производные имидазола и фармацевтически приемлемая композиция

Формула изобретения

1. Производное имидазола, которое является соединением формулы I



где n обозначает 0 или 1;

R₁ обозначает водород или С₁-С₄-алкил;

R₂ обозначает водород или R₂ и R₃ вместе образуют двойную связь;

R₃ обозначает водород или С₁-С₄-алкил, или R₂ и R₃ вместе образуют двойную связь;

R₄ обозначает водород, С₁-С₄-алкил, гидроксильную группу или С₁-С₄-алкокси;

R₅ обозначает водород или С₁-С₄-алкил или R₄ и R₅ вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют карбонильную группу;

R₆, R₇ и R₈ одинаковы или различны и обозначают независимо водород, С₁-С₄-алкил или С₂-С₄-алкенил, гидроксильную группу, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-гидроксиалкил или галоген;

Х обозначает -CHR₉-(CHR₁₀)_m-, m обозначает 0 или 1 и R₉ и R₁₀ одинаковы или различны и обозначают независимо водород или ₁-С₄-алкил;

при условии что R₃-R₁₀ не могут одновременно представлять водород, когда n=0 и m=1;

либо их фармацевтически приемлемые сложный эфир или соль.

2. Производное по п.1, где m=n=0.

3. Производное по п. 1 или 2, где каждый из R₆, R₇ и R₈ представляет собой водород.

4. Производное по п. 1 или 2, где R₆ представляет собой С₁-С₄-алкил в положении 4 или 6 кольца индана и R₇ и R₈ представляют собой водород.

5. Производное по п.1 или 2, где R₆ представляет собой С₁-С₄-алкокси в положении 7 кольца индана и R₇ и R₈ представляют собой водород.

6. Производное по п.1, где n=1 и m=0.

7. Производное по п.6, где R₁ представляет собой метил или этил.

8. Производное по п. 6 или 7, где каждый из R₆, R₇ и R₈ представляет собой водород.

9. Производное по п. 6 или 7, где R₆ представляет собой гидроксильную группу в положении 4 или 6 кольца индана, и R₇ и R₈ представляют собой водород.

10. Производное по п.6 или 7, где R₆ представляет собой гидроксильную группу в положении 5 кольца индана, и R₇ представляет собой гидроксильную группу или С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-гидроксиалкил в положении 6 кольца индана, и R₈ представляет собой водород.

11. Производное по п.1, где n=m=1.

12. Производное по п.11, где R₅-R₈ все представляют собой водород.

13. Производное по п.11, где R₆ представляет собой гидроксильную группу в положении 7 кольца 1,2,3,4-тетрагидронафталина и R₇ и R₈ представляют собой водород.

14. Фармацевтически приемлемая композиция, обладающая ₂-агонистической активностью, содержащая производное, определенное в любом из пп.1-13, и фармацевтически приемлемый носитель.

15. Производное, определенное в любом из пп.1-13, обладающее ₂-агонистической активностью.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к замещенным 4(5)-(1-инданил и 1-инданилметил, и 1-инданилметилен)имидазолам и 4(5)-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафтил и 1,2,3,4-тетрагидронафтилметил и 1,2,3,4-тетрагидронафтилметилен] имидазолам и к их изомерам, фармацевтически приемлемым солям и эфирам. Оно относится также к их получению, применению и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Соединения данного изобретения обладают аффинностью (сродством) в отношении альфа2-рецепторов, причем большинство из них являются очень избирательными альфа2-агонистами. Поэтому они применимы в лечении гипертензии, глаукомы, мигрени, диареи, ишемии, привыкания к химическим веществам (таким как табак и наркотики) и различных неврологических, мышечно-скелетных, психических и связанных с познавательной способностью нарушений, а также в качестве седативных и аналгезирующих агентов, назальных противозастойных средств и вспомогательных средств для анестезии.

Gregory G.B. et al. описывают в J.Org.Chem. (1990), 55, 1479-1483 новую стадию синтеза для производных 1-фенил-алкил-1-(4-имидазолил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина, которые применимы в качестве непептидных антагонистов рецептора ангиотензина II.

Производные имидазола данного изобретения представляют собой либо соединения формулы I



где n обозначает 0 или 1;

R₁ обозначает водород или С₁-С₄-алкил;

R₂ обозначает водород или R₂ и R₃ вместе образуют двойную связь;

R₃ обозначает водород или С₁-С₄-алкил или R₂ и R₃ вместе образуют двойную связь;

R₄ обозначает водород, C₁-C₄-алкил, гидрокси или C₁-C₄-алкокси;

R₅ обозначает водород или С₁-С₄-алкил или R₄ и R₅ вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют карбонильную группу;

R₆, R₇ и R₈ одинаковы или различны и обозначают независимо водород, С₁-С₄-алкил или С₂-С₄-алкенил, С₃-С₇-циклоалкил, гидрокси, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-гидроксиалкил, тиол, С₁-С₄-алкилтио, С₁-С₄-алкилтиол, галоген, трифторметил, нитро или необязательно замещенную аминогруппу;

Х обозначает -CHR₁₀-(CHR₁₁)_m-;

m обозначает 0 или 1

и R₉ и R₁₀ одинаковы или различны и обозначают независимо водород или ₁-С₄-алкил;

либо их фармацевтически приемлемый эфир или соль.

Термины, используемые здесь, имеют следующие значения: галоген представляет собой хлор, бром или фтор, предпочтительно хлор или фтор. Группы C₁-C₄-алкил, С₁-С₄-алкокси и C₂-С₄-алкенил и т.д. могут быть группами с разветвленной или неразветвленной цепью. С₃-С₇-циклоалкил представляет собой насыщенную циклическую углеводородную группу, имеющую предпочтительно 3-5 атомов углерода. Необязательно замещенная аминогруппа представляет собой аминогруппу, которая является незамещенной или замещена С₁-С₄-алкилом.

Когда m=n=0



R₃ предпочтительно является водородом,

R₄ предпочтительно является водородом, гидрокси или C₁-С₄-алкокси, таким как этокси,

R₅ предпочтительно является водородом или R₄ и R₅ вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют карбонильную группу.

R₆ предпочтительно является водородом, С₁-С₄-алкилом, таким как метил, этил, трет-бутил, гидрокси или C₁-C₄-алкокси, таким как метокси. Например, R₆ может быть С₁-С₄-алкилом в положении 4, 5 или 6, таким как 4-метил, 4-трет-бутил, 5-метил, 6-метил, 6-этил, 6-трет-бутил, 6-изобутил, гидроксил в положении 5 или положении 7 или С₁-С₄-алкокси в положении 5, 6 или 7, таким как 5-, 6- или 7-метокси. Более предпочтительно R₆ является водородом, 4-метилом, 6-метилом или 7-метокси.

R₇ предпочтительно является водородом, C₁-C₄-алкилом, таким как, например, метил или трет-бутил, гидроксильной группой или С₁-С₄-алкокси, например метокси. Например, R₇ может быть С₁-С₄-алкилом в положении 5, 6 или 7, таким как 5-метил, 7-метил, 6-трет-бутил, 7-гидрокси или 7-метокси. Более предпочтительно R₇ является водородом.

R₈ предпочтительно является водородом, гидрокси или C₁-C₄-алкокси, таким как метокси. Например, R₈ может быть 6-гидрокси или 7-гидрокси, C₁-C₄-алкокси в положении 6, таким как 6-метокси.

R₉ предпочтительно является водородом или метилом.

Когда n=1 и m=0

R₁ предпочтительно является водородом, метилом или этилом.

R₂, R₃ и R₉ предпочтительно являются водородом.

R₄ и R₅ предпочтительно являются водородом или метилом.

R₆ предпочтительно является водородом, C₁-C₄-алкилом, таким как метил или трет-бутил, гидрокси, C₁-C₄-алкокси, таким как метокси, или C₁-C₄-гидроксиалкил, такой как гидроксиметил, или галогеном. Например, R₆ может быть C₁-C₄-алкилом в положении 4 или 5, таким как 4- или 5-метил или 4- или 5-трет-бутил, 4-, 5-, 6- или 7-гидрокси, C₁-C₄-алкокси в положении 5, 6 или 7, таким как 5-, 6- или 7-метокси, или C₁-C₄-гидроксиалкилом в положении 5, таким как 5-гидроксиметил. R₆ может быть галогеном в положении 5 или 6, таким как 5- или 6-фтор или 5- или 6-бром. Более предпочтительно R₆ является 4-, 5- или 6-гидроксильной группой.

R₇ предпочтительно является водородом, C₁-C₄-алкилом, гидроксильной группой, C₁-C₄-алкокси, C₁-C₄-гидроксиалкилом или галогеном. Например, R₇ может быть C₁-C₄-алкилом в положении 5, 6 или 7, таким как 5- или 7-метил или 5- или 6-трет-бутил, 5- или 6-гидрокси или C₁-C₄-алкокси в положении 6, таким как 6-метокси, C₁-C₄-гидроксиалкилом в положении 6, таким как 6-гидроксиметил, или галогеном в положении 5, таким как 5-бром.

Более предпочтительно R₇ является водородом, 6-трет-бутилом, 6-гидрокси или 6-гидроксиметилом.

R₈ предпочтительно является водородом, C₁-C₄-алкилом, гидроксильной группой, C₁-C₄-алкокси или галогеном, например C₁-C₄-алкилом в положении 7, таким как 7-метил или 7-трет-бутил, 6- или 7-гидрокси или C₁-C₄-алкокси в положении 6, таким как 6-метокси, или галогеном в положении 7, таким как 7-бром.

Особенно предпочтительно R₆ является гидроксильной группой в положении 4 или 6 кольца индана и R₇ и R₈ являются водородом или R₆ является гидроксильной группой в положении 5 кольца индана и R₇ является гидроксильной группой, C₁-C₄-алкилом или C₁-C₄-гидроксиалкилом в положении 6 кольца индана, таким как 6-трет-бутил или 6-гидроксиметил, и R₈ является водородом.

Когда n=m=1



R₁, R₂, R₃, R₅, R₉ и R₁₀ предпочтительно являются водородом.

