гипогликемическое лекарственное средство, содержащее производные пиразина, новые производные пиразина и способы их получения
| Классы МПК: | C07D241/24 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами C07D241/12 только с атомами водорода, углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца C07D213/81 амиды; имиды C07D213/82 в положении 3 C07D213/38 только с водородом или углеводородными радикалами, связанными с замещающим атомом азота C07D213/75 амино- или иминогруппы, ацилированные карбоновой или угольной кислотами или их серо- или азотсодержащими аналогами, например карбаматы A61K31/4965 не конденсированные пиразины A61K31/44 не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства |
| Автор(ы): | БАСИАРД Жорж (FR), КАРРИ Жан-Кристоф (FR), ЭВЕР Мишель (FR), ФИЛОШ Брюно (FR), МИНЬЯНИ Серж (FR) |
| Патентообладатель(и): | РОН-ПУЛЕНК РОРЕ С.А. (FR) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1998-07-15 публикация патента:
20.12.2002 |
Описывается гипогликемическое лекарственное средство, содержащее в качестве действующего начала по меньшей мере одно производное пиразина формулы I, в которой R означает атом азота, R1 означает радикал -СО-NR5R6, -СО-N(СН2-(СНОН)n-СН2ОН)2, где n = 0, -СН2-NR5R6, -СН2-N(СН2-(СНОН)y-СН2ОН)2, где y = 0, и один из заместителей R3 или R4 означает атом водорода, а другой идентичен R1, R2 означает атом водорода; R5 означает атом водорода или радикал алкил, содержащий 1-6 атомов углерода в прямой или разветвленной цепи, R6 означает радикал -СН2-(СНОН)m-СН2ОН, где m = 1, -алк-О-алк-СН2ОН, алк-О-алк, -СН(СН2ОН)2, -С(СН2ОН)3, -С(СН3)(СН2ОН)2, алк означает алкил с 1-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи, или его соли с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Также описываются производные пиразина формулы I и способы их получения. 4 с. и 2 з.п. ф-лы. 
Формула изобретения
1. Гипогликемическое лекарственное средство, содержащее в качестве действующего начала, по меньшей мере, одно производное пиразина формулы I
в которой R означает атом азота;
R1 означает радикал -СO-NR5R6, -CO-N (CH2-(CHOH)n-CH2OH)2, где n = 0, -CH2-NR5R6, -CH2-N (CH2-(CHOH)y-CH2OH)2, где y = 0;
один из заместителей R3 или R4 означает атом водорода, а другой идентичен R1;
R2 означает атом водорода;
R5, означает атом водорода или радикал алкил, содержащий 1-6 атомов углерода в прямой или разветвленной цепи;
R6 означает радикал -CH2-(СНОH)m-СН2ОН, где m = 1, -алк-O-алк-СН2ОН, алк-O-алк, -СН(СН2ОН)2, -С(СН2ОН)3, -С (CH3) (CH2OH)2, алк означает алкил с 1-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи,
или его соли с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. 2. Гипогликемическое лекарственное средство по п. 1, выбираемое из следующих соединений:
-N, N"-бис(трис(гидроксиметил)метил] пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N-метил-N-[(2S, 3R, 4R, 5R)-2,3,4,5-тетрагидроксигекс-1-ил] -N"-метил-N"-[(2S, 3R, 4R, 5R)-2,3,4,5-тетрагидроксигекс-1-ил] -пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N, N"-бис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N, N"-бис(2,3-дигидроксипроп-1-ил)пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N, N, N", N"-тетракис(2-гидроксиэтил)пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-бис{ N-[2(R, S)-3-дигидроксипроп-1-ил] -N-метил} пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N, N"-бис(2-метоксиэтил)пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N, N"-бис(2-гидроксиэтилоксиэтил)пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N, N"-бис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиразин-2,5-диметиламин;
-N, N, N", N"-тетракис(2-гидроксиэтил)пиразин-2,5-диметиламин;
-N, N"-бис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиразин-2,5-диметиламин;
-N-метил-N-[(2S, 3R, 4R, 5R)-2,3,4,5-тетрагидроксигекс-1-ил] -N"-метил-N"-[(2S, 3R, 4R, 5R)-2,3,4,5-тетрагидроксигекс-1-ил] -пиразин-2,5-диметиламин;
или соль такого соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. 3. Производные пиразина формулы (I)
в которой R означает атом азота;
R1 означает радикал -СО-NR5R6, -CO-N(CH2-(CHOH)n-СН2ОН)2, где n = 0, -CH2-NR5R6, -CH2-N (СН2-(СНОН)y-СН2ОН)2, где y = 0;
один из заместителей R3 или R4 означает атом водорода, а другой идентичен R1;
R2 означает атом водорода;
R5 означает атом водорода или радикал алкил, содержащий 1-6 атомов углерода в прямой или разветвленной цепи;
R6 означает радикал -CH2- (CHOH)m-CH2OH, где m = 1, -алк-O-алк-СН2ОН, алк-O-алк, -СН(СН2ОН)2, -С(СН2ОН)3, -С(СН3)(СН2ОН)2, алк означает алкил с 1-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи,
или его соли с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. 4. Производные пиразина по п. 3, выбираемые из следующих соединений:
-N, N"-бис[трис(гидроксиметил)метил] пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N-метил-N-[(2S, 3R, 4R, 5R)-2,3,4,5-тетрагидроксигекс-1-ил] -N"-метил-N"-[(2S, 3R, 4R, 5R)-2,3,4,5-тетрагидроксигекс-1-ил] -пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N, N"-бис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N, N"-бис(2,3-дигидроксипроп-1-ил)пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N, N, N", N"-тетракис(2-гидроксиэтил)пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-бис(N-[2(R, S)-3-дигидроксипроп-1-ил] -N-метил)пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N, N"-бис(2-метоксиэтил)пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N, N"-бис(2-гидроксиэтилоксиэтил)пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N, N"-бис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиразин-2,5-диметиламин;
-N, N, N", N"-тетракис(2-гидроксиэтил)пиразин-2,5-диметиламин;
-N, N"-бис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиразин-2,5-диметиламин;
-N-метил-N-[(2S, 3R, 4R, 5R)-2,3,4,5-тетрагидроксигекс-1-ил] -N"-метил-N"-[(2S, 3R, 4R, 5R)-2,3,4,5-тетрагидроксигекс-1-ил] -пиразин-2,5-диметиламин;
или соль такого соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. 5. Способ получения производных пиразина формулы (I) по п.
в которой R означает атом азота;
R1 означает радикал CO-NR5R6, где R5 и R6 имеют такие же значения, как и в п. 3, -СО-N(СН2-(СНОН)n-СН2ОН)2, где n = 0,
и один из заместителей R3 или R4 означает атом водорода, а другой идентичен R1;
R2 означает атом водорода, отличающийся тем, что реакционноспособное производное дикислоты формулы (II)
где один из заместителей Ra или Rb означает карбоксил, а другой представляет собой атом водорода, вводят во взаимодействие с амином формулы HNRcRd (III), где либо Rc означает атом водорода или алкил с 1-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи и Rd означает радикал -СН2-(СНОН)m-СН2ОН, где m = 1, -алк-О-алк-СН2ОН, -алк-O-алк, -CH(CH2OH)2, -С(СН2ОН)3, -С(СН3)(СН2ОН)2, либо Rc и Rd являются одинаковыми и каждый означает радикал -CO-N-(СН2(СНОН)n-СН2OН)2, где n = 0, продукт выделяют и в случае необходимости превращают его в соль с неорганической или органической кислотой. 6. Способ получения производных пиразина формулы (I) по п. 3, в которой R означает атом азота, R1 означает радикал -СН2-N(CH2-(СНОН)y-СН2ОН)2, где y = 0; -СН2-NR5R6, где R5 имеет такие же значения, как и в п. 3, a R6 означает радикал -СН(СН2ОН)2 и один из заместителей R3 или R4 означает атом водорода, а другой идентичен R1; R2 означает атом водорода, отличающийся тем, что производное формулы (V)
где один из заместителей Ri и Rj означает радикал СН2Сl, а другой представляет собой атом водорода, вводят во взаимодействие с амином формулы HNRcRd (III), где либо Rc означает атом водорода или алкил с 1-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи и Rd означает радикал -СН(CH2OH)2, либо Rc и Rd являются одинаковыми и каждый означает радикал -СН2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2, где y = 0, продукт выделяют и в случае необходимости превращают его в соль с неорганической или органической кислотой.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим в качестве действующего начала соединение формулы (I)
стереоизомер или соль такого соединения с неорганической или органической кислотой, новым соединениям формулы (I) и способу их получения. В формуле (I):
либо R означает атом азота; R1 означает радикал -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2ОH)2, -CO-N(СН2-СН(СН2ОН)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2ОH)2, где n равно 0, 1, 2, 3 или 4, -CH2-О-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -СН2-N(СН2ОН)2, -CH2-N (CH2-(СНОН)у-СН2ОН)2, где у равно 0, 1, 2, 3 или 4, -СН2-N(CH(CH2ОH)2)2 или -CH2-N(CH2-CH(CH2ОH)2)2; и один из заместителей R3 или R4 означает атом водорода, а другой идентичен R1; и R2 означает атом водорода;
либо R означает остаток СН; R1 и R4 являются одинаковыми и каждый означает радикал -CO-NR5R6, -CO-N(СН(СН2ОН)2)2, -СО-N(СН2ОН)2, -CO-N(CH2-CH-(CH2ОH)2)2, -CO-N (СН2-(СНОН)n-СН2ОН)2, где n равно 0, 1, 2, 3 или 4, -CH2-O-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -СН2-N(CH2OH)2, -CH2-N(СН2-(СHОН)y-СН2ОН)2, где y равно 0, 1, 2, 3 или 4, -CH2-N (СН (CH2OH)2)2, или -СН2-N (СН2-CH(CH2ОH)2)2, и каждый из R2 и R3 означает атом водорода;
либо R означает остаток СН; R1 и R3 являются одинаковыми и каждый означает радикал -CO-NR5R6, -CO-N(СН (СН2ОН)2)2, -CO-N(СН2ОН)2, -СО-N(СН2-СН(СН2OН)2)2, -СО-N(СН2-(СНОН)n-СН2ОН)2, где n равно 0, 1, 2, 3 или 4, -СН2-O-R6, -NR5-CO-R6, -СН2-NR5R6, -СН2-N(СН2ОН)2, -CH-N(СН2-(СНОН)y-СН2ОН)2, где y равно 0, 1, 2, 3 или 4, -СН2-N (СН(СН2ОН)2)2, или -СН2-N(СН2-СН(СН2ОН)2)2, и каждый из R2 и R4 означает атом водорода;
либо R означает остаток СН; R2 и R3 являются одинаковыми и каждый означает радикал -СО-NR5R6, -CO-N(СН(СН2ОН)2)2, -CO- -N (СН2ОН)2, -CO-N(СН2-CH(СН2OH)2)2, -CO-N(СН2-(CHOH)n-СН2ОН)2, где n равно 0, 1, 2, 3 или 4, -СН2-O-R6, -NR5-CO-R6, -СН2-NR5R6, -CН2-N(СН2OH)2, -СН2-N (СН2-(CHOH)y-СН2ОН)2, где y равно 0, 1, 2, 3 или 4, -СН2-N (CH (СН2OH)2)2, или -СН2-N(СН2-СН(СН2ОН)2)2; и каждый из R1 и R4 означает атом водорода;
R5 означает атом водорода или алкил;
R6 означает радикал -СН2-(СНОН)m-СН2OН, где m равно 0, 1, 2, 3 или 4, -алк-О-алк-СН2ОН, -алк-О-алк, -СН(СН2OН)2, -С(СН2ОН)3, -С(СН3) (СН2ОH)2, -СН2-СН (СН2ОН)2 или -СН (СН2ОН)-(СНОН)х-СН2ОН, где х равно 1, 2, 3 или 4; алк означает алкил. В вышеприведенных и нижеприводимых определениях алкил содержит 1-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи. Соединения формулы (I), содержащие асимметричные атомы углерода, имеют стереоизомерные формы. Эти стереоизомеры составляют часть изобретения. Предпочтительными лекарственными средствами являются такие, которые содержат соединение формулы (I), выбираемое из следующих соединений:
-N,N"-бис(2-гидроксиэтил)пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(2-гидроксиэтил)пиразин-2,6-дикарбоксамид;
-N-метил-N-(2-гидроксиэтил)-N"-метил-N"-(2-гидроксиэтил) пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N-метил-N-(2-гидроксиэтил)-N"-метил-N"-(2-гидроксиэтил) пиразин-2,6-дикарбоксамид;
-N,N,N",N"-тетракис(2-гидроксиэтил)пиразин-2,5-дикарбоксамид
-N,N,N",N"-тетракис(2-гидроксиэтил)пиразин-2,6-дикарбоксамид
-N,N"-бис(2,3-дигидроксипроп-1-ил)пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(2,3-дигидроксипроп-1-ил)пиразин-2,6-дикарбоксамид;
-N-метил-N-(2,3-дигидроксипроп-1-ил)-N"-метил-N"-(2,3-дигидроксипроп-1-ил)пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N-метил-N-(2,3-дигидроксипроп-1-ил)-N"-метил-N"-(2,3-дигидроксипроп-1-ил)пиразин-2,6-дикарбоксамид;
-N,N,N",N"-тетракис(2,3-дигидроксипроп-1-ил)пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N,N,N",N"-тетракис(2,3-дигидроксипроп-1-ил)пиразин-2,6-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиразин-2,6-дикарбоксамид;
-N-метил-N-(1,3-дигидроксипроп-2-ил)-N"-метил-N"-(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиразин-2,5-дикарбоксамид);
-N-метил-N-(1,3-дигидроксипроп-2-ил)-N"-метил-N"-(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиразин-2,6-дикарбоксамид;
-N,N,N",N"-тетракис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N,N,N",N"-тетракис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиразин-2,6-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(2,3,4-тригидроксибут-1-ил)пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(2,3,4-тригидроксибут-1-ил)пиразин-2,6-дикарбоксамид;
-N-метил-N-(2,3,4-тригидроксибут-1-ил)-N"-метил-N"-(2,3,4-тригидроксибут-1-ил)пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N-метил-N-(2,3,4-тригидроксибут-1-ил)-N"-метил-N"-(2,3,4-тригидроксибут-1-ил)пиразин-2,6-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(1,3,4-тригидроксибут-2-ил)пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(1,3,4-тригидроксибут-2-ил)пиразин-2,6-дикарбоксамид;
-N-метил-N-(1,3,4-тригидроксибут-2-ил)-N"-метил-N"-(1,3,4-тригидроксибут-2-ил)пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N-метил-N-(1,3,4-тригидроксибут-2-ил)-N"-метил-N"-(1,3,4-тригидроксибут-2-ил)пиразин-2,6-дикарбоксамид;
-N, N"-бис[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил] пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N, N"-бис[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил] пиразин-2,6-дикарбоксамид;
-N-метил-N-[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил]-N"-метил-
-N"-[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил]пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N-метил-N-[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил]-N"-метил-
-N"-[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил]пиразин-2,6-дикарбоксамид;
-N, N,N",N"-тетракис[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипрол-1-ил]пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N, N,N",N"-тетракис[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил]пиразин-2,6-дикарбоксамид;
-N,N"-бис[1,1,1-три(гидроксиметил)метил]пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N,N"-бис[1,1,1-три(гидроксиметил)метил]пиразин-2,6-дикарбоксамид;
