от 0°С до комнатной температуры] обрабатывали гидрохлоридом 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепина [J.Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] в диоксане в присутствии водного раствора гидроксида натрия при комнатной температуре, получая 2-амино-4-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 164-168°С; МС: [М]⁺=311.

Пример 250

N-[5-Циан-4-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-2-ил]-2-метоксиадетамид

Раствор, содержащий 0,10 г (0,32 ммоля) 2-амино-4-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрила (пример 249) в 5 мл пиридина, обрабатывали 0,072 г (0,64 ммоля) метоксиацетилхлорида и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После этого ее сливали на 150 мл смеси лед/вода и трижды экстрагировали 150 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы трижды промывали 50 мл 1н. раствора соляной кислоты, дважды промывали 50 мл воды, сушили над сульфатом магния, упаривали при пониженном давлении и сушили в глубоком вакууме. Полученный в результате этого неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата (1:1 об./об.), в результате чего получали 0,070 г (0,18 ммоля) N-[5-циан-4-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-2-ил]-2-метоксиацетамида в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=384.

Пример 251

[рац]-2-(2-Гидроксипропиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 48, 2-метансульфонил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил (пример 172) обрабатывали [рац]-1-амино-2-гидроксипропаном в диоксане при 60°С, получая [рац]-2-(2-гидроксипропиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 141-147°С; МС: [М+Н]⁺=422.

Пример 252

2-[2-(2-Гидроксиэтокси)этиламино]-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 48, 2-метансульфонил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил (пример 172) обрабатывали 2-(2-аминоэтокси)этанолом в диоксане при 40°С, получая 2-[2-(2-гидроксиэтокси)этиламино]-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н] ⁺=452.

Пример 253

[pan]-2-[(2,2-Диметил[1,3]диоксолан-4-илметил)амино]-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 48, 2-метансульфонил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифгорэтокси)пиримидин-5-карбонитрил (пример 172) обрабатывали [рац]-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанамином в диоксане при 40°С, получая [рац]-2-[(2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметил)амино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н] ⁺=478.

Пример 254

трет-Бутиловый эфир 3-[5-циан-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-2-иламино]пропионовой кислоты

По методу, описанному в примере 48, 2-метансульфонил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил (пример 172) обрабатывали трет-бутиловым эфиром -аланина в диоксане при 50°С, получая трет-бутиловый эфир 3-[5-циан-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-2-иламино]пропионовой кислоты в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н] ⁺=492.

Пример 255

Метиловый эфир [5-циан-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-2-иламино]уксусной кислоты

По методу, описанному в примере 48, 2-метансульфонил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил (пример 172) обрабатывали гидрохлоридом метилового эфира глицина и N-этил-N,N-диизопропиламином в диоксане при 50°С, получая метиловый эфир [5-циано-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-2-иламино]уксусной кислоты в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 136-140°С; МС: [М+Н]⁺=436.

Пример 256

N-[5-Циан-4-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-2-ил]ацетамид

По методу, описанному в примере 250, 2-амино-4-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил (пример 249) обрабатывали ацетилхлоридом в пиридине при 60°С, получая N-[5-циан-4-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-2-ил]ацетамид в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н] ⁺=354.

Пример 257

N-[5-Циан-4-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-2-ил]-3-метилбутирамид

По методу, описанному в примере 250, 2-амино-4-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил (пример 249) обрабатывали хлоридом изовалериановой кислоты в пиридине при 60°С, получая N-[5-циан-4-метилсульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-2-ил]-3-метилбутирамид в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н] ⁺=396.

Пример 258

4-(4-Метоксибензилокси)-3-нитро-2-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[d]пиридин

По методу, описанному в примере 4, 4-(4-метоксибензилокси)-3-нитро-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (полученный из 3-нитро-2-трифторметансульфонилокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-2-илового эфира трифторметан-сульфоновой кислоты (пример 237) и 4-метоксибензилового спирта, гидрида натрия в тетрагидрофуране при комнатной температуре) обрабатывали гидрохлоридом 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепина [J.Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] в N,N-диметилформамиде в присутствии N-этил-N,N-диизопропиламина при комнатной температуре, получая 4-(4-метоксибензилокси)-3-нитро-2-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин в виде аморфного твердого вещества желтого цвета; МС: [М+Н] ⁺=474.