R₄ предпочтительно является водородом или C₁-C₄-алкилом, таким как, например, метил.

R₆ предпочтительно находится в положении 5, 6 или 7.

R₆ предпочтительно является водородом, гидроксильной группой, ₁-C₄-алкокси, например метокси или галогеном. Например, R₆ может быть 5-, 6- или 7-метокси, 6- или 7-гидрокси или галогеном в положении 6, таким как 6-бром.

R₇ предпочтительно находится в положении 7.

R₇ предпочтительно является водородом или C₁-C₄-алкилом, таким как, например, 7-трет-бутил, или 7-гидрокси.

R₈ предпочтительно находится в положении 8.

R₈ предпочтительно является водородом или галогеном, таким как 8-бром.

Когда n=0 и m=1

R₃, R₄, R₅, R₇, R₈, R₉ и R₁₀ предпочтительно являются водородом.

R₆ предпочтительно является водородом или галогеном, например хлором. R₆ может быть галогеном в положении 5, таким как, например, 5-хлор.

Данное изобретение включает в его объем все возможные изомеры и стереоизомеры, в частности Z и Е (цис- и транс-изомеры), и энантиомеры.

Соединения формулы I образуют кислотно-аддитивные соли как с органическими, так и с неорганическими кислотами. Типичными кислотно-аддитивными солями являются хлориды, бромиды, сульфаты, нитраты, фосфаты, сульфонаты, формиаты, тартраты, малеаты, цитраты, бензоаты, салицилаты, аскорбаты. Кроме того, соединения, в которых один или несколько R₄-R₈ представляют собой гидроксигруппу, образуют сложные эфиры и соли с щелочными металлами и щелочноземельными металлами. Типичные сложные эфиры включают низшие алкиловые эфиры, такие как метиловый, этиловый и пропиловый эфиры.

Соединения данного изобретения могут быть получены при помощи следующих способов. (Следует отметить, что в формулах, приведенных ниже, когда имидазольная группа является защищенной, защитная группа R" (бензил или тритил) может быть присоединена к любому из двух атомов азота имидазольного кольца. В соответствии с этим использование 1-бензил-5-имидазолкарбальдегида в качестве исходного вещества приводит к 1,5-замещенным производным, тогда как в случае использования тритила замещение имеет место в основном в 1,4-положениях).

Синтез 4(5)-(1-инданил)имидазолов и соответствующих 4(5)-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафтил)]имидазолов

Способ а.

Соединения формулы I, где n=0 и m=0 или 1, могут быть получены катализируемой кислотой циклизацией защищенных или незащищенных 4(5)-(1-гидрокси-3-фенилпропил или 1-гидрокси-4-фенилбутил)имидазолов формул II и II" соответственно.

Таким образом, 4(5)-(1-инданил)имидазолы могут быть получены циклизацией соединения формулы II



где R₃-R₉ имеют данные выше значения и R" является защитной группой,

в присутствии кислоты с образованием соединений формулы III



где заместители имеют данные выше значения,

и удалением защитной группы R" с получением соединений формулы Iа



Соответствующие 4(5)-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафтил)]имидазолы могут быть получены циклизацией соединения II"



где R₃-R₁₀ имеют данные выше значения, а R" является защитной группой,

в присутствии кислоты с образованием соединений формулы III"



где заместители имеют данные выше значения,

и удалением защитной группы R" с получением соединений формулы Iа"



где заместители имеют данные выше значения.

Защитная группа R" может быть, например, бензилом или тритилом. Когда R" является тритилом, его можно удалить при помощи кислоты, и когда защитная группа является бензилом, его можно удалить каталитическим гидрированием. Кислотой, используемой в реакции циклизации, может быть, например, полифосфорная кислота (ПФК) или метансульфоновая кислота.

Исходные материалы (соединения формул II и II" соответственно) могут быть синтезированы при помощи различных способов. Один из них заключается в получении , -ненасыщенных кетонов через альдольную конденсацию, при реакции имидазолилалкилкетона с подходящим образом замещенным бензальдегидом в присутствии основания:



Сопутствующее восстановление карбонила и последующее каталитическое гидрирование дают насыщенные спирты, используемые в циклизации. Восстановление карбонильной группы можно проводить, например, с использованием боргидрида натрия. Если имидазольный остаток замещен бензильной группой, она также может быть удалена каталитическим гидрированием.

Для осуществления замещения в положении 1 кольца индана или 1,2,3,4-тетрагидронафталина можно проводить реакцию 1,2-присоединения промежуточного кетона с нуклеофилом перед гидрированием. Это удобно выполнять посредством реакции Гриньяра, которую проводят добавлением к реакционной смеси алкилмагнийгалогенида, например бромида, полученного из алкил-галогенида и магния:



Другим применимым способом для получения спиртов, необходимых в качестве исходных материалов в циклизации, является использование реакции Гриньяра в получении 4(5)-(1-гидроксифенилалкил)имидазолов. В этом случае 4(5)-имидазолкарбальдегид или -кетон приводят во взаимодействие с реактивом Гриньяра, полученным из подходящим образом замещенного фенилалкилгалогенида и магния:





Способ b.

Для получения замещения в положении 3 группы индана можно использовать следующую процедуру: получают промежуточное соединение формулы Ib, которое является также активным соединением, в котором R₄ и R₅ вместе образуют карбонильную группу.

Существуют различные способы получения этого промежуточного соединения.

Во-первых, его можно получить при помощи катализируемой кислотой циклизации 1-арил-3[4(5)-имидазолил]-, / -ненасыщенных-1-пропанонов:



, -Ненасыщенный кетон, используемый в качестве исходного материала в вышеупомянутой реакции, может быть получен катализируемой основанием альдольной конденсацией из замещенного или незамещенного 4(5)-имидазолкарбальдегида и из подходящим образом замещенного фенилалкилкетона.

Во-вторых, его можно получить посредством конденсации бензил-замещенной уроканиновой кислоты с подходящим образом замещенным бензолом:



Бензильную защиту удаляют гидрированием, как описано ранее.

Кетоновая группа может быть затем модифицирована дополнительно при помощи различных способов. Она может быть восстановлена до соответствующего спирта боргидридом натрия или каталитическим гидрированием, после чего спирт может быть гидрирован:



Кетоновую группу можно также модифицировать при помощи реакции Гриньяра:



Эти соединения могут быть затем преобразованы в соединения формулы I, где n= m= 0 и R₄ является алкилом и R₅ является водородом, каталитическим гидрированием, как описано выше.

Соединения формулы Ib, в которых R₄ представляет собой алкокси и R₅ представляет собой водород, могут быть получены из соответствующего спирта в концентрированной соляной кислоте.

Способ с.

Следующий способ синтеза 4(5)-(1-инданил)имидазолов формулы I заключается в использовании литиированного имидазола в реакции ароматического электрофильного замещения с 1-инданоном (имидазолом, который бис-защищен согласно способу, описанному Kudzma et al., in Synthesis (1991), р.1021). Защита может быть удалена обработкой кислотой, которая индуцирует одновременную потерю воды. Двойную связь восстанавливают каталитическим гидрированием, как описано выше.

Синтез 4(5)-(индан-1-илметил)имидазолов и 4(5)-(индан-1-илметилен)имидазолов и соответствующих тетрагидронафтильных производных

Способ d.

Получение 4(5)-(индан-1-илметил и индан-1-илметилен)имидазола и соответствующей тетрагидронафтильной структуры может быть выполнено при помощи так называемой реакции McMurry, в которой имидазолкарбальдегид или -кетон взаимодействует с 1-инданоном. Эта реакция катализируется титаном низкой валентности. После конденсации может следовать гидрирование двойной связи и одновременная элиминация защитной группы в имидазольном кольце.

Соединения данного изобретения могут вводиться энтерально, местно или парентерально. Парентеральное введение используют, например, когда соединения предоставляют в качестве седативных или ангсиолитических агентов в связи с различными клиническими операциями и для аналгезии или усиления анестезии.

Соединения данного изобретения могут быть приготовлены отдельно или вместе с другим активным ингредиентом и/или фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем в виде фармацевтических форм с различными единичными дозами, например таблеток, капсул, растворов, эмульсий и порошков и т.д., при помощи общепринятых способов. Применяемые фармацевтические носители выбирают с учетом предполагаемого способа введения. Так, твердые носители включают лактозу, сахарозу, желатин и агар, тогда как жидкие носители обычно включают воду, сироп, арахисовое масло и оливковое масло. Количество активного ингредиента варьируют от 0,01 до 75 мас.% в зависимости от типа лекарственной формы.

Подходящая пероральная доза для соединений данного изобретения зависит от нескольких факторов, таких как конкретное вводимое соединение, вид, возраст и пол подлежащего лечению субъекта, подлежащее лечению состояние и способ введения. В соответствии с этим доза для парентерального введения обычно равна от 0,5 мкг/кг до 10 мг/кг в день и доза для перорального введения равна от 5 мкг/кг до 100 мг/кг для взрослой особи мужского пола.

Данное изобретение предоставляет также соединение данного изобретения или его эфир или соль для использования в способе лечения человека или животного.

Данное изобретение предоставляет также соединение данного изобретения или его эфир или соль для использования в лечении гипертензии, глаукомы, хронической и острой боли, мигрени, диареи, простуды (насморка), ишемии, привыкания к химическим веществам, тревоги, особенно предоперационной тревоги, и различных неврологических мышечно-скелетных, психических и связанных с познавательной способностью нарушений или в качестве вспомогательных добавок для анестезии.

Данное изобретение предоставляет также использование соединения данного изобретения или его эфира или соли в приготовлении лекарственного средства для лечения гипертензии, глаукомы, хронической и острой боли, мигрени, диареи, простуды (насморка), ишемии, привыкания к химическим веществам, тревоги, особенно предоперационной тревоги, и различных неврологических мышечно-скелетных, психических и связанных с познавательной способностью нарушений или в качестве вспомогательных добавок для анестезии.