-N-метил-N-[1,1,1-три(гидроксиметил)метил] N"-метил-N"-[1,1,1, -три(гидроксиметил)метил]пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N-метил-N-[1,1,1-три(гидроксиметил)метил] -N"-метил-N"-[1,1,1, -три(гидроксиметил)метил]пиразин-2,6-дикарбоксамид;
-N,N"-бис[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-ил]пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N,N"-бис[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-ил]пиразин-2,6-дикарбоксамид;
-N-метил-N-[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-ил]-N"-метил-N"-[1,1-ди(гидроксиметил)-эт-1-ил]пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N-метил-N-[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-ил]-N"-метил-N"-[1,1-ди(гидроксиметил)-эт-1-ил]пиразин-2,6-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(2-гидроксиэтил) пиридин-2,5-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(2-гидроксиэтил) пиридин-2,6-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(2-гидроксиэтил)пиридин-3,5-дикарбоксамид;
-N-метил-N-(2-гидроксиэтил)-N"-метил-N"-(2-гидроксиэтил)пиридин-2,5-дикарбоксамид;
-N-метил-N-(2-гидроксиэтил)-N"-метил-N"-(2-гидроксиэтил)пиридин-2,6-дикарбоксамид;
-N-метил-N-(2-гидроксиэтил)-N"-метил-N"-(2-гидроксиэтил)пиридин-3,5-дикарбоксамид;
-N,N,N",N"-тетракис(2-гидроксиэтил)пиридин-2,5-дикарбоксамид
-N,N,N",N"-тетракис(2-гидроксиэтил)пиридин-2,6-дикарбоксамид
-N,N,N",N"-тетракис(2-гидроксиэтил)пиридин-3,5-дикарбоксамид
-N,N"-бис(2,3-дигидроксипроп-1-ил)пиридин-2,5-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(2,3-дигидроксипроп-1-ил)пиридин-2,6-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(2,3-дигидроксипроп-1-ил)пиридин-3,5-дикарбоксамид;
-N-метил-N-(2,3-дигидроксипроп-1-ил)-N"-метил-N"-(2,3-дигидроксипроп-1-ил)пиридин-2,5-дикарбоксамид;
-N-метил-N-(2,3-дигидроксипроп-1-ил)-N"-метил-N"-(2,3-дигидроксипроп-1-ил)пиридин-2,6-дикарбоксамид;
-N-метил-N-(2,3-дигидроксипроп-1-ил)-N"-метил-N"-(2,3-дигидроксипроп-1-ил)пиридин-3,5-дикарбоксамид;
-N,N,N",N"-тетракис(2,3-дигидроксипроп-1-ил)пиридин-2,5-дикарбоксамид;
-N,N,N",N"-тетракис(2,3-дигидроксипроп-1-ил)пиридин-2,6-дикарбоксамид;
-N,N,N",N"-тетракис(2,3-дигидроксипроп-1-ил)пиридин-3,5-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиридин-2,5-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиридин-2,6-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиридин-3,5-дикарбоксамид;
-N-метил-N-(1,3-дигидроксипроп-2-ил)-N"-метил-N"-(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиридин-2,5-дикарбоксамид;
-N-метил-N-(1,3-дигидроксипроп-2-ил)-N"-метил-N"-(1,3-дигкдроксипроп-2-ил)пиридин-2,6-дикарбоксамид;
-N-метил-N-(1,3-дигидроксипроп-2-ил)-N"-метил-N"-(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиридин-3,5-дикарбоксамид;
-N,N,N",N"-тетракис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиридин-2,5-дикарбоксамид;
-N,N,N",N"-тетракис(1,3-дигидрокскпроп-2-ил)пиридин-2,6-дикарбоксамид;
-N,N,N",N"-тетракис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиридин-3,5-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(2,3,4-тригидроксибут-1-ил)пиридин-2,5-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(2,3,4-тригидроксибут-1-ил)пиридин-2,6-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(2,3,4-тригидроксибут-1-ил)пиридин-3,5-дикарбоксамид;
-N-метил-N-(2,3,4-тригидроксибут-1-ил)-N"-метил-N"-(2,3,4-тригидроксибут-1-ил)пиридин-2,5-дикарбоксамид;
-N-метил-N-(2,3,4-тригидроксибут-1-ил)-N"-метил-N"-(2,3,4-тригидроксибут-1-ил)пиридин-2,6-дикарбоксамид;
-N-метил-N-(2,3,4-тригидроксибут-1-ил)-N"-метил-N"-(2,3,4-тригидроксибут-1-ил)пиридин-3,5-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(1,3,4-тригидроксибут-2-ил)пиридин-2,5-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(1,3,4-тригидроксибут-2-ил)пиридин-2,6-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(1,3,4-тригидроксибут-2-ил)пиридин-3,5-дикарбоксамид;
-N-метил-N-(1,3,4-тригидроксибут-2-ил)-N"-метил-N"-(1,3,4-тригидроксибут-2-ил)пиридин-2,5-дикарбоксамид;
-N-метил-N-(1,3,4-тригидроксибут-2-ил)-N"-метил-N"-(1,3,4-тригидроксибут-2-ил)пиридин-2,6-дикарбоксамид;
-N-метил-N-(1,3,4-тригидроксибут-2-ил)-N"-метил-N"-(1,3,4-тригидроксибут-2-ил)пиридин-3,5-дикарбоксамид;
-N, N"-бис[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил] пиридин-2,5-дикарбоксамид;
-N, N"-бис[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил] пиридин-2,6-дикарбоксамид;
-N, N"-бис[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил] пиридин-3,5-дикарбоксамид;
N-метил-N-[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил] -N"-метил-N"-[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил]пиридин-2,5-дикарбоксамид;
-N-метил-N-[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил] -N"-метил-N"-[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил]пиридин-2,6-дикарбоксамид;
-N-метил-N-[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил] -N"-метил-N"-[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил]пиридин-3,5-дикарбоксамид;
-N, N, N", N"-тетракис[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил] -пиридин-2,5-дикарбоксамид;
-N, N, N", N"-тетракис[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил] -пиридин-2,6-дикарбоксамид;
-N, N, N", N"-тетракис[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил] -пиридин-3,5-дикарбоксамид;
-N,N"-бис[1,1,1-три(гидроксиметил)метил]пиридин-2,5-дикарбоксамид;
-N,N"-бис[1,1,1-три(гидроксиметил)метил]пиридин-2,6-дикарбоксамид;
-N,N"-бис[1,1,1-три(гидроксиметил)метил]пиридин-3,5-дикарбоксамид;
-N-метил-N-[1,1,1-три(гидроксиметил)метил] -N"-метил-N"-[1,1,1, -три(гидроксиметил)метил]пиридин-2,5-дикарбоксамид;
-N-метил-N-[1,1,1-три(гидроксиметил)метил] -N"-метил-N"-[1,1,1, -три(гидроксиметил)метил]пиридин-2,6-дикарбоксамид;
-N-метил-N-[1,1,1-три(гидроксиметил)метил] -N"-метил-N"-[1,1,1, -три(гидроксиметил)метил]пиридин-3,5-дикарбоксамид;
-N,N"-бис[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-ил]пиридин-2,5-дикарбоксамид;
-N,N"-бис[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-ил]пиридин-2,6-дикарбоксамид;
-N,N"-бис[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-ил]пиридин-3,5-дикарбоксамид;
-N-метил-N-[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-ил]-N"-метил-N"-[1,1-ди(гидроксиметил)-эт-1-ил]пиридин-2,5-дикарбоксамид;
-N-метил-N-[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-ил]-N"-метил-N"-[1,1-ди(гидроксиметил)-эт-1-ил]пиридин-2,6-дикарбоксамид;
-N-метил-N-[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-ил]-N"-метил-N"-[1,1-ди(гидроксиметил)-эт-1-ил]пиридин-3,5-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(2-гидроксиэтил)пиразин-2,5-диметиламин;
-N,N"-бис(2-гидроксиэтил)пиразин-2,6-диметиламин;
-N-метил-N-(2-гидроксиэтил)-N"-метил-N"-(2-гидроксиэтил)-пиразин-2,5-диметиламин;
-N-метил-N-(2-гидроксиэтил)-N"-метил-N"-(2-гидроксиэтил)-пиразин-2,6-диметиламин;
-N,N,N",N"-тетракис(2-гидроксиэтил)пиразин-2,5-диметиламин;
-N,N,N",N"-тетракис(2-гидроксиэтил)пиразин-2,6-диметиламин;
-N,N"-бис(2,3-дигидроксипроп-1-ил)пиразин-2,5-диметиламин;
-N,N"-бис(2,3-дигидроксипроп-1-ил)пиразин-2,6-диметиламин;
-N-метил-N-(2,3-дигидроксипроп-1-ил)-N"-метил-N"-(2,3-дигидроксипроп-1-ил)пиразин-2,5-диметиламин;
-N-метил-N-(2,3-дигидроксипроп-1-ил)-N"-метил-N"-(2,3-дигидроксипроп-1-ил)пиразин-2,6-диметиламин;
-N,N,N",N"-тетракис(2,3-дигидроксипроп-1-ил)пиразин-2,5-диметиламин;
-N,N,N",N"-тетракис(2,3-дигидроксипроп-1-ил)пиразин-2,6-диметиламин;
-N,N"-бис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиразин-2,5-диметиламин;
-N,N"-бис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиразин-2,6-диметиламин;
-N-метил-N-(1,3-дигидроксипроп-2-ил)-N"-метил-N"-(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиразин-2,5-диметиламин;
-N-метил-N-(1,3-дигидроксипроп-2-ил)-N"-метил-N"-(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиразин-2,6-диметиламин;
-N,N,N",N"-тетракис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиразин-2,5-диметиламин;
-N,N,N",N"-тетракис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиразин-2,6-диметиламин;
-N,N"-бис(2,3,4-тригидроксибут-1-ил)пиразин-2,5-диметиламин;
-N,N"-бис(2,3,4-тригидроксибут-1-ил)пиразин-2,6-диметиламин;
-N-метил-N-(2,3,4-тригидроксибут-1-ил)-N"-метил-N"-(2,3,4-тригидроксибут-1-ил)пиразин-2,5-диметиламин;
-N-метил-N-(2,3,4-тригидроксибут-1-ил)-N"-метил-N"-(2,3,4-тригидроксибут-1-ил)пиразин-2,6-диметиламин;
-N,N"-бис(1,3,4-тригидроксибут-2-ил)пиразин-2,5-диметиламин;
-N,N"-бис(1,3,4-тригидроксибут-2-ил)пиразин-2,6-диметиламин;
-N-метил-N-(1,3,4-тригидроксибут-2-ил)-N"-метил-N"-(1,3,4-тригидроксибут-2-ил)пиразин-2,5-диметиламин;
-N-метил-N-(1,3,4-тригидроксибут-2-ил)-N"-метил-N"-[1,3,4-тригидроксибут-2-ил)пиразин-2,6-диметиламин;
-N,N"-бис[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил]пиразин-2,5-диметиламин;
-N,N"-бис[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил]пиразин-2,6-диметиламин;
-N-метил-N-[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил] -N"-метил-N"-[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил]пиразин-2,5-диметиламин;
-N-метил-N-[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил] -N"-метил-N"-[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил]пиразин-2,6-диметиламин;
-N, N, N", N"-тетракис[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил] -пиразин-2,5-диметиламин;
-N, N, N", N"-тетракис[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил] -пиразин-2,6-диметиламин;
-N,N"-бис[1,1,1-три(гидроксиметил)метил]пиразин-2,5-диметиламин;
-N,N"-бис[1,1,1-три(гидроксиметил)метил]пиразин-2,6-диметиламин;
-N-метил-N-[1,1,1-три(гидроксиметил)метил] -N"-метил-N"-[1,1,1-три(гидроксиметил)метил]пиразин-2,5-диметиламин;
-N-метил-N-[1,1,1-три(гидроксиметил)метил] -N"-метил-N"-[1,1,1-три(гидроксиметил)метил]пиразин-2,6-диметиламин;
-N,N"-бис[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-ил]пиразин-2,5-диметиламин;
-N,N"-бис[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-ил]пиразин-2,6-диметиламин;
-N-метил-N-[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-ил]-N"-метил-N"-[1,1-ди(гидроксиметил)-эт-1-ил]пиразин-2,5-диметиламин;
-N-метил-N-[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-ил]-N"-метил-N"-[1,1-ди(гидроксиметил)-эт-1-ил]пиразин-2,6-диметиламин;
-N,N"-бис(2-гидроксиэтил)пиридин-2,5-диметиламин;
-N,N"-бис(2-гидроксиэтил)пиридин-2,6-диметиламин;
-N,N"-бис(2-гидроксиэтил)пиридин-3,5-диметиламин;
-N-метил-N-(2-гидроксиэтил)-N"-метил-N"-(2-гидроксиэтил)-пиридин-2,5-диметиламин;
-N-метил-N-(2-гидроксиэтил)-N"-метил-N"-(2-гидроксиэтил)-пиридин-2,6-диметиламин;
-N-метил-N-(2-гидроксиэтил)-N"-метил-N"-(2-гидроксиэтил)-пиридин-3,5-диметиламин;
-N,N,N",N"-тетракис(2-гидроксиэтил)пиридин-2,5-диметиламин;
-N,N,N",N"-тетракис(2-гидроксиэтил)пиридин-2,6-диметиламин;
-N,N,N",N"-тетракис(2-гидроксиэтил)пиридин-3,5-диметиламин;
-N,N"-бис(2,3-дигидроксипроп-1-ил)пиридин-2,5-диметиламин;
-N,N"-бис(2,3-дигидроксипроп-1-ил)пиридин-2,6-диметиламин;
-N,N"-бис(2,3-дигидроксипроп-1-ил)пиридин-3,5-диметиламин;
-N-метил-N-(2,3-дигидроксипроп-1-ил)-N"-метил-N"-(2,3-дигидроксипроп-1-ил)пиридин-2,5-диметиламин;
-N-метил-N-(2,3-дигидроксипроп-1-ил)-N"-метил-N"-(2,3-дигидроксипроп-1-ил)пиридин-2,6-диметиламин;
-N-метил-N-(2,3-дигидроксипроп-1-ил)-N"-метил-N"-(2,3-дигидроксипроп-1-ил)пиридин-3,5-диметиламин;
-N,N,N",N"-тетракис(2,3-дигидроксипроп-1-ип)пиридин-2,5-диметиламин;
-N,N,N",N"-тетракис(2,3-дигидроксипроп-1-ил)пиридин-2,6-диметиламин;
-N,N,N",N"-тетракис(2,3-дигидроксипроп-1-ил)пиридин-3,5-диметиламин;
-N,N"-бис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиридин-2,5-диметиламин;
-N,N"-бис(1,3-дигидроксипрог-2-ил)пиридин-2,6-диметиламин;
-N,N"-бис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиридин-3,5-диметиламин;
-N-метил-N-(1,3-дигидроксипроп-2-ил)-N"-метил-N"-(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиридин-2,5-диметиламин;
-N-метил-N-(1,3-дигидроксипроп-2-ил)-N"-метил-N"-(1,3-дигидроксипроп- 2-ил)пиридин-2,6-диметиламин;
-N-метил-N-(1,3-дигидроксипроп-2-ил)-N"-метил-N"-(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиридин-3,5-диметиламин;
-N,N,N",N"-тетракис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиридин-2,5-диметиламин;
-N,N,N",N"-тетракис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиридин-2,6-диметиламин;
-N,N,N",N"-тетракис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиридин-3,5-диметиламин;
-N,N"-бис(2,3,4-тригидроксибут-1-ил)пиридин-2,5-диметиламин;
-N,N"-бис(2,3,4-тpигидpoкcибyт-1-ил)пиридин-2,6-диметиламин;
-N,N"-бис(2,3,4-тригидроксибут-1-ил)пиридин-3,5-диметиламин;
-N-метил-N-(2,3,4-тригидроксибут-1-ил)-N"-метил-N"-(2,3,4-тригидроксибут-1-ил)пиридин-2,5-диметиламин;
-N-метил-N-(2,3,4-тригидроксибут-1-ил)-N"-метил-N"-(2,3,4-тригидроксибут-1-ил)пиридин-2,6-диметиламин;
-N-метил-N-(2,3,4-тригидроксибут-1-ил)-N"-метил-N"-(2,3,4-тригидроксибут-1-ил)пиридин-3,5-диметиламин;
-N,N"-бис(1,3,4-тригидроксибут-2-ил)пиридин-2,5-диметиламин;
-N,N"-бис(1,3,4-тригидроксибут-2-ил)пиридин-2,6-диметиламин;
-N,N"-бис(1,3,4-тригидроксибут-2-ил)пиридин-3,5-диметиламин;
-N-метил-N-(1,3,4-тригидроксибут-2-ил)-N"-метил-N"-(1,3,4-тригидроксибут-2-ил)пиридин-2,5-диметиламин;
-N-метил-N-(1,3,4-тригидроксибут-2-ил)-N"-метил-N"-(1,3,4-тригидроксибут-2-ил)пиридин-2,6-диметиламин;
-N-метил-N-(1,3,4-тригидроксибут-2-ил)-N"-метил-N"-(1,3,4-тригидроксибут-2-ил)пиридин-3,5-диметиламин;
-N,N"-бис[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил]пиридин-2,5-диметиламин;
-N,N"-бис[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил]пиридин-2,6-диметиламин;
-N,N"-бис[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил]пиридин-3,5-диметиламин;
N-метил-N-[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил] -N"-метил-N"-[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил]пиридин-2,5-диметиламин;