Пример 259

[рад]-2-[(2,3-дигидроксипропиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 70, [рац]-2-[(2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметил)амино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил (пример 253) обрабатывали раствором соляной кислоты в тетрагидрофуране при комнатной температуре, получая [рац]-2-[(2,3-дигидроксипропиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н] ⁺=438.

Пример 260

4-Амино-2-(2-гидроксиэтиламино)-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 48, 4-амино-2-метансульфанил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил (пример 247) обрабатывали этаноламином в диоксане при 80°С, получая 4-амино-2-(2-гидроксиэтиламино)-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н] ⁺=325.

Пример 261

2-(3-Гидроксипропиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 48, 2-метансульфонил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил (пример 172) обрабатывали 3-аминопропанолом в диоксане при 40°С, получая 2-(3-гидроксипропиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н] ⁺=422.

Пример 262

2-(2-Метоксиэтокси)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 47 а), 2-метансульфонил-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил (пример 172) обрабатывали 2-метоксиэтанолом в тетрагидрофуране в присутствии гидрида натрия при 40°С, получая 2-(2-метоксиэтокси)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси) пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н]⁺=423.

Пример 263

1-Изопропокси-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 1-гидрокси-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 199) обрабатывали изопропилйодидом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при комнатной температуре, получая 1-изопропокси-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 127-128°С; МС: [М]⁺=339.

Пример 264

3-[2-Метил-5-нитро-6-(4-[1,2,4]триазол-1-илбутокси)пиримидин-4-ил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[d]азепин

По методу, описанному в примере 202, 4-[2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-илокси]бутиловый эфир метансульфоновой кислоты (пример 235) обрабатывали 1,2,4-триазолом и гидридом натрия в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре, получая 3-[2-метил-5-нитро-6-(4-[1,2,4]триазол-1-илбутокси)пиримидин-4-ил]-2,3,4,5-тетрагидробензо[d]азепин в виде твердого вещества светло-желтого цвета; t_пл 88-91°С; МС: [М+Н]⁺=424.

Пример 265

2-Метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-(4-[1,2,4]триазол-1-илбутил)-3Н-пиримидин-4-он

По методу, описанному в примере 202, 4-[2-метил-5-нитро-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6Н-пиримидин-4-ил]бутиловый эфир метансульфоновой кислоты (пример 236) обрабатывали 1,2,4-триазолом и гидридом натрия в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре, получая 2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-(4-[1,2,4]триазол-1-илбутил)-3Н-пиримидин-4-он в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета; МС: [М+Н]⁺=424.

Пример 266

1-(3,3-Дифтораллил)-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

Используя в качестве исходных продуктов 2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 17) и 3-бром-3,3-дифторпропен, карбонат калия в N,N-диметилформамиде, при комнатной температуре получали указанное в заголовке соединение в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета; t _пл 158-159°С; МС: [М]⁺=356; см. пример 267.

Пример 267

4-(3,3-Дифтораллилокси)-2-метил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 17) обрабатывали 3-бром-3,3-дифторпропеном в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия, при комнатной температуре получая 4-(3,3-дифтораллилокси)-2-метил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М+Н] ⁺=356; и 1-(3,3-дифтораллил)-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета; t _пл 158-159°С; МС: [М]⁺=356; см. пример 267.

Пример 268

4-(1,1-Дифтораллилокси)-2-метил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

Используя в качестве исходных продуктов 2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 17) и 3-бром-3,3-дифторпропен, карбонат серебра в 1,2-дихлорэтане, при нагревании с обратным холодильником получали указанное в заголовке соединение в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета; МС: [М]⁺=356; см. пример 269.