Кроме того, данное изобретение относится к способу лечения гипертензии, глаукомы, хронической и острой боли, мигрени, диареи, простуды (насморка), ишемии, привыкания к химическим веществам, тревоги, особенно предоперационной тревоги, и различных неврологических мышечно-скелетных, психических и связанных с познавательной способностью нарушений путем введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения данного изобретения или его фармацевтически приемлемого эфира или соли.

Результаты испытаний.

1. Альфа2-агонизм в крысиной модели семявыносящего протока крысы.

Альфа2-агонизм определяли с применением выделенных, электрически стимулированных частей простаты препарата семявыносящего протока крысы (Virtanen et al. Arch. Int. Pharmacodyn et Ther. 297 (1989), pp.190-204). В этой модели альфа2-агонист способен ингибировать электрически индуцируемые мышечные сокращения активацией пресинаптических альфа2-адренорецепторов и уменьшением, таким образом, секреции на моторном трансмиттере. Известный альфа2-агонист дексмедетомидин использовали в качестве эталонного вещества. Результаты показаны в таблице 1, где альфа2-агонистический эффект представлен в виде величины pD₂ (отрицательного логарифма молярной концентрации соединения, дающей 50% от максимального ингибирования).

Были испытаны следующие соединения:

1. Гидрохлорид 4-(4-метилиндан-1-ил)-1Н-имидазола.

2. Гидрохлорид 3-(1Н-имидазол-4-илметил)индан-5-ола.

3. Гидрохлорид 4-[1-(индан-1-ил)этил]-1Н-имидазола.

4. Гидрохлорид 8-(1Н-имидазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола.

5. Дексмедетомидин (эталонное соединение).

2. Тесты связывания.

Аффинности в отношении ₂-адренорецепторов и ₁-адренорецепторов оценивали определением вытеснения 1 нМ ³H-RX821002 (₂) или 0,1 нМ ³Н-празосина (₁) из -адренорецепторов в мембранах неокортекса крысы. Для этой цели мембраны инкубировали с различными концентрациями тестируемых соединений, лежащими в диапазоне концентраций пяти порядков величин. Неспецифическое связывание определяли с 10 мкМ фентоламином. Мембраны использовали при концентрации белка 2 мг/мл в общем объеме 250 мкл. Буфер для инкубации состоял из 50 мМ Трис-НСl, рН 7,7. После 30 минут инкубации при 25^oС пробы фильтровали через фильтр из стеклянного волокна и фильтры промывали трижды по 4 мл охлажденного льдом буфера для промывки, состоящего из 10 мМ Трис-HCl, рН 7,7. Затем фильтры сушили, пропитывали сцинтилляционной смесью и считали в сцинтилляционном счетчике. Экспериментальные данные анализировали с использованием коммерческой компьютерной программы нелинейных наименьших квадратов LIGAND.

Каждое соединение испытывали, по меньшей мере, в трех независимых экспериментах на его аффинность на ₂- или ₁-адренорецепторах неокортекса крысы. Результаты показаны в таблице 2.

Следующие далее примеры иллюстрируют получение соединений данного изобретения.

ПРИМЕР 1. 4-(6-трет-Бутилиндан-1-ил)-1Н-имидазол.

a) 3-(4-трет-Бутилфенил)-1-(1Н-имидазол-4-ил)-пропан-1-ол.

Раствор 4-трет-бутилбензальдегида (5,7 г), 1-(3-бензил-3Н-имидазол-4-ил)этанола (7,0 г) и 48% гидроксид натрия (2,0 мл) в метаноле (60 мл) нагревают при 60-65^oС в течение 11 часов. Затем реакционную смесь охлаждают в бане со льдом. Полученный осадок отфильтровывают и твердый промежуточный продукт 1-(3-бензил-3Н-имидазол-4-ил)-3-(4-трет-бутилфенил)-пропен-1-он промывают метанолом. Выход 10,0 г.

Промежуточный продукт растворяют в смеси этанола (170 мл) и концентрированной соляной кислоты (3 мл). Реакционную смесь гидрируют при 50-60^oС с палладием на угле в качестве катализатора до прекращения потребления водорода. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. Остаток растворяют в воде и подщелачивают гидроксидом натрия. Затем продукт экстрагируют метиленхлоридом, который промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха. Продукт превращают в его гидрохлоридную соль в этилацетате с применением сухой соляной кислоты. Выход 6,8 г.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,29 (s, 9H), 2,06-2,13 (m, 2H), 2,62-2,78 (m, 2Н), 4,77 (t, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).

b) 4-(6-Трет-бутилиндан-1-ил)-1Н-имидазол.

Смесь 3-(4-трет-бутилфенил)-1-(1Н-имидазол-4-ил)пропан-1-ола (2,0 г) и метансульфоновой кислоты (30 мл) нагревают при 60^oС в течение 5 минут. Затем реакцию гасят выливанием ее в раствор воды со льдом. Кислый раствор подщелачивают раствором гидроксида аммония и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией с элюированием смесью метиленхлорид - метанол. Продукт кристаллизуют из этилацетата. Выход 220 мг.

¹Н ЯМР (MeOH-d₄): 1,24 (s, 9Н), 2,07-2,20 (m, 1H), 2,43-2,54 (m, 1H), 2,81-3,01 (m, 2Н), 4,35 (t, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,14-7,21 (m, 2H), 7,60 (s, 1H).

Тем же способом получали следующие соединения.

4-(Индан-1-ил)-1Н-имидазол.

¹Н ЯМР (СDСl₃): 2,08-2,19 (m, 1H), 2,41-2,51 (m, 1H), 2,80-2,95 (m, 2H), 4,37 (t, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,07-7,21 (m, 4H), 7,25 (s, 1H).

4-(4-Метилиндан-1-ил)-1Н-имидазол. Т.пл. гидрохлорида 153-156^oС.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 2,08-2,20 (m, 1H), 2,30 (s, ЗН), 2,58,2,69 (m, 1H), 2,87-3,10 (m, 2H), 4,59 (t, 1H), 6,89 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,05-7,13 (m, 2H), 7,30 (s, 1H),8,83(s,1H).

4-(6-Метилиндан-1-ил)-1Н-имидазол.

¹H ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 2,07-2,20 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,55,2,66 (m, 1H), 2,89-3,08 (m, 2H), 4,53 (t, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,06 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).

4-(6-Этилиндан-1-ил)-1Н-имидазол.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,17 (t, 3H), 2,08-2,21 (m, 1H), 2,55-2,67 (m, 3H), 2,90-3,10 (m, 2H), 4,56 (t, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,85 (s, 1H).

4-(4,5-Диметилиндан-1-ил)-1Н-имидазол. Т.пл. гидрохлорида 161-164^oС.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 2,06-2,18 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,56-2,68 (m, 1H), 2,87-3,11 (m, 2H), 4,55 (t, 1H), 6,78 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 8,80 (s, 1H).

4-(5,7-Диметилиндан-1-ил)-1H-имидазол.

¹Н ЯМР (СDСl₃): 2,07 (s, 3H), 2,07-2,22 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,40-2,53 (m, 1H), 2,77-2,87 (m, 1H), 2,94-3,05 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,53 (s, 1H).

4-(2,4-Диметилиндан-1-ил)-1H-имидазол.

¹Н ЯМР (СDСl₃): 1,23 (d, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,46-2,55 (m, 2H), 3,05-3,16 (m, 1H), 3,92 (d, 1H), 6,81-6,83 (m, 2H), 6,95-7,09 (m, 2H), 7,56 (s, 1H).

4-(5-Метоксииндан-1-ил)-1Н-имидазол. Т.пл. 180-184^oС.

¹Н ЯМР (CDCl₃+MeOH-d₄): 2,09-2,19 (m, 1H), 2,48-2,59 (m, 1H), 2,87 - 2,98 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,35 (t, 1H), 6,69-6,73 (m, 2H), 6,82 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H).

4-(7-Метоксииндан-1-ил)-1H-имидазол.

¹H ЯМР (СDCl₃): 2,20-2,50 (m, 2H), 2,83-2,98 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,50-4,54 (m, 1H), 6,66-6,72 (m, 2H), 6,86 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,16 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H).

4-(5,7-Диметоксииндан-1-ил)-lH-имидазол.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 2,09-2,20 (m, 1H), 2,52 - 2,65 (m, 1H), 2,87-3,11 (m, 2H), 3,69 (s, 1H), 3,78 (s, 1H), 4,49-4,54 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 8,73 (s, 1H).

ПРИМЕР 2. 4-(1-Метилиндан-1-ил)-1Н-имидазол.

a) 2-(3-Бензил-3Н-имидазол-4-ил)-4-фенилбутан-2-ол.

1,0 г магниевых стружек заливают 5 мл сухого тетрагидрофурана. К этой смеси добавляют 7,8 г (2-бромэтил)бензола в 30 мл сухого тетрагидрофурана при такой скорости, что поддерживается ровная реакция. Затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры добавляют по каплям 3,0 г 1-(3-бензил-3Н-имидазол-4-ил)этанона в 20 мл тетрагидрофурана к реактиву Гриньяра и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Охлажденную реакционную смесь выливают в холодный разбавленный раствор соляной кислоты. Обработка этой смеси дает неочищенный продукт, который перекристаллизовывают из этилацетата. Выход 3,3 г.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,67 (s, 3Н), 2,01-2,08 (m, 2H), 2,37-2,48 (m, 1H), 2,57-2,71 (m, 1H), 5,75 (dd, 2H), 6,97-7,42 (m, 10Н), 7,50 (s, 1Н), 8,75 (s, 1Н).

b) 2-(1Н-имидазол-4-ил)-4-фенилбутан-2-ол.

3,3 г 2-(3-бензил-3Н-имидазол-4-ил)-4-фенилбутан-2-ола растворяют в 100 мл этанола. Реакционный раствор гидрируют при 50^oС с 10% палладием на угле в качестве катализатора в течение 4,5 часов. Обработка этой реакционной смеси дает неочищенный продукт, который перекристаллизовывают из этилацетата. Выход 2,0 г.