N-метил-N-[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил] -N"-метил-N"-[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил]пиридин-2,6-диметиламин;
-N-метил-N-[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил] -N"-метил-N"-[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил]пиридин-3,5-диметиламин;
-N, N, N", N"-тетракис[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил] -пиридин-2,5-диметиламин;
-N, N, N", N"-тетракис[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил] -пиридин-2,6-диметиламин;
-N, N, N", N"-тетракис[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-ил] -пиридин-3,5-диметиламин;
-N,N"-бис[1,1,1-три(гидроксиметил)метил]пиридин-2,5-диметиламин;
-N,N"-бис[1,1,1-три(гидроксиметил)метил]пиридин-2,6-диметиламин;
-N,N"-бис[1,1,1-три(гидроксиметил)метил]пиридин-3,5-диметиламин;
-N-метил-N-[1,1,1-три(гидроксиметил)метил] -N"-метил-N"-[1,1,1, -три(гидроксиметил)метил]пиридин-2,5-диметиламин;
-N-метил-N-[1,1,1-три(гидроксиметил)метил] -N"-метил-N"-[1,1,1, -три(гидроксиметил)метил]пиридин-2,6-диметиламин;
-N-метил-N-[1,1,1-три(гидроксиметил)метил] -N"-метил-N"-[1,1,1, -три(гидроксиметил)метил]пиридин-3,5-диметиламин;
-N,N"-бис[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-ил]пиридин-2,5-диметиламин;
-N,N"-бис[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-ил]пиридин-2,6-диметиламин;
-N,N"-бис[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-ил]пиридин-3,5-диметиламин;
-N-метил-N-[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-ил]-N"-метил-N"-[1,1-ди(гидроксиметил)-эт-1-ил]пиридин-2,5-диметиламин;
-N-метил-N-[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-ил]-N"-метил-N"-[1,1-ди(гидроксиметил)-эт-1-ил]пиридин-2,6-диметиламин;
-N-метил-N-[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-ил]-N"-метил-N"-[1,1-ди(гидроксиметил)-эт-1-ил]пиридин-3,5-диметиламин;
-2,5-бис(2-гидроксиэтидоксиметил)пиразин;
-2,6-бис(2-гидроксиэтилоксиметил)пиразин;
-2,5-бис[(2R)-2,3-дигидроксипроп-1-илоксиметил]пиразин;
-2,5-бис[(2S)-2,3-дигидроксипроп-1-илоксиметил]пиразин;
-2,6-бис[(2R)-2,3-дигидроксипроп-1-илоксиметил]пиразин;
-2,6-бис[(2S)-2,3-дигидроксипроп-1-илоксиметил]пиразин;
-2,5-бис(1,3-дигидроксипроп-2-илоксиметил)пиразин;
-2,6-бис(1,3-дигидроксипроп-2-илоксиметил)пиразин;
-2,5-бис(2,3,4-тригидроксибут-1-илоксиметил)пиразин;
-2,6-бис(2,3,4-тригидроксибут-1-илоксиметил)пиразин;
-2,5-бис(1,3,4-тригидрокcибут-2-илоксиметил)пиразин;
-2,6-бис(1,3,4-тригидроксибут-2-илоксиметил)пиразин;
-2,5-бис[2-(гидpoкcимeтил)-3-гидроксипроп-1-илоксиметил]пиразин;
-2,6-бис[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-илоксиметил]-пиразин;
-2,5-бис[1,1,1-три(гидроксиметил)метилоксиметил]пиразин;
-2,6-бис[1,1,1-три(гидроксиметил)метилоксиметил]пиразин;
-2,5-бис[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-илоксиметил]пиразин;
-2,6-бис[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-илоксиметил]пиразин;
-2,5-бис(2-гидроксиэтилоксиметил)пиридин;
-2,6-бис(2-гидроксиэтилоксиметил)пиридин;
-3,5-бис(2-гидроксиэтилоксиметил)пиридин;
-2,5-бис(2,3-дигидроксипроп-1-илоксиметил)пиридин;
-2,6-бис(2,3-дигидроксипроп-1-илоксиметил)пиридин;
-3,5-бис(2,3-дигидроксипроп-1-илоксиметил)пиридин;
-2,5-бис(1,3-дигидроксипроп-2-илоксиметил)пиридин;
-2,6-бис(1,3-дигидроксипроп-2-илоксиметил)пиридин;
-3,5-бис(1,3-дигидроксипроп-2-илоксиметил)пиридин;
-2,5-бис(2,3,4-тригидроксибут-1-илоксиметил)пиридин;
-2,6-бис(2,3,4-тригидроксибут-1-илоксиметил)пиридин;
-3,5-бис(2,3,4-тригидроксибут-1-илоксиметил)пиридин;
-2,5-бис(1,3,4-тригидроксибут-2-илоксиметил)пиридин;
-2,6-бис(1,3,4-тригидроксибут-2-илоксиметил)пиридин;
-3,5-бис(1,3,4-тригидроксибут-2-илоксиметил)пиридин;
-2,5-бис[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-илоксиметил]пиридин;
-2,6-бис[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-илоксиметил]пиридин;
-3,5-бис[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-илоксиметил]пиридин;
-2,5-бис[1,1,1-три(гидроксиметил)метилоксиметил]пиридин;
-2,6-бис[1,1,1-три(гидроксиметил)метилоксиметил]пиридин;
-3,5-бис[1,1,1-три(гидроксиметил)метипоксиметил]пиридин;
-2,5-бис[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-илоксиметил]пиридин;
-2,6-бис[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-илоксиметил]пиридин;
-3,5-бис[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-илоксиметил]пиридин;
-бис-N,N"-(2-гидроксиэтиламидо)-2,5-пиразин;
-бис-N,N"-(2-гидроксиэтиламидо)-2,6-пиразин;
-бис[N-метил(2-гидроксиэтиламидо)]-2,5-пиразин;
-бис[N-метил(2-гидроксиэтиламидо)]-2,6-пиразин;
-бис(2,3-дигидроксипроп-1-иламидо)-2,5-пиразин;
-бис(2,3-дигидроксипроп-1-иламидо)-2,6-пиразин;
-бис[N-метил-(2,3-дигидроксипроп-1-иламидо)]-2,5-пиразин;
-бис[N-метил-(2,3-дигидpoкcипpoп-1-иламидо)]-2,6-пиразин;
-бис[N-метил-(1,3-дигидроксипроп-2-иламидо)]-2,5-пиразин;
-бис[N-метил-(1,3-дигидроксипрсп-2-иламидо)]-2,6-пиразин;
-бис(2,3,4-тригидроксибут-1-иламидо)-2,5-пиразин;
-бис(2,3,4-тригидроксибут-1-иламидо)-2,6-пиразин;
-бис[N-метил-(2,3,4-тригидроксибут-1-иламидо)]-2,5-пиразин;
-бис[N-метил-(2,3,4-тригидроксибут-1-иламидо)]-2,6-пиразин;
-бис(1,3,4-тpигидpoкcибут-2-илaмидo)-2,5-пиразин;
-бис(1,3,4-тригидроксибут-2-иламидо)-2,6-пиразин;
-бис[N-метил(1,3,4-григидроксибут-2-иламидо)]-2,5-пиразин;
-бис[N-метил(1,3,4-тригидроксибут-2-иламидо)]-2,6-пиразин;
-бис[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-иламидо]-2,5-пиразин
-бис[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-иламидо]-2,6-пиразин
-бис{[N-метил[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-иламидо]}-2,5-пиразин;
-бис{[N-метил[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-иламидо]}-2,6-пиразин;
-бис[1,1,1-три(гидроксиметил)метиламидо]-2,5-пиразин;
-бис[1,1,1-три(гидроксиметил)метиламидо]-2,6-пиразин;
-бис{[N-метил[1,1,1-три(гидроксиметил)метиламидо]}-2,5-пиразин;
-бис{[N-метил[1,1,1-три(гидроксиметил)метиламидо]}-2,6-пиразин;
-бис[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-иламидо]-2,5-пиразин;
-бис[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-иламидо]-2,6-пиразин;
-бис{[N-метил[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-иламидо]}-2,5-пиразин;
-бис-{[N-метил[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-иламидо]}-2,6-пиразин;
-бис-N,N"-(2-гидроксиэтиламидо)-2,5-пиридин;
-биc-N,N"-(2-гидроксиэтиламидо)-2,6-пиридин;
-бис-N,N"-(2-гидроксиэтиламидо)-3,5-пиридин;
-бис[N-метил-(2-гидроксиэтиламидо)]-2,5-пиридин;
-бис[N-метил-(2-гидроксиэтиламидо)]-2,6-пиридин;
-бис[N-метил-(2-гидроксиэтиламидо)]-3,5-пиридин;
-бис(2,3-дигидроксипроп-1-иламидо)-2,5-пиридин;
-бис(2,3-дигидроксипроп-]-иламидо)-2,6-пиридин;
-бис(2,3-дигидроксипроп-1-иламидо)-3,5-пиридин;
-бис[N-метил-(2,3-дигидроксипроп-1-иламидо)]-2,5-пиридин;
-бис[N-метил-(2,3-дигидроксипроп-1-иламидо)]-2,6-пиридин;
-бис[N-метил-(2,3-дигидроксипроп-1-иламидо)]-3,5-пиридин;
-бис[N-метил-(1,3-дигидроксипроп-2-иламидо)]-2,5-пиридин;
-бис[N-метил-(1,3-дигидроксипроп-2-иламидо)]-2,6-пиридин;
-бис[N-метил-(1,3-дигидроксипроп-2-иламидо)]-3,5-пиридин;
-бис(2,3,4-тригидроксибут-1-иламидо)-2,5-пиридин;
-бис(2,3,4-тригидроксибут-1-иламидо)-2,6-пиридин;
-бис(2,3,4-тригидроксибут-1-иламидо)-3,5-пиридин;
-бис[N-метил-(2,3,4-тригидроксибут-1-иламидо)]-2,5-пиридин;
-бис[N-метил-(2,3,4-тригидроксибут-1-иламидо)]-2,6-пиридин;
-бис[N-метил-(2,3,4-тригидроксибут-1-иламидо)]-3,5-пиридин;
-бис(1,3,4-тригидроксибут-2-иламидо)-2,5-пиридин;
-бис(1,3,4-тригидроксибут-2-иламидо)-2,6-пиридин;
-бис(1,3,4-тригидроксибут-2-иламидо)-3,5-пиридин;
-бис[N-метил-(1,3,4-тригидроксибут-2-иламидо)]-2,5-пиридин;
-бис[N-метил-(1,3,4-тригидроксибут-2-иламидо)]-2,6-пиридин;
-бис[N-метил-(1,3,4-тригидроксибут-2-иламидо)]-3,5-пиридин;
-бис[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-иламидо]-2,5-пиридин
-бис[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-иламидо]-2,6-пиридин
-бис[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-иламидо]-3,5-пиридин
-бис{[N-метил[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-иламидо]}-2,5-пиридин;
-бис{[N-метил[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-иламидо]}-2,6-пиридин;
-бис{[N-метил[2-(гидроксиметил)-3-гидроксипроп-1-иламидо]}-3,5-пиридин;
-бис[1,1,1-три(гидроксиметил)метиламидо]-2,5-пиридин;
-бис[1,1,1-три(гидроксиметил)метиламидо]-2,6-пиридин;
-бис[1,1,1-три(гидроксиметил)метиламидо]-3,5-пиридин;
-бис{[N-метил[1,1,1-три(гидроксиметил)метиламидо]}-2,5-пиридин;
-бис{[N-метил[1,1,1-три(гидроксиметил)метиламидо]}-2,6-пиридин;
-бис{[N-метил[1,1,1-три(гидроксиметил)метиламидо]}-3,5-пиридин;
-бис[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-иламидо]-2,5-пиридин;
-бис[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-иламидо]-2,6-пиридин;
-бис[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-иламидо]-3,5-пиридин;
-бис{N-метил[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-иламидо]}-2,5-пиридин
-бис{N-метил[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-иламидо]}-2,6-пиридин
-бис{N-метил[1,1-ди(гидроксиметил)эт-1-иламидо]}-3,5-пиридин
или стереоизомер этих соединений или соль такого соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Особенно предпочтительными лекарственными средствами являются такие, которые содержат соединение формулы (I), где:
либо R означает атом азота; R1 означает радикал -CO-NR5R6, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2ОH)2, где n равно 0, 1, 2, 3 или 4, -СН2-NR5R6, -СН2-N(СН2-(СНСН)y-СН2OН)2, где y равно 0, 1, 2, 3 или 4; и один из заместителей R3 или R4 означает атом водорода, а другой идентичен R1; R2 означает атом водорода; R5 означает атом водорода или алкил; и R6 означает радикал -СН2-(СНОН)m-СН2ОН, где m равно 0, 1, 2, 3 или 4, -алк-O-алк-СН2ОН, -алк-O-алк, -CH(СН2OH)2, -C(CH2OH)3;
либо R означает остаток СН; R1 и R4 являются одинаковыми и каждый означает радикал -CO-NR5R6; каждый из R2 и R3 означает атом водорода; R5 означает атом водорода или алкил; и R6 означает радикал -CH(CH2OH)2;
либо R означает остаток СН; R1 и R3 являются одинаковыми и каждый означает радикал -NR5-CO-R6; каждый из R2 и R4 означает атом водорода; R5 означает атом водорода или алкил; и R6 означает радикал -алк-О-алк;
либо R означает остаток СН; R2 и R3 являются одинаковыми и каждый означает радикал -CO-NR5R6, -СН2-O-R6 -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6; каждый из R1 и R4 означает атом водорода; R5 означает атом водорода или алкил; и R6 означает радикал -алк-О-алк, -СН(СН2ОН)2, -C(СН2ОН)3, -С(СН3) (СН2ОH)2,
алк означает алкил;
его стереоизомеры и его соли с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. В особенности еще более предпочтительными лекарственными средствами являются такие, которые содержат в качестве действующего начала соединение формулы (I), выбираемое из следующих соединений:
-N,N"-бис[трис(гидроксиметил)метил]пиразин-2,5-дикарбоксамид
-N-метил-N-[(2S, 3R, 4R, 5R)-2, 3, 4, 5-тетрагидроксигекс-1-ил]-N"-метил-N"-[(2S, 3R, 4R, 5R)-2, 3, 4, 5-тетрагидроксигекс-1-ил]-пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(1,3-дигидроксипроп-2-ил) пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(2,3-дигидроксипроп-1-ил)пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N,N,N",N"-тетракис(2-гидроксиэтил)пиразин-2,5-дикарбоксамид
-бис{N-[2(R,S)-3-дигидроксипроп-1-ил]-N-метил}пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(2-метоксиэтил)пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(2-гидроксиэтилоксиэтил)пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиридин-2,6-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(1,3-дигидрокси-2-метилпроп-2-ил)пиридин-2,6-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиридин-3,5-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиразин-2,5-диметиламин;
-N,N,N",N"-тетракис(2-гидроксиэтил)пиразин-2,5-диметиламин;
-N,N"-бис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиразин-2,5-диметиламин;
-N,N"-(1,3-дигидрокси-2-метилпроп-2-ил)пиридин-2,6-диметиламин;
-N,N"-(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиридин-2,6-диметиламин;
-2,5-бис-N,N"-(3-метоксипроп-1-иламидо)пиридин;
-2,6-бис(2-метоксиэтилоксиметил)пиридин;
-N-метил-N-[(2S, 3R, 4R, 5R)-2, 3, 4, 5-тетрагидроксигекс-1-ил] -N"-метил-N"-[(2S, 3R, 4R, 5R)-2, 3, 4, 5-тетрагидроксигекс-1-ил]-пиразин-2,5-диметиламин;
-2,6-биc-N, N"(1,3-дигидрокси-2-метилпроп-2-иламидо) пиридин-2,6-бис-N, N"-(1,3-дигидрокси-2-метилпроп-2-иламидо)-пиридин;
или соль такого соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Соединения формулы (I), в которых каждый из R1 и R4 означает атом водорода и либо (a) R означает остаток СН, R2 и R3 являются одинаковыми и каждый означает радикал -СО-NR5R6, где R5 означает атом водорода и R6 означает радикал -СН2-(СНОН)m-СН2ОН, в котором m равно 0; или же R5 означает алкил с одним атомом углерода и R6 означает радикал -СН2-(СНОН)m-СН2OН, в котором m равно 0; либо (б) R означает остаток СН, R2 и R3 являются одинаковыми и каждый означает радикал -СН2-NR5R6, где R5 означает атом водорода и R6 означает радикал -СН2-(CHOH)m-СН2ОH, в котором m равно 4; либо (в) R означает остаток СН, R2 и R3 являются одинаковыми и каждый означает радикал -СН2-NR5R6, где R5 означает алкил с одним атомом углерода и R6 означает радикал -СН2-(CHOH)m-СН2ОН, в котором m равно 0; либо (г) R означает остаток СН, R2 и R3 являются одинаковыми и каждый означает радикал -СН2-OR6, где R6 означает радикал -СН2- (СНОH)m-СН2ОН, в котором m равно 0; описаны, но нигде не указана для них фармакологическая активность (J. Rammo и др., Liebigs Ann. , 11, 1757 [1995]; I.O. Kady и др., Tetrahedron Letters, 36, 23, 4031 [1995]; S. Kumar и др., Tetrahedron Letters, 37, 12, 2071 [1996]; T. Izumi и др., Bull. Chem. Soc. Japan, 61, 3565 [1988]). Соединение формулы (I), в котором R означает остаток СН, R1 и R4 являются одинаковыми и каждый означает радикал -CO-NR5R6, где R5 означает атом водорода, R6 означает радикал -СН2-(СНОН)m-СН2ОН, в котором m равно 0, каждый из R2 и R3 означает атом водорода, описаны в патенте Японии 63-8143. Для известных соединений не описана никакая фармакологическая активность. Другие соединения формулы (I) являются новыми и как таковые составляют часть изобретения. Предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие, где:
либо R означает атом азота; R1 означает радикал -СО-NR5R6, -CO-N(СН2-(СНОН)n-СН2OН)2, где n равно 0, 1, 2, 3 или 4, -СН2-NR5R6, -СН2-N(CH2-(СНОН)y-CН2ОН)2, где y равно 0, 1, 2, 3 или 4; и один из заместителей R3 и R4 означает атом водорода, а другой идентичен R1; R2 означает атом водорода; R5 означает атом водорода или алкил; и R6 означает радикал -СН2-(СНОН)m-СН2ОН, где m равно 0, 1, 2, 3 или 4, -алк-O-алк-СН2OН, -алк-О-алк, -СН(СН2OН)2, -C(СН2OH)3;
либо R означает остаток СН; R1 и R4 являются одинаковыми и каждый означает радикал -CO-NR5R6; каждый из R2 и R3 означает атом водорода, R5 означает атом водорода или алкил; и R6 означает радикал -СН(СН2ОН)2;
либо R означает остаток СН; R1 и R3 являются одинаковыми и каждый означает радикал -NR5-CO-R6; каждый из R2 и R4 означает атом водорода; R5 означает атом водорода или алкил; и R6 означает радикал -алк-О-алк;
либо R означает остаток СН; R2 и R3 являются одинаковыми и каждый означает радикал -СО-NR5R6, -СН-О-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6; каждый из R1 и R4 означает атом водорода; R5 означает атом водорода или алкил; и R6 означает радикал -алк-О-алк, -СН(СН2ОH)2, -С(СН2OH)3, -С(СН3) (СН2ОН)2,
алк означает алкил;
их стереоизомеры и их соли с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. В особенности еще более предпочтительными соединениями формулы (I) являются следующие соединения:
-N,N"-бис[трис(гидроксиметил)метил]пиразин-2,5-ликарбоксамид
-N-метил-N-[(2S, 3R, 4R, 5R)-2, 3, 4, 5-тетрагидроксигекс-1-ил]-N"-метил-N"-[(2S, 3R, 4R, 5R)-2, 3, 4, 5-тетрагидроксигекс-1-ил]-пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(1,3-дигидроксипроп-2-ил) пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(2,3-дигидроксипрол-1-ил)пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N,N,N",N"-тетракис(2-гидроксиэтил)пиразин-2,5-дикарбоксамид
-бис{ N-[2(R, S)-3-дигидроксипроп-1-ил]-N-метил}пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(2-метоксиэтил)пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(2-гидроксиэтилоксиэтил)пиразин-2,5-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиридин-2,6-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(1,3-дигидрокси-2-метилпроп-2-ил)пиридин-2,6-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиридин-3,5-дикарбоксамид;
-N,N"-бис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиразин-2,5-диметиламин;
-N,N,N",N"-тетракис(2-гидроксиэтил)пиразин-2,5-диметиламин;
-N,N"-бис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиразин-2,5-диметиламин;
-N,N"-(1,3-дигидрокси-2-метилпроп-2-ил)пиридин-2,6-диметиламин;
-N,N"-(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиридин-2,6-диметиламин;
-2,5-бис-N,N"-(3-метоксипроп-1-иламидо)пиридин;
-2,6-бис(2-метоксиэтилоксиметил)пиридин;
-N-метил-N-[(2S, 3R, 4R, 5R)-2, 3, 4, 5-тетрагидроксигекс-1-ил]-N"-метил-N"-[(2S, 3R, 4R, 5R)-2, 3, 4, 5-тетрагидроксигекс-1-ил]-пиразин-2,5-диметиламин;
-2,6-бис-N, N"-(3,5-дигидрокси-2-метилпроп-2-иламидо)пиридин-2,6-бис-N, N"-(1,3-дигидрокси-2-метилпроп-2-иламидо)-пиридин;
и их соли с неорганической или органической кислотой. Соединения формулы (I), в которых R означает атом азота, R1 означает радикал -CO-NR5R6, -CO-N(СH(СН2ОН)2)2, -СО-N(СН2ОН)2, -CO-N(СН2-CH(СН2OH)2)2, -CO-N(СН2-(СНОН)n-СН2ОН)2, и один из заместителей R3 и R4 означает атом водорода, а другой идентичен R1, и R2 означает атом водорода, могут быть получены путем воздействия производного формулы (II)
где один из заместителей Ra или Rb означает карбоксил, a другой представляет собой атом водорода, или реакционноспособного производного этой кислоты, на амин формулы HNRcRd (III), где либо Rc означает атом водорода или алкил и Rd означает радикал -СН2- (СНОН)m-СН2ОН, в котором m равно 0, 1, 2, 3 или 4, -алк -O-алк-СН2ОН, -алк-O-алк, -СН(СН2ОН)2, -C(СН2OH)3, -С(СН3)(СН2ОН)2, -СН2-СН (СН2ОН)2 или -СН(СН2ОН)-(СНOН)х-СН2ОН, где х равен 1, 2, 3 или 4 и алк означает алкил; либо Rc и Rd являются одинаковыми и каждый означает радикал -СН2-(CHOH)n-CH2ОН, в котором n равно 0, 1, 2, 3 или 4, -СН(СН2ОН)2, -СН2ОН или -СН2-СН (СН2ОН)2. Когда используют дикислоту формулы (II), работают в присутствии конденсирующего средства, применяемого в химии пептидов, такого как карбодиимид (например, N, N"-дициклогексилкарбодиимид) или N,N"-диимидазолкарбонил, в инертном растворителе, таком как простой эфир (например, тетрагидрофуран, диоксан), амид (диметилформамид) или хлорированный растворитель (например, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ), при температуре в диапазоне от oС до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси. Когда используют сложный диэфир, тогда работают либо в органической среде, в случае необходимости, в присутствии акцептора кислоты, такого как азотсодержащее органическое основание (например, триалкиламин, пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундец-7-ен или 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен), в растворителе, таком как указанный выше, или смеси этих растворителей, при температуре в диапазоне от 0oС до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси; либо в двухфазной водно-органической среде в присутствии щелочного или щелочно-земельного основания (гидроксид натрия, гидроксид калия) или карбоната или гидрокарбоната щелочного или щелочно-земельного металла, при температуре 0-40oС. Производные формулы (II) и их производные реагенты имеются в продаже или могут быть получены путем использования или адаптации способов, описанных W. J. Schut, H.I.X. Mager и W. Berends, Rec. Trav. Chim. (Нидерланды), 80, 391 (1961), и H.I.X. Mager и W. Berends, Rec. Trav. Chim. (Нидерланды), 77, 827 (1958); или путем окисления соответствующего диметилированного производного, например, с помощью оксида селена, в смеси воды с пиридином, при температуре 60-100oС. Сложные диэфиры получают путем этерификации дикислот, предпочтительно с помощью низшего алифатического спирта (1-4 атома углерода), в присутствии кислоты (предпочтительно, серной кислоты), при температуре кипения реакционной смеси. Соответствующие диметилированные производные имеются в продаже или могут быть получены особенно путем адаптации или использования способов, описанных в разделе "The Pyrazines" G.B. Barlin, глава 4, с.68-77, в книге "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", изд. A.Weissberger и Е.С. Taylor, 1982 г., Interscience Publishers. Амины формулы (III) имеются в продаже или могут быть получены особенно путем адаптации или использования способов, описанных в руководстве Губен-Вейл "Методы органической химии", том XI/1, с. 1-1037, изд. Georg Thieme, Штутгарт (1957). Соединения формулы (I), в которых либо R означает остаток СН, R1 и R4 являются одинаковыми и каждый означает радикал -CO-NR5R6, -CO-N(СН(СН2ОН)2)2, -CO-N(СН2ОН)2, -CO-N-(СН2-СН(СН2ОН)2)2, -СО-N(СН2- (CHOH)n-(СН2OH)2, и каждый из R2 и R3 означает атом водорода; либо R означает остаток СН, R1 и R3 являются одинаковыми и каждый означает радикал -CO-NR5R6, -CO-N(CH(СН2OH)2)2, -CO-N(СН2OH)2, -CO-N(СН2-CH-(СН2OH)2)2,
-CO-N(СН2-(СНОН)n-(СН2OН)2, и каждый из R2 и R4 означает атом водорода; либо R означает остаток СН, R2 и R3 являются одинаковыми и каждый означает радикал -CO-NR5R6, -CO-N(CH(СН2ОН)2)2, -CO-N(СН2ОН)2, -CO-N(СН2-СН(СН2ОН)2)2, -CO-N(СН2-(СНОН)n-(СН2ОН)2, и каждый из R1 и R4 означает атом водорода; могут быть получены путем воздействия дикислоты формулы (IV):
в которой либо Re и Rh являются одинаковыми и каждый означает карбоксил и каждый из Rf и Rg означает атом водорода; либо Re и Rg являются одинаковыми и каждый означает карбоксил и каждый из Rf и Rg означает атом водорода; либо Rf и Rg являются одинаковыми и каждый означает карбоксил и каждый из Re и Rh означает атом водорода; или реакционноспособного производного этой дикислоты, на амин формулы HNRcRd (III), либо Rc означает атом водорода или алкил и Rd означает радикал -СН2-(СНОН)m-СН2ОН, в котором m равно 0, 1, 2, 3 или 4, -алк-О-алк-СН2ОН, -алк-O-алк, -СН(СН2OН)2, -С(СН2OН)3, -С(СН3)(СН2ОН)2, -СН2-СН(СН2OН)2 или -СН(СН2ОН)(CHOH)x-СН2OH, где х равен 1, 2, 3 или 4 и алк означает алкил; либо Rс и Rd являются одинаковыми и каждый означает радикал -СН2-(СНОН)n-СН2ОН, в котором n равно 0, 1, 2, 3 или 4, -СН(СН2ОH)2, -СН2ОН или -СН2-СН(СН2ОН)2. Эту реакцию проводят в условиях, указанных выше для реакции соединения формулы (II) с соединением формулы (III). Производные формулы (IV) имеются в продаже или могут быть получены путем использования или адаптации способов, описанных Н. Меуеr, Моnt. Chem., 24, 195 (1903), и Mont. Chem., 35, 781 (1914); или путем окисления соответствующих диметилированных производных, которые имеются в продаже, например, с помощью перманганата калия, при температуре 20-100oС. Сложные диэфиры получают путем реакции этерификации дикислот, предпочтительно с помощью низшего алифатического спирта (1-4 атома углерода), в присутствии кислоты (предпочтительно серной кислоты), при температуре кипения реакционной смеси. Соединения формулы (I), в которых R означает атом азота, R1 означает радикал -СН2-O-R6 и один из заместителей R3 и R4 означает атом водорода, а другой идентичен R1, и R2 означает атом водорода, могут быть получены путем воздействия производного формулы (V)
в которой один из заместителей Ri или Rj означает радикал -CH2Cl, а другой представляет собой атом водорода, на производное формулы R6OH (VI), где R6 имеет такие же значения, что из формуле (I), и где гидроксильные функции в случае необходимости защищены в форме циклического ацеталя. Эту реакцию обычно проводят путем воздействия алкоголята щелочного металла (предпочтительно натрия или калия), соответствующего спирту R6OH, в инертном растворителе, таком как простой эфир (например, тетрагидрофуран, диоксан), амид (диметилформамид), при температуре в диапазоне от 0oС до температуры кипения реакционной смеси. Алкоголят щелочного метала можно получать путем воздействия основания (гидроксида или метилата натрия или калия) на соответствующий спирт R6OH. Производные формулы (V) имеются в продаже или могут быть получены способами, описанными в разделе "The Pyrazines" G.B. Barlin, глава 5, с.114-116, в книге "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", изд. A. Weissberger и E. C. Taylor, 1982 г., Interscience Publishers, и в частности, путем галогенирования соответствующего диметилированного производного с помощью галогенирующего средства, такого как N-хлорсукцинимид, в инертном растворителе, таком как тетрахлорид углерода, в присутствии алкилпероксида (например, бензоилпероксида), при температуре в диапазоне от 40oС до температуры кипения реакционной среды. Производные формулы R6OH (VI) имеются в продаже или могут быть получены, в частности, путем использования или адаптации способов, описанных в руководстве Губен-Вейл "Методы органической химии", том VI/1A, часть 1, с.1-653, 4-е издание, изд. Georg Thieme, Штутгарт (1979); том VI/1A, часть 2, с. 771-1516, 4-е издание, изд. Georg Thieme, Штутгарт (1980), и том VI/1B, с. 1-976, 4-е издание, изд. Georg Thieme, Штутгарт (1984). Соединения формулы (I), в которых либо R означает остаток СН; R1 и R4 являются одинаковыми и каждый означает радикал -СН2-О-R6, и каждый из R2 и R3 означает атом водорода; либо R означает остаток СН, R1 и R3 являются одинаковыми и каждый означает радикал -СН2-O-R6 и каждый из R2 и R4 означает атом водорода; либо R означает остаток СН, R2 и R3 являются одинаковыми и каждый означает радикал -СН2-O-R6 и каждый из R1 и R4 означает атом водорода; могут быть получены путем воздействия производного формулы (IV), где либо Re и Rh являются одинаковыми и каждый означает радикал -СН2Сl и каждые из Rf и Rg означает атом водорода; либо Re и Rg являются одинаковыми и каждый означает радикал -СН2Cl и каждый из Rf и Rh означает атом водорода; либо Rf и Rg являются одинаковыми и каждый означает радикал -СН2Сl и каждый из Re и Rh означает атом водорода; на производное формулы R6OH (VI), где R6 имеет такие же значения, что и в формуле (I), и в котором гидроксильные функции в случае необходимости защищены в форме циклического ацеталя. Эту реакцию проводят в тех же условиях, что и таковые, указанные выше для реакции соединения формулы (V) с соединением формулы (VI). Производные формулы (IV), в которой либо Re и Rh являются одинаковыми и каждый означает радикал -СН2Сl и каждый из Rf и Rg означает атом водорода; либо Re и Rg являются одинаковыми и каждый означает радикал -СН2Сl и каждый из Rf и Rh означает атом водорода, либо Rf и Rg являются одинаковыми и каждый означает радикал -СН2Сl и каждый из Re и Rh означает атом водорода; могут быть получены путем использования или адаптации способов, описанных в разделе "Pyridine and its Derivatives Supplement (часть 2)" в книге "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", изд. A. Weissberger E.C. и Taylor, 1974 г., с.456-475, Interscience Publishers, и в частности, путем галогенирования соответствующего диметилированного производного с помощью галогенирующего средства, такого как N-хлорсукцинимид, в инертном растворителе, таком как тетрахлорид углерода, и в присутствии алкилпероксида (например, бензоилпероксида), при температуре в диапазоне от 40oС до температуры кипения реакционной среды. Соединения формулы (I), в которых R означает атом азота, R1 означает радикал -СН2-NR5R6, -СН2-N(СН2ОН)2, -СН2-Н(СН2-(СНОН)y-СН2OН)2,
