новые производные пиридона, обладающие антагонистической активностью в отношении mch, и лекарственные средства, включающие такие соединения

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где группы и радикалы R¹, R² независимо друг от друга обозначают Н, C_1-8-алкил или С_3-7-циклоалкил, причем алкильная или циклоалкильная группа может быть моно- или полизамещенной одинаковыми или различными группами R¹¹; или R² обозначает -СН ₂-или -СН₂-СН₂- мостик, который связан с группой Y, и R¹ является таким, как определено выше, или обозначает группу, выбранную из С_1-4-алкил-СО, С_1-4-алкил-О-СО-, (С_1-4-алкил)NH-CO- или (С_1-4-алкил)₂N-СО-, где алкильные группы могут быть моно- или полифторированы; или R¹ и R ² образуют алкиленовый мостик такой, что R¹R ²N- обозначает группу, выбранную из: азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, 2,5-дигидро-1H-пиррол, 1,2,3,6-тетрагидропиридин, 2,3,4,7-тетрагидро-1H-азепин, 2,3,6,7-тетрагидро-1H-азепин, пиперазин, в котором свободная иминогруппа замещена R¹³, пиперидин-4-он, морфолин, тиоморфолин, 4-С_1-4-алкоксииминопиперидин-1-ил и 4-гидроксииминопиперидин-1-ил; причем в случае, когда R ¹ и R² образуют алкиленовый мостик, в алкиленовом мостике один или несколько атомов Н могут быть замещены одинаковыми или различными группами R¹⁴, и X обозначает С _1-3-алкиленовый мостик, который может включать один, два или три одинаковых или различных С_1-4-алкильных заместителей; и Y обозначает группу подформулы выбранной из: и ; где группа может быть монозамещенной заместителем R ²⁰; Z обозначает -СН₂-СН₂- или -C(=O)-CH ₂-; U, V оба обозначают СН, или одна из групп U, V обозначает N, а другая из U, V обозначает СН, где СН может быть замещена L; и L независимо друг от друга обозначает галоген, циано или С_1-3-алкил; и k обозначает 0, 1 или 2; W выбран из группы, состоящей из -СН₂-O- и -O-СН₂-; В выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиридазинила, пиразинила, пиримидинила, пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила, фурила, тиофенила и тиазолила; каждая из которых может быть моно- или полизамещена одинаковыми или различными заместителями R²⁰; радикалы R¹¹ , R¹³, R¹⁴, R²⁰ имеют значения, приведенные в п.1. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по крайней мере одно соединение формулы I и обладающей активностью в отношении рецептора МСН. Благодаря их антагонистической активности в отношении рецептора МСН, фармацевтические композиции в соответствии с изобретением полезны для лечения метаболических нарушений и/или пищевых нарушений, особенно ожирения, булимии, анорексии, гиперфагии и диабета. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 50 прим.

Формула изобретения

1. Соединения общей формулы I:



где R¹, R² независимо друг от друга обозначают Н, С_1-8-алкил или С_3-7 -циклоалкил, причем алкильная или циклоалкильная группа может быть моно- или полизамещенной одинаковыми или различными группами R¹¹;

или

R² обозначает -СН₂- или -СН₂-СН₂- мостик, который связан с группой Y, и R¹ является таким, как определено выше, или обозначает группу, выбранную из С_1-4 -алкил-СО-, С_1-4-алкил-О-СО-, (С_1-4-алкил)NH-СО- или (С_1-4алкил)₂N-СО-, где алкильные группы могут быть моно- или полифторированы; или

R¹ и R² образуют алкиленовый мостик такой, что R ¹R²N- обозначает группу, выбранную из: азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, 2,5-дигидро-1Н-пиррол, 1,2,3,6-тетрагидропиридин, 2,3,4,7-тетрагидро-1Н-азепин, 2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепин, пиперазин, в котором свободная иминогруппа замещена R¹³, пиперидин-4-он, морфолин, тиоморфолин, 4-С_1-4-алкоксииминопиперидин-1-ил и 4-гидроксииминопиперидин-1-ил; причем в случае, когда R ¹ и R² образуют алкиленовый мостик, в алкиленовом мостике один или несколько атомов Н могут быть замещены одинаковыми или различными группами R¹⁴, и