¹Н ЯМР (MeOH-d₄): 1,56 (s, 3Н), 2,01-2,13 (m, 2H), 2,37-2,47 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,07-7,13 (m, 3H), 7,18-7,23 (m, 2H), 7,61 (s, 1H).

с) 4-(1-Метилиндан-1-ил)-1Н-имидазол.

Смесь 2-(1Н-имидазол-2-ил)-4-фенилбутан-2-ола (0,5 г) и метансульфоновой кислоты (12 мл) нагревают при 100^oС в течение 35 минут. Охлажденную реакционную смесь выливают в воду и подщелачивают раствором гидроксида натрия. Продукт экстрагируют этилацетатом, который промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Продукт превращают в его гидрохлоридную соль в этилацетате с использованием сухой соляной кислоты. Выход 387 мг, т.пл. 164-171^oС.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d4): 1,67 (s, 3Н), 2,21-2,30 (m, 1H), 2,40 - 2,50 (m, 1Н), 2,96-3,11 (m, 2H), 7,06-7,33 (m, 5Н), 8,84 (s, 1H).

ПРИМЕР 3. 4-(5-Хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-1H-имидазол.

а) 4-(2-Хлорфенил)-1-(1Н-имидазол-4-ил)-бутан-1-ол.

3,3 г магниевой стружки заливают 40 мл сухого тетрагидрофурана. К этой смеси добавляют 32,0 г 1-(3-бромпропил)-2-хлорбензола (полученного согласно Baddar, F. G. et al., J. Chem. Soc., 1959, 1027) в 100 мл сухого тетрагидрофурана при такой скорости, что поддерживается ровная реакция. Когда магниевые стружки прореагировали, раствор охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют по каплям 4,3 г имидазол-4-карбальдегида в 40 мл сухого тетрагидрофурана к реактиву Гриньяра и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Охлажденную реакционную смесь выливают в холодный разбавленный раствор соляной кислоты. Тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении и остаток охлаждают. Полученный остаток фильтруют и промывают водой. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из этанола. Выход 8,0 г. Т.пл. гидрохлоридной соли 152-154^oС.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,65-1,91 (m, 4Н), 2,80 (t, 2H), 4,82, (t, 1H), 7,14-7,35 (m, 4H), 7,40 (s, 1H), 8,83 (s, 1H).

b) 4-(5-Хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-1Н-имидазол.

Смесь гидрохлорида 4-(2-хлорфенил)-1-(1Н-имидазол-4-ил)бутан-1-ола (1,0 г) и метансульфоновой кислоты (15 мл) нагревают при 100^oС в течение 2 часов. Охлажденную реакционную смесь выливают в воду и подщелачивают раствором гидроксида натрия. Продукт экстрагируют этилацетатом, который промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из этилацетата. Выход 0,4 г, т.пл. 165-169^oС.

¹Н ЯМР (СDCl₃): 1,74 - 1,83 (m, 2H), 1,95-2,15 (m, 2H), 2,70 - 2,91 (m, 2H), 4,19 (t, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,96-7,05 (m, 2H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,54 (s, 1H).

ПРИМЕР 4. 4-(1,2,3,4-Тетрагидронафталин-1-ил)-1Н-имидазол.

4-(5-Хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-1Н-имидазол (300 мг) растворяют в этаноле (15 мл). Реакционный раствор гидрируют при 50^oС с 10% палладием на угле в качестве катализатора в течение 8 часов. Смесь фильтруют для удаления катализатора и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и подщелачивают раствором гидроксида натрия. Продукт экстрагируют метиленхлоридом, который промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из этилацетата. Выход 169 мг, т.пл. 105-110^oС.

¹Н ЯМР (СDСl₃): 1,70-1,85 (m, 2H), 2,05-2,11 (m, 2H), 2,78-2,86 (m, 2H), 4,21 (t, 1H), 6,59 (s, 1Н), 7,04-7,14 (m, 4H), 7,52 (s, 1H).

ПРИМЕР 5. 3-(1Н-Имидазол-4-ил)-5-изобутилиндан-1-ол.

a) 3-(3-Бензил-3Н-имидазол-4-ил)-1-(4-изобутилфенил)пропен-1-он

Раствор 4-изобутилацетофенона (2,0 г), 3-бензил-3Н-имидазол-4-карбальдегида (2,1 г) и 48% гидроксид натрия (0,65 мл) в метаноле (20 мл) нагревают при 55-60^oС в течение 6 часов. Затем реакционную смесь охлаждают в бане со льдом. Полученный осадок фильтруют и промывают метанолом. Выход 2,5 г.

¹Н ЯМР (СDСl₃): 0,91 (d, 6H), 1,85 - 1,95 (m, 1H), 2,54 (d, 2H), 5,28 (s, 2H), 7,12 - 7,14 (m, 2H), 7,23 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,30-7,41 (m, 4H), 7,60-7,68 (m, 3H), 7,80 (d, J=8,2 Hz, 2H).

b) 3-(3-Бензил-3Н-имидазол-4-ил)-5-изобутилиндан-1-он.

Смесь 3-(3-бензил-3Н-имидазол-4-ил)-1-(4-изобутилфенил)пропен-1-она (2,4 г) и метансульфоновой кислоты (40 мл) нагревают при 120^oС в течение 40 минут. Обработка этой реакционной смеси дает неочищенный продукт, который очищают флэш-хроматографией с элюированием раствором метиленхлорида - метанола. Выход 0,5 г.

¹Н ЯМР (СDСl₃): 0,89 (d, 6H), 1,81-1,91 (m, 1H), 2,34 (dd, J=18,8 Hz, J= 4,0 Hz, 1H), 2,51 (d, 2H), 2,80 (dd, J=18,8 Hz, J=7,9 Hz, 1H), 4,44-4,48 (m, 1H), 5,03-5,16 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,05 - 7,08 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,22 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,26-7,39 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,68 (d, J=7,8 Hz, 1H).

с) 3-(1Н-имидазол-4-ил)-5-изобутилиндан-1-ол.

3-(3-Бензил-3Н-имидазол-4-ил)-5-изобутилиндан-1-он. растворяют в этаноле (15 мл). Реакционный раствор гидрируют при 50^oС с 10% палладием на угле в качестве катализатора до прекращения потребления водорода. Смесь фильтруют для удаления катализатора и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт содержит цис- и транс-изомеры. Изомеры очищают флэш-хроматографией.

¹Н ЯМР (cis-isomer, CDCl₃): 0,85 (d, 6H), 1,74-1,84 (m, 1H), 2,15-2,20 (m, 1H), 2,40 (d, 2H), 2,69-2,79 (m, 1H), 4,33 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,93 (s, 1H),7,02(d, J=7,7 Hz,1H), 7,39 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H).

¹Н ЯМР (trans-isomer, СDCl₃): 0,85 (d, 6H), 1,74-1,84 (m, 1H), 2,35-2,46 (m, 4H), 4,60 (t, 1H), 5,26 (t, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,04 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H).

ПРИМЕР 6. 3-(1Н-Имидазол-4-ил)-5-метокси-6,7-диметилиндан-1-он

а) 3-(3-Бензил-3Н-имидазол-4-ил)-5-метокси-6,7-диметилиндан-1-он.

Смесь 2,3-диметиланизола (2,0 г), 3-(3-бензил-3Н-имидазол-4-ил)акриловой кислоты (3,4 г) и метансульфоновой кислоты (60 мл) нагревают при 90-95^oС в течение 45 минут. Охлажденную реакционную смесь выливают в воду и подщелачивают раствором гидроксида натрия. Продукт экстрагируют этилацетатом, который промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией с элюированием раствором метиленхлорида-метанола. Выход 1,1 г.

¹Н ЯМР (СDСl₃): 2,13 (s, 3Н), 2,35 (dd, J=18,5 Hz, J=4,1 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,81 (dd, J=18,5 Hz, J=8,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,34-4,38 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,00-7,05 (m, 2H), 7,29-7,36 (m, 3Н), 7,56 (s, 1H).

b) 3-(1Н-имидазол-4-ил)-5-метокси-6,7-диметилиндан-1-он.

3-(3-Бензил-3Н-имидазол-4-ил)-5-метокси-6,7-диметилиндан-1-он (1,1 г) растворяют в этаноле (90 мл). Реакционный раствор гидрируют при 50-55^oС с 10% палладием на угле в качестве катализатора в течение 7 часов. Смесь фильтруют для удаления катализатора и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Продукт превращают в его гидрохлоридную соль в этилацетате с использованием сухой соляной кислоты. Выход 0,6 г, т.пл. 258-261^oС.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 2,16 (s, 3Н), 2,62 (s, 3Н), 2,68 (dd, J= 18,7 Hz, J= 4,0 Hz, 1H), 3,18 (dd, J=18,7 Hz, J=8,3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,77-4,81 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,85 (s, 1H).

При помощи того же способа получили следующее соединение:

3-(1Н-имидазол-4-ил)-5-метокси-4,7-диметилиндан-1-он.

¹Н ЯМР (СDСl₃): 1,96 (s, 3Н), 2,64 (dd, J=18,6 Hz, J=2,1 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,13 (dd, J=18,6 Hz, J=8,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,57-4,61 (m, 1H), 6,47 (s, 1H),6,68 (s, 1H), 7,50 (s, 1H).

ПРИМЕР 7. 3-(1Н-Имидазол-4-ил)-5-метокси-6,7-диметилиндан-1-ол

3-(1Н-Имидазол-4-ил)-5-метокси-6,7-диметилиндан-1-он (0,53 г) растворяют в этаноле (30 мл) и добавляют 0,3 г боргидрида натрия. Смесь перемешивают при 35-40^oС в течение 7 часов. Затем приблизительно 20 мл этанола отгоняют и добавляют 30 мл воды. Раствор экстрагируют этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Продукт является смесью цис- и транс- изомеров (приблизительно 85: 15). Кристаллизация продукта из этилацетата дает цис- изомер, т.пл. 184-189^oС.

¹Н ЯМР (cis-isomer, CDCl₃): 2,09 - 2,14 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,38 (s, 3Н), 2,69-2,77 (m, 1H), 3,73 (s, 3Н), 4,31 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,43 (s, 1H).