Пример 269

1-(1,1-Дифтораллил)-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 17) обрабатывали 3-бром-3,3-дифторпропеном в 1,2-дихлорэтане в присутствии карбоната серебра при нагревании с обратным холодильником, получая помимо 4-(3,3-дифтораллилокси)-2-метил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрила (пример 267) 1-(1,1-дифтораллил)-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М]⁺ =356; и 4-(1,1-дифтораллилокси)-2-метил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрила в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета; МС: [М]⁺=356.

Пример 270

4-Дифторметокси-2-метил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил

Используя в качестве исходных продуктов 2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 17) и 1-хлор-1,1-дифторметан, карбонат калия в N,N-диметилформамиде, при 145°С в автоклаве получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 143°С; МС: [М+Н]⁺=331; см. пример 271.

Пример 271

1-Дифторметокси-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 17) обрабатывали 1-хлор-1,1-дифторметаном в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при 145°С в автоклаве в течение 30 мин, получая 1-дифторметокси-2-метил-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде твердого вещества желтоватого цвета; t_пл 217°С; МС: [М]⁺=330; и 4-дифторметокси-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 143°С; МС: [М+Н]⁺=331.

Пример 272

1-Дифторметокси-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

По методу, описанному в примере 3, 1-гидрокси-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил (пример 199) обрабатывали 1-хлор-1,1-дифторметаном в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия при 50°С в автоклаве в течение 60 ч, получая 1-дифторметокси-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил в виде бесцветного аморфного твердого вещества; МС: [М]⁺ =346.

Пример 273

1-Этил-2-метил-6-оксо-4-(1,1,2-тритритио-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

1-Этил-2-метил-6-оксо-4-(1,1,2-тритритио-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил получали из этил-2-циан-3,3-бис(метилтио)акрилата и 1,1,2-тритритио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепина согласно методу, описанному в примерах 13 а), 17 и 27/28. 1,1,2-Тритритио-2,3,4,5-тетрагидробензо[d]азепин получали следующим путем:

I) взаимодействием 1-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)этанона [J.Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] с дибензоилпероксидом и N-бромсукцинимидом в четыреххлористом углероде при нагревании с обратным холодильником получали 1-(5-бром-1,2-дигидробензо[d]азепин-3-ил)этанон;

II) гидрированием 1-(5-бpoм-1,2-дигидpoбeнзo[d]азепин-3-ил)этанона с помощью трития с использованием Pd/C в метаноле в присутствии триэтиламина получали 1-(1,1,2-тритритио-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил) этанон;

III) обработкой 1-(1,1,2-тритритио-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)этанона концентрированным водным раствором соляной кислоты в метаноле получали 1,1,2-тритритио-2,3,4,5-тетрагидробензо[d]азепин.

Пример А

Таблетки следующего состава приготавливали общепринятым методом, мг/таблетку:

Действующее вещество 100

Порошкообразная лактоза 95

Белый кукурузный крахмал 35

Поливинилпирролидон 8

Na-карбоксиметилкрахмал 10

Стеарат магния 2

Масса таблетки 250

Пример Б

Таблетки следующего состава приготавливали общепринятым методом,мг/таблетку:

Действующее вещество 200

Порошкообразная лактоза 100

Белый кукурузный крахмал 64

Поливинилпирролидон 12

Na-карбоксиметилкрахмал 20

Стеарат магния 4

Масса таблетки 400

Пример В

Приготавливали капсулы следующего состава, мг/капсулу:

Действующее вещество 50

Кристаллическая лактоза 60

Микрокристаллическая целлюлоза 34

Тальк 5

Стеарат магния 1

Масса содержимого капсулы 150

Действующее вещество, имеющее требуемый размер частиц, кристаллическую лактозу и микрокристаллическую целлюлозу смешивают друг с другом до гомогенного состояния, просеивают и после этого примешивают стеарат магния. Полученной таким путем смесью заполняют желатиновые капсулы с твердым покрытием требуемого размера.