X обозначает С_1-3-алкиленовый мостик, который может включать один, два или три одинаковых или различных С_1-4-алкильных заместителей; и Y обозначает группу подформулы, выбранной из:

и ;

где группа может быть монозамещенной заместителем R²⁰;

Z обозначает -СН₂-СН₂ - или -С(=O)-СН₂-;

U, V оба обозначают СН, или одна из групп U, V обозначает N, а другая из U, V обозначает СН, где СН может быть замещена L; и

L независимо друг от друга обозначает галоген, циано или С_1-3-алкил; и k обозначает 0, 1 или 2;

W выбран из группы, состоящей из -СН₂-O- и -O-СН₂-;

В выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиридазинила, пиразинила, пиримидинила, пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила, фурила, тиофенила и тиазолила; каждая из которых может быть моно- или полизамещена одинаковыми или различными заместителями R²⁰; и

R¹¹ обозначает галоген, С_1-6-алкил, R¹⁵-O-, R¹⁵ -O-CO, R¹⁵-CO-O, циано, R¹⁶R¹⁷ N-, R¹⁸R¹⁹N-CO- или С_3-7-циклоалкил, причем в описанных выше группах один или несколько атомов С могут быть замещены независимо друг от друга заместителями, выбранными из F;

R¹³ имеет одно из значений, указанных для R¹⁷ или обозначает формил; R¹⁴ обозначает галоген, циано, С_1-6-алкил, R¹⁵-O-, R ¹⁵-O-CO-, R¹⁵-CO-, R¹⁵CO-O-, R ¹⁶R¹⁷N-, HCO-NR¹⁵-, R¹⁸ R¹⁹N-CO-, R¹⁸R¹⁹N-CO-NH-, R ¹⁵-O-C_1-3-алкил, R¹⁵-О-СО-С_1-3 -алкил-, R¹⁵-SO₂-NH-, R¹⁵-SO ₂-N(C_1-3-алкил)-, R¹⁵-O-CO-NH-C _1-3-алкил-, R¹⁵-SO₂-NH-C_1-3 -алкил-, R¹⁵-CO-С_1-3-алкил-, R¹⁵ -CO-O-С_1-3-алкил-, R¹⁶R¹⁷N-C _1-3-алкил-, R¹⁸R¹⁹N-CO-С_1-3 -алкил-,

R¹⁵ обозначает H, С_1-4 -алкил, С_3-7-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С _1-3-алкил,

R¹⁶ обозначает H, С_1-4 -алкил, С_3-7-циклоалкил, -гидрокси-С_2-3-алкил, -(С_1-4-алкокси)-С_2-3-алкил, амино-С _2-6-алкил, С_1-4-алкиламино-С_2-6-алкил, ди-(С_1-4-алкил)амино-С_2-6-алкил,

R¹⁷ имеет одно из значений, указанных для R¹⁶ , или обозначает С_1-4-алкилкарбонил, С_1-4 -алкоксикарбонил;

R¹⁸, R¹⁹ независимо друг от друга обозначают Н или С_1-6-алкил, где R ¹⁸, R¹⁹ могут быть связаны с образованием С _3-6-алкиленового мостика;

R²⁰ обозначает галоген, гидрокси, циано, нитро, C_1-6-алкил, гидрокси-С _1-3-алкил или С_1-4-алкокси; и

причем в описанных выше группах и радикалах, особенно в L, W, X, Z, R¹¹, R¹³ -R²⁰, в каждом случае один или несколько атомов С дополнительно могут быть моно- или полизамещены F, и/или в каждом случае один или два атома С независимо друг от друга дополнительно могут быть монозамещены Сl или Br, и/или в каждом случае одно или несколько фенильных колец дополнительно могут включать независимо друг от друга один, два или три заместителя, выбранных из группы F, Cl, Br, I, циано, С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, дифторметила, трифторметила, гидрокси, амино, С_1-3-алкиламино, ди-(С_1-3-алкил)амино, ацетиламино, аминокарбонила, дифторметокси, трифторметокси, амино-С _1-3-алкила, C_1-3-алкиламино-С_1-3-алкил- и ди-(С_1-3-алкил)амино-С_1-3-алкила, и/или могут быть монозамещены нитро, и их соли.