ПРИМЕР 8. 4-(6-Метокси-4,5-диметилиндан-1-ил)-1Н-имидазол

3-(1Н-Имидазол-4-ил)-5-метокси-6,7-диметилиндан-1-ол (0,29 г) растворяют в смеси этанола (30 мл) и концентрированной соляной кислоты (0,2 мл). Раствор гидрируют при 50-55^oС с 10% палладием на угле в качестве катализатора до прекращения потребления водорода. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и этанола. Т.пл. 174-177^oС.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 2,05-2,17 (m, 1 Н), 2,11 (s, 3Н), 2,21 (s, 3H), 2,54-2,66 (m, 1H), 2,82-3,05 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,55 (t, 1H), 6,50 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).

При помощи того же способа получили следующее соединение:

4-(6-Изобутилиндан-1-ил)-1Н-имидазол.

¹Н ЯМP (as HCl-salt, MeOH-d₄): 0,86 (d, 6H), 1,73-1,83 (m, 1H), 2,11-2,18 (m, 1H), 2,42 (d, 2H), 2,58-2,65 (m, 1H), 2,97-3,31 (m, 2H), 4,56 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,04 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 8,83 (s,1H).

ПРИМЕР 9. 3-(1Н-Имидазол-4-ил)-6,7-диметилиндан-5-ол

Перемешиваемую смесь гидрохлорида 4-(6-метокси-4,5-диметилиндан-1-ил)-1Н-имидазола (0,29 г) и бромистоводородной кислоты (15 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 40 минут. Охлажденную реакционную смесь выливают в воду и подщелачивают раствором гидроксида аммония. Продукт экстрагируют этилацетатом, который промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией и кристаллизуют из этилацетата. Т.пл. 198-202^oС.

¹Н ЯМР (CDCl₃+MeOH-d₄): 2,02-2,13 (m, 1H), 2,13 (s, 3Н), 2,18 (s, 3Н), 2,43-2,54 (m, 1H), 2,71-2,82 (m, 1H), 2,86-2,96 (m, 1H), 4,33 (t, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,50 (s,1H).

При помощи того же способа получали следующие соединения.

5-Гидрокси-3-(1Н-имидазол-4-ил)-6,7-диметилиндан-1-он.

¹Н ЯМР (MeOH-d₄): 2,12 (s, 3Н), 2,58 (s, 3Н), 2,67 (dd, J=18,4 Hz, J=4,1 Hz, 1 H), 3,02 (dd, J=18,4 Hz, J=8,0 Hz, 1 H), 4,43-4,47 (m, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,90 (s, 1H), 7,62 (s, 1H).

1-(1Н-Имидазол-4-ил)индан-5-ол. Т.пл. 210-220^oС.

¹Н ЯМР (MeOH-d₄): 2,04-2,17 (m, 1Н), 2,41-2,52 (m, 1H), 2,77 - 2,97 (m, 2H), 4,27 (t, 1H), 6,55 (dd, J=8,1 Hz, J=2,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,84 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H).

3-(1Н-Имидазол-4-ил)индан-4-ол. Т.пл. 142-145^oС.

¹Н ЯМР (CDCl₃+MeOH-d₄): 2,13-2,26 (m, 1H), 2,49-2,60 (m, 1H), 2,89-3,08 (m, 2H), 4,54 (t, 1H), 6,71-6,76 (m, 3Н), 7,06 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H).

3-(1Н-Имидазол-4-ил)индан-4,6-диол.

¹H ЯМР (MeOH-d₄): 2,10-2,21 (m, 1H), 2,39-2,51 (m, 1H), 2,71-2,95 (m, 2H), 4,34-4,39 (m, 1H), 6,10 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,20 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,59 (s, 1H).

ПРИМЕР 10. 4-(3-Этокси-6-метокси-4,5-диметилиндан-1-ил)-1Н-имидазол (цис- изомер)

3-(1Н-Имидазол-4-ил)-5-метокси-6,7-диметилиндан-1-ол (цис- изомер, 0,1 г) растворяют в смеси этанола (20 мл) и концентрированной соляной кислоты (2 мл). Раствор перемешивают при 25^oС в течение 1 часа. Обработка этой реакционной смеси дает неочищенный продукт, который очищают флэш-хроматографией с использованием смеси метиленхлорид-метанол в качестве элюента.

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,31 (t, J=7,0 Hz, 3Н), 2,12 (s, 3Н), 2,20-2,25 (m, 1H), 2,32 (s, 3Н), 2,51-2,60 (m, 1H), 3,72 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,40 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,41 (s, 1H).

ПРИМЕР 11. 4-(Индан-1-ил)-1Н-имидазол

а) 4-(3Н-Инден-1-ил)-1Н-имидазол.

К перемешиваемому раствору 1-(N,N-диметилсульфамоил)-1H-имидазола (1,9 г, полученного согласно Chadwick D.J. and Ngochindo R.I., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1984, 481) в сухом тетрагидрофуране (90 мл) при -70^oС в атмосфере азота добавляют по каплям 2,5М бутиллитий в гексане (5,1 мл). После 30 минут добавляют трет-бутилдиметилсилилхлорид (2,0 г) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) и смеси дают нагреться до 25^oС. После 1,5 часов смесь опять охлаждают до -70^oС и обрабатывают 2,5М бутиллитием в гексане (5,3 мл). После 30 минут добавляют 1-инданон (2,1 г) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) и смеси дают нагреться до комнатной температуры. Затем реакционную смесь гасят насыщенным раствором Nа₂CО₃ (2 мл) и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в метиленхлориде и промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении. Бис-защищенное промежуточное соединение нагревают с обратным холодильником с 2 н. соляной кислотой (200 мл) в течение 2 часов. Охлажденный раствор подщелачивают раствором гидроксида аммония и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают водой, сушат сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией с использованием смеси метиленхлорид-метанол в качестве элюента. Продукт превращают в гидрохлоридную соль в растворе этилацетата/этанола, т.пл. 232-240^oС.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 3,66 (d, 2Н), 7,07 (t, 1H), 7,31-7,43 (m, 2H), 7,59 (d,1H), 7,68 (d,1H), 8,03 (s,1H), 9,06 (s, 1H).

b) 4-(Индан-1-ил)-1Н-имидазол.

Гидрохлорид 4-(3Н-инден-1-ил)-1Н-имидазола (80 мг) растворяют в этаноле (6 мл). Реакционный раствор гидрируют при 40-50^oС с 10% палладием на угле в качестве катализатора до прекращения потребления водорода. Обработка этой реакционной смеси дает неочищенный продукт, который очищают флэш-хроматографией с использованием смеси метиленхлорид-метанол в качестве элюента.

¹Н ЯМР (СDCl₃): 2,08-2,19 (m, 1H), 2,41-2,51 (m, 1H), 2,80-2,95 (m, 2H), 4,37 (t, 1 Н), 6,65 (s, 1 Н), 7,07,7,21 (m, 4Н), 7,25 (s, 1 Н).

При помощи того же способа получили следующее соединение:

4-(6-метоксииндан-1-ил)-1Н-имидазол.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 2,08-2,20 (m, 1H), 2,56-2,67 (m, 1H), 2,80-2,97 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,53 (t, 1H), 6,71 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,75 (dd, J=8,3 Hz, J=1,9 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,15 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H)

ПРИМЕР 12. 4-(Индан-1-илметил)-1Н-имидазол

Тетрахлорид титана (17,2 г) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии порошкообразного цинка (11,9 г) в тетрагидрофуране (100 мл) при охлаждении льдом в атмосфере азота. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры в смесь добавляют 1-инданон (2,0 г) и 3-бензил-3Н-имидазол-4-карбальдегид (4,2 г) в тетрагидрофуране (30 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 часов. Охлажденную реакционную смесь подщелачивают разбавленным раствором гидроксида натрия. Суспензию фильтруют и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток, содержащий неочищенный промежуточный продукт 1-бензил-5-(индан-1-илиденметил)-1Н-имидазол, очищают флэш-хроматографией.

Очищенный промежуточный продукт (0,8 г) растворяют в смеси этанола (30 мл), воды (2 мл) и концентрированной соляной кислоты (0,5 мл). Реакционную смесь гидрируют при 50-60^oС с 10% палладием на угле в качестве катализатора до прекращения потребления водорода. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. Остаток растворяют в воде и подщелачивают гидроксидом натрия. Затем продукт экстрагируют метиленхлоридом, который промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха. Продукт превращают в его гидрохлорид в этилацетате с использованием сухой соляной кислоты. Выход 0,5 г, т.пл. 182-183^oС.

¹H ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,74-1,81 (m, 1H), 2,22-2,29 (m, 1H), 2,80-2,95 (m, 3H), 3,17 (dd, J=15,1 Hz, J=5,7 Hz, 1H), 3,48-3,53 (m, 1H), 7,12-7,23 (m, 4Н), 7,26 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).

При помощи того же способа получали следующие соединения.

4-(6-Метоксииндан-1-илметил)-1Н-имидазол. Т.пл. гидрохлорида 197-200^oС.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,72-1,84 (m, 1H), 2,19-2,31 (m, 1H), 2,70-2,89 (m, 3H), 3,16 (dd, J=14,9 Hz, J=5,5 Hz, 1H), 3,42-3,51 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,68 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,74 (dd, J=8,2 Hz, J=2, 2Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 8,82 (s, 1H).

4-(5-Метоксииндан-1-илметил)-1Н-имидазол. Т.пл. гидрохлорида 204-206^oС.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,71-1,83 (m, 1H), 2,19-2,31 (m, 1H), 2,75-2,94 (m, 3H), 3,13 (dd, J=15,0 Hz, J= 5,5 Hz, 1H), 3,40-3,49 (m, 1H), 3,75 (s, 3Н), 6,70 (dd, J=8,3 Hz, J=2,2 Hz, 1H), 6,78 (d, J =2,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,26 (s,1H), 8,82 (s, 1H).