-СН2-N(CH(СН2CH)2)2 или -СН2-N(СН2-СН(СН2ОН)2)2, и один из заместителей R3 и R4 означает атом водорода, а другой идентичен R1, и R2 означает атом водорода, могут быть получены путем воздействия производного формулы (V), в которой один из заместителей Ri и Rj означает радикал -СН2Сl, а другой представляет собой атом водорода, на амин формулы HNRcRd (III), в которой Rc и Rd имеют вышеуказанные значения. Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе, таком как простой эфир (например, тетрагидрофуран, диоксан) или хлорированный растворитель (например, тетрахлорид углерода, дихлорметан, 1,2-дихлoрэтан, хлороформ), при температуре в диапазоне от 0oС до температуры кипения реакционной смеси, в случае необходимости в присутствии акцептора кислоты, такого как азотсодержащее органическое основание (например, триалкиламин, пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен или 1,5-диазабицикло[3.4.0]нон-5-ен). Соединения формулы (I), в которых либо R означает остаток CH, R1 и R4 являются одинаковыми и каждый означает радикал -СН2-NR5R6, -СН2-N(СН2ОН)2,
-СН2-N(СН2-(СНОН)y-СН2ОН)2, -СН2-N(СН(СН2ОН)2)2 или -СН2-N(СН2-CH(СН2OH)2)2, и каждый из R2 и R3 означает атом водорода; либо R означает остаток CH, R1 и R3 являются одинаковыми и каждый означает радикал -СН2-NR5R6, -СН2-N(СН2OH)2, -СН2-N (СН2-(CHOH)y-СН2OH)2, -СН2-N(СН-(СН2OН)2)2 или -СН2-N(СН2-CH(СН2OH)2)2, и каждый из R2 и R4 означает атом водорода; либо R означает остаток CH, R2 и R3 являются одинаковыми и каждый означает радикал -СН2-NR5R6, -СН2-N (СН2ОН)2, -СН2-N(СН2-(CHOH)y-СН2OH)2, -СН2-N(CH-(СН2OН)2)2 или -СН2-N (СН2-CH(СН2OH)2)2, и каждый из R1 и R4 означает атом водорода; могут быть получены путем воздействия производного формулы (IV), где либо Re и Rh являются одинаковыми и каждый означает радикал -СН2Сl и каждый из Rf и Rg означает атом водорода; либо Re и Rg являются одинаковыми и каждый означает радикал -СН2Сl и каждый из Rf и Rh означает атом водорода; либо Rf и Rg являются одинаковыми и каждый означает радикал -СН2Сl и каждый из Re и Rh означает атом водорода; на амин формулы HNRcRd (III), в которой Re и Rd имеют вышеуказанные значения. Эту реакцию проводят в таких же условиях, что и таковые, указанные выше для реакции соединения формулы (V) с соединением формулы (III). Соединения формулы (I), в которых R означает атом азота, R1 означает радикал -NR5-СО-R6 и один из заместителей R3 или R4 означает атом водорода, а другой идентичен R1, и R2 означает атом водорода, могут быть получены путем воздействия производного формулы (VII)
в которой R5 имеет такие же значения, что и в формуле (I), и один из заместителей Rk или Rl означает атом водорода, а другой представляет собой радикал NHR5, где R5 имеет такие же значения, что и в формуле (I), на кислоту формулы НООС-R6 (VIII), в которой R6 имеет такие же значения, что и указанные в формуле (I), или реакционноспособное производное этой кислоты, и, в частности, галоидангидрид этой кислоты. Эту реакцию обычно проводят в присутствии конденсирующего средства, используемого в химии пептидов, такого как карбодиимид (например, N,N"-дициклогексилкарбодиимид) или N,N"-диимидазолкарбонил, в инертном растворителе, таком как простой эфир (например, тетрагидрофуран, диоксан), амид (диметилформамид) или хлорированный растворитель (например, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ), при температуре в диапазоне от 0oC до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси, в присутствии акцептора кислоты, такого как азотсодержащее органическое основание (например, триалкиламин, пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундец-7-ен или 1,5-диазабицикло [4.3.0]нон-5-ен), в растворителе, таком как указанный выше, или смеси этих растворителей, при температуре в диапазоне от 0oС до температуры кипения реакционной смеси. Когда используют хлорангидрид кислоты формулы (VIII), обычно работают в тетрагидрофуране, при температуре в диапазоне от oС до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси. Производные формулы (VII) имеются в продаже или могут быть получены, в частности, путем использования или адаптации способов, описанных в разделе "The Pyrazines" G.B. Barlin, глава 8, с.205-246, в книге "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", изд. A. Weissberger и E.C. Taylor, 1982 г., Interscience Publishers. Производные формулы НООС-R6 (VIII) имеются в продаже или могут быть получены, например, путем использования или адаптации способов, описанных в руководстве Губен-Вейл "Методы органической химик", том VIII, изд. Georg Thieme, Штутгарт (1952). Соединения формулы (I), в которых либо R означает остаток СН, R1 и R4 являются одинаковыми и каждый означает радикал -NR5-CO-R6; каждый из R2 и R3 означает атом водорода; либо R означает остаток СН, R1 и R3 являются одинаковыми и каждый означает радикал -NR5-CO-R6 и каждый из R2 и R4 означает атом водорода; либо R означает остаток СН, R2 и R3 являются одинаковыми и каждый означает радикал -NR5-CO-R6 и каждый из R1 и R4 означает атом водорода; могут быть получены путем воздействия производного формулы (IV), в которой либо Re и Rh являются одинаковыми и каждый означает радикал -NHR5 и каждый из Rf и Rg означает атом водорода; либо Re и Rg являются одинаковыми и каждый означает радикал -NHR5 и каждый из Rf и Rh означает атом водорода; либо Rf и Rg являются одинаковыми и каждый означает радикал -NНR5 и каждый из Re и Rh означает атом водорода; на производное формулы HOOC-R6 (VIII), где R6 имеет такие же значения, что и указанные в формуле (I), или реакционноспособное производное этой кислоты, такое как хлорангидрид. Эту реакцию проводят в тех же условиях, что и таковые, указанные выше для реакции соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII). Производные формулы (IV), в которой либо Re и Rh являются одинаковыми и каждый означает радикал -NHR5 и каждый из Rf и Rg означает атом водорода; либо Re и Rg являются одинаковыми и каждый означает радикал -NHR5 и каждый из Rf и Rg означает атом водорода; либо Rf и Rg являются одинаковыми и каждый означает радикал -NHR5 и каждый из Re и Rh означает атом водорода; могут быть получены путем использования или адаптации способов, описанных в разделе "Pyridine and its Derivatives Supplement (часть 3)" в книге "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", изд. A. Weissberger и Е.С. Taylor, 1974 г., с.41-256, Interscience Publishers. Соединения формулы (I), в которых R означает атом азота, R1 означает радикал -СН2-О-R6, где R6 означает радикал -алк-O-алк, и один из заместителей R3 или R4 означает атом водорода, а другой идентичен R1, и R2 означает атом водорода; могут быть получены путем воздействия производного формулы (IX)
в которой один из заместителей Rm или Rn означает радикал -СН2-ОН, а другой представляет собой атом водорода, на производное формулы Гал-алк-О-алк (X), где алк означает алкил и Гал означает атом галогена и предпочтительно атом хлора или брома. Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре 20oС. Производные формулы (IX) имеются в продаже или могут быть получены способами, описанными в разделе "The Pyrazines" G.B. Barlin, и книге "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", изд. A. Weissberger и Е.С. Taylor, 1982 г., Interscience Publishers. Производные Гал-алк-O-алк имеются в продаже или могут быть получены способами, описанными в руководстве Губен-Вейл "Методы органической химии", том V/4, изд. Georg Thieme, Штутгарт (1960). Соединения формулы (I), в которых либо R означает остаток СН, R1 и R4 являются одинаковыми и каждый означает радикал -СН2-O-R6, где R6 означает радикал -алк-О-алк, и каждый из R2 и R3 означает атом водорода; либо R означает остаток СН, R1 и R3 являются одинаковыми и каждый означает радикал -СН2-О-R6, где R6 означает радикал -алк-O-алк, и каждый из R2 и R4 означает атом водорода; либо R означает остаток СН, R2 и R3 являются одинаковыми и каждый означает радикал -СН2-O-R6, где R6 означает радикал -алк-O-алк, и каждый из R1 и R4, означает атом водорода; могут быть получены путем воздействия производного формулы (IV), где либо Re и Rh являются одинаковыми и каждый означает радикал -СН2ОН и каждый из Rf и Rg означает атом водорода; либо Re и Rg являются одинаковыми и каждый означает радикал -СН2ОН и каждый из Rf и Rh означает атом водорода; либо Rf и Rg являются одинаковыми и каждый означает радикал - СН2ОН и каждый из Re и Rh означает атом водорода; на производное формулы Гал-алк-O-алк (X), где алк означает алкил и Гал означает атом галогена и предпочтительно атом брома или хлора. Эту реакцию проводят в таких же условиях, что и таковые, указанные выше для реакции соединения формулы (IX) с соединением формулы (X). Производные формулы (IV), в которой либо Re и Rh являются одинаковыми и каждый означает радикал -СН2OH и каждый из Rf и Rg означает атом водорода; либо Re и Rg являются одинаковыми и каждый означает радикал -СН2ОН и каждый из Rf и Rh означает атом водорода; либо Rf и Rg являются одинаковыми и каждый означает радикал -СН2ОН и каждый из Re и Rh означает атом водорода; могут быть получены согласно способам, описанным Tsuda и др., Pharm. Bull., 1, 142 (1953); Momenteau и др., J, Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 61 (1985); Dawson и др., J. Med. Chem., 26, 1282 (1983); Mathes и др., Chem. Ber., 86, 584 (1953); Baker и др., J. Chem. Soc., 3594 (1958); Boekelheide и др., J. Am. Chem. Soc., 76, 1286 (1954). Различные стереоизомеры соединений формулы (I) получают из соответствующих стереоизомеров различных промежуточных продуктов. Специалисту известно, что для осуществления вышеуказанных способов согласно изобретению может оказаться необходимым введение защитных групп для гидроксильных функций, чтобы избежать вторичных реакций. Этими группами являются такие, которые могут быть удалены, не затрагивая остальной части молекулы. В качестве примеров защитных групп для гидроксильной функции можно назвать триалкилсилильные группы (например, триэтилсилил), бензил. Другие защитные группы, используемые в этих способах, также описаны W. Greene и др. , Protective Groups in Organic Synthesis, второе издание, 1991 г., изд. John Wiley and Sons, и P. J. Kocienski, Protecting groups, изд. Thieme Verlag (1994). Реакционные смеси, получаемые различными вышеуказанными способами, обрабатывают классическими физическими методами (как, например, выпаривание, экстракция, перегонка, хроматография, кристаллизация) или химическими методами (например, образование солей). В случае необходимости, соединения формулы (I) могут быть превращены в соли присоединения неорганической или органической кислоты путем воздействия такой кислоты в органическом растворителе, таком как спирт, кетон, простой эфир или хлорированный растворитель. Эти соли также составляют часть изобретения. В качестве примеров фармацевтически приемлемых солей можно назвать соли присоединения неорганических или органических кислот, такие как ацетат, пропионат, сукцинат, бензоат, фумарат, малеат, оксалат, метансульфонат, изоэтионат, теофиллинацетат, салицилат, метилен-бис-
-оксинафтоат, гидрохлорид, сульфат, нитрат и фосфат. Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Пример 1Раствор 392 мг 2,5-диметоксикарбонилпиразина и 485 мг трис(гидроксиметил)-аминометана в 3 см3 этанола нагревают при температуре, близкой к температуре кипения с обратным холодильником, в течение 90 минут. Реакционную смесь охлаждают до температуры 20oС, затем в течение двух минут добавляют 10 см2 этанола. Реакционную смесь перемешивают при температуре 20oС в течение 1 часа. Образовавшееся твердое вещество белого цвета отфильтровывают, промывают последовательно двукратно по 10 см3 кипящим этанолом и двукратно по 10 см3 диэтиловым эфиром. Таким образом получают 650 мг N, N"-бис[(трис(гидроксиметил)метил] пиразин-2,5-дикарбоксамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре выше 260oС. 1Н-ЯМР-спектр (250 МГц, гексадейтеродиметилсульфоксид)
в м. д. (миллионные доли): 3,76 (д, J=5,5 Гц, 12Н: 6 OСН2); 4,90 (т, J=5,5 Гц, 6Н: 6 ОН); 8,25 (с, 2Н: = СН в положении 3 и =СН в положении 6); 9,26 (с, 2Н: 2 CONH). 2,5-Диметоксикарбонилпиразин может быть получен согласно W.J. Schut, Н. I.Х. Маger и W. Berends, Rec. Trav. Chim. (Нидерланды), 80, 391 (1961). Пример 2Раствор 392 мг 2,5-диметоксикарбонилпиразина и 780 мг N-метилглюкамина в 5 см3 этанола нагревают при температуре, близкой к температуре кипения с обратным холодильником, в течение трех часов и реакционную смесь отфильтровывают в горячем состоянии. Твердое вещество белого цвета промывают двукратно по 10 см3 кипящим этанолом. Таким образом получают 1000 мг N-метил-N-[(2S, 3R, 4R, 5R)-2, 3, 4, 5-тетрагидроксигекс-1-ил) -N" -метил-N" - [(2S, 3R, 4R, 5R) -2, 3, 4, 5-тетрагидроксигекс-1-ил]пиразин-2,5-дикарбоксамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 152oС. 1H-ЯМР-спектр (400 МГц, гексадейтеродиметилсульфоксид, при температуре 130oС)
в м.д.: 3,14 (с, 6Н: 2NCH3); 3,45-4,28 (м, 16Н: 8 СНО, 2 СН2O и 2 СН2N); 8,78 (с, 2Н: =СН в положении 3 и =СН в положении 6). Пример 3Раствор 392 мг 2,5-диметоксикарбонилпиразина и 364 мг 2-аминопропан-1,3-диола в 5 см3 этанола нагревают при температуре, близкой к температуре кипения с обратным холодильником, в течение трех часов. Реакционную смесь отфильтровывают в горячем состоянии. Твердое вещество белого цвета промывают трехкратно по 10 см3 кипящим этанолом. Таким образом получают 530 мг N,N"-бис(1,3-дигидроксипроп-2-ил) пиразин-2,5-дикарбоксамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 218oС. 1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, гексадейтеродиметилсульфоксид)
в м.д.: 3,45-3,65 (м, 8Н: 4 СН2O); 4,02 (м, 2Н: 2 NCH); 4,85 (т, J=5,5 Гц, 4Н: 4 ОН); 8,48 (д, J=9 Гц, 2Н: 2 CONH); 9,25 (с, 2Н: =СН в положении 3 и =СН в положении 6). Пример 4Раствор 490 мг 2,5-диметоксикарбонилпиразина и 0,40 см3 3-аминопропан-1,2-диола в 5 см3 этанола нагревают при температуре, близкой к температуре кипения с обратным холодильником, в течение трех часов. Реакционную смесь отфильтровывают в горячем состоянии. Твердое вещество белого цвета промывают трехкратно по 15 см3 кипящим этанолом. Таким образом получают 416 мг N,N" -бис (2,3-дигидроксипроп-1-ил)пиразин-2,5-дикарбоксамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 234oС. 1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, гексадейтеродиметилсульфоксид)