2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что группы R¹, R² независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, С_1-4-алкила, С_3-7-циклоалкил-С_1-3 -алкила, гидрокси-С_1-4-алкила, С_3-7-циклоалкила, гидрокси-С_3-7-циклоалкила, дигидрокси-С_3-6 -алкила, С_1-4-алокси-С_2-3-алкила, гидрокси-С _1-4-алкокси-С_2-3-алкила, С_1-4-алкокси- С_1-4-алкокси-С_2-3-алкила, причем алкильные, циклоалкильные или циклоалкилалкильные группы могут быть дополнительно моно- или дизамещены гидрокси и/или гидрокси-С_1-3-алкилом, и/или моно- или полизамещены F или C_1-3-алкилом, и/или монозамещены CF₃, Br, Сl или CN.

3. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что R¹ и R² вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют гетероциклическую группу, которая выбрана из следующих значений: азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, в котором свободная иминогруппа замещена R¹³, и морфолин; причем один или несколько атомом Н могут быть замещены одинаковыми или различными группами R ¹⁴, и группы R¹³, R¹⁴ являются такими, как определено в п.1.

4. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что подформула выбрана из группы, состоящей из:



, ,

где R¹ обозначает Н, С_1-4 -алкил или С_1-4-алкилкарбонил, причем алкильная группа может быть моно- или полифторирована, L1 определен как R ²⁰ и kl обозначает 0 или 1.

5. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что X обозначает -СН₂-, -СН ₂-СН₂- или -СН₂-СН₂-СН ₂- мостиковую группу, где один или два атома водорода могут быть замещены одинаковыми или различными C_1-3-алкильными группами.

6. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что группа Y обозначает

;

где группа может быть монозамещенной заместителем R²⁰.

7. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что группа Z обозначает -С(=O)-СН₂-.

8. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что группа W обозначает -O-СН₂ -.

9. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что группа В выбрана из группы, состоящей из фенила и пиридила, где указанная группа В может быть моно- или полизамещена одинаковыми или различными заместителями R²⁰.

10. Соединения по п.1, в виде их физиологически приемлемых солей.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептора МСН, содержащая соединение по одному или нескольким пп.1-9 или его соль, необязательно вместе с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.

12. Соединение, выбранное из группы состоящей из:

5-Бензилокси-2-{2-[4-(3-гидрокси-3-метилпирролидин-1-илметил)фенил]-2-оксоэтил}-2Н-пиридазин-3-он,

5-Бензилокси-2-{2-[4-((R)-3-гидроксипирролидин-1-илметил)фенил]-2-оксоэтил}-2Н-пиридазин-3-он,

5-Бензилокси-2-{2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-илметил)фенил]-2-оксоэтил}-2Н-пиридазин-3-он,

5-(5-Хлорпиридин-2-илметокси)-2-[2-оксо-2-(4-пиперидин-1-илметилфенил)этил]-2Н-пиридазин-3-он,

6-Бензилокси-3-{2-[4-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-илметил)фенил]-2-оксоэтил}-3Н-пиримидин-4-он,

5-Бензилокси-2-[2-оксо-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)этил]-2Н-пиридазин-3-он,

5-(5-Бромпиридин-2-илметокси)-2-[2-оксо-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)этил]-2Н-пиридазин-3-он,

5-(5-Бромпиридин-2-илметокси)-2-[2-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-оксоэтил]-2Н-пиридазин-3-он,

5-Бензилокси-2-[2-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-2-оксоэтил]-2Н-пиридазин-3-он и

5-Бензилокси-2-[2-(2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-2-оксоэтил]-2Н-пиридазин-3-он.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.