4-(5,6-Диметоксииндан-1-илметил)-1Н-имидазол. Т. пл. гидрохлорида 193-197^oС.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,72-1,84 (m, 1H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,75-2,88 (m, ЗН), 3,15 (dd, J=15,1 Hz, J=5,2 Hz, 1H), 3,41-3,50 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,73 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 8,82 (s, 1H).

4-(6-Метокси-4,5-диметилиндан-1-илметил)-1Н-имидазол. Т.пл. гидрохлорида 194-197^oС.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,70-1,81 (m, 1H), 2,09 (s, 3Н), 2,15 (s, 3H), 2,17-2,29 (m, 1H), 2,69-2,89 (m, 3Н), 3,14 (dd, J=15,1 Hz, J=5,7 Hz, 1H), 3,42-3,50 (m, 1 H), 3,74 (s, 3Н), 6,54 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H).

4-(6-Метокси-4,7-диметилиндан-1-илметил)-1Н-имидазол. Т.пл. гидрохлорида 168-175^oС.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,88-1,94 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,09-2,18 (m, 1H), 2,19 (s, 3Н), 2,69-2,77 (m, ЗН), 2,90 (dd, J=15,2 Hz, J=4,7 Hz, 1H), 3,51-3,57 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 6,60 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 8,80 (s, 1H).

4-(6-Метокси-5-метилиндан-1-илметил)-1Н-имидазол. Т. пл. гидрохлорида 183-186^oС.

¹H ЯMP (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,71-1,82 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,18-2,29 (m, 1H), 2,70 - 2,89 (m, 3H), 3,16 (dd, J=15,0 Hz, J=5,4 Hz, 1H), 3,42 - 3,50 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 6,65 (s,1H), 6,95 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 8,82 (s, 1H).

4-(6-Фториндан-1-илметил)-1Н-имидазол. Т.пл. гидрохлорида 215-222^oС.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,76-1,88 (m, 1H), 2,23-2,35 (m, 1H), 2,76-2,92 (m, 3H), 3,18 (dd, J=15,3 Hz, J=5,3 Hz, 1H), 3,46-3,56 (m, 1H), 6,86-6,92 (m, 2H), 7,17-7,20 (m, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H).

4-(5-Фториндан-1-илметил)-1Н-имидазол. Т.пл. гидрохлорида 185-189^oС.

¹H ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,76-1,88 (m, 1 H), 2,23-2,35 (m, 1 H), 2,79-2,98 (m, 3H), 3,16 (dd, J=15,3 Hz, J=5,3 Hz, 1H), 3,43-3,53 (m, 1H), 6,83-6,96 (m, 2H), 7,08 -7,13 (m, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H).

4-(4-Метоксииндан-1-илметил)-1Н-имидазол. Т.пл. гидрохлорида 202-210^oС.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,73-1,82 (m, 1H), 2,18-2,30 (m, 1H), 2,72-2,89 (m, 3H), 3,14 (dd, J=15,0 Hz, J=5,5 Hz, 1H), 3,48-3,56 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,72-6,78 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).

4-(6-Метокси-7-метилиндан-1-илметил)-1Н-имидазол. Т. пл. гидрохлорида 152-158^oС.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,86-1,93 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,12-2,20 (m, 1H), 2,68-2,96 (m, 4H), 3,52-3,59 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,75 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).

4-(7-Метоксииндан-1-илметил)-1Н-имидазол.

¹H ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,82-1,90 (m, 1H), 2,09-2,19 (m, 1H), 2,72-2,91 (m, 3H), 3,14 (dd, J=14,9 Hz, J=4,8 Hz, 1H), 3,59-3,74 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 6,72-6,80 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 8,38 (s, 1H).

4-(5,6-Диметокси-3,3-диметилиндан-1-илметил)-1Н-имидазол.

¹Н ЯМР (СDСl₃): 1,12 (s, 3H), 1,28 (s, 3Н), 1,63 (dd, J=12,5 Hz, J=8,3 Hz, 1H), 2,09 (dd, J=12,5 Hz, J=7,5 Hz, 1H), 2,72 (dd, J=14,6 Hz, J=9,0 Hz, 1H), 3,16 (dd, J=14,6 Hz, J=5,5 Hz, 1H), 3,47-3,52 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,61 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,58 (s, 1H).

4-(5-трет-Бутилиндан-1-илметил)-1Н-имидазол.

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,32 (s, 9Н), 1,71-1,83 (m, 1H), 2,19-2,30 (m, 1H), 2,73-2,87 (m, 3H), 3,08 (dd, J=14,7 Hz, J=5,6 Hz, 1H), 3,44 - 3,53 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,09 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J=7,8 Hz, J=1,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H).

4-(6-Метокси-3,3-диметилиндан-1-илметил)-1Н-имидазол.

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,11 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,63 (dd, J=12,5 Hz, J=8,9 Hz, 1H), 2,06 (dd, J=12,5 Hz, J=7,5 Hz, 1H), 2,72 (dd, J=14,7 Hz, J=9,0 Hz, 1H), 3,19 (dd, J=14,7 Hz, J=5,4 Hz, 1H), 3,47,3,55 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,67 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,74 (dd, J=8,2 Hz, J=2,2 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,03 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H).

ПРИМЕР 13. 4-[1-(Индан-1-ил)этил]-1Н-имидазол.

Процедуру примера 12 повторяют, за исключением того, что вместо 3-бензил-3Н-имидазол-4-карбальдегида используют 1-(3-бензил-3Н-имидазол-4-ил)этанон. Продукт содержит два диастереомера ad и bc (78% ad и 22% bc).

¹H ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,23 (d, J=7,1 Hz, -СН₃, bс diastereomer), 1,38 (d, J=7,1 Hz, -СН₃, ad diastereomer), 1,81-2,32 (m, 2H), 2,70-2,87 (m, 2H), 3,29-3,39 (m, 1H), 3,47-3,57 (m, 1H), 6,98-7,30 (m, 5H), 8,77 (s, 1H, ad diastereomer), 8,84 (s, 1H, bc diastereomer).

При помощи того же способа получили следующее замещенное производное:

4-[1-(6-метоксииндан-1-ил)-этил]-1Н-имидазол.

Реакционная смесь содержит два диастереомера ad и bс, которые разделяют флэш-хроматографией с элюированием раствором метиленхлорида - метанола.

¹Н ЯМР (ad diastereomer as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,37 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,83-1,94 (m, 1H), 2,20-2,33 (m, 1H), 2,58-2,77 (m, 2H), 3,30-3,39 (m, 1H), 3,43-3,49 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,63 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J=8,2 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 8,74 (s, 1H).

¹H ЯМР (bс diastereomer as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,23 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,90-2,01 (m, 1H), 2,05-2,16 (m, 1H), 2,70-2,81 (m, 2H), 3,29-3,39 (m, 1H), 3,43-3,54 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 6,54 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J=8,2 Hz, J=2,4 Hz, 1 H), 7,11 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H).

ПРИМЕР 14. 4-(5-трет-Бутил-6-метоксииндан-1-илметил)-1H-имидазол

Серную кислоту (0,5 мл) добавляют в смесь гидрохлорида 4-(6-метоксииндан-1-илметил)-1Н-имидазола (50 мг) и трет-бутанола (2 мл). Смесь перемешивают при 35-40^oС в течение 10 часов. Затем реакционную смесь выливают в воду и подщелачивают гидроксидом натрия. Продукт экстрагируют метиленхлоридом, который промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток, состоящий из неочищенного продукта, превращают в его гидрохлоридную соль в этилацетате. Выход 23 мг, т.пл. 174-184^oС.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,33 (s, 9H), 1,71-1,83 (m, 1H), 2,19 - 2,31 (m, 1H), 2,73-2,89 (m, 3H), 3,15 (dd, J=15,0 Hz, J=5,1 Hz, 1H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 6,69 (s, 1 Н), 7,11 (s, 1 Н), 7,27 (s, 1 Н), 8,81 (s, 1 Н).

При помощи того же способа получают следующие соединения.

4-(6-трет-Бутил-5-метоксииндан-1-илметил)-1H-имидазол.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,30 (s, 9H), 1,73-1,84 (m, 1H), 2,21 - 2,33 (m, 1H), 2,75-2,94 (m, 3H), 3,05 (dd, J=14,9 Hz, J=6,3 Hz, 1H), 3,35,3,45 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,83 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).

5,7-Ди-трет-бутил-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-индан-4-ол.

¹H ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,39 (s, 9H), 1,41 (s, 9H), 1,87-1,93 (m, 1H), 2,01-2,06 (m, 1H), 2,66-2,75 (m, 3H), 2,89-2,95 (m, 1H), 3,82-3,89 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 8,77 (s, 1H).

6-трет-Бутил-1-(1H-имидазол-4-ил)индан-5-ол.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,32 (s, 9H), 2,06-2,15 (m, 1H), 2,52-2,63 (m, 1H), 2,82-3,02 (m, 2H), 4,46 (t, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).

4-(6-трет-Бутил-4-метилиндан-1-ил)-1Н-имидазол. Т. пл. гидрохлорида 235-242^oС.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,25 (s, 9H), 2,09-2,19 (m, 1H), 2,57-2,67 (m, 1H), 2,84-3,07 (m, 2H), 4,55 (t, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,74 (s,1H).

5,7-Ди-трет-бутил-3-(1Н-имидазол-4-ил)индан-4-ол. Т. пл. гидрохлорида 216-222^oС.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,35 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 2,11-2,18 (m, 1H), 2,44-2,52 (m, 1H), 3,06-3,16 (m, 2H), 4,59-4,63 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 8,75 (s, 1H).

ПРИМЕР 15. 3-(1Н-Имидазол-4-илметил)индан-5-ол

Перемешиваемую смесь гидрохлорида 4-(6-метоксииндан-1-илметил)-1Н-имидазола (140 мг) и 48% бромистоводородной кислоты (7 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 45 минут. Охлажденную реакционную смесь выливают в воду и подщелачивают раствором гидроксида аммония. Продукт экстрагируют этилацетатом, который промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха. Неочищенный продукт превращают в его гидрохлоридную соль в этилацетате. Т.пл. 206-208^oС.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,70-1,81 (m, 1H), 2,18-2,29 (m, 1H), 2,70-2,88 (m, 3H), 3,12 (dd, J=15,3 Hz, J=5,8 Hz, 1H), 3,38-3,46 (m, 1H), 6,53 (d, J =2,2 Hz, 1H), 6,60 (dd, J=8,1 Hz, J=2,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).