в м.д.: 3,20-3,60 (м, 8Н: 2 ОСН2 и 2 NСН2); 3,68 (м, 2Н: 2 ОСН); 4,67 (т, J=5,5 Гц, 2Н: ОН в положении 2
и ОН в положении 5); 4,95 (д, J=5 Гц, 2Н: ОН в положении 2 и ОН в положении 5); 8,79 (т, J=5,5 Гц, 2Н: 2 CONH); 9,23 (с, 2Н: =СН в положении 3 и =СН в положении 6). Пример 5Раствор 500 мг 2,5-диметоксикарбонилпиразина и 0,48 см3 диэтаноламина в 3 см3 этанола нагревают при температуре, близкой к температуре кипения с обратным холодильником, в течение трех часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры 20oС, затем образовавшееся твердое вещество белого цвета отфильтровывают и промывают с помощью 2 см3 этанола. Таким образом получают 600 мг N, N, N", N"-тетракис (2-гидроксиэтил) пиразин-2,5-дикарбоксамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 143oС. 1Н-ЯМР-спектр (250 МГц, гексадейтеродиметилсульфоксид, при температуре 130oС)
в м.д.: 3,50-3,80 (м, 16Н: 4 NCH2СН2O); 4,32 (м, 4Н: 4 ОН); 8,76 (с, 2Н: =СН в положении 3 и =СН в положении 6). Пример 6Раствор 500 мг 2,5-диметоксикарбонилпиразина и 525 мг 2-амино-2-метилпропан-1,3-диола в 3 см3 этанола нагревают при температуре, близкой к температуре кипения с обратным холодильником, в течение 90 минут. Реакционную смесь отфильтровывают в горячем состоянии. Твердое вещество белого цвета промывают с помощью 5 см3 кипящего этанола. Таким образом получают 200 мг N, N"-бис(1,3-дигидрокси-2-метилпроп-2-ил) пиразин-2,5-дикарбоксамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 208oС. 1H-ЯМР-спектр (400 МГц, дейтерохлороформ)
в м.д.: 1,34 (с, 6Н: 2 СН3); 3,55 и 3,66 (2дд, J=11 и 5,5 Гц, 8Н: 4 ОСН2); 5,01 (т, J=5,5 Гц, 4Н: 4 ОН); 8,22 (с, 24: =СН в положении 3 и =СН в положении 6); 9,20 (с, 2Н: 2 CONH). Пример 7Раствор 500 мг 2,5-диметоксикарбонилпиразина и 525 мг 3-метиламинопропан-1,2-диола в 3 см3 этанола нагревают при температуре, близкой к температуре кипения с обратным холодильником, в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры 20oС, затем полученный раствор концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Остаток обрабатывают с помощью 5 см3 этанола. Суспензию доводят до температуры кипения с обратным холодильником и отфильтровывают в горячем состоянии. После охлаждения фильтрата, образовавшееся твердое вещество белого цвета отфильтровывают, затем промывают двукратно по 10 см3 этанолом. Таким образом получают 230 мг бис-{ N-[2(R, S)-3-дигидроксипроп-1-ил]-N-метил} пиразин-2,5-дикарбоксамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 158oС. 1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, гексадейтеродиметилсульфоксид, при температуре 120oС)
в м.д.: 3,12 (с, 6Н: 2 CONCH3); 3,30-3,65 (массив, 8Н: NСН2 в положении 2
-NСН2 в положении 5-ОСН2 в положении 2 и ОСН2 в положении 5); 3,82 (массив, 2Н: СН в положении 2 и СН в положении 5); 3,98 и 4,29 (2 массива, 2Н каждый: 4 ОН); 8,77 (с, 2H: =СН в положении 3 и =СН в положении 6). Пример 8Раствор 500 мг 2,5-диметоксикарбонилпиразина и 0,430 см3 2-метоксиэтиламина в 3 см3 этанола нагревают при температуре, близкой к температуре кипения с обратным холодильником, в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры 20oС, затем образовавшееся твердое вещество белого цвета отфильтровывают и промывают двукратно по 5 см3 этанолом. Таким образом получают 150 мг N,N"-бис(2-метоксиэтил) пиразин-2,5-дикарбоксамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 165oС. 1H-ЯМР-спектр (300 МГц, гексадейтеродиметилсульфоксид)
в м.д.: 3,29 (с, 6Н: 2 ОСН3); 3,51 (м, 8Н: 2 NСН2СН2О); 8,99 (м, 2Н: 2 CONH); 9,22 (с, 2Н: =СН в положении 3 и =СН в положении 6). Пример 9Раствор 500 мг 2,5-диметоксикарбонилпиразина и 0,720 см3 2-(2-амино-этокси) этанола в 3 см3 этанола нагревают при температуре, близкой к температуре кипения с обратным холодильником, в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры 20oС, затем образовавшееся твердое вещество белого цвета отфильтровывают и промывают двукратно по 5 см3 этанолом. Таким образом получают 150 мг N,N"-бис(2-гидроксиэтилоксиэтил) пиразин-2,5-дикарбоксамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 125oС. 1H-ЯМР-спектр (300 МГц, гексадейтеродиметилсульфоксид)
в м.д.: 3,35-3,65 (м, 16H: 2 NСН2СН2OСН2СН2O); 4,62 (т, J=5,5 Гц, 2Н: 2 ОН); 9,00 (т, J=6 Гц, 2H: 2NHCO); 9,20 (с, 2Н: =СН в положении 3 и =СН а положении 6). Пример 10Раствор 500 мг 2,6-диметоксикарбонилпиразина и 525 мг 2-амино-2-метилпропан-1,3-диола в 5 см3 этанола нагревают при температуре, близкой к температуре кипения с обратным холодильником, в течение трех часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры 20oС, затем образовавшееся твердое вещество белого цвета отфильтровывают и промывают двукратно по 5 см3 этанолом. Таким образом получают 260 мг N,N"-бис (1,3-дигидрокси-2-метилпроп-2-ил) пиразин-2,6-дикарбоксамида в виде твердого вещества белого цвета, платящегося при температуре 169oС. 1H-ЯMP-cпeктp (400 МГц, гексадейтеродиметилсульфоксид)
в м.д.: 1,34 (с, 6Н: 2 СН3); 3,61 и 3,69 (2 дд, J=11 и 5,5 Гц, 8Н: 4 СН2O); 4,88 (т, J= 5,5 Гц, 4Н: 4 ОН); 8,16 (с, 2Н: 2 CONH); 9,35 (с, 2Н:=СН в положении 3 к =СН в положении 5). 2,6-Диметоксикарбонилпиразин может быть получен как описано H.I.X. Маgеr и К. Berends, Rec. Trav. Chim. (Нидерланды), 77, 827 (1958). Пример 11К раствору 3,50 г 2-амино-2-метилпропан-1,3-диола в 100 см3 толуола добавляют 3,61 г дихлорангидрида пиридин-2,5-дикарбоновой кислоты, затем в течение 10 минут прикапывают 7 см3 триэтиламина. Реакционную смесь нагревают в течение 5 часов при температуре, близкой к температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до температуры 20oС, затем концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Маслянистый остаток (12 г) хроматографируют на колонке с диоксидом кремния (0,02-0,045 мм) диаметром 4 см, элюируя смесью хлороформа с метанолом и 20%-ным раствором гидроксида аммония в объемном соотношении 12:6:1. Содержащие продукт фракции (фракции 1-20) концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Остаток (4,6 г) хроматографируют на колонне с диоксидом кремния (0,02-0,045 мм) диаметром 4 см, элюируя смесью хлороформа с метанолом в объемном соотношении 9:1, собирая фракции по 100 см3. Фракции, содержащие продукт, концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Таким образом получают 1,4 г N,N"-бис (1,3-дигидрокси-2-метилпроп-2-ил)-пиридин-2,5-дикарбоксамида в виде светло-желтого масла (Rf= 0,15; тонкослойная хроматография на диоксиде кремния; элюирующее средство: дихлорметан/метанол в объемном соотношении 9:1). 1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, дейтерохлороформ)
в м.д.: 1,30 и 1,34 (2с, 3Н каждый: 2 СН3); 3,45-3,70 (м, 8Н: 4 СН2О); 4,75 и 5,00 (2т, J=5,5 Гц, 2Н каждый: 4 ОН); 7,73 (с, 1Н: CONH); 8,10 (д, J=8 Гц, 1Н: =СН в положении 3); 8,35 (дд, J=8 и 2 Гц, 1H: =CН в положении 4); 8,38 (с, 1Н: CONH); 8,95 (д, J = 2 Гц, 1Н: =СН в положении 6). Пример 12К раствору 3,07 г 2-аминопропан-1,3-диола в 100 см3 толуола добавляют 3,61 г дихлорангидрида пиридин-2,5-дикарбоновой кислоты, затем в течение 10 минут прикапывают 7 см3 триэтиламина. Реакционную смесь нагревают в течение 5 часов при температуре, близкой к температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до температуры 20oС, затем концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Маслянистый остаток (11,6 г) хроматографируют на колонке с диоксидом кремния (0,02-0,045 мм) диаметром 4 см, элюируя смесью хлороформа с метанолом и 20%-ным раствором гидроксида аммония в объемном соотношении 24:6:1 в случае 50 первых фракций и смесью хлороформа с метанолом и 20%-ным раствором гидроксида аммония в объемном соотношении 12:6:1 в случае последующих фракций. Содержащие продукт фракции (фракции 50-70) концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Таким образом получают 5,3 г N,N"-бис(1,3-дигидроксипроп-2-ил) пиридин-2,5-дикарбоксамида в виде твердого вещества кремово-желтого цвета (Rf=0,56; тонкослойная хроматография на диоксиде кремния; элюирующее средство: хлороформ/метанол/20%-ный раствор гидроксида аммония в объемном соотношении 12:6:1). 1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, гексадейтеродиметилсульфоксид)
в м.д.: 3,55 (м, 8Н: 4 СН2O); 4,00 (м, 2Н: 2 NCH); 4,45-5,05 (массив, 4Н: 4 ОН); 8,13 (д, J= 8 Гц, 1Н: =СН в положении 3); 8,35-8,50 (м, 3Н: 2 CONH и =СН а положении 4); 9,05 (уш.с, 1Н: =-СН в положении 6). Дихлорангидрит пиридин-2,5-дикарбоновой кислоты может быть получен согласно Н. Меуег и F. Statten, Mont. Chem., 34, 517 (1913). Пример 13К раствору 2 г 2-аминопропан-1,3-диола в 100 см3 толуола в течение 5 минут добавляют 2 г дихлорангидрида пиридин-2,6-дикарбоновой кислоты, затем в течение 10 минут прикапывают 4,6 см3 триэтиламина. Реакционную смесь нагревают в течение 5 часов при температуре, близкой к температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до температуры 20oС, затем концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Остаток растворяют в 100 см3 этанола и нерастворимую часть отфильтровывают. Твердое вещество (1,2 г) растворяют в 250 см3 дистиллированной воды и раствор лиофилизируют (при температуре от -36oС до +25oС в течение 16 часов при давлении 2,7 кПа). Таким образом получают 750 мг N,N"-бис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиридин-2,6-дикарбоксамида в виде твердого вещества кремового цвета (Rf= 0,76; тонкослойная хроматография на диоксиде кремния; элюирующее средство: хлороформ/метанол/20%-ный раствор гидроксида аммония в объемном соотношении 12:6:1). 1H-ЯМР-спектр (400 МГц, гексадейтеродиметилсульфоксид)
в м.д.: 3,63 (м, 8Н: 4 СН2О); 4,00 (м, 2Н: 2 NCH); 4,83 (м, 4Н: 4 ОН); 8,10-8,30 (м, 3Н: Н ароматические пиридина); 8,63 (д, J=8 Гц, 2Н: 2 CONH). Дихлорангидрид пиридин-2,6-дикарбоновой кислоты может быть получен согласно Н. Meyer, Mont. Chem., 24, 195 (1903). Пример 14К раствору 2,3 г 2-амино-2-метилпропан-1,3-диола в 100 см3 толуола в течение 5 минут добавляют 2 г дихлорангидрида пиридин-2,6-дикарбоновой кислоты, затем в течение 10 минут прикапывают 4,6 см2 триэтиламина. Реакционную смесь нагревают в течение 5 часов при температуре, близкой к температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до температуры 20oС. Образовавшееся маслянистое твердое вещество отделяют путем декантации, обрабатывают с помощью 100 см3 метанола и раствор концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Остаток порошкуют с 20 см3 этанола. Твердое вещество отфильтровывают, затем хроматографируют на колонке с диоксидом кремния (0,02-0,045 мм) диаметром 3 см, элюируя смесью хлороформа с метанолом в объемном соотношении 9:1. Содержащие продукт фракции концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Остаток порошкуют с 10 см3 смеси дихлорметана с метанолом в объемном соотношении 19: 1. Твердое вещество отфильтровывают и высушивают до постоянного веса при температуре 40oС. Таким образом получают 90 мг N, N"-бис (1,3-дигидрокси-2-метилпроп-2-ил) пиридин-2,6-дикарбоксамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 184oС. 1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, гексадейтеродиметилсульфоксид)
в м.д.: 1,34 (с, 6Н: 2 СН3); 3,60 (дд, J=11 и 6 Гц, 4Н: 4Н от 4 CH2O); 3,68 (дд, J=10 и 6 Гц, 4Н: 4 других Н от 4 CH2O); 4,92 (т, J=6 Гц, 4Н: 4 ОН); 8,20 (с, 3Н: Н ароматические пиридина); 8,24 (с, 2Н: 2 CONH). Пример 15К раствору 2 г 2-аминопропан-1,3-диола в 100 см3 толуола в течение 5 минут добавляют 2 г дихлорангидрида пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, затем в течение 10 минут прикапывают 4,6 см3 триэтиламина. Реакционную смесь нагревают в течение 5 часов при температуре, близкой к температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до температуры 20oС, затем концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния (0,02-0,045 мм) диаметром 3 см, элюируя смесью хлороформа с метанолом и 20%-ным раствором гидроксида аммония в объемном соотношении 12:6:1, затем с помощью метанола содержащие продукт фракции концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Остаток (1,48 г) порошкуют с 10 см3 этанола. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают с помощью 5 см3 этанола, высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Таким образом получают 240 мг N,N"бис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиридин-3,5-дикарбоксамида в виде твердого вещества кремового цвета, плавящегося при температуре 196oС. 1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, гексадейтеродиметилсульфоксид)
в м.д.: 3,55 (м, 8Н: 4 CH2О); 4,01 (м, 2Н: 2 NCH); 4,70 (т, J=5,5 Гц, 4Н: 4 ОН); 8,36 (д, J= 8 Гц, 2Н: 2 CONH); 8,63 (т, J=2 Гц, 1Н: =СН в положении 4); 9,11 (д, J=2 Гц, 2Н: =СН в положении 2 и CH в положении 6). Дихлорангидрид пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты может быть получен согласно Н. Meyer и Н. Tropsch, Mont. Chem., 35, 781 (1914). Пример 16К раствору 2,3 г 2-амино-2-метилпропан-1,3-диола в 100 см3 толуола в течение 5 минут добавляют 2 г дихлорангидрида пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, затем в течение 10 минут прикапывают 6,2 см3 триэтиламина. Реакционную смесь нагревают в течение 5 часов при температуре, близкой к температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до температуры 20oС, затем концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния (0,02-0,045 мм) диаметром 3 см, элюируя смесью хлороформа с метанолом и 20%-ным раствором гидроксида аммония в объемном соотношении 12:6:1. Содержащие продукт фракции концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Таким образом получают N, N"-бис(1,3-дигидрокси-2-метилпроп-2-ил)пиридин-3,5-дикарбоксамид. Пример 17