При помощи того же способа получали следующие соединения.

1-(1Н-Имидазол-4-илметил)индан-5-ол. Т.пл. гидрохлорида 159-161^oС.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,69-1,80 (m, 1H), 2,17-2,29 (m, 1H), 2,71-2,89 (m, 3H), 3,11 (dd, J=14,8 Hz, J=5,7 Hz, 1H), 3,35 - 3,45 (m, 1H), 6,57 (dd, J= 8,1 Hz, J=2,2 Hz, 1H), 6,64 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).

1-(1Н-имидазол-4-илметил)индан-5,6-диол.

¹H ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,67-1,78 (m, 1H), 2,15-2,27 (m, 1H), 2,65 - 2,85 (m, 3H), 3,05 (dd, J=15,1 Hz, J=5,8 Hz, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,80 (s, 1H).

6-трет-Бутил-3-(1Н-имидазол-4-илметил)-индан-5-ол.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,35 (s, 9H), 1,69-1,79 (m, 1H), 2,18 - 2,28 (m, 1H), 2,69-2,86 (m, 3Н), 3,08 (dd, J=15,0 Hz, J=6,0 Hz, 1H), 3,35-3,43 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 7,04 (s,1H), 7,26 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).

6-трет-Бутил-1-(1Н-имидазол-4-илметил)индан-5-ол. Т. пл. гидрохлорида 229-230^oС.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,32 (s, 9H), 1,72-1,81 (m, 1H), 2,18-2,29 (m, 1H), 2,72-2,87 (m, 3Н), 3,03 (dd, J=15,1 Hz, J=6,5 Hz, 1H), 3,32-3,40 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).

3-(1Н-Имидазол-4-илметил)-6,7-диметилиндан-5-ол. Т. пл. гидрохлорида 229-238^oС.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,66-1,78 (m, 1 Н), 2,08 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,14 - 2,26 (m, 1H), 2,66-2,85 (m, 3H), 3,06 (dd, J=15,1 Hz, J=5,8 Hz, 1H), 3,35-3,43 (m, 1 Н), 6,39 (s, 1 Н), 7,22 (s, 1 Н), 8,79 (s, 1 Н).

3-(1Н-Имидазол-4-илметил)-4,7-диметилиндан-5-ол.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,85-1,93 (m, 1 Н), 2,07 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,11-2,20 (m, 1H), 2,65-2,77 (m, 3H), 2,90 (dd, J=15,1 Hz, J=4,6 Hz, 1H), 3,49-3,57 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).

3-[1-(1Н-Имидазол-4-ил)этил] индан-5-ол (смесь двух диастереомеров ad и bc).

¹Н ЯМР (base, CDCl₃+MeOH-d₄): 1,12 (d, J=7,0 Hz, -СН₃, ad diastereomer), 1,22 (d, J=7,1 Hz, -СН₃, bc diastereomer).

3-(1Н-Имидазол-4-илметил)-6-метилиндан-5-ол.

¹H ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,68-1,79 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,15-2,27 (m, 1H), 2,68-2,86 (m, 3H), 3,08 (dd, J=15,3 Hz, J=5,8 Hz, 1H), 3,36-3,43 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).

1-(1Н-Имидазол-4-илметил)индан-4-ол. Т.пл. гидрохлорида 199-205^oС.

¹Н ЯМР (MeOH-d₄): 1,68-1,80 (m, 1Н), 2,10-2,22 (m, 1H), 2,60-2,86 (m, ЗН), 3,00 (dd, J=14,6 Hz, J=5,3 Hz, 1H), 3,38-3,48 (m, 1H), 6,56 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,62 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,94 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H).

3-(1Н-Имидазол-4-илметил)индан-4-ол.

¹H ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,78-1,87 (m, 1H), 2,12 - 2,22 (m, 1H), 2,78-2,92 (m, ЗН), 3,24 (dd, J=15,3 Hz, J=5,3 Hz, 1H), 3,59 - 3,65 (m, 1H), 6,56 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,99 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 8,75 (s, 1H).

3-(1Н-Имидазол-4-илметил)-1,1-диметилиндан-5,6-диол.

¹H ЯМР (MeOH-d₄): 1,09 (s, 3Н), 1,24 (s, 3Н), 1,54 (dd, J=12,4 Hz, J=8,5 Hz, 1H), 1,98 (dd, J=12,4 Hz, J=7,4 Hz, 1H), 2,60 (dd, J=14,5 Hz, J=9,0 Hz, 1H), 3,07 (dd, J=14,5 Hz, J=5,5 Hz, 1H), 3,36-3,41 (m, 1H), 6,54 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 7,65 (s,1H).

3-(1Н-Имидазол-4-илметил)-1,1-диметилиндан-5-ол.

¹H ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,14 (s, 3Н), 1,29 (s, 3Н), 1,59 (dd, J= 12,5 Hz, J=8,8 Hz, 1H), 2,06 (dd, J=12,5 Hz, J=7,5 Hz, 1H), 2,80 (dd, J=15,1 Hz, J=9,3 Hz, 1H), 3,27 (dd, J=15,1 Hz, J=5,2 Hz, 1H), 3,45 - 3,55 (m, 1H), 6,56 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,65 (dd, J=8,1 Hz, J=2,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,83 (s, 1H).

ПРИМЕР 16. 4-(1,2,3,4-Тетрагидронафталин-1-илметил)-1Н-имидазол

Процедуру примера 12 повторяют, за исключением того, что вместо 1-инданона используют 1-тетралон. Т.пл. гидрохлоридной соли 185-188^oС.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,59-1,93 (m, 4H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,96 (dd, J= 14,8 Hz, J=9,5 Hz, 1H), 3,08-3,22 (m, 2H), 7,08-7,14 (m, 4H), 7,25 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).

При помощи того же способа получали следующие соединения.

4-(5-Метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илметил)-1Н-имидазол. Т. пл. гидрохлорида 210-218^oС.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,58-1,64 (m, 1H), 1,71-1,86 (m, 3Н), 2,50-2,60 (m, 1H), 2,66-2,74 (m, 1H), 2,96 (dd, J=14,8 Hz, J=9,5 Hz, 1H), 3,05-3,18 (m, 2H), 3,79 (s, ЗН), 6,73-6,77 (m, 2H), 7,09 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).

4-(6-Метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илметил)-1Н-имидазол. Т. пл. гидрохлорида 184-191^oС.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,58-1,88 (m, 4H), 2,70-2,76 (m,2H), 2,93 (dd, J= 14,5 Hz, J=9,2 Hz, 1H), 3,04 - 3,32 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,63 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,69 (dd, 8,4 Hz, J=2,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).

4-(7-Метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илметил)-1Н-имидазол. Т. пл. гидрохлорида 180-183^oС.

¹Н ЯМР (as base, СDСl₃): 1,59-1,82 (m, 4H), 2,64-2,68 (m, 2H), 2,85 (dd, J= 14,6 Hz, J=9,3 Hz, 1H), 3,01 (dd, J=14,6 Hz, J=4,8 Hz, 1H), 3,12-3,17 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 6,68-6,71 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,97-7,00 (m, 1H), 7,56 (s, 1H).

4-(4-Метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илметил)-1Н-имидазол. Продукт представляет собой смесь двух изомеров ad и bc (85% ad и 15% bc).

¹H ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,25 (d, J=7,0 Hz, -СН₃, bc isomer), 1,30 (d, J= 7,0 Hz, -СН₃, ad isomer), 1,50-2,10 (m, 4H), 2,80-3,04 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 2H), 7,10-7,26 (m, 5H), 8,83 (s, 1H).

ПРИМЕР 17. 4-(7-трет-Бутил-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илметил)-1Н-имидазол

Серную кислоту (0,75 мл) добавляют в смесь гидрохлорида 4-(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илметил)-1Н-имидазола (75 мг) и трет-бутанола (3 мл). Смесь перемешивают при 35-40^oС в течение 15 часов. Реакционную смесь выливают в воду и подщелачивают гидроксидом натрия. Продукт экстрагируют метиленхлоридом, который промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток, состоящий из неочищенного продукта, превращают в его гидрохлоридную соль в этилацетате. Выход 40 мг.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,28 (s, 9H), 1,65-1,95 (m, 4H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,87-3,10 (m, 3Н), 3,78 (s, 3Н), 6,63 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).

ПРИМЕР 18. 5-(1Н-Имидазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол

Перемешиваемую смесь 4-(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илметил)-1Н-имидазола (220 мг) и 48% бромистоводородной кислоты (11 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Охлажденную реакционную смесь выливают в воду и подщелачивают раствором гидроксида аммония. Продукт экстрагируют этилацетатом, который промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха. Неочищенный продукт превращают в его гидрохлоридную соль в этилацетате. Выход 130 мг, т.пл. 200-205^oС.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,54-1,90 (m, 4H), 2,62-2,72 (m, 2H), 2,88-3,11 (m, 3Н), 6,51 (d, J=2,5 Hz, 1Н), 6,56 (dd, J=8,3 Hz, J=2,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).

При помощи того же способа получили следующее соединение:

8-(1Н-Имидазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол. Т.пл. гидрохлорида 245-251^oС.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,53-1,89 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 2H), 2,90-2,99 (m, 1H), 3,05-3,12 (m, 2H), 6,55-6,60 (m, 2H), 6,90 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,24 (s,1H), 8,80 (s, 1H).

ПРИМЕР 19. 6-Бром-3-(1Н-имидазол-4-илметил)индан-5-ол

Бром (130 мг, 1 экв.) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии гидрохлорида 3-(1Н-имидазол-4-илметил)-индан-5-ола (130 мг) в уксусной кислоте (6 мл). Смесь перемешивают при 20-23^oС в течение 3 часов. Затем реакционную смесь выливают в воду и подщелачивают раствором гидроксида аммония. Продукт экстрагируют этилацетатом, который промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха. Продукт очищают флэш-хроматографией с использованием смеси метиленхлорид - метанол в качестве элюента и затем превращают в гидрохлоридную соль в растворе этилацетат-этанол.

¹H ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,71-1,83 (m, 1H), 2,16-2,30 (m, 1H), 2,72-2,89 (m, 3Н), 3,10 (dd, J=14,9 Hz, J=5,9 Hz, 1H), 3,36-3,46 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,29 (s, 2H), 8,81 (s, 1H).

ПРИМЕР 20. 1,3-Дибром-8-(1Н-имидазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол

Бром (190 мг, 2 экв.) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии гидрохлорида 8-(1Н-имидазол-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола (150 мг) в уксусной кислоте (5 мл). Смесь перемешивают при 20-23^oС в течение 3 часов. Затем реакционную смесь выливают в воду и подщелачивают раствором гидроксида аммония. Продукт экстрагируют этилацетатом, который промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха. Продукт очищают флэш-хроматографией с использованием смеси метиленхлорид - метанол в качестве элюента и затем превращают в гидрохлоридную соль в растворе этилацетат - этанол.

¹Н ЯМР (MeOH-d₄): 1,51 - 1,93 (m, 4Н), 2,56-2,75 (m, 3Н), 2,99 (dd, J= 14,8 Hz, J= 3,2 Hz, 1H), 3,30 - 3,33 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,61 (s, 1H).

При помощи того же способа получали следующие соединения.

4,6-Дибром-3-(1Н-имидазол-4-илметил)индан-5-ол.

¹Н ЯМР (MeOH-d₄): 1,95-2,16 (m, 2Н), 2,58-2,89 (m, 3Н), 3,02 (dd, J=14,6 Hz, J= 3,5 Hz, 1H), 3,45-3,52 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,62 (s, 1H).

5,7-Дибром-1-(1Н-имидазол-4-илметил)индан-4-ол.

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 1,93-2,01 (m, 1H), 2,19 - 2,33 (m, 1H), 2,80-3,07 (m, 3Н), 3,12 (dd, J=15,2 Hz, J=4,9 Hz, 1H), 3,51-3,59 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,82 (s, 1H).

ПРИМЕР 21. 6-Гидроксиметил-3-(1Н-имидазол-4-илметил)индан-5-ол

a) 1-(1Н-Имидазол-4-илметил)-6-метоксииндан-5-карбальдегид.

Хлорид олова(IV) (1,60 г) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору дихлорметилметилового эфира (0,68 г) в метиленхлориде (12 мл) с охлаждением льдом в атмосфере азота. Раствор перемешивают при 0^oС в течение 1 часа перед добавлением раствора 4-(6-метоксииндан-1-илметил)-1Н-имидазола (0,60 г) в метиленхлориде (4 мл). Полученной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды при перемешивании в течение 4 часов. Затем смесь выливают в холодную воду и подщелачивают раствором гидроксида аммония. Продукт экстрагируют метиленхлоридом, который промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией с использованием смеси метиленхлорид-метанол в качестве элюента.

¹Н ЯМР (СDCl₃): 1,78-1,90 (m, 1 Н), 2,21-2,31 (m, 1 Н), 2,72-2,86 (m, 3H), 3,04 (dd, J=14,5 Hz, J=6,0 Hz, 1H), 3,50-3,61 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,75 (s, 1H), 6,79 (s,1H), 7,61 (s,1H), 7,66 (s,1H), 10,40 (s, 1H).

b) 6-Гидрокси-1-(1Н-имидазол-4-илметил)индан-5-карбальдегид.

1,0 M раствор трибромида бора в метиленхлориде (2 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 1-(1Н-имидазол-4-илметил)-6-метоксииндан-5-карбальдегида (144 мг) в метиленхлориде (10 мл) при -70^oС в атмосфере азота. После этого добавления смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 часов. Затем смесь выливают в холодную воду и подщелачивают раствором гидроксида аммония. Продукт экстрагируют метиленхлоридом, который промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией с использованием смеси метиленхлорид-метанол в качестве элюента и кристаллизуют из этилацетата.

¹Н ЯМР (СDСl₃): 1,76-1,88 (m, 1H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,71-2,91 (m, 3H), 3,02 (dd, J= 14,7 Hz, J=5,9 Hz, 1H), 3,44-3,54 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 9,81 (s, 1H).

с) 6-Гидроксиметил-3-(1Н-имидазол-4-илметил)индан-5-ол.

Боргидрид натрия (8 мг) добавляют в раствор 6-гидрокси-1-(1Н-имидазол-4-илметил)индан-5-карбальдегида (44 мг) в этаноле (6 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем выливают в воду. Продукт экстрагируют этилацетатом, который промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией с использованием смеси метиленхлорид - метанол в качестве элюента и кристаллизуют из этилацетата.

¹Н ЯМР (СDСl₃+MeOH-d₄): 1,66-1,77 (m, 1H), 2,12 - 2,23 (m, 1H), 2,62-2,81 (m, 3H), 2,93 (dd, J=14,7 Hz, J=5,7 Hz, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,49 (s, 1H).

ПРИМЕР 22. 6-Гидроксиметил-1-(1Н-имидазол-4-илметил)индан-5-ол

а) 3-(1Н-Имидазол-4-илметил)-6-метоксииндан-5-карбальдегид.

Хлорид олова(IV) (800 мг) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору дихлорметилметилового эфира (343 мг) в метиленхлориде (8 мл) с охлаждением льдом в атмосфере азота. Раствор перемешивают при 0^oС в течение 1 часа перед добавлением раствора 4-(5-метоксииндан-1-илметил)-1Н-имидазола (300 мг) в метиленхлориде (4 мл). Полученной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды при перемешивании в течение 4 часов. Затем смесь выливают в холодную воду и подщелачивают раствором гидроксида аммония. Обработка этой смеси дает неочищенный продукт, который очищают флэш-хроматографией и перекристаллизовывают из этилацетата.

¹Н ЯМР (СDСl₃): 1,78,1,90 (m, 1 Н), 2,22 - 2,33 (m, 1 Н), 2,73-2,96 (m, 3H), 3,05 (dd, J=14,6 Hz, J=5,5 Hz, 1H), 3,43-3,53 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 6,76 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 10,39 (s, 1H).

b) 6-Гидрокси-3-(1Н-имидазол-4-илметил)индан-5-карбальдегид.

1,0 M раствор трибромида бора в метиленхлориде (3,9 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 3-(1Н-имидазол-4-илметил)-6-метоксииндан-5-карбальдегида (318 мг) в метиленхлориде (15 мл) при -70^oС в атмосфере азота. После этого добавления смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 часов. Затем смесь выливают в холодную воду и подщелачивают раствором гидроксида аммония. Обработка смеси дает неочищенный продукт, который очищают флэш-хроматографией и перекристаллизовывают из этилацетата.

¹Н ЯМР (СDСl₃): 1,77-1,89 (m, 1H), 2,22-2,34 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 3H), 3,01 (dd, J= 14,6 Hz, J=6,2 Hz, 1H), 3,47-3,56 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 9,76 (s, 1H).

с) 6-Гидроксиметил-1-(1Н-имидазол-4-илметил)индан-5-ол.

Боргидрид натрия (10 мг) добавляют в раствор 6-гидрокси-3-(1Н-имидазол-4-илметил)-индан-5-карбальдегида (58 мг) в этаноле (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем выливают в воду. Обработка смеси дает неочищенный продукт, который очищают флэш-хроматографией и перекристаллизовывают из этилацетата.

¹Н ЯМР (MeOH-d₄): 1,62-1,72 (m, 1Н), 2,08-2,19 (m, 1H), 2,59-2,76 (m, 3Н), 2,99 (dd, J=14,4 Hz, J=5,2 Hz, 1H), 3,28 - 3,38 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,58 (s, 1H).

ПРИМЕР 23. 3-[1-(1Н-Имидазол-4-ил)пропил]индан-5-ол

a) 4-[1-(6-Метоксииндан-1-ил)пропил]-1H-имидазол.

Повторяют процедуру Примера 12, за исключением того, что вместо 3-бензил-3Н-имидазол-4-карбальдегида используют 1-(3-бензил-3Н-имидазол-4-ил)пропан-1-он и вместо 1-инданона используют 6-метоксииндан-1-он. Продукт является смесью двух диастереомеров (1:1).

¹Н ЯМР (as HCl-salt, MeOH-d₄): 0,86 (t, 3Н), 0,92 (t, 3Н), 1,65-1,95 (m, 4H), 1,98-2,08(m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,50-2,73 (m, 4H), 2,96 - 3,04 (m, 1H), 3,10-3,18 (m, 1H), 3,35-3,50 (m, 2H), 3,69 (s, 3Н), 3,78 (s, 3Н), 6,38 (d, J= 2,3 Hz,1H), 6,68-6,73 (m, 2H), 6,85 (d, J=2,3 Hz,1H), 7,03 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H).

b) 3-[1-(1Н-имидазол-4-ил)пропил]индан-5-ол.

Перемешиваемую смесь 4-[1-(6-метоксииндан-1-ил)пропил]-1H-имидазола (174 мг) и 48% бромистоводородной кислоты (9 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 50 минут. Охлажденную реакционную смесь выливают в воду и подщелачивают раствором гидроксида аммония. Продукт экстрагируют этилацетатом, который промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией с использованием смеси метиленхлорид - метанол в качестве элюента. Продукт является смесью двух диастереомеров (1:1).

¹Н ЯМР (MeOH-d₄): 0,79 (t, 3Н), 0,84 (t, 3H), 1,60 - 2,14 (m, 8H), 2,51-2,63 (m, 4H), 2,78 - 2,85 (m, 2Н), 3,27-3,38 (m, 2H), 6,31 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,51-6,55 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,68 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H).