К раствору 1,80 г 2,5-диметилпиразина в 50 см3 тетрахлорида углерода добавляют 110 мг бензоилпероксида и 4,43 г N-хлорсукцинимида. Реакционную смесь нагревают в течение 24-х часов при температуре, близкой к температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до температуры 20oС, затем отфильтровывают. К полученному раствору добавляют раствор 3,42 г 2-аминопропан-1,3-диола в 60 см3 тетрахлорида углерода. Реакционную смесь нагревают при температуре, близкой к температуре кипения с обратным холодильником, в течение 4-х часов, затем концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Маслянистый остаток (7,0 г) хроматографируют на колонке с диоксидом кремния (0,02-0,045 мм) диаметром 3,5 см, элюируя смесью хлороформа с метанолом и 20%-ным раствором гидроксида аммония в объемном соотношении 24: 6:1 и собирая фракции по 100 см3. Фракции, содержащие продукт, концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Полученное оранжевое масло в количестве 1,0 г обрабатывают с помощью 15 см3 кипящего этанола. Смесь обрабатывают с помощью 500 мг животного угля и отфильтровывают в горячем состоянии. Фильтрат выдерживают в течение двух часов при температуре 20oС. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают двукратно по 2 см3 этанолом, затем высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Таким образом получают 260 мг N,N"-бис(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиразин-2,5-диметиламина в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 132oС. 1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, гексадейтеродиметилсульфоксид)
в м.д.: 2,56 (м, 2Н: 2 NCH); 3,20-3,50 (м, 8Н: 4 OCH2); 3,90 (с, 4Н: 2 ArCH2N); 4,48 (т, J=5 Гц, 4Н: 4 ОН); 8,62 (с, 2Н: =СН в положении 3 к =СН в положении 6). Пример 18К раствору 3,60 г 2,5-диметилпиразина в 100 см3 тетрахлорида углерода добавляют 220 мг бензоилпероксида и 8,86 г N-хлорсукцинимида. Реакционную смесь нагревают в течение 24-х часов при температуре, близкой к температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до температуры 20oС, затем отфильтровывают. К полученному раствору добавляют раствор 24,11 см3 диэтаноламина в 130 см3 тетрахлорида углерода. Реакционную смесь нагревают при температуре, близкой к температуре кипения с обратным холодильником, в течение 4-х часов, затем концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Маслянистый остаток (7,0 г) хроматографируют на колонке с диоксидом кремния (0,02-0,045 мм) диаметром 3,5 см, элюируя смесью хлороформа с метанолом и 20%-ным раствором гидроксида аммония в объемном соотношении 24:6:1 и собирая фракции по 200 см3. Фракции, содержащие продукт, концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Полученное коричневое масло в количестве 1,0 г обрабатывают с помощью 30 см3 этанола и 5 см3 2 н. раствора хлороводорода в диэтиловом эфире, затем с помощью 5 см3 диэтилового эфира. Смесь выдерживают в течение 1 часа при температуре 5oС. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают двукратно по 10 см3 диэтиловым эфиром. Твердое вещество перекристаллизовывают из 30 см3 этанола. Таким образом получают 400 мг N,N,N",N"-тетракис(2-гидроксиэтил) пиразин-2,5-диметиламина в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 185oС. 1H-ЯМР-спектр (400 МГц, гексадейтеродиметилсульфоксид с добавлением нескольких капель тетрадейтероуксусной кислоты)
в м.д.: 3,39 и 3,85 (соответственно, уш. т и т, J=5 Гц, 8Н каждый: 4 NCH2CH2O); 4,74 (с, 4Н: 2 ArCH2N); 8,97 (с, 2Н: = СН в положении 3 и =СН в положении 6). В случае спектра в гексадейтеродиметилсульфоксиде авторы наблюдали, кроме того: 5,20-5,60 (растянутый массив, 4Н: 4 ОН); 10,30-10,50 (массив, 2Н: 2 NН+Cl-). Пример 19К раствору 2,76 г 2,6-диметилпиразина в 60 см3 тетрахлорида углерода добавляют 50 мг бензоилпероксида и 6,81 г N-хлорсукцинимида. Реакционную смесь нагревают в течение 24-х часов при температуре, близкой к температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до температуры 20oС, затем отфильтровывают. К полученному раствору добавляют 100 см3 тетрахлорида углерода, затем раствор 9,30 г 2-аминопропан-1,3-диола в 50 см3 тетрахлорида углерода. Реакционную смесь нагревают при температуре, близкой к температуре кипения с обратным холодильником, в течение 6 часов, затем концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Маслянистый остаток (13 г) хроматографируют на колонке с диоксидом кремния (0,02-0,045 мм) диаметром 5 см, элюируя смесью хлороформа с метанолом и 20%-ным раствором гидроксида аммония в объемном соотношении 24:6:1 в случае шестидесяти первых фракций и смесью хлороформа с метанолом и 20%-ным раствором гидроксида аммония в объемном соотношении 12:6:1 в случае последующих фракций, собирая фракции по 100 см3. Фракции, содержащие продукт (фракции 61-75), концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Полученное оранжевое масло в количестве 4,7 г хроматографируют на колонке с диоксидом кремния (0,02-0,045 мм) диаметром 4 см, элюируя смесью хлороформа с метанолом и 20%-ным раствором гидроксида аммония в объемном соотношении 12: 6:1 и собирая фракции по 100 см3. Фракции, содержащие продукт, концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Остаток порошкуют последовательно с 10 см3 ацетона и диэтилового эфира. Остаточное твердое вещество растворяют в 10 см3 этанола. К полученному раствору прикапывают 30 см3 диизопропилового эфира, затем смесь выдерживают в течение 43 часов при температуре 20oС. Образовавшееся твердое вещество оранжевого цвета отфильтровывают, промывают трехкратно по 5 см3 смесью метанола с диизопропиловым эфиром в объемном соотношении 1:9, затем высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Таким образом получают 260 мг N, N"-бис(1,3-дигидроксипроп-2-ил) пиразин-2,5-диметиламина в виде твердого вещества оранжевого цвета, плавящегося при температуре 87oС. 1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, гексадейтеродиметилсульфоксид)
в м.д.: 2,58 (м, 2Н: 2 NCH); 3,30-3,50 (м, 8Н: 4 CH2О); 3,92 (с, 4Н: 2ArCH2N); 4,48 (массив, 4Н: 4 ОН); 8,58 (с, 2Н: =СН в положении 3 и =СН в положении 5). Пример 20Раствор 1,78 г 2,6-дихлорметилпиридина, 2,34 г 2-амино-2-метилпропан-1,3-диода и 2,8 см3 триэтиламина в 50 см3 этанола нагревают в течение 48 часов при температуре, близкой к температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до температуры 20oС, затем концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Маслянистый остаток (6 г) хроматографируют на колонке с диоксидом кремния (0,02-0,045 мм) диаметром 4 см, элюируя смесью хлороформа с метанолом и 20%-ным раствором гидроксида аммония в объемном соотношении 12:6:1. Фракции, содержащие продукт, концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Полученное бесцветное масло в количестве 0,7 г порошкуют последовательно с 10 см3 ацетона и диэтилового эфира. Остаточное твердое вещество растворяют в 50 см3 этанола. К полученному раствору прикапывают 30 см3 диизопропилового эфира, затем смесь выдерживают в течение 48 часов при температуре 20oС. Образовавшееся твердое вещество белого цвета отфильтровывают, промывают пятикратно по 5 см3 диэтиловым эфиром, затем высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Таким образом получают 440 мг N,N" -бис (1,3-дигидрокси-2-метилпроп-2-ил) пиридин-2,6-диметиламина в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 97oC. 1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, гексадейтеродиметилсульфоксид)
в м.д.: 0,94 (с, 6H: 2 CH3); 3,20-3,40 (с, 8Н: 4 CH2О); 3,76 (с, 4Н: 2 ArCH2N); 4,49 (массив, 4Н: 4 ОН); 7,28 (д, J=8 Гц, 2Н: =СН в положении 3 и =СН в положении 5); 7,67 (т, J=8 Гц, 1Н: =СН в положении 4). Пример 21Раствор 550 мг 2,6-бис(2",2"-диметил-1",3"-диоксолан-4"-илметилоксиметил) пиридина в 9 см3 1 н. соляной кислоты перемешивают в течение трех часов при температуре 20oС, затем концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Маслянистый остаток обрабатывают последовательно трехкратно по 30 см3 этанолом и 50 см3 диэтилового эфира и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Таким образом получают 480 мг 2,6-бис(2,3-дигидроксипроп-1-илоксиметил) пиридинийгидрохлорида в виде бесцветного масла. 1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, гексадейтеродиметилсульфоксид)
в м.д.: 3,39 (д, J= 6 Гц, 4Н: ОCH2 в положении 2 и ОCH2 в положении 6); 3,45-3,75 (2м, соответственно, 2Н и 4Н: СН в положении 2-СН в положении 6-CH2O в положении 2
и CH2О в положении 6); 4,83 (с, 4Н: 2 ArCH2О); 7,80 (д, J=8 Гц, 2Н: =СН в положении 3 и =СН в положении 5); 8,35 (т, J=8 Гц, 1Н: =СН в положении 4). 2,6-Бис(2", 2" -диметил-1", 3" -дисксолан-4" -илметилоксиметил) пиридин может быть получен следующим образом. К раствору 3,30 г (S)(+)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанола в 125 см3 o-ксилота добавляют 4,95 г гидроксида калия, затем реакционную смесь нагревают в течение 4-х часов при температуре 130oС. Реакционную смесь охлаждают до температуры 20oС, затем добавляют 2,20 т 2,6-бис(хлорметил) пиридина. Реакционную смесь нагревают в течение трех часов при температуре 130oС, после чего концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 60oС. Маслянистый остаток в количестве 6 г обрабатывают с помощью 150 см3 дистиллированной воды. Экстрагируют с помощью в целом 180 см3 диэтилового эфира. Объединенные органические фазы промывают с помощью в целом 180 см3 дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, затем концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 60oС. Маслянистый остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния (0,02-0,045 мм) диаметром 4 см, элюируя смесью дихлорметана с этилацетатом в объемном соотношении 4:1. Фракции, содержащие продукт, концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Таким образом получают 1 г 2,6-бис[2",2"-диметил-1",3"-диоксолан-4"-илметилоксиметил) пиридина. (S)(+)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-метанол может быть получен согласно Baer, J. Biol. Chem., 128, 463 (1939). 2,6-Бис(хлорметил) пиридин может быть получен согласно W. Baker, J. Chem. Soc., 3594 (1958). Пример 22Раствор 1,78 г 2,6-дихлорметилпиридина, 2,34 г 2-аминопропан-1,3-диола и 2,8 см3 триэтиламина в 50 см3 этанола нагревают в течение 9 часов при температуре, близкой к температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до температуры 20oС, затем концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Маслянистый остаток (4 г) хроматографируют на колонке с диоксидом кремния (0,02-0,045 мм) диаметром 4 см, элюируя смесью хлороформа с метанолом и 20%-ным раствором гидроксида аммония в объемном соотношении 12:6:1. Фракции, содержащие продукт, концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Полученное желтое масло в количестве 0,5 г растворяют в 15 см3 дистиллированной воды и раствор фильтруют. Фильтрат лиофилизируют (при температуре от -36oС до +25oС в течение 16 часов при давлении 2,7 кПа). Таким образом получают 120 мг N, N"-(1,3-дигидроксипроп-2-ил)пиридин-2,6-диметиламина в виде смолы. 1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, гексадейтеродиметилсульфоксид)
в м.д.: 2,62 (м, 2Н: 2 NCH); 3,38 и 3,45 (2 дд, J=11 и 6 Гц, 8Н: 4 CH2O); 3,89 (ограниченный АВ, 4Н: 2 ArCH2N); 4,30-4,70 (растянутый массив: 4 ОН); 7,31 (д, J=8 Гц, 2Н: =СН в положении 3 и =СН в положении 5); 7,71 (т, J=8 Гц, 1Н: =СН в положении 4). Пример 23Раствор 4,15 г 2,5-диаминопиридингидрохлорида и 12,82 см3 триэтиламина в 100 см3 тетрагидрофурана перемешивают в течение 30 минут при температуре 20oС. В течение 20 минут добавляют раствор 5,59 г 3-метоксипропаноилхлорида в 30 см3 тетрагидрофурана, после чего реакционную смесь перемешивают в течение 12 часов при температуре 20oС. Смесь концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Пастообразный остаток обрабатывают с помощью 100 см3 ацетона. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и промывают с помощью в целом 300 см3 ацетона. Фильтраты объединяют и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 50oС, получая 1,8 г коричневого масла, которое очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния (0,020-0,045 мм), элюируя смесью дихлорметана с метанолом в объемном соотношении 19:1 в случае 50 первых фракций и смесью дихлорметана с метанолом в объемном соотношении 9:1 в случае последующих фракций, собирая фракции по 60 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 50oС. Желтое масло растворяют в 25 см3 этанола. К этому раствору добавляют 100 см3 диизопропилового эфира и смесь перемешивают в течение 24-х часов при температуре 20oС. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, затем промывают с помощью в целом 30 см3 диизопропилового эфира, после чего высушивают до постоянного веса, получая 0,35 г 2,5-бис-N,N"-(3- метоксипроп-1-иламидо) пиридина в виде твердого вещества бежевого цвета, плавящегося при температуре 124oС. 1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, гексадейтеродиметилсульфоксид)
в м.д.: 2,57 и 2,62 (2т, J=6 Гц, 2Н каждый: COCH2); 3,24 и 3,26 (2с, 3Н каждый: ОCH3); 3,62 (м, 4Н: 2 ОCH2); 7,94 (дд, J=9 и 2,5 Гц, 1Н: Н4 пиридина); 8,03 (д, J=9 Гц, 1Н: Н3 пиридина); 8,56 (д, J=2,5 Гц, 1Н: Н6 пиридина); 10,09 и 10,41 (2с, 1Н каждый: CONН). Пример 24К раствору 7,1 г 2,6-дигидроксиметилпиридина в 100 см3 тетрагидрофурана добавляют последовательно 6,91 г карбоната калия и 8,75 г тетрабутиламмоний-гидросульфата. Реакционную смесь охлаждают на бане со льдом до температуры 20oС, затем добавляют 6,60 г гидроксида калия, поддерживая температуру реакционной смеси при 30oС. После перемешивания в течение 15 минут при этой температуре в течение приблизительно 15 минут добавляют раствор 4,73 см3 2-бромэтилметилового эфира в 10 см3 тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 часов при температуре 20oС, затем в течение 15 минут добавляют раствор 4,73 см3 2-бромэтилметилового эфира в 10 см3 тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 часов при температуре 20oС. Полученную суспензию белого цвета отфильтровывают. Твердое вещество промывают с помощью в целом 750 см3 тетрагидрофурана. Объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Полученное остаточное масло в количестве 18 г очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния (0,020-0,045 мм), элюируя смесью этилацетата с метанолом в объемном соотношении 9:1 и собирая фракции по 50 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 50oС. Полученное масло (1,6 г) растворяют в 12 см3 дистиллированной воды и раствор фильтруют. После лиофилизации получают 1,52 г 2,6-бис(2-метоксиэтилоксиметил) пиридина в виде подвижного желтого масла. 1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, гексадейтеродиметилсульфоксид)
в м.д.: 3,29 (с, 6Н: 2 ОCH3); 3,53 и 3,66 (2м, 4Н каждый: ОCH2CH2O); 4,57 (с, 4Н: 2 АrCH2O); 7,35 (д, J=8 Гц, 2Н: =СН в положении 3 и =СН в положении 5); 7,83 (т, J=8 Гц, 1Н: =СН в положении 4). Пример 25К раствору 5,40 г 2,5-диметилпиразина в 150 см3 тетрахлорида углерода добавляют 0,33 г бензоилпероксида и 13,30 г N-хлорсукцинимида. Реакционную смесь нагревают в течение 24-х часов при температуре, близкой к температуре кипения с обратным холодильником, затем реакционную смесь охлаждают до температуры 20oС и отфильтровывают. К полученному раствору добавляют раствор 7,32 г N-метилглюкамина в 60 см3 тетрахлорида углерода. Реакционную смесь нагревают в течение четырех часов при температуре, близкой к температуре кипения с обратным холодильником, затем концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Остаточное масло в количестве 10 г очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния (0,020-0,045 мм), элюируя смесью хлороформа с метанолом и 20%-ным раствором гидроксида аммония в объемном соотношении 24:6:1 в случае первых 13 фракций и смесью хлороформа с метанолом и 20%-ным раствором гидроксида аммония в объемном соотношении 12: 6: 2 в случае последующих фракций и собирая фракции по 100 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 50oС. Полученное желтое масло в количестве 1,3 г снова очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния (0,020-0,045 мм), элюируя смесью хлороформа с метанолом и 20%-ным раствором гидроксида аммония в объемном соотношении 24:6:1 и собирая фракции по 100 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 50oС. Полученное желтое масло (0,6 г) кристаллизуют из смеси метанола с метилэтилкетоном и ацетоном. Твердое вещество отфильтровывают, затем высушивают до постоянного веса, получая 0,10 г N-метил-N-[(2S, 3R, 4R, 5R) -2, 3, 4, 5-тетрагидроксигекс-1-ил]-N"-метил-N"-[(2S, 3R, 4R, 5R)-2, 3, 4, 5-тетрагидроксигекс-1-ил] пиразин-2,5-диметиламина в виде твердого вещества бежевого цвета. 1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, гексадейтеродиметилсульфоксид с добавлением нескольких капель тетрадейтероуксусной кислоты)
в м.д.: 2,42 (уш. с, 6Н: NCH3); 2,72 и 2,83 (2 дд, соответственно, J=13 и 8 Гц и J=13 и 4 Гц, 2Н каждый: NCH2); 3,40 и 3,59 (2 дд, соответственно, J=11 и 5,5 Гц и J=11 и 2,5 Гц, 2Н каждый: ОCH2 в положении 
); 3,40-3,55 (м, 4Н: СН в положении 
, и СН в положении 
); 3,67 (д, J=2,5 Гц, 2Н: СН в положении ); 3,88 (м, 2Н: СН в положении d); 3,99 (ограниченный АВ, 4Н: АrCH2N); 8,71 (с, 2Н: =СН). Пример 26К раствору 1,1 г 2,6-диаминопиридина в 20 см3 толуола добавляют 5 г хлорангидрида 2,2-бис(ацетоксиметил) пропановой кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 72-х часов при температуре 20oС. Полученную суспензию желтого цвета отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Остаточное масло (3,46 г) очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния (0,020-0,45 мм), элюируя смесью хлороформа с метанолом и 20%-ным раствором гидроксида аммония в объемном соотношении 12:6:1 и собирая фракции по 10 см3 фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40oС. Оранжевое масло обрабатывают с помощью 10 см3 дистиллированной воды и полученный раствор фильтруют. После лиофилизации получают 0,230 г 2,6-бис-N,N"-(1,3-дигидрокси-2-метилпроп-2-иламидо)пиридина в виде желтого масла. 1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, гексадейтеродиметилсульфоксид)
в м.д.: 1,04 (с, 6Н: 2 CH3); 3,59 (с, 8Н: 4 СН2O); 5,00-5,45 (массив, 4Н: 4 ОН); 7,78 (м, 3Н: Н ароматические пиридина); 9,89 (с, 2Н: 2 CONH). Хлорангидрид 2,2-бис (ацетоксиметил) пропионовой кислоты может быть получен согласно способу, описанному I. Henrik, J. Amer. Chem. Soc., 118, 6388-6395 (1996). Соединения формулы (I) обладают интересными фармакологическими свойствами. Они представляют собой вещества, понижающие содержание глюкозы в крови. Гипогликемизирующую активность соединений формулы (I) определяют по гипергликемической ответной реакции на введение глюкозы перорально мыши с нормальным содержанием глюкозы в крови, согласно следующему протоколу. Мышей Swiss albinos массой от 22 до 26 г выдерживают натощак в течение двух часов. По окончании этого периода определяют содержание глюкозы в крови и тотчас после вводят перорально дозу глюкозы (2 г/кг). Спустя тридцать минут еще раз определяют содержание глюкозы в крови. Мышей, которые дают ответную реакцию в виде содержания глюкозы в крови выше 170 мг/дл, отбирают и используют для определения гипогликемизирующей активности соединений согласно изобретению. Таким образом отобранных мышей распределяют по группам, включающим по крайней мере по 10 животных. Отдельные группы получают раствор 3-50 мг/кг испытуемого продукта в эксципиенте, таком как вода или смесь метилцеллюлозы, твина и воды, или одного эксципиента, один раз в день путем введения катетера в желудок. Обработка длится 4 дня. На четвертый день, после последней обработки, животным вводят дозу глюкозы (2 г/кг) и спустя 20-40 минут определяют содержание глюкозы в крови. Процент ингибирования гипергликемической ответной реакции на введение глюкозы рассчитывают по отношению к ответной реакции, определяемой в группе, обработанной эксципиентом. В этом тесте соединения согласно изобретению показывают процент ингибирования гликемии выше или равный 10%. Соединения общей формулы (I) согласно изобретению обладают слабой токсичностью. Их ЛД50 составляет величину выше 2000 мг/кг перорально в случае мыши. В терапии человека эти продукты пригодны для профилактики и лечения диабета и особенно диабета типа II (инсулиннезависимый диабет), диабета "тучных", диабета пятидесятилетних, метаплеторического диабета, старческого диабета и лабильного диабета. Их можно использовать в дополнение к инсулинотерапии при инсулинзависимом диабете, где они позволяют постепенно снижать дозу инсулина, при нестабильном диабете, инсулинорезистентном диабете, в дополнение к сульфамидным гипогликемизирующим средствам, когда они не вызывают достаточного снижения содержания глюкозы в крови. Эти продукты также могут быть использованы при осложнениях диабета, таких как гиперлипемии, нарушения липидного метаболизма, дислипемии, ожирение. Они также пригодны для профилактики и лечения атеросклерозных поражений и их осложнений (как коронопатии, инфаркт миокарда, кардиомиопатии, развитие этих трех осложнений до левожелудочковой недостаточности, различные артериопатии, артерииты нижних конечностей с прихрамыванием и развитие до язв и гангрены, васкулярная церебральная недостаточность и ее осложнения, импотенция васкулярного происхождения), диабетической ретинопатии и всех ее симптомов (повышение капиллярной проницаемости, расширение и тромбоз капилляров, микроаневризмы, артериовенозный шунт, расширение вен, пунктированные и макулярные кровотечения, экссудаты, макулярные отеки, проявления пролиферирующей ретинопатии: вновь образуемые сосуды в поврежденной ткани во время регенерации, рубцы пролиферирующего ретинита, геморрагии стекловидного тела, отслаивание сетчатки), диабетической катаракты, диабетической невропатии во всех ее различных формах (периферические полиневропатии и их симптомы, такие как парестезии, гиперестезии и боли, мононевропатии, радикулопатии, автономные невропатии, диабетические амиотрофии), симптомов диабетической ступни (язвы нижних конечностей и ступней), диабетической нефропатии в двух ее формах - диффузной и узелковой, атероматоза (повышение уровня липопротеинов высокой плотности [HDL] , благоприятствующее удалению холестерина из атероматозных бляшек; понижение уровня лилопротеинов низкой плотности [LDL], уменьшение соотношения LDL/HDL, ингибирование окисления LDL, уменьшение тромбоцитарной адгезивности), гиперлипемий и дислипемий (гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, нормализация доли жирных кислот, нормализация урикемии, нормализация апопротеинов А и В), катаракты, артериальной гипертензии и ее последствий. Лекарственное средство согласно изобретению представляет собой соединение согласно изобретению или комбинацию этих соединений, в индивидуальном виде или в виде композиции, в которой соединение согласно изобретению ассоциировано с любым другим фармацевтически приемлемым продуктом, который может быть инертным или физиологически активным. Лекарственные средства согласно изобретению можно применять перорально, парентерально, ректально или локально. В качестве твердых композиций для введения перорально могут быть использованы таблетки, пилюли, порошки (желатиновые капсулы, крахмальные облатки) или гранулы. В этих композициях действующее начало согласно изобретению смешано в токе аргона с одним или несколькими инертными разбавителями, такими как крахмал, целлюлоза, сахароза, лактоза или диоксид кремния. Эти композиции также могут содержать другие вещества, чем разбавители, например одну или несколько смазок, таких как стеарат магния или тальк, краситель, средство для покрытия защитной оболочкой (драже) или лак. В качестве жидких композиций для введения перорально можно использовать фармацевтически приемлемые растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, такие как вода, этанол, глицерин, растительные масла или парафиновое масло. Эти композиции могут включать другие вещества, чем разбавители, например смачиватели, подсластители, загустители, ароматизаторы или стабилизаторы. Стерильные композиции для введения перентерально предпочтительно могут представлять собой водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. В качестве растворителя или эксципиента можно использовать воду, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, в особенности оливковое масло, сложные органические эфиры для инъекций, как например этилолеат, или другие пригодные органические растворители. Эти композиции могут также содержать добавки, в частности смачиватели, изотонизирующие компоненты, эмульгаторы, диспергаторы и стабилизаторы. Стерилизацию можно осуществлять несколькими способами, например путем асептизирующей фильтрации, включая в композицию стерилизующие средства, путем облучения или путем нагревания. Их можно также приготовлять в виде твердых стерильных композиций, которые в момент употребления могут быть растворены в стерильной воде или любой другой стерильной среде для инъекции. Композиции для введения ректально представляют собой суппозитории или ректальные капсулы, которые содержат, кроме активного продукта, эксципиенты, такие как масло какао, полусинтетические глицериды или полиэтиленгликоли. Композиции для локального применения могут представлять собой, например, кремы, лосьоны, примочки для глаз, жидкости для полоскания полости рта и аппликации на десна, капли в нос или аэрозоли. Дозы зависят от искомого эффекта, продолжительности лечения и используемого пути введения; обычно они составляют 150-600 мг в день перорально для взрослого с разовыми дозами от 50 мг до 200 мг активного вещества. В общем, врач определяет соответствующую дозировку в зависимости от возраста, массы и всех других факторов, присущих излечиваемому субъекту. Следующие примеры иллюстрируют композиции согласно изобретению. Пример АОбычным способом приготовляют желатиновые капсулы с дозами по 50 мг активного продукта, имеющие следующий состав:
Активный продукт - 50 мг
Целлюлоза - 18 мг
Лактоза - 55 мг
Коллоидальный диоксид кремния - 1 мг
Натриевая соль карбоксиметилкрахмала - 10 мг
Тальк - 10 мг
Стеарат магния - 1 мг
Пример Б
Обычным способом приготовляют таблетки с дозами по 50 мг активного продукта, имеющие следующий состав:
Активный продукт - 50 мг
Лактоза - 104 мг
Целлюлоза - 40 мг
Поливидон - 10 мг
Натриевая соль карбоксиметилкрахмала - 22 мг
Тальк - 10 мг
Стеарат магния - 2 мг
Коллоидальный диоксид кремния - 2 мг
Смесь гидроксиметилцеллйлозы, глицерина, диоксида титана (72-3,5-24,5) до общей массы одной готовой таблетки в целлофановой упаковке - 245 мг
Пример В
Готовят раствор для инъекции, содержащий 50 мг активного продукта и имеющий следующий состав:
Активный продукт - 50 мг
Бензойная кислота - 80 мг
Бензиловый спирт - 0,06 мл
Бензоат натрия - 80 мг
95%-ный этанол - 0,4 мл
Гидроксид натрия - 24 мг
Пропиленгликоль - 1,6 мл
Вода до общего объема - 4 мл
Изобретение также относится к использованию соединений общей формулы (I) для получения фармацевтических композиций, пригодных для лечения или профилактики диабета и осложнений диабета.
Класс C07D241/24 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами
Класс C07D241/12 только с атомами водорода, углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца
Класс C07D213/82 в положении 3
Класс C07D213/38 только с водородом или углеводородными радикалами, связанными с замещающим атомом азота
Класс C07D213/75 амино- или иминогруппы, ацилированные карбоновой или угольной кислотами или их серо- или азотсодержащими аналогами, например карбаматы
Класс A61K31/4965 не конденсированные пиразины
Класс A61K31/44 не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их
Класс A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства
