производные бензофурилпирона, содержащие их лекарственные средства и фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Производное бензофурил--пирона, представленное следующей структурной формулой (I)



где R¹ представляет собой водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;

R² представляет собой водород, -CO-R⁵, (где R⁵ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, необязательно содержащую заместители, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, или гетероцикл) или -SO₂R⁶ (где R⁶ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенную галогеном, или арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода);

R³ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, алкинильную группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, аралкильную группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, или арилоксигруппу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода;

R⁴ является заместителем в С-4 положении, С-5 положении, С-6 положении или С-7 положении бензофуранового кольца и представляет собой:

R^4а, который представляет собой водород, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, гетероцикл, алкенильную группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, алкинильную группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, А=СН(СН₂)_n- (где А представляет собой алициклический гетероцикл, "= " представляет собой двойную связь и n представляет собой 0, 1 или 2), А=СН(СН₂)_mO- (где А представляет собой алициклический гетероцикл, "=" представляет собой двойную связь и m представляет собой 1, 2 или 3), A-SO₂-(СН₂)_m- (где А представляет собой алициклический гетероцикл и m представляет собой 1, 2 или 3), -OR⁷ (где R⁷ представляет собой водород, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, гетероцикл, или алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенную галогеном, или арилсульфонильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода), -O-CO-R⁸ (где R⁸ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, аралкильную группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода, или гетероцикл), -NR⁹R¹⁰ (где каждый из R⁹ и R¹⁰ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, аралкильную группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода, гетероцикл, фенильную группу, -SO₂-R¹¹ (где R¹¹ представляет собой необязательно замещенную галогеном алкильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, замещенную гетероциклом алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, гетероцикл или аралкильную группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода) или -CO-R¹² (где R¹² представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, аралкильную группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода, гетероцикл, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, замещенную гетероциклом алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, арилоксигруппу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, гетероарилоксигруппу или аралкилоксигруппу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода)), -CO-R¹³ (где R¹³ представляет собой водород, -ОН, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, гетероцикл, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, арилоксигруппу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, или аралкилоксигруппу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода), или -CO-NR¹⁴R¹⁵ (где каждый из R¹⁴ и R¹⁵ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, аралкильную группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода, гетероцикл или замещенную гетероциклом алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода);

R^4b, который представляет собой насыщенную или ненасыщенную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенную 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из галогенов, циклоалкильных групп, содержащих от 3 до 7 атомов углерода, фенила, нафтила, гетероциклов, -OR¹⁶ (где R¹⁶ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенильную группу, нафтильную группу, бензильную группу или гетероцикл), -O-CO-R¹⁶ (где R¹⁶ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенильную группу, нафтильную группу, бензильную группу или гетероцикл), -NR¹⁷R¹⁸ (где каждый из R¹⁷ и R¹⁸ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, гетероцикл, алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенилсульфонильную группу, -SO₂-Het (где Het представляет собой гетероцикл), аминосульфонильную группу, метиламиносульфонильную группу, диметиламиносульфонильную группу, диэтиламиносульфонильную группу или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, замещенную одной или двумя группами, выбранными из фенила, гетероциклов, фенокси, -O-Het (где Het представляет собой гетероцикл) и гидроксила, -NH-CO-R¹⁹ (где R¹⁹ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенильную группу, нафтильную группу, бензильную группу, гетероцикл, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или бензилоксигруппу), -CO-R²⁰ (где R²⁰ представляет собой водород, гетероцикл, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, феноксигруппу, бензилоксигруппу или -OR²¹ (где R²¹ представляет собой водород или гетероцикл)) и -CO-NR²²R²³ (где каждый из R²² и R²³ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, бензильную группу или гетероцикл); или

R^4c, который представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенную 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из галогенов, циклоалкильных групп, содержащих от 3 до 7 атомов углерода, фенила, нафтила, гетероциклов, -SH, -OR¹⁶ (где R¹⁶ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенильную группу, нафтильную группу, бензильную группу или гетероцикл), -O-CO-R¹⁶ (где R¹⁶ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенильную группу, нафтильную группу, бензильную группу или гетероцикл), -NR¹⁷R¹⁸ (где каждый из R¹⁷ и R¹⁸ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, гетероцикл, алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенилсульфонильную группу, -SO₂-Het (где Het представляет собой гетероцикл), аминосульфонильную группу, метиламиносульфонильную группу, диметиламиносульфонильную группу, диэтиламиносульфонильную группу или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, замещенную одной или двумя группами, выбранными из фенила, гетероциклов, фенокси, -O-Het (где Het представляет собой гетероцикл) и гидроксила, -NH-CO-R¹⁹ (где R¹⁹ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенильную группу, нафтильную группу, бензильную группу, гетероцикл, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или бензилокси группу), -CO-R²⁰ (где R²⁰ представляет собой водород, гетероцикл, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, феноксигруппу, бензилоксигруппу или -OR²¹ (где R²¹ представляет собой водород или гетероцикл)) и -CO-NR²²R²³ (где каждый из R²² и R²³ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, бензильную группу или гетероцикл); и

цифры, написанные курсивом, обозначают положения в бензофурановом кольце;

или его соль.

2. Производное бензофурил--пирона по п. 1, отличающееся тем, что R¹ представляет собой водород, метил, этил или изопропил; или его соль.

3. Производное бензофурил--пирона по п. 1, отличающееся тем, что R¹ представляет собой метил; или его соль.

4. Производное бензофурил--пирона по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что R⁵ представляет собой (1) алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенную 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, -OR⁸ (где R⁸ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, аралкильную группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода, или гетероцикл), -O-CO-R⁸ (где R⁸ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, аралкильную группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода, или гетероцикл), -NR⁹R¹⁰ (где каждый из R⁹ и R¹⁰ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, аралкильную группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода, гетероцикл, необязательно замещенную галогеном алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или арилсульфонильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода), -NH-CO-R²⁴ (где R²⁴ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, аралкильную группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода, гетероцикл, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или аралкоксигруппу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода), циклоалкильных групп, содержащих от 3 до 7 атомов углерода, арильных групп, содержащих от 6 до 10 атомов углерода, гетероциклов и -CO-R²⁵ (где R²⁵ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, гетероцикл, -OR⁸ (где R⁸ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, аралкильную группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода, или гетероцикл) или -NR²⁶R²⁷ (где каждый из R²⁶ и R²⁷ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, аралкильную группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода или гетероцикл)), (2) атом водорода, (3) циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, (4) арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, или (5) гетероцикл; или его соль.

5. Производное бензофурил--пирона по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что R⁵ представляет собой (1) алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, алкоксигрупп, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, фенокси, бензилокси, -O-CO-R²⁸ (где R²⁸ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенильную группу или гетероцикл), -NR²⁹R³⁰ (где каждый из R²⁹ и R³⁰ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, бензильную группу, гетероцикл или необязательно замещенную галогеном алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода), -NH-CO-R³¹ (где R³¹ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, гетероцикл, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или бензилоксигруппу), арильных групп, содержащих от 6 до 10 атомов углерода, гетероциклов и -CO-R³² (где R³² представляет собой водород, O-R³² (где R³² представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, бензильную группу или гетероцикл), -NR³³R³⁴ (где каждый из R³³ и R³⁴ независимо представляет собой водород, метил, этил, бензил или гетероцикл) или гетероцикл), (2) циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, (3) арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, или (4) гетероцикл; или его соль.

6. Производное бензофурил--пирона по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что R⁵ представляет собой (1) алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фенокси, -NR²⁹R³⁰ (где каждый из R²⁹ и R³⁰ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, бензильную группу, гетероцикл или необязательно замещенную галогеном алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода), -NH-CO-R³¹ (где R³¹ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, гетероцикл, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода или бензилоксигруппу), фенила и -CO-R³⁵ (где R³⁵ представляет собой -ОН, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, бензилоксигруппу, -NR³³R³⁴ (где каждый из R³³ и R³⁴ независимо представляет собой водород, метил, этил, бензил или гетероцикл) или гетероцикл), (2) арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, или (3) гетероцикл; или его соль.

7. Производное бензофурил--пирона по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что R⁵ представляет собой (1) алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фенокси, -NR³⁶R³⁷ (где каждый из R³⁶ и R³⁷ независимо представляет собой водород или метил), -NH-CO-R³⁸ (где R³⁸ представляет собой водород, метил, гетероцикл, трет.-бутокси или бензилокси), фенила и -CO-R³⁹ (где R³⁹ представляет собой гетероцикл), (2) фенильную группу или (3) гетероцикл; или его соль.

8. Производное бензофурил--пирона по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что R² представляет собой водород или -CO-R⁵; или его соль.

9. Производное бензофурил--пирона по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что R² представляет собой водород, ацетил, изобутирил, бензоил, 4-метоксибензоил, 2,4-диметоксибензоил, 4-гидроксиметилбензоил, 3-диметиламинобензоил, 4-ацетиламинобензоил, фенилацетил, 3-фенилпропионил, феноксиацетил, фуран-2-карбонил, пиридин-4-карбонил, пиридин-3-карбонил, пиридин-2-карбонил, 6-гидроксипиридин-3-карбонил, 2-аминоацетил, 2-(трет.-бутоксикарбониламино)ацетил, 2-(N-карбобензилокси-N-метиламино)ацетил, 1-карбобензилокси-2-пирролидон-5-карбонил, 2-пирролидон-5-карбонил, 3-ацетиламино-4-морфолинил-4-оксобутирил, трифторметансульфонил или метансульфонил; или его соль.

10. Производное бензофурил--пирона по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что R² представляет собой водород или ацетил; или его соль.

11. Производное бензофурил--пирона по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что R³ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, алкинильную группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, 2-циклоалкилметильную группу, содержащую от 4 до 8 атомов углерода, циклоалкилэтильную группу, содержащую от 5 до 9 атомов углерода, фенильную группу, бензильную группу, фенетильную группу, метокси группу или феноксигруппу; или его соль.

12. Производное бензофурил--пирона по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что R³ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, циклоалкилметильную группу, содержащую от 6 до 7 атомов углерода, 2-циклоалкилэтильную группу, содержащую от 7 до 8 атомов углерода, фенильную группу, бензильную группу, метоксигруппу или феноксигруппу; или его соль.

13. Производное бензофурил--пирона по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что R³ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода; или его соль.

14. Производное бензофурил--пирона по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что R³ представляет собой метил или этил; или его соль.

15. Производное бензофурил--пирона по любому из пп.1-14, отличающееся тем, что R^4c представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гетероциклов, -SH, -ОН, алкокси групп, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, ацилоксигрупп, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, -NR⁴⁰R⁴¹ (где каждый из R⁴⁰ и R⁴¹ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенную галогеном алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из фенила, гетероциклов, фенокси, -O-Het (где Het представляет собой гетероцикл) и гидроксила), -NH-CO-R⁴² (где R⁴² представляет собой водород, фенил, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода), -CO-R⁴³ (где R⁴³ представляет собой водород, гетероцикл, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или -OR²¹ (где R²¹ представляет собой водород или гетероцикл)) и -CO-NR⁴⁴R⁴⁵ (где каждый из R⁴⁴ и R⁴⁵ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или гетероцикл); или его соль.

16. Производное бензофурил--пирона по любому из пп.1-14, отличающееся тем, что R^4c представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, замещенную гетероциклом, -SH, бензоиламино, ациламиногруппой, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, или -NR⁴⁰R⁴¹ (где каждый из R⁴⁰ и R⁴¹ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенную галогеном алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из фенила, гетероциклов, фенокси, -O-Het (где Het представляет собой гетероцикл) и гидроксила); или его соль.

17. Производное бензофурил--пирона по любому из пп.1-14, отличающееся тем, что R^4c представляет собой (3,5-диоксо-2,4-тиазолидинил)метил, (3,5-диоксо-2,4-оксазолидинил)метил или (5-оксо-3-тиоксо-2,4-тиазолидинил)метил; или его соль.

18. Производное бензофурил--пирона по любому из пп.1-14, отличающееся тем, что R^4c представляет собой (3,5-диоксо-2,4-тиазолидинил)метил; или его соль.

19. Производное бензофурил--пирона по любому из пп.1-18, отличающееся тем, что R^4b представляет собой алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, циклоалкильных групп, содержащих от 3 до 7 атомов углерода, фенила, нафтила, гетероциклов, ацилоксигрупп, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, -СНО, -СO₂Н, алкоксикарбонильных групп, содержащих от 2 до 5 атомов углерода, -OR⁴⁶ (где R⁴⁶ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенильную группу, бензильную группу или гетероцикл) и -NR⁴⁷R⁴⁸ (где каждый из R⁴⁷ и R⁴⁸ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, алкоксикарбонильную группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, гетероцикл, алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенилсульфонильную группу, -SO₂-Het (где Het представляет собой гетероцикл), аминосульфонильную группу, метиламиносульфонильную группу, диметиламиносульфонильную группу, диэтиламиносульфонильную группу, ацильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, бензоильную группу, -CO-Het (где Het представляет собой гетероцикл), бензилоксикарбонильную группу или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, замещенную 1 или 2 группами, выбранными из фенила, гетероциклов, фенокси, -O-Het (где Het представляет собой гетероцикл) и гидроксила) или ненасыщенную алкоксигруппу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода; или его соль.

20. Производное бензофурил--пирона по любому из пп.1-18, отличающееся тем, что R^4b представляет собой метокси, 2-пропинилокси, 2,2-диметилпропокси, циклопентилметокси, 2-бромэтокси, бензилокси, хлорбензилокси, фторбензилокси, (трифторметил)бензилокси, дихлорбензилокси, диметилбензилокси, метоксибензилокси, сульфамоилбензилокси, (метилендиокси)бензилокси, карбоксибензилокси, (метоксикарбонил)бензилокси, н-бутоксибензилокси, аминобензилокси, (трет.-бутоксикарбониламино)бензилокси, 3-фенилпропокси, ди(метоксифенил)метокси, 1-метил-1-фенилэтокси, нафтилметокси, тиенилметокси, 2-(морфолинсульфонил)тиенилметокси, пиридилметокси, (2-метоксипиридил)метокси, 2-(пиридил)этокси, пиразинилметокси, пиримидинилметокси, оксазолилметокси, 4-фенилоксазолилметокси, имидазолилметокси, 3-тозил-5-метилимидазолилметокси, тиазолилметокси, 4-метилтиазолилметокси, 2-(морфолинсульфонил)тиазолилметокси, 2,4-дихлортиазолилметокси, 2-(5-тиазолил)этокси, 2-(4-метил-5-тиазолил)этокси, (3,5-диоксо-2,4-тиазолидинил)метокси, N-метилпиперидилметокси, (4-оксахроман-2-ил)метокси, (3,3-диметил-2,4-диоксоланил)метокси, метоксиметил, 2-(ацетилокси)этокси, бис(диметиламинометил)метокси, 4-(трет.-бутоксикарбониламино)бутокси, этоксикарбонилметокси, 2-(метоксикарбонил)этокси, 5-(этоксикарбонил)пентилокси или 2-(бензилокси)этокси; или его соль.

21. Производное бензофурил--пирона по любому из пп.1-18, отличающееся тем, что R^4b представляет собой метокси, 2-пропинилокси, бензилокси, хлорбензилокси, фторбензилокси, (трифторметил)бензилокси, дихлорбензилокси, диметилбензилокси, метоксибензилокси, сульфамоилбензилокси, (метилендиокси)бензилокси, карбоксибензилокси, (метоксикарбонил)бензилокси, н-бутоксибензилокси, аминобензилокси, (трет.-бутоксикарбониламино)бензилокси, тиенилметокси, 2-(морфолинсульфонил)тиенилметокси, пиридилметокси, (2-метоксипиридил)метокси, 2-(пиридил)этокси, пиразинилметокси, пиримидинилметокси, оксазолилметокси, 4-фенилоксазолилметокси, имидазолилметокси, 3-тозил-5-метилимидазолилметокси, тиазолилметокси, 4-метилтиазолилметокси, 2-(морфолинсульфонил)тиазолилметокси, 2,4-дихлортиазолилметокси, 2-(5-тиазолил)этокси, 2-(4-метил-5-тиазолил)этокси, (3,5-диоксо-2,4-тиазолидинил)метокси, N-метилпиперидилметокси или метоксиметил; или его соль.

22. Производное бензофурил--пирона по любому из пп.1-21, отличающееся тем, что R^4a представляет собой водород, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, гетероцикл, А=СН(СН₂)_n- (где А представляет собой алициклический гетероцикл, "=" представляет собой двойную связь и n представляет собой 0, 1 или 2), А=СН(СН₂)_mО- (где А представляет собой алициклический гетероцикл, "= " представляет собой двойную связь и m представляет собой 1, 2 или 3), A-SO₂(СН₂)_m- (где А представляет собой алициклический гетероцикл и m представляет собой 1, 2 или 3), -OR⁴⁹ (где R⁴⁹ представляет собой водород, гетероцикл, необязательно замещенную галогеном алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или фенилсульфонильную группу), -O-CO-R⁵⁰ (где R⁵⁰ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или фенил), -NR⁵¹R⁵² (где каждый из R⁵¹ и R⁵² независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенил, бензил, -S0₂-R⁵³ (где R⁵³ представляет собой фенил, нафтил, гетероцикл или алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, гетероциклов и фенила), или -CO-R⁵⁴ (где R⁵⁴ представляет собой водород, фенил, нафтил, гетероцикл, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, гетероарилоксигруппу, аралкилокси группу, содержащую от 7 до 11 атомов углерода, или алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, необязательно замещенную фенилом или гетероциклом)), -CO-R⁵⁵ (где R⁵⁵ представляет собой водород, -ОН, гетероцикл, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или феноксигруппу), или -CO-NR⁵⁶R⁵⁷ (где каждый из R⁵⁶ и R⁵⁷ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, фенильную группу, бензильную группу, фенетильную группу, гетероцикл или замещенную гетероциклом алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода); или его соль.

23. Производное бензофурил--пирона по любому из пп.1-21, отличающееся тем, что R^4a представляет собой водород, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, гетероцикл, А=СН(СН₂)_n- (где А представляет собой алициклический гетероцикл, "= " представляет собой двойную связь и n представляет собой 0, 1 или 2), А=СН(СН₂)_mО- (где А представляет собой алициклический гетероцикл, "= " представляет собой двойную связь и m представляет собой 1, 2 или 3), A-SO₂(СН₂)_m- (где А представляет собой алициклический гетероцикл и m представляет собой 1, 2 или 3), -OR⁵³ (где R⁵⁸ представляет собой водород, необязательно замещенную галогеном алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или фенилсульфонильную группу), -O-CO-R⁵⁹ (где R⁵⁹ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или фенил), -NR⁶⁰R⁶¹ (где каждый из R⁶⁰ и R⁶¹ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенил, бензил, -SO₂-R⁶² (где R⁶² представляет собой необязательно замещенную галогеном алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, замещенную гетероциклом алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, фенильную группу, гетероцикл, бензильную группу или фенетильную группу), или -СО-R⁶³ (где R⁶³ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенильную группу, аралкильную группу, содержащую от 7 до 9 атомов углерода, гетероцикл, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, замещенную гетероциклом алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, феноксигруппу, гетероарилоксигруппу или бензилоксигруппу)), -CO-R⁶⁴ (где R⁶⁴ представляет собой водород, -ОН или алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода), или -СО-NR⁶⁵R⁶⁶ (где каждый из R⁶⁵ и R⁶⁶ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, фенильную группу, бензильную группу, фенетильную группу, гетероцикл или замещенную гетероциклом алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода); или его соль.

24. Производное бензофурил--пирона по любому из пп.1-21, отличающееся тем, что R⁴⁸ представляет собой водород, нитро, циано, бром, тиазолил, фурил, тиенил, морфолинил, пиперазинил, гидроксил, метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси, фенилсульфонилокси, ацетилокси, бензоилокси, диметиламино, дибензиламино, фенилсульфониламино, диметилкарбамоил, N-метил-N-фенилкарбамоил, N-бензил-N-метилкарбамоил, циклогексилкарбамоил, фенилкарбамоил, имидазолилкарбамоил, бензимидазолилкарбамоил, тиазолилкарбамоил, бензотиазолилкарбамоил, изотиазолилкарбамоил, пиразолилкарбамоил, триазолилкарбамоил, пиридилкарбамоил, пиримидинилкарбамоил, пиразинилкарбамоил, изоксазолилкарбамоил, формил, карбоксил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил, ацетил, бензоил, 1,3,4-тригидроизохинолин-2-илкарбонил, (3,5-диоксо-2,4-тиазолидинилиден)метил, (3,5-диоксо-2,4-оксазолидинилиден)метил, (2,5-диоксоимидазолидин-4-илиден)метил, (5-оксо-3-тиоксо-2,4-тиазолидинилиден)метил, ((3,5-диоксо-2,4-тиазолидинил)сульфонил)метил, ((3,5-диоксо-2,4-оксазолидинил)сульфонил) метил, ((2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)сульфонил)метил, ((5-оксо-3-тиоксо-2,4-тиазолидинил) сульфонил) метил или -NR⁶⁷-CO-R⁶⁸ (где R⁶⁷ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, и R⁶⁸ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, фенильную группу, гетероцикл, аралкильную группу, содержащую от 7 до 9 атомов углерода, или алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода); или его соль.

25. Производное бензофурил--пирона по любому из пп.1-21, отличающееся тем, что R^4a представляет собой водород, нитро, циано, бром, тиенил, пиперазинил, гидроксил, трифторметансульфонилокси, фенилсульфонилокси, ацетилокси, диметиламино, дибензиламино, тиазолилкарбамоил, метоксикарбонил, изопропоксикарбонил, (3,5-диоксо-2,4-тиазолидинилиден) метил или -N(Me)-CO-R⁶⁹ (где R⁶⁹ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, фенильную группу, гетероцикл, бензильную группу или алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода); или его соль.

26. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении продуцирования TG, включающая терапевтически эффективную дозу производного бензофурил--пирона по любому из пп.1-25 или его соли и фармацевтически приемлемый носитель.

27. Усилитель липидного обмена, включающий в качестве активного ингредиента производное бензофурил--пирона по любому из пп.1-25 или его соль.

28. Ингибитор биосинтеза триглицеридов, включающий в качестве активного ингредиента производное бензофурил--пирона по любому из пп.1-25 или его соль.

29. Агент, снижающий содержание триглицеридов в крови, включающий в качестве активного ингредиента производное бензофурил--пирона по любому из пп. 1-25 или его соль.

30. Агент, повышающий содержание HDL, включающий в качестве активного ингредиента производное бензофурил--пирона по любому из пп.1-25 или его соль.

31. Агент для профилактики атеросклероза, включающий в качестве активного ингредиента производное бензофурил--пирона по любому из пп.1-25 или его соль.

32. Агент для лечения атеросклероза, включающий в качестве активного ингредиента производное бензофурил--пирона по любому из пп.1-25 или его соль.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новым производным бензофурил--пирона и лекарственным средствам, содержащим эти производные в качестве активных ингредиентов. Более конкретно, изобретение относится к новым производным бензофурил--пирона и к усилителям (энхансерам) липидного обмена, агентам для профилактики атеросклероза, агентам для лечения атеросклероза, ингибиторам биосинтеза триглицеридов, агентам, снижающим содержание триглицеридов в крови или агентам, повышающим содержание HDL (липопротеинов высокой плотности) в крови, содержащим эти производные в качестве активных ингредиентов.

Уровень техники

Содержащиеся в крови холестерин и триглицериды (TG), в целом, сами по себе не растворяются в крови и существуют в виде липопротеинов за счет связывания с аполипопротеинами. В организме биосинтез триглицеридов первоначально происходит в печени из ацетил-КоА, который получается из сахаров, в качестве исходного вещества, и т. д., при помощи 6 различных ферментов и одной группы ферментов (ацетил-КоА карбоксилазы, группы синтетаз жирных кислот, синтетазы жирного ацил-КоА, ацилтрансферазы глицерофосфорной кислоты, ацилтрансферазы лизофосфатидиловой кислоты, фосфатазы фосфатидиловой кислоты и ацилтрансферазы диацилглицерина), и они секретируются из печени в кровь в виде липопротеинов.

Состояние, при котором уровень содержания холестерина и/или триглицеридов в крови выше нормы, известно как гиперлипидемия. Состояния, называемые гиперлипидемией, подразделяются на 6 типов в зависимости от типа липопротеинов в крови в соответствии с классификацией Фредриксона (Fredrikson) (классификация WHO). Типы I, IV и V характеризуются увеличением содержания только триглицеридов, тип IIа - увеличением содержания холестерина и типы IIb и III - увеличением содержания и того, и другого ("Sogo Rinsho", 43, 871 (1994)). Это означает, что имеющиеся в настоящий момент лекарственные средства от гиперлипидемии (которые снижают содержание только холестерина или снижают содержание и холестерина, и триглицеридов) не всегда подходят для использования при всех видах гиперлипидемии. В частности, среди пациентов мужского пола с гиперлипидемией насчитывается от 40 до 50% случаев гиперлипидемии типа IV ("Rinsho to Kenkyu", 69, 318 (1992)). Большинство форм гиперлипидемии при вторичных симптомах, сопровождающих диабет, также относятся к типу IV ("Sogo Rinsho", 43, 878 (1994)).

Гипертриглицеридемия это состояние, при котором повышен уровень содержания триглицеридов в крови, и в последние несколько лет она привлекает внимание врачей-клиницистов и производителей фармацевтической продукции в качестве фактора риска развития атеросклероза и ишемической болезни.

Поскольку в области гиперлипидемии, которая включает и гипертриглицеридемию, внимание в основном было сосредоточено на одном холестерине, непосредственно вовлеченном в развитие атеросклероза, было разработано мало лекарственных средств с целью снижения содержания триглицеридов, и лечение гипертриглицеридемии ограничивалось использованием гиполипидемических лекарственных средств на основе клофибрата (clofibrate) или составов на основе никотиновой кислоты в качестве существующих гиполипидемических лекарственных средств. Так как эти препараты нужно использовать в больших дозах и они, как сообщалось, действуют на многих участках, вызывает беспокойство ряд связанных с ними побочных эффектов (The Lipid, 5, 65 to 72 (1994)). Следовательно, было бы весьма желательно найти новый тип лекарственных средств, который обладает эффектом снижения содержания триглицеридов в низких дозах, не вызывает побочных эффектов и имеет определенный механизм действия.

Гипертриглицеридемия возникает в результате разнообразных причин, включая генетические предпосылки и, как упоминалось выше, вторичные симптомы, сопровождающие диабет и т.д. ("Sogo Rinsho", 43, 878 (1994); более конкретно, к ее причинам относятся:

А. усиление синтеза (секреции) триглицеридов в печени, и

В. задержка разложения синтезированных триглицеридов (присутствующих в крови в виде липопротеинов) с участием липазы липопротеинов (LPL) ("Rinsho to Kenkyu", 69, 340 (1992)). В частности, в случае гипертриглицеридемии, сопровождающей диабет, А. считается причиной инсулино-независимого сахарного диабета (NIDDM), тогда как В. считается причиной инсулино-зависимого сахарного диабета (IDDM) ("Rinsho to Kenkyu", 69, 379 (1992)). Таким образом, считается, что механизмом действия терапевтических агентов для лечения гипертриглицеридемии является ингибирование синтеза (секреции) триглицеридов в печени и/или усиление разложения синтезированных триглицеридов (присутствующих в крови в виде липопротеинов) с участием липазы липопротеинов (LPL).

Из предшествующего уровня техники известны производные а-пирона с заместителем гетероароматического кольца в положении 6, см. например, WO 9635664, WO 9514013, WO 9514014, ЕР 588137, US 4668803, FR 2665445, японскую выложенную заявку SHO 49-5976, японскую выложенную заявку 8-503216, японскую выложенную заявку 9-505291, японскую выложенную заявку 9-505293, японскую выложенную заявку 9-505294, японскую выложенную заявку 9-505295, или, например. Tetrahedron Letters, 37, 6461 (1996), J. Chem. Research (S), 86 (1994), Chem. Pharm. Bull., 32, 1665 (1984), Chem. Ber., 100, 658 (1967) и J. Org. Chem., 54, 3985 (1989).

Однако в предшествующем уровне техники не было опубликовано ни одного объяснения или предположения, касающегося эффекта ингибирования биосинтеза триглицеридов, эффекта снижения содержания триглицеридов в крови или эффекта увеличения содержания HDL в крови, проявляющим любым из этих производных -пирона.

Среди публикаций предшествующего уровня техники, в WO 9635664 и ЕР 588137 описаны соединения такой структуры, в которой фенил является заместителем в С-3 положении кольца -пирона, но не описано и не предполагается использование алкильной группы вместо фенильной группы в качестве заместителя в С-3 положении кольца -пирона.

Аналогично, среди публикаций предшествующего уровня техники в US 4668803 описаны производные -пирона, в которых заместителем в С-3 положении является ацильная группа, содержащая от 2 до 11 атомов углерода, или фенильная группа, но не описано и не предполагается использование алкильной группы вместо ацильной группы, содержащей от 2 до 11 атомов углерода, или фенильной группы в качестве заместителя в С-3 положении кольца -пирона.

Также среди публикаций предшествующего уровня техники в FR 2665445 описаны производные -пирона, в которых заместителем в С-4 положении является группа -S(O)_n-R¹, где n равно 1 или 2 и R¹ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, бензильную группу или фенильную группу. Однако не описано и не предполагается использование ОН, OCOR или OSO₂R групп вместо -S(O))_n-R¹ в качестве заместителей в С-4 положении кольца -пирона.

Подобным образом, среди публикаций предшествующего уровня техники в Японской выложенной заявке 49-5976 описаны производные -пирона с водородом, низшей алкильной группой или фенилом в качестве заместителя в С-4 положении, но не описано и не предполагается использование ОН, OCOR или OSO₂R групп вместо водорода, низшей алкильной группы или фенила в качестве заместителей в С-4 положении кольца -пирона.

Подобным образом, среди публикаций предшествующего уровня техники в Сhem. Ber., 100, 658 (1967) описаны производные -пирона с водородом, метилом или этилом в качестве заместителя в С-4 положении, но не описано и не предполагается использование ОН, OCOR или OSO₂R групп вместо водорода, метила или этила в качестве заместителей в С-4 положении кольца -пирона.

Подобным образом, среди публикаций предшествующего уровня техники в J. Chem. Research (S), 86 (1994) описаны производные -пирона с SMe группой в качестве заместителя в С-4 положении, но не описано и не предполагается использование ОН, OCOR или OS0₂R групп вместо SMe группы в качестве заместителя в С-4 положении кольца -пирона.

В дополнение, среди публикаций предшествующего уровня техники в Tetrahedron Letters, 37, 6461 (1996), Chem. Pharm. Bull., 32, 1665 (1984) и J. Org. Chem., 54, 3985 (1989) описаны производные -пирона с пиридильной группой в качестве заместителя в С-6 положении, но не описано и не предполагается использование бензофурильной группы вместо пиридильной группы в качестве заместителя в С-6 положении кольца -пирона.

Сущность изобретения

Задачей настоящего изобретения является обеспечение производных бензофурил--пирона и, в особенности, новых производных бензофурил--пирона, содержащих бензофурильную группу в качестве заместителя в С-6 положении кольца -пирона.

Другой задачей изобретения является обеспечение усилителей (энхансеров) липидного обмена, агентов для профилактики атеросклероза, агентов для лечения атеросклероза и, в особенности, обеспечение получения ингибиторов биосинтеза триглицеридов, агентов, снижающих содержание триглицеридов в крови или агентов, повышающих содержание HDL в крови, содержащих в качестве активных ингредиентов новые производные бензофурил--пирона, содержащих бензофурильную группу в качестве заместителя в С-6 положении кольца -пирона.

Были проведены многочисленные исследования в свете приведенного выше предшествующего уровня техники, и в результате было обнаружено, что производные бензофурил--пирона и особенно производные бензофурил--пирона, содержащие бензофурильную группу в качестве заместителя в С-6 положении кольца -пирона обладают эффектом ингибирования биосинтеза триглицеридов, эффектом снижения содержания триглицеридов в крови и эффектом повышения содержания HDL в крови; настоящее изобретение стало достижением более глубокого исследования этой области.

Конкретно, настоящее изобретение обеспечивает получение производных бензофурил--пирона (и их солей), представленных следующей структурной формулой (I)



где R¹ представляет собой водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;

R² представляет собой водород, -CO-R⁵, (где R⁵ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, необязательно содержащую заместители, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, или гетероцикл) или -SO₂R⁶ (где R⁶ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенную галогеном, или арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода);

R³ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, алкинильную группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, аралкильную группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода, алкокси группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, или арилокси группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода;

R⁴ является заместителем в С-4 положении, С-5 положении, С-6 положении или С-7 положении бензофуранового кольца и представляет собой:

R^4а, который представляет собой водород, нитро группу, циано группу, атом галогена, гетероцикл, алкенильную группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, алкинильную группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, А=СН(СН₂)_n (где А представляет собой алициклический гетероцикл, "=" представляет собой двойную связь и n имеет значение 0, 1 или 2), А=СН(CH₂)_mO- (где А представляет собой алициклический гетероцикл, "=" представляет собой двойную связь и m имеет значение 1, 2 или 3), A-SO₂(СН₂)_m- (где А представляет собой алициклический гетероцикл и m представляет собой 1, 2 или 3), -OR⁷ (где R⁷ представляет собой водород, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, гетероцикл, алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенную галогеном, или арилсульфонильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода), -O-CO-R⁸ (где R⁸ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, аралкильную группу, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, или гетероцикл), -NR⁹R¹⁰ (где каждый из R⁹ и R¹⁰ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, аралкильную группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода, фенильную группу, гетероцикл, -SO₂-R¹¹ (где R¹¹ представляет собой необязательно замещенную галогеном алкильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, замещенную гетероциклом алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, гетероцикл или аралкильную группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода) или -CO-R¹² (где R¹² представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, аралкильную группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода, гетероцикл, алкокси группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, замещенную гетероциклом алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, арилокси группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, гетероарилокси группу или аралкилокси группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода)), -CO-R¹³ (где R¹³ представляет собой водород, -ОН, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, гетероцикл, алкокси группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, арилокси группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, или аралкилокси группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода), или -CO-NR¹⁴R¹⁵ (где каждый из R¹⁴ и R¹⁵ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, аралкильную группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода, гетероцикл или замещенную гетероциклом алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода);

R^4b, который представляет собой насыщенную или ненасыщенную алкокси группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенную 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из галогенов, циклоалкильных групп, содержащих от 3 до 7 атомов углерода, фенила, нафтила, гетероциклов, -OR¹⁶ (где R¹⁶ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенильную группу, нафтильную группу, бензильную группу или гетероцикл), -O-CO-R¹⁶ (где R¹⁶ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенильную группу, нафтильную группу, бензильную группу или гетероцикл), -NR¹⁷R¹⁸ (где каждый из R¹⁷ и R¹⁸ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, гетероцикл, алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенилсульфонильную группу, -SO₂-Het (где Het представляет собой гетероцикл), аминосульфонильную группу, метиламиносульфонильную группу, диметиламиносульфонильную группу, диэтиламиносульфонильную группу или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомовуглерода, замещенную одной или двумя группами, выбранными из фенила, гетероциклов, фенокси, O-Het (где Het представляет собой гетероцикл) и гидроксила, -NH-CO-R¹⁹ (где R¹⁹ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенильную группу, нафтильную группу, бензильную группу, гетероцикл, алкокси группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или бензилокси группу), -CO-R²⁰ (где R²⁰ представляет собой водород, гетероцикл, алкокси группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенокси группу, бензилокси группу или -OR²¹ (где R²¹ представляет собой водород или гетероцикл) ) и -CO-NR²²R²³ (где каждый из R²² и R²³ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, бензильную группу или гетероцикл); или

R^4c, который представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенную 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из галогенов, циклоалкильных групп, содержащих от 3 до 7 атомов углерода, фенила, нафтила, гетероциклов, -SH, -OR¹⁶ (где R¹⁶ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенильную группу, нафтильную группу, бензильную группу или гетероцикл), -O-CO-R¹⁶ (где R¹⁶ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенильную группу, нафтильную группу, бензильную группу или гетероцикл), -NR¹⁷R¹⁸ (где каждый из R¹⁷ и R¹⁸ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, гетероцикл, алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенилсульфонильную группу, -SO₂-Het (где Het представляет собой гетероцикл), аминосульфонильную группу, метиламиносульфонильную группу, диметиламиносульфонильную группу, диэтиламиносульфонильную группу или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, замещенную одной или двумя группами, выбранными из фенила, гетероциклов, фенокси, O-Het (где Het представляет собой гетероцикл) и гидроксила), -NH-CO-R¹⁹ (где R¹⁹ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенильную группу, нафтильную группу, бензильную группу, гетероцикл, алкокси группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или бензилокси группу), -CO-R²⁰ (где R²⁰ представляет собой водород, гетероцикл, алкокси группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода/ фенокси группу, бензилокси группу или -OR²¹ (где R²¹ представляет собой водород или гетероцикл)) и -CO-NR²²R²³ (где каждый из R²² и R²³ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, бензильную группу или гетероцикл); и

цифры, написанные курсивом, обозначают положения в бензофурановом кольце.

Настоящее изобретение, кроме этого, обеспечивает фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективную дозу производных бензофурил--пирона, представленных приведенной выше структурной формулой (I), или их солей вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.

Изобретение, помимо этого, обеспечивает усилители (энхансеры) липидного обмена, ингибиторы биосинтеза триглицеридов, агенты, снижающие содержание триглицеридов в крови, агенты, повышающие содержание HDL в крови, агенты для профилактики атеросклероза или агенты для лечения атеросклероза, содержащие в качестве активных ингредиентов производные бензофурил--пирона, представленные приведенной выше структурной формулой (I) или их соли.

Осуществление изобретения

Здесь приводится определение терминов, используемых в настоящем описании отдельно или в сочетании с другими терминами. Однако изобретение ни в коем случае не ограничивается конкретными примерами, перечисленными ниже.

"Алкил" обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил или 3-пентил.

"Алкенил" обозначает линейную или разветвленную алкенильную группу, такую как винил, 1-пропенил, изопропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пентенил или 2-пентенил.

"Алкинил" обозначает линейную или разветвленную алкинильную группу, такую как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 2-метил-3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил или 4-пентинил.

"Циклоалкил" обозначает циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

"Циклоалкильная группа, содержащая от 3 до 7 атомов углерода - алкильная группа, содержащая от 1 до 5 атомов углерода" является группой, включающей вышеупомянутую циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, и алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, в качестве примеров можно привести циклопропилметил, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклогексилметил, циклогексилэтил и циклогептилметил.

"Арил" обозначает ароматическое кольцо, содержащее от 6 до 10 атомов углерода, такое как фенил или нафтил.

"Гетероцикл" обозначает гетероцикл, содержащий в качестве составных частей кольца от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, и который может являться 5- или 6-членной гетероароматической группой, такой как имидазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пирролил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, тиенил, оксазолил или изоксазолил, или от 5- до 7-членной гетероалициклической группой, такой как тиазолидинил, оксазолидинил, имидазолидинил, пирролидинил, пиперидил, морфолинил, пиперазинил, гомопиперазинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, диоксоланил, диоксанил, оксазинил, тиазинил, диазинил или пиразолидинил; он также включает бициклические группы, конденсированные с бензолом, циклоалкильными группами, содержащими от 3 до 7 атомов углерода, и другими гетероароматическими или гетероалициклическими кольцами, причем гетероароматическое или гетероалициклическое кольцо также может быть необязательно замещено и, там, где это химически возможно, атом азота или атом серы могут быть в окисленной форме.

"Гетероарил" обозначает гетероароматическую группу из числа гетероциклов, перечисленных выше.

"Аралкил" обозначает группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода, включающую вышеупомянутую алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, и арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, в качестве примеров можно привести бензил, фенетил, фенилпропил, бензгидрил, тритил и нафтилметил.

"Алкокси" обозначает линейную или разветвленную алкокси группу, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, 3-пентилокси, 2,2-диметилпропокси, н-гексилокси, 4-метилпентилокси или 2-этилбутокси.

"Ненасыщенная алкокси" обозначает линейную или разветвленную ненасыщенную алкокси группу, такую как винилокси, аллилокси, 2-пропенилокси, 2-пропинилокси, 2-метил-2-пропенилокси, 1-бутенилокси, 2-бутенилокси, 3-бутенилокси, 2-бутинилокси, 2-пентенилокси, 3-гексенилокси, 5-гексенилокси или 5-гексинилокси.

"Арилокси" обозначает арилокси группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, такую как фенокси или нафтилокси.

"Аралкилокси" представляет собой группу, включающую вышеупомянутую алкокси группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, и арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, в качестве примеров можно привести бензилоки, фенетилокси, фенилпропокси, тритилокси и нафтилметилокси.

"Циклоалкилокси" обозначает циклоалкилокси группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, такую как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилоки или циклогептилокси.

"Ацил" обозначает линейную или разветвленную ацильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, такую как формил, ацетил, пропионил, н-бутирил, изобутирил, н-валерил, триметилацетил или 3,3,3-гриметилпропионил.

"Арилкарбонил" обозначает арилкарбонильную группу, содержащую от 7 до 11 атомов углерода, такую как бензоил или нафтилкарбонил.

"Алкилсульфонил" обозначает алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, такую как метансульфонил, этансульфонил или н-пропансульфонил.

"Арилсульфонил" обозначает арилсульфонильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, такую как фенилсульфонил или нафтилсульфонил.

Кольца "арила", "фенила", "нафтила" и "гетероцикла" могут быть замещены 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей, например, из -ОН, карбоксила, циано, фенила, гетероциклов, -SO₂NH₂, -SО₂H, алкилсульфамоильных групп, таких как метилсульфамоил, этилсульфамоил, диметилсульфамоил и т.д., фенилсульфамоил, бензилсульфамоил, морфолинсульфонил, алкилсульфонильных групп, таких как метансульфонил, этансульфонил, н-пропансульфонил и т.д., арилсульфонильных групп, таких как фенилсульфонил, нафталинсульфонил и т.д., амино, метилендиокси, алкокси групп, содержащих от 1 до 5 атомов углерода, таких как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, н-пентилокси и т.д., алкиламиногрупп, таких как метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, изобутиламино, трет-бутиламино и т.д., ациламино групп, таких как формамино, ацетиламино, пропиониламино, н-бутириламино и т.д., алкоксикарбониламино групп, таких как метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, н-пропоксикарбониламино, н-бутоксикарбониламино, трет-бутоксикарбониламино и т. д. , аралкилоксикарбониламино групп, таких как бензилоксикарбониламино, нафтилметилоксикарбониламино и т. д., алкилсульфониламино групп, таких как метансульфониламино, этансульфониламино, н-пропансульфониламино и т. д., арилсульфониламино групп, таких как фенилсульфониламино, нафталинсульфониламино и т.д., нитро, гидроксиметил, алкильных групп, содержащих от 1 до 5 атомов углерода, таких как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил и т.д., аралкильных групп, таких как бензил, фенетил, тритил, нафтилметил и т.д., аралкилокси групп, таких как бензилокси, фенетилокси, фенилпропокси, тритилокси, нафтилметилокси и т.д., ацильных групп, таких как формил, ацетил, пропионил, н-бутирил, изобутирил, н-валерил, триметилацетил, 3,3,3-триметилпропионил и т.д., алкоксикарбонильных групп, таких как метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.д., арилоксикарбонильных групп, таких как феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и т.д., аралкилоксикарбонильных групп, таких как бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, тритилоксикарбонил, нафтилметилоксикарбонил и т.д., карбамоил, алкилкарбамоильных групп, таких как метилкарбамоил, диметилкарбамоил, этилкарбамоил, диэтилкарбамоил, н-пропилкарбамоил, н-бутилкарбамоил и т.д., галогенированных метильных групп, таких как хлорметил, бромметил, трифторметил и т. д. , и атомов галогена, т.е. фтора, хлора, брома и иода; когда химически возможно, они могут быть замещены от 1 до 3 оксо-группами или тиооксо-группами.

В формуле (I), приведенной выше, R¹ представляет собой водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода. В качестве алкильных групп, содержащих от 1 до 5 атомов углерода могут быть приведены, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил и 3-пентил.

В качестве предпочтительных групп для R¹ могут быть приведены водород, метил, этил и изопропил, и метил может быть приведен в качестве особенно предпочтительной группы для R¹.

В формуле (I), приведенной выше, R² представляет собой водород, -CO-R⁵ (где R⁵ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, необязательно содержащую заместители, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода или гетероцикл), или -SO₂R⁶ (где R⁶ представляет собой необязательно замещенную галогеном алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, или арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода).

Когда R² представляет собой -CO-R⁵ и R⁵ группа это алкильная группа, содержащая от 1 до 5 атомов углерода, необязательно содержащая заместитель, алкильная группа, содержащая от 1 до 5 атомов углерода в качестве R⁵ может представлять собой, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 3-пентил и т.д., среди которых метил, этил и изопропил предпочтительны.

Необязательные заместители алкильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода в качестве R⁵, включают все известные специалистам в этой области заместители алкильных групп и, например, они включают атомы галогенов, -ОН, карбоксильные группы, формильные группы, ацильные группы, циано группы, нитро группы, амино группы, меркапто группы, сульфонатные группы, арильные группы, содержащие от 6 до 10 атомов углерода, гетероциклы, циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и их защищенные формы; в особенности, могут быть приведены -ОН; гидроксил, защищенный алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, арильной группой, содержащей от 6 до 10 атомов углерода, аралкильной группой, содержащей от 7 до 20 атомов углерода, гетероциклом, ацильной группой, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, арилкарбонильной группой, содержащей от 7 до 11 атомов углерода, или аралкилкарбонильной группой, содержащей от 8 до 21 атомов углерода; -O-CO-Het (где Het представляет собой гетероцикл); циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода; арильные группы, содержащие от 6 до 10 атомов углерода; гетероциклы; амино группы; амино группы, защищенные алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, аралкильной группой, содержащей от 7 до 20 атомов углерода, необязательно замещенной галогеном алкилсульфонильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, арилсульфонильной группой, содержащей от 6 до 10 атомов углерода, ацильной группой, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, арилкарбонильной группой, содержащей от 7 до 11 атомов углерода, аралкилкарбонильной группой, содержащей от 8 до 21 атомов углерода, алкоксикарбонильной группой, содержащей от 2 до 5 атомов углерода, аралкилоксикарбонильной группой, содержащей от 8 до 21 атомов углерода, или гетероциклом; -NH-CO-Het (где Het представляет собой гетероцикл); ацильные группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода; карбоксильные группы; алкоксикарбонильные группы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода; арилоксикарбонильные группы, содержащие от 7 до 11 атомов углерода; аралкилоксикарбонильные группы, содержащие от 8 до 21 атомов углерода; -CO-O-Het (где Het представляет собой гетероцикл); карбамоильные группы, алкилкарбамоильные группы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода; аралкилкарбамоильные группы, содержащие от 8 до 21 атомов углерода; -CO-NH-Het (где Het представляет собой гетероцикл); и -CO-Het (где Het представляет собой гетероцикл). В качестве предпочтительных заместителей среди перечисленных, могут быть приведены фенил, арилокси, амино, трет-бутоксикарбониламино, бензилоксикарбониламино, (бензилоксикарбониламино)метиламино, ацетиламино и морфолинилкарбонил.

Когда R² представляет собой -COR⁵ и R⁵ группа представляет собой циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, циклоалкильная группа, содержащая от 3 до 7 атомов углерода в качестве R⁵ может быть такой как, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д., среди которых циклогексил является предпочтительным.

Когда R² представляет собой -COR⁵ и R⁵ группа представляет собой арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, арильная группа, содержащая от 6 до 10 атомов углерода в качестве R⁵ может быть такой, как, например, фенил, нафтил и т.д., среди которых фенил является предпочтительным.

Когда R² представляет собой -COR⁵ и R⁵ группа представляет собой гетероцикл, гетероцикл в качестве R⁵ может быть таким как, например, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, пирролил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолидинил, оксазолидинил, имидазолидинил, пирролидинил, пиперидил, морфолинил, пиперазинил, тетра гидр офурил, тетрагидропиранил и т.д., среди которых пиридил/ пирролидинил и фурил являются предпочтительными.

В качестве предпочтительных групп для R⁵ могут быть приведены алкильные группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, необязательно содержащие заместители, среди которых могут быть приведены метил, метил или этил, замещенные фенилом, арилокси, амино, трет-бутоксикарбониламино, бензилоксикарбониламино, (бензилоксикарбонил)-N-метиламино, ацетиламино или морфолинилкарбонилом, и изопропил; арильные группы, содержащие от 6 до 10 атомов углерода, среди которых может быть приведен фенил; и гетероциклы, среди которых могут быть приведены пиридил, пирролидинил и фурил.

Когда R² представляет собой -SO₂R⁶ и R⁶ группа представляет собой необязательно замещенную галогеном алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенной галогеном алкильной группой, содержащей от 1 до 5 атомов углерода в качестве R⁶ могут быть, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, хлорметил, бромметил, трифторметил и т.д., среди которых метил и трифторметил являются предпочтительными.

Когда R² представляет собой -SO₂R⁶ и R⁶ представляет собой арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, арильная группа, содержащая от 6 до 10 атомов углерода в качестве R⁶ может быть такой, как, например, фенил, нафтил и т.д., среди которых фенил является предпочтительным.

В качестве предпочтительных групп для R⁶ могут быть приведены необязательно замещенные галогеном алкильные группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, и в качестве особенно предпочтительных групп в качестве R⁶ могут быть приведены метил и трифторметил.

В качестве предпочтительных групп для R² могут быть приведены водород, -COR⁷⁰ (где R⁷⁰ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, необязательно содержащую заместитель, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, или гетероцикл) и необязательно замещенную галогеном алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, и в качестве особенно предпочтительных групп для ² могут быть приведены водород, -COR⁷¹ (где R⁷¹ представляет собой метильную группу, метильную или этильную группу, замещенные фенилом, арилокси, амино, трет-бутоксикарбониламино, бензилоксикарбониламино, (бензилоксикарбонил)-N-метиламино, ацетиламино или морфолинилкарбонилом; изопропильную группу; фенильную группу; пиридильную группу; пирролидинильную группу; или фурильную группу), метансульфонил и трифторметансульфонил.

В формуле (I), приведенной выше, R³ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, алкинильную группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, аралкильную группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода, алкокси группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода или арилокси группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода.

Когда R³ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкильная группа, содержащая от 1 до 5 атомов углерода, может быть такой, как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и т.д., среди которых метил, этил, изопропил и н-пентил являются предпочтительными.

Когда R³ представляет собой алкенильную группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, алкенильная группа, содержащая от 2 до 5 атомов углерода может быть такой, как винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил и т.д., среди которых 2-бутенил является предпочтительным.

Когда R³ представляет собой алкинильную группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, алкинильная группа, содержащая от 2 до 5 атомов углерода, может быть такой, как этинил, 2-пропинил, 1-пропинил, изопропинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил и т.д., среди которых 2-бутинил является предпочтительным.

Когда R³ представляет собой циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, циклоалкильная группа, содержащая от 3 до 7 атомов углерода, может быть такой, как, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д., среди которых циклогексил является предпочтительным.

Когда R³ представляет собой циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, алкильная группа, содержащая от 1 до 5 атомов, углерода могут быть такими как, например, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил и т.д. , среди которых циклопентилметил является предпочтительным.

Когда R³ представляет собой арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, арильная группа, содержащая, от 6 до 10 атомов углерода может быть такой, как, например, фенил, нафтил и т.д., среди которых фенил является предпочтительным.

Когда R³ представляет собой аралкильную группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода, аралкильная группа, содержащая от 7 до 20 атомов углерода, может быть такой, как, например, бензил, фенетил, фенилпропил, бензгидрил, тритил, нафтилметил и т.д., среди которых бензил является предпочтительным.

Когда R³ представляет собой алкокси группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкокси группа, содержащая от 1 до 5 атомов углерода, может быть такой, как, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.д., среди которых метокси является предпочтительным.

Когда R³ представляет собой арилокси группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, арилокси группа, содержащая от 6 до 10 атомов углерода может быть такой, как, например, фенокси, нафтилокси и т.д., среди которых фенокси является предпочтительной.

В качестве предпочтительных групп для R³ могут быть приведены алкильные группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, алкенильные группы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода, циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, алкильные группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода и аралкильные группы, содержащие от 7 до 20 атомов углерода, и в качестве особенно предпочтительных групп для R³ могут быть приведены алкильные группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, среди которых метил, этил, изопропил и н-пентил являются предпочтительными; циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, алкильные группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, среди которых циклопентилметил является предпочтительным; и бензил.

В формуле (I), приведенной выше, R⁴ представляет собой заместитель в С-4 положении, С-5 положении. С-6 положении или С-7 положении бензофуранового кольца и представляет собой:

R^4a, который представляет собой водород, нитро группу, циано группу, атом галогена, гетероцикл, алкенильную группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, алкинильную группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, А=СН(СН₂)_n- (где А представляет собой алициклический гетероцикл, "=" представляет собой двойную связь и n имеет значения 0, 1 или 2), A=CH(CH₂)_mO- (где А представляет собой алициклический гетероцикл, "= " представляет собой двойную связь и m имеет значения 1, 2 или 3), A-SO₂(CH₂)_m- (где А представляет собой алициклический гетероцикл и m имеет значения 1, 2 или 3), -OR⁷ (где R⁷ представляет собой водород, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, гетероцикл или необязательно замещенную галогеном алкилсульфонильную группу, содержащую от до 4 атомов углерода, или арилсульфонильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода), -O-CO-R⁸ (где R⁸ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, аралкильную группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода или гетероцикл), -NR⁹R¹⁰ (где каждый из R⁹ и R¹⁰ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, аралкильную группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода, фенильную группу, гетероцикл, -SO₂-R¹¹ (где R¹¹ представляет собой необязательно замещенную галогеном алкильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, замещенную гетероциклом алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, гетероцикл или аралкильную группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода) или -CO-R¹² (где R¹² представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, аралкильную группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода, гетероцикл, алкокси группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, замещенную гетероциклом алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, арилокси группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, гетероарилокси группу или аралкилокси группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода)), -CO-R¹³ (где R¹³ представляет собой водород, -ОН, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, гетероцикл, алкокси группу содержащую от 1 до 4 атомов углерода, арилокси группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода или аралкилокси группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода) или -CO-NR¹⁴R¹⁵ (где каждый из R¹⁴ и R¹⁵ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, аралкильную группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода, гетероцикл или замещенную гетероциклом алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода);

R^4b, который представляет собой насыщенную или ненасыщенную алкокси группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 групп, выбранных из группы, состоящей из галогенов, циклоалкильных групп, содержащих от 3 до 7 атомов углерода, фенила, нафтила, гетероциклов, -OR¹⁶ (где R¹⁶ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенильную группу, нафтильную группу, бензильную группу или гетероцикл), -O-CO-R¹⁶ (где R¹⁶ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенильную группу, нафтильную группу, бензильную группу или гетероцикл), -NR¹⁷R¹⁸ (где каждый R¹⁷ и R¹⁸ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, гетероцикл, алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенилсульфонильную группу, -SO₂-Het (где Het представляет собой гетероцикл), аминосульфонильную группу, метиламиносульфонильную группу, диметиламиносульфонильную группу, диэтиламиносульфонильную группу, или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, замещенную 1 или 2 группами выбранными из фенила, гетероциклов, фенокси, -O-Het (где Het представляет собой гетероцикл) и гидроксила, -NH-CO-R¹⁹ (где R¹⁹ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенильную группа, нафтильную группу, бензильную группу, гетероцикл, алкокси группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода или бензилокси группу), -CO-R²⁰ (где R²⁰ представляет собой водород, гетероцикл, алкокси группу,

содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенокси группу, бензилокси группу или -OR²¹ (где R²¹ представляет собой водород или гетероцикл) ) и -CO-NR²²R²³ (где каждый R²² и R²³ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, бензильную группу или гетероцикл); или R^4c, который представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенную от 1 до 3 группами, выбранными из групп, состоящих из галогенов, циклоалкильных групп, содержащих от 3 до 7 атомов углерода, фенила, нафтила, гетероциклов, -SH, -OR¹⁶ (где R¹⁶ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенильную группу, нафтильную группу, бензильную группу или гетероцикл), -O-CO-R¹⁶ (где R¹⁶ представляет собой водород, алкильную группу содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенильную группу, нафтильную группу, бензильную группу или гетероцикл), -NR¹⁷R¹⁸ (где каждый R¹⁷ и R¹⁸ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, гетероцикл, алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенилсульфонильную группу, -SO₂-Het (где Het представляет собой гетероцикл), аминосульфонильную группу, метиламиносульфонильную группу, диметиламиносульфонильную группу, диэтиламиносульфонильную группу, или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода замещенную 1 или 2 группами, выбранными из фенила, гетероциклов, фенокси, -O-Het (где Het представляет собой гетероцикл) и гидроксила, -NH-CO-R¹⁹ (где R¹⁹ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенильную группу, нафтильную группу, бензильную группу, гетероцикл, алкокси группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода или бензилокси группу), -CO-R²⁰ (где R²⁰ представляет собой водород, гетероцикл, алкокси группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенокси группу, бензилокси группу или -OR²¹ (где R²³ представляет собой водород или гетероцикл) ) и -CO-NR²²R²³ (где каждый R²² и R²³ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, бензильную группу или гетероцикл).

Когда R⁴ представляет собой R^4a, в качестве характерных значений R^4a могут быть приведены, водород; нитро; циано; атомы галогена, таких как фтор, хлор, бром и иод; гетероциклы таких как имидазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, пирролил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолидинил, оксазолидинил, имидазолидинил, 6-оксо-4,5-бензо-1,3-оксазин-2-ил, 1-оксоизоиндолин-2-ил, пирролидинил, 2,5-диоксопирролидинил, пиперидил, 2,6-диоксопиперидил, 1-(4-бромбензоил)пиперидин-4-ил, морфолинил, пиперазинил, 2, 3-диоксопиперазинил, гомопиперазинил, тетрагидрофурил и тетрагидропиранил; алкенильные группы, такие как винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пентенил и 2-пентенил; алкинильные группы, такие как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 2-метил-3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил и 4-пентинил; арильные группы, такие как фенил и нафтил; гидроксил; циклоалкилокси группы, такие как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси; арилокси группы, такие как фенокси и нафтилокси; группы, которые представляют собой -O-Het (где Het представляет собой гетероцикл), такие как имидазолилокси, тиазолилокси, изотиазолилокси, пиразолилокси, триазолилокси, пирролилокси, пиридилокси, пиримидинилокси, пиразинилокси, фурилокси, тиенилокси, изоксазолилокси, тиазолидинилокси, оксазолидинилокси, имидазолидинилокси, пирролидинилокси, пиперидилокси, морфолинилокси, пиперазинилокси, тетрагидрофурилокси, тетрагидропиранилокси; необязательно замещенные галогеном алкилсульфонилокси группы, такие как метансульфонилокси, этансульфонилокси, п-пропансульфонилокси и трифторметансульфонилокси; арилсульфонилокси группы, такие как фенилсульфонилокси и нафталинсульфонилокси; ацилокси группы, такие как формилокси, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси и триметилацетилокси; арилкарбокси группы, такие как бензоилокси и нафтилкарбокси; аралкилкарбокси группы, такие как фенилацетилокси, 2-фенилпропионилокси, 3-фенилбутирилокси, дифенилацетилокси и нафтилацетилокси группы, представляющие собой -O-CO-Het (где Het представляет собой гетероцикл), такие как имидазолилкарбокси, тиазолилкарбокси, изотиазолилкарбокси, пиразолилкарбокси, триазолилкарбокси, пирролилкарбокси, пиридилкарбокси, пиримидинилкарбокси, пиразинилкарбокси, фурилкарбокси, тиенилкарбокси, изоксазолилкарбокси, тиазолидинилкарбокси, оксазолидинилкарбокси, имидазолидинилкарбокси, пирролидинилкарбокси, пиперидинилкарбокси, морфолинилкарбокси, пиперазинилкарбокси, тетрагидрофурилкарбокси и тетрагидропиранилкарбокси; амино; алкиламино группы, такие как метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, пропиламино, дипропиламино, изопропиламино, диизопропиламино и дибутиламино; аралкиламино группы, такие как бензиламино и дибензиламино; гетероциклзамещенные амино группы, такие как имидазолиламино, N-метил-N-имидазолиламино, тиазолиламино, N-метил-N-тиазолиламино, изотиазолиламино, пиразолиламино, триазолиламино, N-метил-N-триазолиламино, пирролиламино, пиридиламино, N-метил-N-пиридиламино, дипиридиламино, пиримидиниламино, пиразиниламино, фуриламино, тиениламино, изоксазолиламино, тиазолидиниламино, оксазолидиниламино, имидазолидиниламино, пирролидиниламино, N-метил-N-пирролидиниламино, пиперидиламино, морфолиниламино, N-метил-N-морфолиниламино, тетрагидрофуриламино и тетрагидропираниламино; необязательно замещенные галогеном алкилсульфониламино группы, такие как метансульфониламино, N-метил-N-метансульфониламино, этансульфониламино, н-пропансульфониламино и трифторметансульфониламино; арилсульфониламино группы, такие как фенилсульфониламино, N-метил-N-фенилсульфониламино, N-(4-хлорфенилсульфонил)-N-метиламино и нафталинсульфониламино; ациламино группы, такие как формиламино, ацетиламино, N-метил-N-ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, изобутириламино, N-метил-N-изобутириламино и триметилацетиламино; арилкарбониламино группы, такие как бензоиламино, N-метил-N-бензоиламино и нафтилкарбониламино; аралкилкарбониламино группы, такие как фенилацетиламино, N-метил-N-фенилацетиламино, 2-фенилпропиониламино, 3-фенилбутириламино, дифенилацетиламино и нафтилацетиламино; амино группы, замещенные группами, которые представляют собой -CO-Het (где Het представляет собой гетероцикл), такой как имидазолилкарбониламино; N-метил-N-имидазолилкарбониламино, тиазолилкарбониламино, N-метил-N-тиазолилкарбониламино, пиридилкарбониламино, N-метил-N-пиридилкарбониламино, пиримидинилкарбониламино, N-метил-N-пиримидинилкарбониламино, пиразинилкарбониламино, N-метил-N-пиразинилкарбониламино, фурилкарбониламино, тиенилкарбониламино, N-метил-N-тиенилкарбониламино, N-метил-N-оксазолилкарбониламино, N-метил-N-тетразолилкарбониламино, тиазолидинилкарбониламино, оксазолидинилкарбониламино, имидазолидинилкарбониламино, пирролидинилкарбониламино и пиперидинилкарбониламино; алкоксикарбониламино группы, такие как метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, н-пропоксикарбониламино, изопропоксикарбониламино, трет-бутоксикарбониламино и N-метил-N-(трет-бутоксикарбонил)амино; арилоксикарбониламино группы, такие как феноксикарбониламино и нафтилоксикарбониламино; аралкилоксикарбониламино группы, такие как бензилоксикарбониламино, фенетилоксикарбониламино, фенилпропоксикарбониламино, бензгидрилоксикарбониламино и нафтилметоксикарбониламино; формил; карбоксил; алкоксикарбонильные группы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил; арилоксикарбонильные группы, такие как феноксикарбонил и нафтилоксикарбонил; аралкилоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, фенилпропоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил и нафтилметоксикарбонил; ацильные группы, такие как ацетил, пропионил, бутирил и изобутирил; арилкарбонильные группы, такие как бензоил и нафтилкарбонил; группы, которые представляют собой -CO-Het (где Het представляет собой гетероцикл), такие как имидазолилкарбонил, тиазолилкарбонил, изотиазолилкарбонил, пиразолилкарбонил, триазолилкарбонил, пирролилкарбонил, пиридилкарбонил, пиримидинилкарбонил, пиразинилкарбонил, фурилкарбонил, тиенилкарбонил, изоксазолилкарбонил, тиазолидинилкарбонил, оксазолидинилкарбонил, имидазолидинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, пиперидилкарбонил, морфолинилкарбонил, пиперазинилкарбонил и 1,3,4-тригидроизохинон-2-илкарбонил; карбамоильные группы, такие как карбамоил, метилкарбамоил, диметилкарбамоил, этилкарбамоил, диэтилкарбамоил, пропилкарбамоил, дипропилкарбамоил, циклопропилкарбамоил, циклопентилкарбамоил, циклогексилкарбамоил, фенилкарбамоил, 4-бром-2-цианофенилкарбамоил, N-мeтил-N-фeнилкapбaмoил, бензилкарбамоил, N-бензил-N-метилкарбамоил, N-мeтил-N-фeнeтилкapбaмoил, дибензилкарбамоил, имидазолилкарбамоил, N-имидазолил-N-метилкарбамоил, N-бензимидазолил-N-метилкарбамоил, тиазолилкарбамоил, N-метил-N-тиазолилкарбамоил, бензотиазолилкарбамоил, N-бензотиазолил-N-метилкарбамоил, изотиазолилкарбамоил, оксазолилкарбамоил, N-метил-N-оксазолилкарбамоил, бензоксазолилкарбамоил, N-бензоксазолил-N-метилкарбамоил, пиразолилкарбамоил, триазолилкарбамоил, пирролилкарбамоил, пиридилкарбамоил, N-метил-N-пиридилкарбамоил, N-метил-N-(пиридилметил)карбамоил, пиримидинилкарбамоил, пиразинилкарбамоил, фурилкарбамоил, тиенилкарбамоил, изоксазолилкарбамоил, тиазолидинилкарбамоил, оксазолидинилкарбамоил, имидазолидинилкарбамоил, пирролидинилкарбамоил, пиперидилкарбамоил, тетрагидрофурилкарбамоил и тетрагидропиранилкарбамоил; группы, которые представляют собой А=СН(СН₂)_n- (где А представляет собой алициклический гетероцикл, "= " представляет собой двойную связь и n имеет значение 0, 1, или 2), такие как (3,5-диоксо-2,4-тиазолидинилиден)метил, (3,5-диоксо-2,4-оксазолидинилиден)метил, (2,5-диоксоимидазолидин-4-илиден)метил, (5-оксо-3-тиоксо-2,4-тиазолидинилиден)метил, (2,4,6-триоксо-3,5-диазапергидроинилиден)метил и (3,5-диметил-2,4,6-триоксо-3,5-диазапергидроинилиден)метил; группы, которые представляют собой А=СН(СН₂)_mO- (где А представляет собой алициклический гетероцикл, "=" представляет собой двойную связь и m имеет значение 1, 2, или 3), такие как 2-(3,5-диоксо-2,4-тиазолидинилиден) этокси, 2-(3,5-диоксо-2,4-оксазолидинилиден)этокси, 2-(2,5-диоксоимидазолидин-4-илиден)этокси, 2-(5-оксо-3-тиоксо-2,4-тиазолидинилиден)этокси, 2-(2,4,6-триоксо-3,5-диазапергидроинилиден)этокси и 2-(3,5-диметил-2,4,6-триоксо-3,5-диазапергидроинилиден)этокси; и группы, которые представляют собой А-SО₂(СН₂)_m- (где А представляет собой алициклический гетероцикл и m имеет значение 1, 2, или 3), такие как (3,5-диоксо-2,4-тиазолидинил) сульфонилметил, (3,5-диоксо-2, 4-оксазолидинил)сульфонилметил, (2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)сульфонилметил, и (5-оксо-3-тиоксо-2,4-тиазолидинил)сульфонилметил.

В качестве предпочтительных групп для R^4a могут быть особенно упомянуты, например, водород, нитро, циано, бром, имидазолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, фурил, тиенил, морфолинил, пиперазинил, гидроксил, пирролидинилокси, пиперидилокси, метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси, фенилсульфонилокси, ацетилокси, бензоилокси, имидазолилкарбокси, тиазолилкарбокси, пиридилкарбокси, пиримидинилкарбокси, пиразинилкарбокси, диметиламино, этиламино, диэтиламино, дибензиламино, имидазолиламино, тиазолиламино, пиридиламино, пиримидиниламино, N-метил-N-метансульфониламино, фенилсульфониламино, N-метил-N-фенилсульфониламино, N-метил-N-ацетиламино, N-метил-N-изобутириламино, N-метил-N-бензоиламино, N-метил-N-фенилацетиламино, N-метил-N-тиенилкарбониламино, N-метил-N-тиазолилкарбониламино, N-метил-N-тиенилкарбониламино, N-метил-N-оксазолилкарбониламино, N-метил-N-тетразолилкарбониламино, N-метил-N-пиридилкарбониламино, N-метил-N-пиразинилкарбониламино, N-метил-N-пиримидинилкарбониламино, N-метил-N-(трет-бутоксикарбонил)амино, диметилкарбамоил, циклогексилкарбамоил, фенилкарбамоил, N-метил-N-фенилкарбамоил, N-бензил-N-метилкарбамоил, имидазолилкарбамоил, бензимидазолилкарбамоил, тиазолилкарбамоил, N-метил-N-тиазолилкарбамоил, бензотиазолилкарбамоил, изотиазолилкарбамоил, пиразолилкарбамоил, триазолилкарбамоил, пирролилкарбамоил, пиридилкарбамоил, N-метил-N-пиридилкарбамоил, пиримидинилкарбамоил, пиразинилкарбамоил, изоксазолилкарбамоил, пиперидилкарбамоил, 1,3,4-тригидроизохинолин-2-илкарбонил, формил, карбоксил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, ацетил, бензоил, (3,5-диоксо-2,4-тиазолидинилиден)метил, (3,5-диоксо-2,4-оксазолидинилиден)метил, (2,5-диоксоимидазолидин-4-илиден)метил, (5-оксо-3-тиоксо-2,4-тиазолидинилиден)метил, 2-(3,5-диоксо-2,4-тиазолидинилиден)этокси, 2-(3,5-диоксо-2,4-оксазолидинилиден)этокси, 2-(2,5-диоксоимидазолидин-4-илиден)этокси, 2-(5-оксо-3-тиоксо-2,4-тиазолидинилиден)этокси, (3,5-диоксо-2,4-тиазолидинилиден)сульфонилметил, (3,5-диоксо-2,4-оксазолидинил)сульфонилметил, (2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)сульфонилметил и (5-оксо-3-тиоксо-2,4-тиазолидинил)сульфонилметил. В качестве особенно предпочтительных групп для R^4a могут быть особенно отмечены, например, водород, нитро, циано, бром, тиенил, пиперазинил, трифторметансульфонилокси, фенилсульфонилокси, ацетилокси, диметиламино, дибензиламино, N-метил-N-метансульфониламино, N-метил-N-фенилсульфониламино, N-метил-N-ацетиламино, N-метил-N-изобутириламино, N-метил-N-бензоиламино, N-метил-N-фенилацетиламино, N-метил-N-тиенилкарбониламино, N-метил-N-оксазолилкарбониламино, N-метил-N-тиазолилкарбониламино, N-метил-N-пиридилкарбониламино, тиазолилкарбамоил, бензотиазолилкарбамоил, бензимидазолилкарбамоил, N-метил-N-фенилкарбамоил, 1,3,4-тригидроизохинолин-2-илкарбонил, метоксикарбонил, изопропоксикарбонил, и (3,5-диоксо-2,4-тиазолидинилиден)метил.

Когда R⁴ представляет собой R^4b, могут быть приведены в качестве характерных примеров заместителей алкокси групп, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, в качестве R^4b, например, атомы галогена, такие как

фтор, хлор, бром и иод; циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил; арильные группы, содержащие от 6 до 10 атомов углерода, такие как фенил, аминофенил и нафтил; гетероциклы такие как имидазолил, N-тозилимидазолил, тиазолил, 2-(морфолинсульфонил)тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пирролил, пиридил, 2-метоксипиридил, 5-гидроксипиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, тиенил, 2-(морфолинсульфонил)тиенил, оксазолил, 2-фенилоксазолил, изоксазолил, тиазолидинил, оксазолидинил, имидазолидинил, пирролидинил, пиперидил, морфолинил, пиперазинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил и диоксоланил; -ОН; алкокси группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода такие как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, 3-пентилокси, 2, 2-диметилпропокси, п-гексилокси, 4-метилпентилокси и 2-этилбутокси; арилокси группы, содержащие от 6 до 10 атомов углерода, такие как фенокси и нафтилокси; бензилокси; группы, которые представляют собой -O-Het (где Het представляет собой гетероцикл), такие как пиридилокси и пиперидилокси; ацилокси группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, такие как формилокси, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси и триметилацетилокси; арилкарбокси группы, содержащие от 7 до 11 атомов углерода, такие как бензоилокси и нафтилкарбокси; фенилацетилокси; группы, которые представляют собой -O-CO-Het (где Het представляет собой гетероцикл), такие как имидазолилкарбокси, тиазолилкарбокси, изотиазолилкарбокси, пиразолилкарбокси, триазолилкарбокси, пирролилкарбокси, пиридилкарбокси, пиримидинилкарбокси, пиразинилкарбокси, фурилкарбокси, тиенилкарбокси, изоксазолилкарбокси, тиазолидинилкарбокси, оксазолидинилкарбокси, имидазолидинилкарбокси, пирролидинилкарбокси, пиперидилкарбокси, морфолинилкарбокси, пиперазинилкарбокси, тетрагидрофурилкарбокси и тетрагидропиранилкарбокси;

амино; монозамещенные или дизамещенные амино группы, такие как метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, пропиламино, дипропиламино, изопропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, бензиламино, дибензиламино, 2-гидрокси-2-фенетиламино, 2-гидрокси-3-феноксипропиламино, имидазолиламино, тиазолиламино, изотиазолиламино, пиразолиламино, триазолиламино, пирролиламино, пиридиламино, дипиридиламино, пиримидиниламино, пиразиниламино, фуриламино, тиениламино, изоксазолиламино, тиазолидиниламино, оксазолидиниламино, имидазолидиниламино, пирролидиниламино, пиперидиламино, тетрагидрофуриламино и тетрагидропираниламино; необязательно замещенные галогеном алкилсульфониламино группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метансульфониламино, этансульфониламино, н-пропансульфониламино и трифторметансульфониламино; фенилсульфониламино; ациламино группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, такие как диметиламиносульфониламино, метиламиносульфониламино, формиламино, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, изобутириламино и триметилацетиламино; арилкарбониламино группы, содержащие от 7 до 11 атомов углерода, такие как бензоиламино и нафтилкарбониламино; фенилацетиламино; группы, которые представляют собой -NH-CO-Het (где Het представляет собой гетероцикл), такие как имидазолилкарбониламино, тиазолилкарбониламино, изоксазолилкарбониламино, пиридилкарбониламино, пиримидинилкарбониламино, пиразинилкарбониламино, фурилкарбониламино, тиенилкарбониламино, пирролидинилкарбониламино, пиперидилкарбониламино и морфолинилкарбониламино; алкоксикарбониламино группы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода, такие как метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, н-пропоксикарбониламино, изопропоксикарбониламино и трет-бутоксикарбониламино; бензилоксикарбониламино; формил; карбокси; алкоксикарбонильные группы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил; феноксикарбонил; бензилоксикарбонил; ацильные группы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода, такие как ацетил, пропионил, бутирил и изобутирил; группы, которые представляют собой -CO-Het (где Het представляет собой гетероцикл), такие как имидазолилкарбонил, тиазолилкарбонил, изотиазолилкарбонил, пиразолилкарбонил, триазолилкарбонил, пирролилкарбонил, пиридилкарбонил, пиримидинилкарбонил, пиразинилкарбонил, фурилкарбонил, тиенилкарбонил, изоксазолилкарбонил, тиазолидинилкарбонил, оксазолидинилкарбонил, имидазолидинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, пиперидилкарбонил, морфолинилкарбонил и пиперазинилкарбонил; группы, которые представляют собой -CO-O-Het (где Het представляет собой гетероцикл), такие как пиридилоксикарбонил и пиперидилоксикарбонил; и карбамоильные группы, такие как карбамоил, метилкарбамоил, диметилкарбамоил, этилкарбамоил, диэтилкарбамоил, пропилкарбамоил, дипропилкарбамоил, бензилкарбамоил, дибензилкарбамоил, имидазолилкарбамоил, тиазолилкарбамоил, изотиазолилкарбамоил, пиразолилкарбамоил, триазолилкарбамоил, пирролилкарбамоил, пиридилкарбамоил, пиримидинилкарбамоил, пиразинилкарбамоил, фурилкарбамоил, тиенилкарбамоил, изоксазолилкарбамоил, тиазолидинилкарбамоил, оксазолидинилкарбамоил, имидазолидинилкарбамоил, пирролидинилкарбамоил, пиперидилкарбамоил, тетрагидрофурилкарбамоил и тетрагидропиранилкарбамоил.

В качестве предпочтительных групп для R^4b могут быть в особенности упомянуты, например, насыщенные или ненасыщенные алкокси группы, такие как метокси, 2-пропинилокси, 2-бутинилокси, 3-гексенилокси, 5-гексенилокси и 2,2-диметилпропокси; замещенные галогеном алкокси группы, такие как 2-бромэтокси и 2-хлорэтокси; циклоалкил-алкокси группы, такие как циклопентилметокси и циклогексилметокси; арил-алкокси группы, такие как бензилокси, аминобензилокси, хлорбензилокси, фторбензилокси, бромбензилокси, нитробензилокси, (трифторметил)бензилокси, дихлорбензилокси, диметилбензилокси, метоксибензилокси, сульфамоилбензилокси, (метилендиокси)бензилокси, карбоксибензилокси, (метоксикарбонил)бензилокси, н-бутоксибензилокси, 3-фенилпропокси, ди(метоксифенил)метокси, 2,2-дифенилэтокси, 1-метил-1-фенилэтокси и нафтилметокси; гетероцикл-замещенные алкокси группы, такие как тиенилметокси, 2-(морфолинсульфонил)тиенилметокси, пиридилметокси, (5-гидроксипиридил)метокси, (2-метоксипиридил)метокси, 2-(пиридил)этокси, пиразинилметокси, пиримидинилметокси, N-тозилимидазолилметокси, оксазолилметокси, 2-фенилоксазолилметокси, тиазолилметокси, 2-(морфолиносульфонил)тиазолилметокси, (3,5-диоксо-2,4-тиазолидинил)метокси, N-метилпиперидилэтокси, N-трет-бутоксикарбонилпиперидилметокси, N-ацетилпиперидилметокси, N-метансульфонилпиперидилметокси, (4-оксахроман-2-ил)метокси, (3,3-диметил-2,4-диоксоланил)метокси, (1-метил-3-оксетанил)метокси и 2-(морфолин-4-ил)этокси; алкокси-алкокси группы, такие как метоксиметил и 2-этоксиэтокси; бензилокси-алкокси группы, такие как 2-(бензилокси)этокси; ацилокси-алкокси группы, такие как 2-(ацетилокси)этокси; алкиламино-алкокси группы такие, которые представляют собой бис(диметиламинометил)метокси; алкоксикарбониламино-алкокси группы, такие как 4-(трет-бутоксикарбониламино)бутокси; и алкоксикарбонил-алкокси группы, такие как этоксикарбонилметокси, 2-(метоксикарбонил)этокси и 5-(этоксикарбонил)пентилокси.

В качестве особенно предпочтительных групп для R^4b могут быть в особенности упомянуты, например, метокси, 2-пропинилокси, бензилокси, аминобензилокси, хлорбензилокси, фторбензилокси, (трифторметил)бензилокси, дихлорбензилокси, диметилбензилокси, метоксибензилокси, сульфамоилбензилокси, (метилендиокси)бензилокси, карбоксибензилокси, (метоксикарбонил)бензилокси, н-бутоксибензилокси, тиенилметокси, 2-(морфолинсульфонил)тиенилметокси, пиридилметокси, (2-метоксипиридил)метокси, (5-гидроксипиридил)метокси, 2-(пиридил)этокси, пиразинилметокси, пиримидинилметокси, N-тозилимидазолилметокси, оксазолилметокси, 2-фенилоксазолилметокси, тиазолилметотокси, 2-(морфолинсульфонил)тиазолилметокси, (3,5-диоксо-2,4-тиазолидинил)метокси, N-метилпиперидилметокси и метоксиметил.

Когда R⁴ представляет собой R^4c, могут быть приведены в качестве характерных примеров заместителей алкокси групп, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, в качестве R^4c, например, атомы галогена такие как фтор, хлор, бром, иод; циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил; арильные группы, содержащие от 6 до 10 атомов углерода, такие как фенил и нафтил; гетероциклы, такие как имидазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пирролил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолидинил, оксазолидинил, 3,5-диоксооксазолидинил, имидазолидинил, 2-оксоимидазолидинил, пирролидинил, пиперидил, морфолинил, пиразолидинил, 3,5-диоксопиразолидинил, пиперазинил, 2,5-диоксопиперазинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил и диоксоланил; -SH; -ОН; алкокси группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, п-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, 3-пентилокси, 2,2-диметилпропокси, н-гексилокси, 4-метилпентилокси и 2-этилбутокси; арилокси группы, содержащие от 6 до 10 атомов углерода, такие как фенокси и нафтилокси; бензилокси; групп, которые представляют собой -O-Het (где Het представляет собой гетероцикл), такие как пиридилокси и пиперидилокси; ацилокси группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, такие как формилокси, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси и триметилацетилокси; арилкарбоксильные группы, содержащие от 7 до 11 атомов углерода, такие как бензоилокси и нафтилкарбокси; фенилацетилокси; группы, которые представляют собой -O-CO-Het (где Het представляет собой гетероцикл), такие как имидазолилкарбокси, тиазолилкарбокси, изотиазолилкарбокси, пиразолилкарбокси, триазолилкарбокси, пирролилкарбокси, пиридилкарбокси, пиримидинилкарбокси, пиразинилкарбокси, фурилкарбокси, тиенилкарбокси, изоксазолилкарбокси, тиазолидинилкарбокси, оксазолидинилкарбокси, имидазолидинилкарбокси, пирролидинилкарбокси, пиперидилкарбокси, морфолинилкарбокси, пиперазинилкарбокси, тетрагидрофурилкарбокси и тетрагидропиранилкарбокси; амино; монозамещенные или дизамещенные амино группы, такие как метиламино, диметиламино, этиламино, 2-гидрокси-2-фенетиламино, 2-гидрокси-3-феноксипропиламино, ди этиламино, пропиламино, дипропиламино, изопропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, бензиламино, дибензиламино, имидазолиламино, тиазолиламино, изотиазолиламино, пиразолиламино, триазолиламино, пирролиламино, пиридиламино, дипиридиламино, пиримидиниламино, пиразиниламино, фуриламино, тиениламино, изоксазолиламино, тиазолидиниламино, оксазолидиниламино, имидазолидиниламино, пирролидиниламино, пиперидиламино, тетрагидрофуриламино и тетрагидропираниламино; необязательно замещенные галогеном алкилсульфониламино группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метансульфониламино, этансульфониламино, н-пропансульфониламино и трифторметансульфониламино; фенилсульфониламино; ациламино группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, такие как формиламино, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, изобутириламино и триметилацетиламино; арилкарбониламино группы, содержащие от 7 до 11 атомов углерода, такие как бензоиламино, 4-хлорбензоиламино и нафтилкарбониламино; фенилацетиламино; группы, которые представляют собой -NH-CO-Het (где Het представляет собой гетероцикл), такие как имидазолилкарбониламино, тиазолилкарбониламино, пиридилкарбониламино, пиримидинилкарбониламино, пиразинилкарбониламино, фурилкарбониламино, тиенилкарбониламино, тиазолидинилкарбониламино, оксазолидинилкарбониламино, имидазолидинилкарбониламино, пирролидинилкарбониламино и пиперидилкарбониламино; алкоксикарбониламино группы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода, такие как метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, н-пропоксикарбониламино, изопропоксикарбониламино и трет-бутоксикарбониламино; бензилоксикарбониламино; формил; карбоксил; алкоксикарбонильные группы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил; феноксикарбонил; бензилокси карбонил; ацильные группы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода, такие как ацетил, пропионил, бутирил и изобутирил; группы, которые представляют собой -CO-Het (где Het представляет собой гетероцикл), такие как имидазолилкарбонил, тиазолилкарбонил, изотиазолилкарбонил, пиразолилкарбонил, триазолилкарбонил, пирролилкарбонил, пиридилкарбонил, пиримидинилкарбонил, пиразинилкарбонил, фурилкарбонил, тиенилкарбонил, изоксазолилкарбонил, тиазолидинилкарбонил, оксазолидинилкарбонил, имидазолидинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, пиперидилкарбонил, морфолинилкарбонил и пиперазинилкарбонил; группы, которые представляют собой -CO-O-Het (где Het представляет собой гетероцикл), такие как пиридилоксикарбонил и пиперидилоксикарбонил; и карбамоильные группы, такие как карбамоил, метилкарбамоил, диметилкарбамоил, этилкарбамоил, диэтилкарбамоил, пропилкарбамоил, дипропилкарбамоил, бензилкарбамоил, дибензилкарбамоил, имидазолилкарбамоил, тиазолилкарбамоил, изотиазолилкарбамоил, пиразолилкарбамоил, триазолилкарбамоил, пирролилкарбамоил, пиридилкарбамоил, пиримидинилкарбамоил, пиразинилкарбамоил, фурилкарбамоил, тиенилкарбамоил, изоксазолилкарбамоил, тиазолидинилкарбамоил, оксазолидинилкарбамоил, имидазолидинилкарбамоил, пирролидинилкарбамоил, пиперидилкарбамоил, тетрагидрофурилкарбамоил и тетрагидропиранилкарбамоил.

В качестве предпочтительных групп для R^4c могут быть в особенности упомянуты, например, фенетил, -гидроксибензил, 1-(ацетилокси)этил и (3,5-диоксо-2,4-тиазолидинил)метил.

Так, в качестве характерных предпочтительных комбинаций для R¹, R², R³, и R⁴ могут быть приведены те, в которых, например, R¹ представляет собой метил, этил, или изопропил, R² представляет собой ацетильную или пропионильную группу, имеющую заместитель выбранный из группы, включающей фенил, фенокси, амино, трет-бутоксикарбониламино, бензилоксикарбониламино, (бензилоксикарбонил)-N-метиламино, ацетиламино и морфолинилкарбонил; или водород, ацетил, пропионил, изобутирил, бензоил, пиридилкарбонил, пирролидинилкарбонил, фурилкарбонил, метансульфонил, или трифторметансульфонил, R³ представляет собой метил, этил, изопропил, н-пентил, циклопентилметил или бензил, и R⁴ представляет собой водород, нитро, циано, бром, тиенил, пиперазинил, трифторметансульфонилокси, фенилсульфонилокси, ацетилокси, диметиламино, дибензиламино, N-метил-N-метансульфониламино, N-метил-N-фенилсульфониламино, N-метил-N-ацетиламино, N-метил-N-изобутириламино, N-метил-N-бензоиламино, N-метил-N-фенилацетиламино, N-метил-N-имидазолилкарбониламино, N-метил-N-тиазолилкарбониламино, N-метил-N-пиридилкарбониламино, N-метил-N-пиримидинилкарбониламино, N-метил-N-пиразинилкарбониламино, N-метил-N-тиенилкарбониламино, N-метил-N-оксазолилкарбониламино, N-метил-N-(трет-бутоксикарбонил)амино, тиазолилкарбамоил, метоксикарбонил, изопропоксикарбонил, (3,5-диоксо-2,4-тиазолидинилиден)метил, метокси, 2-пропинилокси, бензилокси, аминобензилокси, хлорбензилокси, фторбензилокси, (трифторметил)бензилокси, дихлорбензилокси, диметилбензилокси, метоксибензилокси, сульфамоилбензилокси, (метилендиокси)бензилокси, карбоксибензилокси, (метоксикарбонил)бензилокси, н-бутоксибензилокси, тиенилметокси, 2-(морфолинсульфонил)тиенилметокси, пиридилметокси, (2-метоксипиридил)метокси, 2-(пиридил)этокси, пиразинилметокси, пиримидинилметокси, N-тозилимидазолилметокси, оксазолилметокси, 2-фенилоксазолилметокси, тиазолилметокси, 2-(морфолинсульфонил)тиазолилметокси, (3,5-диоксо-2,4-тиазолидинил)метокси, N-метилпиперидилметокси, метоксиметил, фенетил, -гидроксибензил, 1-(ацетилокси)этил или (3,5-диоксо-2,4-тиазолидинил)метил.

В качестве характерных примеров соединений, представленных структурной формулой (1), приведенной выше, могут быть приведены те соединения, которые включены в экспериментальную часть описания, также могут быть включены следующие соединения:

6-(бензофуран-2-ил)-3-этил-4-гидрокси-5-метил-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-5-метил-3-н-пропил-2Н-пиран-2-он;

4-ацетилокси-6-(бензофуран-2-ил)-5-этил-3-метил-2Н-пиран-2-он;

4-ацетилокси-6-(бензофуран-2-ил)-5-изопропил-3-метил-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-4-(2-(трет-бутоксикарбониламино)ацетилокси)-5-этил-3-метил-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-5-этил-3-метил-4-(2-пирролидон-5-илкарбокси)-2Н-пиран-2-он;

4-(2-аминоацетилокси)-6-(бензофуран-2-ил)-5-этил-3-метил-2Н-пиран-2-он;

4-(3-ацетиламино-4-морфолинил-4-оксобутирилокси)-6-(бензофуран-2-ил)-5-этил-3-метил-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-пропионилокси-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-5-этил-4-изобутирилокси-3-метил-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-изовалерилокси-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-(2,2,2-триметилацетилокси)-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-4-циклогексилкарбокси-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-4-(2-циклопропилацетилокси)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-4-(2-циклопентилацетилокси)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-4-бензоилокси-5-этил-3-метил-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-4-бензоилокси-5-изопропил-3-метил-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-нафтилкарбокси-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-имидазолилкарбокси-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-тиазолилкарбокси-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-триазолилкарбокси-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-5-этил-3-метил-4-пиридилкарбокси-2Н-пиран-2-ОН;

6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-пиримидинилкарбокси-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-пиразинилкарбокси-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-тиенилкарбокси-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-изоксазолилкарбокси-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-(2-имидазолилацетилокси)-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-(2-пиридилацетилокси)-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-(2-метоксиацетилокси)-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-(2-трет-бутоксиацетилокси)-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-3-метил-5-н-пропил-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-5-циклопентил-4-гидрокси-3-метил-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-5-циклопропилметил-4-гидрокси-3-метил-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-5-циклогексилметил-4-гидрокси-3-метил-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-3-метил-5-нафтилметил-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-5-этокси-4-гидрокси-3-метил-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-5-изопропокси-3-метил-2Н-пиран-2-он;

4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(5-(2-тиенил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-6-(5-((3,5-диоксо-2,4-оксазолидинилиден)метил)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-6-(5-((2,5-диоксоимидазолидин-4-илиден)метил)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-((5-оксо-3-тиоксо-2,4-тиазолидинилиден)метил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-((2,4,6-триоксо-3,5-диазапергидроинилиден)метил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-6-(5-((3,5-диметил-2,4,6-триоксо-6,5-диазапергидроинилиден)метил)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-6-(5-(2-(3,5-диоксо-2,4-тиазолидинилиден)этокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-6-(5-(2-(3,5-диоксо-2,4-оксазолидинилиден)этокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-6-(5-(2-(2,5-диоксоимидазолидин-4-илиден)этокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(2-(5-оксо-3-тиоксо-2,4-тиазолидинилиден)этокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(2-(2,4,6-триоксо-3,5-диазапергидроинилиден)этокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-6-(5-(2-(3,5-диметил-2,4,6-триоксо-3,5-диазапергидроинилиден)этокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-6-(5-((3,5-диоксо-2,4-тиазолидинил)сульфонилметил)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-6-(5-((3,5-диоксо-2,4-оксазолидинил)сульфонилметил)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-6-(5-((2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)сульфонилметил)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-((5-оксо-3-тиоксо-2,4-тиазолидинил)сульфонилметил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-6-(5-((3,5-диоксо-2,4-тиазолидинил)метокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-6-(5-((3,5-диоксо-2,4-оксазолидинил)метокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-6-(5(2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-((5-оксо-3-тиоксо-2,4-тиазолидинил)метокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-((2,4,6-триоксо-3,5-диазапергидроинил)метокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-6-(5-((3,5-диметил-2,4,6-триоксо-3,5-диазапергидроинил)метокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(N-метил-N-фенилкарбамоил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

6-(5-(N-бензил-N-метилкарбамоил)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(N-метил-N-пиридилкарбамоил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(N-метил-N-тиазолилкарбамоил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(N-метил-N-(пиридилметил)карбамоил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(2-(2-гидрокси-2-фенетиламино)этокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(2-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)этокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(2-гидрокси-3-аминопропокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(2-гидрокси-3-фениламинопропокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(3-(2-гидрокси-2-фенетиламино)пропил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(3-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)пропил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(2-(2-гидрокси-2-фенетиламино)этил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(2-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)этил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-6-(5-(3,5-диоксопиразолидин-4-илметил)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-6-(5-(3,5-диоксооксазолидин-4-илметил)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(2-оксоимидазолидинилметил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-6-(5-(2,5-диоксопиперазинилметил)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(имидазолилметил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

6-(5-(N-бензотиазолил-N-метилкарбамоил)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(6-оксо-4,5-бензоксазин-2-ил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(3-пиридиламинометил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

6-(5-(4-бром-2-цианофенилкарбамоил)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(N-метил-N-(3-пиридил)аминометил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(N-метил-N-(3-пиридил)карбамоил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(4-(2-пиридил)пиперазинилкарбонил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(4-(2-пиримидинил)пиперазинилкарбонил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(N-метил-N-(2-пиридил)карбамоил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(N-(2-пиримидинил)карбамоил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-((2-пиридилметил)карбамоил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(триазолилкарбамоил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-6-(5-(2,5-диоксопирролидинил)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-6-(5-(2,6-диоксопиперидинил)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-6-(5-(2,3-диоксопиперазинил)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

6-(5-(2-(4-хлорбензоиламино)этил)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

6-(5-(3-(ацетиламино)пропокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(3-(2-пиразинилкарбониламино)пропокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(3-(2-пиридилкарбониламино)пропокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(3-(5-изоксазолилкарбониламино)пропокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(3-(морфолинилкарбониламино)пропокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(3-(метансульфониламино)пропокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-6-(5-(3-(диметиламиносульфониламино)пропокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(3-(изоксазолилсульфониламино)пропокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

6-(5-(N-ацетилпиперидин-3-илметокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(N-(2-пиридилкарбонил)пиперидин-3-илметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(N-(2-пиразинилкарбонил)пиперидин-3-илметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(N-(5-изоксазолилкарбонил)пиперидин-3-илметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(N-(морфолинилкарбонил)пиперидин-3-илметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(N-метансульфонипиперидин-3-илметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-6-(5-(N-(диметиламиносульфонил)пиперидин-3-илметокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(N-(5-тиазолилсульфонил)пиперидин-3-илметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

и 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(N-(5-изоксазолилсульфонил)пиперидин-3-илметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

В качестве предпочтительных характерных соединений, которые представляют собой соединения структурной формулы (I), приведенной выше, могут быть приведены, например, следующие:

4-ацетилокси-6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н)-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-4-бензоилокси-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-метансульфонилокси-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-(2-пиридилкарбокси)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-6-(5-((3,5-диоксо-2,4-тиазолидинилиден)метил)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-6-(5-((3,5-диоксо-2,4-тиазолидинил)метил)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-3-метил-5-н-пентил-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-метоксибензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(7-метоксибензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(6-(трифторметансульфонилокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(6-(2-тиенил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-метоксибензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(5-пиримидинилметокси)бензофуран-2-

ил)-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-(4-гидроксиметилбензоилокси)-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-4-(2-(N-карбобензилокси-N-метиламино)ацетилокси)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-(4-метоксибензоилокси)-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-(2-фенилацетилокси)-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-5-этил-4-гидрокси-3-метил-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-5-изопропил-3-метил-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-5-бензил-4-гидрокси-3-метил-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-изобутирилокси-2Н-пиран-2-он;

4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(5-нитробензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-(2-феноксиацетилокси)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-нитробензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-6-(5-(диметиламино)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

6-(5-(дибензиламино)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(N-метил-N-(2-тиенилкарбонил)амино)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(N-метил-N-(3-пиридилкарбонил)амино)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(N-изобутирил-N-метиламино)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(N-метил-N-(фенилацетил)амино)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

6-(5-(N-бензоил-N-метиламино)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

6-(5-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

6-(5-(бензотиазолилкарбамоил)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

6-(5-(бензимидазолилкарбамоил)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(N-метил-N-фенилкарбамоил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

6-(5-(N-(4-хлорфенилсульфонил)-N-метиламино)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(1,3,4-тригидроизохинолин-2-илкарбонил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-морфолинилбензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-изоникотиноилокси-2Н-пиран-2-он;

4-(2-аминоацетилокси)-6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он;

6-(5-бензилоксибензофуран-2-ил)-4-(2-(трет-бутоксикарбониламино)ацетилокси)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он;

4-(2-аминоацетилокси)-6-(5-бензилоксибензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он;

4-(4-(ацетиламино)бензоилокси)-6-(5-бензилоксибензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он;

6-(5-бензилоксибензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-5никотиноилокси-2Н-пиран-2-он;

6-(5-бензилоксибензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-изоникотиноилокси-2Н-пиран-2-он;

6-(5-бензилоксибензофуран-2-ил)-5-этил-4-гидрокси-3-метил-2Н-пиран-2-он;

5-этил-4-гидрокси-3-метил-6-(5-(3-пиридилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(5-(2-тиазолилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(5-тиазолилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

4-ацетилокси-6-(5-(2,4-дихлор-5-тиазолилметокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(2-(4-метил-5-тиазолил)этокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(5-(2-(4-метил-5-тиазолил)этокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(4-метил-5-тиазолилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(2-(морфолинсульфонил)-5-тиазолилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(5-(4-метил-1-тозил-5-имидазолилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-(3-фенилпропионилокси)-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-(2-фуроилокси)-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-никотиноилокси-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-(2-ацетиламино-4-(морфолин-4-ил)-4-оксобутирилокси)-2Н-пиран-2-он;

4-ацетилокси-6-(5-бромбензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-5-циклопентилметил-4-гидрокси-3-метил-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-4-(1-карбобензилокси-2-пирролидон-5-илкарбокси)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-(2-пирролидон-5-илкарбокси)-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-4-(2-(трет-бутоксикарбониламино)ацетилокси)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-4-(2,4-диметоксибензоилокси)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он;

6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-(3-диметиламинобензоилокси)-2Н-пиран-2-он;

4-(4-(ацетиламино)бензоилокси)-6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-6-(5-(2-фторбензилокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(3,4-(метилендиокси)бензилокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(3-пиридилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(5-гидрокси-3-пиридилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(5-(2-метокси-5-пиридилметокси(бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(1-метилпиперидин-3-илметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

6-(5-(4-карбоксибензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(2-(трифторметил)бензилокси)бензофуран-2-ил} -2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(3-(трифторметил)бензилокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

6-(5-(3,4-диметилбензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(2-тиенилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(5-(2-тиенилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(3-тиенилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(2-(морфолинсульфонил)5-тиенилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(5-(2-(морфолинсульфонил)-5-тиенилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(4-оксазолилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(2-фенил-4-оксазолилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

6-(5-(2,4-дихлорбензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

6-(5-(3,4-дихлорбензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

6-(5-(4-н-бутоксибензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-илокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(2-пропин-1-илокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-6-(5-(3-фторбензилокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-6-(5-(4-фторбензилокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(3-метоксибензилокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

6-(5-(3-хлорбензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

6-(5-(3-аминобензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

6-(5-(3-(трет-бутоксикарбониламино)бензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

4-ацетилокси-6-(5-(3- (трет-бутоксикарбониламино)бензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он;

4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(5-трифторметансульфонилоксибензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(5-(метоксикарбонил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

4-ацетилокси-6-(4-бензилоксибензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он;

4-ацетилокси-6-(4-ацетилоксибензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он;

4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(5-метоксибензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

4-ацетилокси-6-(5-бензилоксибензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он;

6-(5-бензилоксибензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;

4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(5-п-толуолсульфонилоксибензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

4-ацетилокси-6-(7-бензилоксибензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(метоксикарбонил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-метоксиметоксибензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Соединения, представленные структурной формулой (I), приведенной выше, могут в некоторых случаях образовывать кислотно-аддитивные соли или основно-аддитивные соли. В качестве характерных примеров кислотно-аддитивных солей могут быть приведены кислотно-аддитивные соли минеральных кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфокислота и этансульфокислота и кислые аминокислоты, такие как аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота; в качестве характерных примеров основно-аддитивных солей могут быть приведены соли металлов/таких как литий, натрий или калий; соли двухвалентных или трехвалентных металлов, таких как магний, кальций, цинк и алюминий; аддитивные соли основных аминокислот, таких как лизин и аргинин; так же как и солей аммония или органического аммония, такого как метиламмоний, диметиламмоний, триметиламмоний, бензиламмоний и моноэтаноламмоний.

Настоящее изобретение также охватывает гидраты соединений, представленных структурной формулой (I), так же как их различные сольваты и кристаллические полиморфные формы.

Соединения по изобретению в целом могут быть получены с помощью процессов, раскрытых ниже в части, относящейся к Процессам получения от 1 до 5, с внесением, при необходимости, модификаций, а также с использованием пригодных исходных соединений, реагентов и обычных синтетических методов.

Процесс получения 1 (см. схему 1 в конце описания).

Например, в частности, производное бензофурил--пирона по настоящему изобретению может быть получено с помощью способа, приведенного на схеме процесса получения 1. Раствор 2,4-дизамещенного--кетоэфира в ТГФ, обрабатывают 2 эквивалентами основания, например, 1 эквивалентом NaH и 1 эквивалентом н-BuLi, или 2 эквивалентами LDA, для приготовления диенолята, затем производное эфира бензофуранкарбоновой кислоты вводят с диенолятом в конденсацию Кляйзена с получением промежуточного дикетоэфирного производного. Промежуточное дикетоэфирное производное подвергают щелочному гидролизу и затем обрабатывают кислотой с получением -пирона. Промежуточное дикетоэфирное производное может быть подвергнуто щелочному гидролизу, с последующей кислотной обработкой, а затем обработке уксусным ангидридом и пиридином с получением 4-ацетилокси--пирона, который затем может быть вновь подвергнут щелочному гидролизу, что приводит к 4-гидрокси--пирону. Альтернативный способ получения 4-гидрокси--пирона состоит в обработке промежуточного дикетоэфирного производного кислотой, такой как серная кислота, полифосфорная кислота или п-ТзОН, или нагревании промежуточного дикетоэфирного производного при пониженном давлении.

Процесс получения 2 (см. схему 2 в конце описания).

Промежуточное дикетоэфирное производное из процесса получения 1, может быть также получено другим способом, представленным на схеме процесса получения 2. Бензофурилкетон обрабатывают основанием, таким как LDA, с получением енолята, который взаимодействует с эфиром малоновой кислоты, таким как хлорангидрид монометилмалоната с получением промежуточного дикетоэфирного производного. Альтернативным путем промежуточное дикетоэфирное производное может быть получено при осуществлении процесса, в котором дикетон, полученный в результате взаимодействия хлорангидрида или эфира кислоты с бензофурилкетоновым енолятом, обрабатывают 2 эквивалентами основания, такого как LDA, для приготовления диенолята, который затем вступает в реакцию с СO₂-родственным соединением, таким как углекислый газ или диметилкарбонат.

Процесс получения 3 (см. схему 3 в конце описания).

Производное бензофурил--пирона по настоящему изобретению может быть получено также с помощью способа, представленного на схеме процесса получения 3. Производное бензофурил--пирона может быть получено способом, в котором бензофурилкетон в результате реакции, например, с TMSCl-Et₃ или с TMSOTf-Et₃ превращается в эфир силиленола, а последний взаимодействует с дихлорангидридом малоновой кислоты или диэфиром малоновой кислоты.

Процесс получения 4 (см. схему 4 в конце описания).

Производное бензофурил--пирона по настоящему изобретению может быть получено также с помощью способа, представленного на схеме процесса получения 4. Производное бензофурил--пирона может быть получено способом, при котором производное -пирона с заместителем -СН₂Х в положении С-6 (где Х представляет собой уходящую группу, такую как Cl, Br, I, OMs или OTf) взаимодействует с замещенным салициловым альдегидом в присутствии основания, такого как К₂СО₃ и/или DBU.

Процесс получения 5 (см. схему 5 в конце описания).

Производные бензофурил--пирона по настоящему изобретению, в которых R² (где R² - группа, определенная выше) представляет собой COR⁵ или SO₂R⁶ (где R⁵ и R⁶ группы, определенные выше), могут быть получены при помощи способа, показанного на схеме процесса получения 5. Из производных бензофурил--пирона, относящихся к настоящему изобретению, производное бензофурил--пирона, в котором группа R² представляет собой -COR⁵, может быть получено способом, при котором исходное соединение, производное 6-бензофурил-4-гидрокси--пирона, полученное при помощи любого из представленных выше процессов получения 1-4, модифицированных в случае необходимости, взаимодействует с хлорангидридом или ангидридом кислоты в присутствии основания, например, третичного амина, такого как Et₃N, или азотсодержащего ароматического гетероцикла, такого как пиридин или имидазол, или альтернативным способом, при котором исходное соединение взаимодействует с карбоновой кислотой в присутствии конденсирующего агента, такого как WSC-HOBt, DCC-HOBt, CDI, диэтилцианофосфат или дифенилфосфорилазид, или способом, использующим реакцию Митсунобу, где исходное соединение взаимодействует с карбоновой кислотой в присутствии Рh₃Р-DЕАD. Сходным образом производное бензофурил--пирона, где R² представляет собой SO₂R⁶, может быть получено в результате взаимодействия исходного вещества, 6-бензофурил-4-гидрокси--пирона, с производным сульфонилхлорида, представляющим собой RSO₂Cl в присутствии основания, например, третичного амина, такого как Et₃N, или азотсодержащего ароматического гетероцикла, такого как пиридин или имидазол.

Производные бензофурил--пирона по изобретению, в которых R⁴ является заместителем, определеным выше, иным, чем атом водорода, могут быть получены с помощью способа, представленного на схемах процессов получения 6 или 7. Как показано на схеме процесса получения 6, в любом из процессов получения 1-5, представленных выше и модифицированных в случае необходимости, для получения бензофурил--пирона (путь А) или промежуточного производного эфира 2-бензофуранкарбоновой кислоты (путь В), замещенного гидрокси-, метокси-, формил-, бром-, нитро- и т.д., в качестве исходного соединения используется легкодоступное замещенное производное салицилового альдегида. Путь А представляет собой способ, включающий в себя превращение в функциональную группу гидрокси-, метокси-, формил-, бром- или нитрозаместителя на стадии бензофурил--пирона, в то время как путь В представляет собой способ, при котором кольцо -пирона конструируют после превращения функциональной группы R⁴ на стадии промежуточного производного эфира 2-бензофуранкарбоновой кислоты.

Процесс получения 6 (см. схему 6 в конце описания).

Процесс получения 7 (см. схему 7 в конце описания).

Превращение R⁴ в функциональные группы из гидрокси-, метокси-, формил-, бром-, нитро- и т. д. может быть осуществлено при помощи способа, показанного на схеме процесса получения 7. Для промежуточного производного бензофурил--пирона, полученного по пути А в процессе получения 6, превращение гидроксильной группы в функциональные группы может быть осуществлено путем ее ацилирования под действием хлорангидрида или ангидрида кислоты, сульфонилирования под действием сульфонилхлорида или сульфонового ангидрида, алкилирования по реакции Митсунобу и т.д.; превращение бром- или трифторметансульфонилокси групп в функциональные группы может быть осуществлено путем карбонилирования, аллилирования, цианирования, галогенирования, аминирования и т.д. при использовании в качестве катализатора переходного металла, такого, например, как палладиевый катализатор; превращение формильной группы в функциональные группы может быть осуществлено путем алкилирования или ацилирования под действием нуклеофильного агента, такого как металлорганический реагент или енолят.

Превращение R⁴ в функциональные группы в промежуточном производном эфира 2-бензофуранкарбоновой кислоты, полученном по пути В процесса получения 6, также может быть осуществлено при использовании такого же способа, как показан на схеме процесса получения 7.

Процессы получения 1-7, показанные выше, не предназначены для ограничения способов синтеза соединений по изобретению, и любые другие известные в данной области процессы также могут быть использованы.

Производные бензофурил--пирона по изобретению и их соли, полученные описанным выше способом, обладают эффектом ингибирования биосинтеза триглицеридов, а также эффектом снижения содержания триглицеридов в крови и эффектом повышения содержания HDL в крови, что продемонстрировано в примерах, приведенных ниже, и, следовательно, могут быть использованы в качестве активных ингредиентов в сочетании с носителями и т.п., описанными ниже, в случае необходимости, для получения фармацевтических композиций и для получения ингибиторов биосинтеза триглицеридов, агентов, снижающих содержание триглицеридов в крови или агентов, повышающих содержание HDL в крови, в соответствии с настоящим изобретением.

При клиническом применении производного бензофурил--пирона по изобретению или его соли в качестве агента для профилактики или лечения гипертриглицеридемии, атеросклероза и подобных заболеваний, оно может вводиться перорально или парентерально, например, внутриректально, подкожно, внутримышечно, внутривенно или чрескожно, но предпочтительным является пероральное или внутривенное введение.

В случае перорального введения препарат может находиться в жидкой или твердой форме. Твердые препараты включают в себя таблетки, пилюли, порошки и гранулы. Активные вещества в таких твердых препаратах перемешаны с фармацевтически приемлемыми носителями, такими как бикарбонат натрия, карбонат кальция, картофельный крахмал, сахароза, маннит или карбоксиметилцеллюлоза. Состав может быть изготовлен общепринятым способом, и другие добавки, например, смазки, такие как стеарат кальция и стеарат магния, могут быть также включены в состав в дополнение к носителю. Препараты с пищевым покрытием могут быть также приготовлены, путем получения этого пищевого покрытия в результате распыления на поверхности вышеупомянутых твердых препаратов, например, водного раствора или раствора в органическом растворителе веществ, составляющих пищевое покрытие, таких как фталат ацетата целлюлозы/ фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат поливинилового спирта, сополимер стирола и малеинового ангидрида, или сополимер метакриловой кислоты или метил метакрилата. Твердые препараты, такие как порошки или гранулы, также могут быть заключены внутрь капсул с пищевым покрытием.

Жидкий препарат для перорального введения содержит, например, эмульгатор, раствор, суспензию, сироп или эликсир. Такие препараты содержат общеупотребительные фармацевтически приемлемые носители, такие как вода или жидкий вазелин. В качестве носителей также используются масляные основы, такие как кокосовое масло, фракционированное кокосовое масло, соевое масло или кукурузное масло. Фармацевтически приемлемые носители также содержат, в случае необходимости, общеупотребительные добавки, ароматизаторы, стабилизаторы или консерванты. Жидкий препарат может вводиться в виде капсул, образованных из поглощающегося вещества, такого как желатин. Твердые препараты для внутриректального введения включают свечи, приготовленные известными способами и содержащие активный ингредиент.

Препараты для парентерального введения используют в виде стерильного водного или неводного раствора, суспензии или эмульсии. В качестве фармацевтически приемлемых носителей неводные растворы или суспензии могут содержать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло или соевое масло, или подходящий для инъекций органический эфир, такой как этилолеат. Такие препараты могут также содержать добавки, такие как консерванты, увлажнители, эмульгаторы, диспергаторы и стабилизаторы. Эти растворы, суспензии и эмульсии могут быть стерилизованы при помощи соответствующих способов, например, таких как фильтрование через фильтр, удерживающий бактерии, нагревание, добавление стерилизующего агента, или воздействие ультрафиолетового облучения. После приготовления и непосредственно перед приемом стерильного твердого препарата он может быть растворен в стерильной воде или стерильном растворе для инъекций. Жирные эмульсии, полученные путем добавления воды к однородному раствору активных ингредиентов в растительном масле, таком как соевое масло, и фосфолипиде, таком как лецитин, для использования в виде инъекций могут быть гомогенизированы при помощи гомогенизатора, такого как струйный гомогенизатор или ультразвуковой гомогенизатор.

Формы доз для чрескожного введения включают в себя мази, кремы и т.п. Их можно получить при помощи общеизвестных способов.

В случае, когда активный ингредиент в соответствии с настоящим изобретением используется в качестве агента для лечения гипертриглицеридемии или агента для профилактики атеросклероза, он может обычно вводиться в количествах от приблизительно 1 до 1000 мг в день для взрослых, хотя эта доза зависит от состояния здоровья пациента, возраста, пола, массы тела, а также способа приема. Эта доза может вводиться как однократно, так и в несколько приемов, например, в 2-6 приемов в день.

При помощи общеизвестных фармакологических способов была определена эффективность поглощения действующего вещества внутри организма для конкретных физиологически активных производных бензофурил--пирона, на основании чего выбраны различные предпочтительные пути введения.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Аббревиатуры, использованные для всех соединений в настоящем описании, включая примеры, а также для групп внутри структур соединений и применяемых реагентов, являются общеупотребительными в области органической химии; значения аббревиатур приведены ниже.

ТГФ: тетрагидрофуран, Et₂O: диэтиловый эфир, ДМФ: N,N-диметилформамид, AcOEt: этилацетат, МеОН: метанол, EtOH: этанол, DBU: 1,8-диазабицикло[5.4.0] -7-ундецен, DEAD: диэтилазодикарбоксилат, TMAD: бис (диметиламид), азодикарбоновой кислоты DMSO: диметилсульфоксид, Et₃N: триэтиламин, Ру: пиридин, n-BuLi: н-бутиллитий, LDA: диизопропиламид лития, Ас₂О: уксусный ангидрид, WSC: 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид хлоргидрат, DCC: 1,3-дициклогексилкарбодиимид, CDI: карбонилдиимидазол, HOBt: 1-гидроксибензотриазол, PPTS: п-толуолсульфонат пиридиния, TMSOTf: триметилсилилтрифторметансульфонат, TfOH: трифторметансульфокислота, Ms: метансульфонил, Tf: трифторметансульфонил, p-Ts: п-толуолсульфонил, Ph: фенил, Вu: бутил, Bzl: бензил, Ас: ацетил, TMS: триметилсилил.

Примеры получения

Синтез промежуточных продуктов

Синтез метил 2-бензофуранкарбоксилата

После добавления тионилхлорида (3,80 мл) к раствору 2-бензофуранкарбоновой кислоты (2,00 г) в МеОН (60 мл) при -40^oС, смесь перемешивают 19 часов, пока температура постепенно повышается до комнатной. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/AcOEt=6/1), чтобы получить метил 2-бензофуранкарбоксилат. Выход: 2,16 г (в. 99,2%)

¹H ЯМР ( ррm, СDС1₃): 3,99 (с, 3Н), от 7,28 до 7,50(м, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,60(д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,69(д, J=7,6 Гц, 1H)

Синтез метил 2-метил-3-оксопентаноата

Йодистый метил (57 мл) и К₂СО₃ (127 г) добавляют к раствору метил пропионилацетата (100 г) в ацетоне (800 мл) при охлаждении льдом. Реакционный раствор перемешивают 96 часов при комнатной температуре и фильтруют через целит, затем маточную жидкость медленно концентрируют при пониженном давлении, а затем перегоняют при пониженном давлении, чтобы получить метил 2-метил-3-оксопентаноат. Выход: 105 г (в. 94,8%)

¹H ЯМР ( ррm, СDС1₃): 1,08 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,35 (д, J=7,3 Гц, 3Н), от 2,45 до 2,72 (м, 2Н), 3,54 (кв, J=7,3 Гц, 1H), 3,73 (с, 3Н)

Синтез метил 3-оксононаноата

Пиридин (11,2 мл) и н-гептаноилхлорид (11,8 мл) добавляют к раствору merudorami кислоты (10,0 г) в CHCl₂, (150 мл) при 0^oС, смесь перемешивают при 0^oС в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре 2 часа. Реакционный раствор охлаждают до 0^oС, добавляют разбавленную соляную кислоту и проводят экстракцию с помощью СН₂Сl₂. Органический слой промывают водой и насыщенным рассолом, сушат с помощью Na₂S0₄, после чего фильтруют и концентрируют. К остатку добавляют МеОН (150 мл) прежде, чем нагревать с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/AcOEt = 13/1)и получают метил 3-оксононаноат. Выход: 8,51 г (в. 65,9%)

¹H ЯМР ( ррm, СDС1₃): 0,88 (т, J=6,9 Гц, 3Н), от 1.22 до 1,40 (м, 6Н), от 1,51 до 1,69 (м, 2Н), 2,53 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 3,45(с, 2Н), 3,74 (с, 3Н)

Синтез метил 2-метил-3-оксононаноата

К₂СО₃ (2,67 г) добавляют к раствору метил 3-оксононаноата (3,01 г) и йодистого метила (2,77 г) в ацетоне (100 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре 24 часа. Реакционный раствор фильтруют через целит, затем маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/AcOEt = 13/1) и получают метил 2-метил-3-оксононаноат.

Выход: 3.06 г (в. 94.6%)

¹H ЯМР ( ррm, СDС1₃): 0,90 (т, J=6,9 Гц, 3Н), от 1,21 до 1.39(м, 9Н), от 1,51 до 1,65 (м, 2Н), от 2,47 до 2,56 (м, 2Н), 3.53(кв, J=7,3 Гц, 1H), 3,73 (с, 3Н)

Синтез этил 2-(бензилокси)ацетата

Бензиловый спирт (27,5 мл) добавляют к суспензии NaH (1,1 г) в Et₂O (250 мл) при 0^oС, после перемешивания при 0^oС в течение 10 минут и при комнатной температуре в течение 5 минут, реакционный раствор охлаждают до температуры от -10 до 0^oС и добавляют по каплям трихлорацетонитрил (27 мл) в течение более 15 минут. Реакционный раствор перемешивают один час, пока температура медленно повышается до комнатной, и затем концентрируют при пониженном давлении. Раствор МеОН (1,0 мл) в н-пентане (100 мл) добавляют к остатку, смесь энергично перемешивают, фильтруют и концентрируют. После добавления н-пентана к остатку и повторного фильтрования, маточную жидкость концентрируют. К остатку добавляют Et₂O (80 мл), н-пентан (80 мл) и этилгликолят (25 г), затем при 0^oС добавляют TfOH (1,5 мл), после чего смесь перемешивают при 0^oС 10 минут и при комнатной температуре 2 часа. Реакционный раствор фильтруют, маточную жидкость выливают в насыщенный водный раствор NaHCO₃ и проводят экстракцию с помощью Et₂O. Органический слой промывают водой и сушат над MgSO₄, затем фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/AcOEt=10/1-->6/1) и получают этил 2-бензилоксиацетат.

Выход: 38,76 г (в. 83,2%)

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 1,29 (т, J=7,26 Гц, 3Н), 4,09 (с, 2Н), 4,23 (кв, J=7,26 Гц, 2Н), 4,63 (с, 2Н), от 7,21 до 7,45 (м, 5Н)

Синтез метил 6-бензилокси-2,4-диметил-3,5-диоксогексаноата

Раствор метил 2-метил-3-оксопентаноата (13,05 г) в ТГФ (100 мл) добавляют к суспензии NaH (3,80 г) в ТГФ (100 мл) при 0^oС, после перемешивания при 0^oС 15 минут, добавляют 1,63 М н-BuLi (58 мл) и смесь перемешивают при 0^oС 20 минут, чтобы приготовить диенолята светло-желтого цвета. Реакционный раствор охлаждают до -78^oС, добавляют раствор этил 2-(бензилокси) ацетата (17,56 г) в ТГФ (30 мл), смесь перемешивают при -78^oС 5 минут и затем при 0^oС один час. В реакционный раствор вливают разбавленную соляную кислоту для гашения, проводят экстракцию с помощью AcOEt при нейтральных условиях. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат с помощью MgSO₄, затем фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/AcOEt= 5/1-->3/1) и получают метил 6-бензилокси-2,4-диметил-3,5-диоксогексаноат. Выход: 9,78 г (в. 37%)

¹H ЯМР ( ррm, СDС1₃): от 1,17 до 1,42 (м, 6Н), от 3,62 до 3,80 (м, 4Н), от 3,98 до 4,28 (м, 3Н), от 4,48 до 4,65 (м, 2Н), от 7.12 до 7.42 (м, 5Н)

Синтез 4-ацетилокси-6-(бензилокси)метил-3,5-диметил-2Н-пиран-2-она

Водный раствор (6 мл) гидрата LiOH (64 мг) добавляют к раствору метил 6-бензилокси-2,4-диметил-3,5-диоксогексаноата (430 мг) в ТГФ (10 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре 1,5 часа. Реакционный раствор нейтрализуют разбавленной соляной кислотой, после отгонки летучих компонентов при пониженном давлении, проводят экстракцию с помощью AcOEt при рН 3. Органический слой сушат с помощью MgSO₄ затем фильтруют и концентрируют. К остатку добавляют Ас₂О (6 мл), после перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляют пиридин (4 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре один час. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/AcOEt=3/1-->12/5), чтобы получить 4-ацетилокси-6-(бензилокси)метил-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он. Выход: 212 мг (в. 47.7%)

¹H ЯМР ( ррm, СDС1₃): 1,88 (с, 3Н), 1,93 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 4,35 (с, 2Н), 4,58 (с, 2Н), от 7,23 до 7,41 (м, 5Н)

Синтез 6-(бензилокси )метил-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-она

К₂СО₃ (3,0 г) и воду (10 мл) добавляют к раствору 4-ацетилокси-6-(бензилокси)метил-3,5-диметил-2Н-пиран-2-она (6,08 г) в МеОН (100 мл), после перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционный раствор фильтруют через целит и маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, проводят экстракцию с помощью AcOEt, органический слой сушат с помощью Na₂SO₄, затем фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/AcOEt= 5/1-->1/1), чтобы получить 6-(бензилокси)метил-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он. Выход: 4,82 г (в. 86%) (ТСХ Rf=0,3; гексан/АсОЕt=1/1)

Синтез 6-(бензилокси)метил-3,5-диметил-4-метоксиметокси-2Н-пиран-2-она

Диизопропилэтиламин (2,1 мл) добавляют к раствору 6-(бензилокси)метил-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-она (2,60 г) в ТГФ (50 мл), после перемешивания смеси при комнатной температуре в течение одного часа, добавляют хлорметил метиловый эфир (921 мкл) при 0^oС и смесь перемешивают при комнатной температуре один час. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, к остатку добавляют воду, проводят экстракцию с помощью AcOEt, органический слой сушат с помощью Na₂SO₄, затем фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/AcOEt= 5/1-->1/1) и получают 6-(бензилокси)метил-3,5-диметил-4-метоксиметокси-2Н-пиран-2-он. Выход: 1,80 г (в. 60%) (ТСХ Rf=0,6; н-гексан/AcOEt=1/1)

Синтез 3,5-диметил-6-гидроксиметил-4-метоксиметокси-2Н-пиран-2-она

20% Рд(ОН)₂/С (360 мг) добавляют к раствору 6-(бензилокси)метил-3,5-диметил-4-метоксиметокси-2Н-пиран-2-она (1/80 г) в EtOH (50 мл), смесь энергично перемешивают при комнатной температуре 3 часа в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтруют через целит и маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/AcOEt=1/1), чтобы получить 3,5-диметил-6-гидроксиметил-4-метоксиметокси-2Н-пиран-2-он. Выход: 1,26 г (в. 99%) (ТСХ Rf=0,15; н-гексан/AcOEt=1/1)

Синтез 3,5-диметил-4-метоксиметокси-6-(метилсульфонилокси)метил-2Н-пиран-2-она

Триэтиламин (606 мг) добавляют к раствору 3,5-диметил-6-гидроксиметил-4-метоксиметокси-2Н-пиран-2-она (1,26 г) в ТГФ (50 мл), после перемешивания смеси при комнатной температуре в течение одного часа, добавляют метансульфонилхлорид (1,05 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду к реакционному раствору, проводят экстракцию с помощью AcOEt, органический слой сушат над Na₂SO₄, затем фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/AcOEt=1/1) с получением 3,5-диметил-4-метоксиметокси-6-(метилсульфонилокси)метил-2Н-пиран-2-она. Выход: 1,35 г (в. 73%) (ТСХ Rf= 0,5; н-гексан/AcOEt=1/1)

Синтез 6-бромометил-3,5-диметил-4-метоксиметокси-2Н-пиран-2-она

Бромид натрия (500 мг) добавляют к раствору 3,5-диметил-4-метоксиметокси-6-(метилсульфонилокси)метил-2Н-пиран-2-она (1,35 г) в ДМФ (20 мл), после перемешивания смеси при комнатной температуре в течение одного часа, реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Добавляют к остатку воду, проводят экстракцию с помощью AcOEt, органический слой сушат над Na₂SO₄, а затем фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/AcOEt=1/1) с получением 6-бромометил-3,5-диметил-4-метоксиметокси-2Н-пиран-2-она. Выход: 1,21 г (в. 99%) (ТСХ Rf=0,7; н-гексан/AcOEt=1/1)

Синтез метил 6-гидроксибензофуран-2-карбоксилата

Суспензию 4-метоксисалицилового альдегида (50 г), К₂СО₃ (65 г) и метилбромацетата (65 г) в ДМФ (500 мл) перемешивают при 60^oС в течение одного часа, после охлаждения, реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, осуществляют экстракцию с помощью AcOEt, органический слой сушат над MgSO₄, а затем фильтруют и

концентрируют. К остатку добавляют толуол (500 мл) с образованием суспензии и по мере добавления DBU (70 г) смесь перемешивают при 130^oС в течение ночи. После охлаждения реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и осуществляют экстракцию с помощью AcOEt. Органический слой сушат над MgSO₄, а затем фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в МеОН (500 мл), добавляют концентрированную соляную кислоту (50 мл) и смесь перемешивают при 60^oС в течение ночи. После охлаждения реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют AcOEt (500 мл), а затем медленно насыщенный водный раствор NаНСО₃ (500 мл), чтобы разделить органический и водный слои, водный слой экстрагируют с помощью AcOEt. Органический слой сушат над MgSO₄, затем фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в CH₂Cl₂ (1000 мл), после чего медленно добавляют трибромид бора (125 г) при 0^oС, затем смесь перемешивают при комнатной температуре 24 часа. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и полученное в результате масло коричневого цвета растворяют в МеОН (500 мл), дополнительно добавляют концентрированную соляную кислоту (50 мл) и смесь перемешивают при 60^oС в течение ночи. После охлаждения реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют AcOEt (500 мл), а затем медленно добавляют насыщенный водный раствор NаНСО₃ (500 мл) для разделения органического и водного слоев, водный слой экстрагируют с помощью AcOEt. Органический слой сушат над MgSO₄, затем фильтруют и концентрируют.

Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/AcOEt= 3/1) с получением метил 6-гидроксибензофуран-2-карбоксилата. Выход: 37,9 г (в. 60%)

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 3,88 (с, 3Н), от 5,50 до 6,50 (уширенный, 1Н), от 6,80 до 7,80(м, 4Н)

Синтез метил 6-(бензилокси)бензофуран-2-карбоксилата

Раствор метил 6-гидроксибензофуран-2-карбоксилата (3,58 г) в ТГФ (30 мл) медленно добавляют к суспензии NaH (800 мг) в ТГФ (100 мл) при комнатной температуре, после перемешивания в течение одного часа, добавляют ДМФ (35 мл), а затем медленно добавляют бензилбромид (3,77 г) и смесь перемешивают в течение одного часа. К реакционному раствору добавляют воду, осуществляют экстракцию с помощью AcOEt, органический слой сушат с помощью MgSO₄, затем фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/AcOEt=10/1) с получением метил 6-(бензилокси)бензофуран-2-карбоксилата. Выход: 4,85 г (в. 95%)

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 3,95 (с, 3Н), 5,19 (с, 2Н), 6,85 (дд, J=8,1 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,05 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,51(д, J=8,1 Гц, 1H)

Синтез 2-гидрокси-4-морфолинбензальдегида

После медленного добавления раствора 3-морфолинофенола (5,0 г) в ТГФ (100 мл) к 3 М раствору в диэтиловом эфире (10 мл) этилмагнийбромида, смесь перемешивают при 30^oС в течение 1,5 часов. Добавляют параформальдегид (3,0 г) и Et₃N (3,0 г) к реакционному раствору и смесь перемешивают при 80^oС 4 часа. После охлаждения добавляют 6 N водный раствор соляной кислоты (20 мл), смесь перемешивают в течение одного часа, затем органический и водный слои разделяют и водный слой подщелачивают с помощью слабой щелочи перед экстракцией с помощью AcOEt. Органические слои объединяют и сушат с помощью MgSO₄, затем фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/AcOEt=3/1) с получением 2-гидрокси-4-морфолинбензальдегида. Выход: 3,57 г (в. 62%)

¹H ЯМР ( ррm, СDС1₃): 3,30 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,84 (т, J=4, 8 Гц, 4Н), 6,18 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,55 (дд, J=8,9 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 10,30(с, 1Н)

Синтез метил 6-морфолинобензофуран-2-карбоксилата

Метилбромацетат (3,0 г) и К₂СО₃ (3,0 г) добавляют к раствору 2-гидрокси-4-морфолинобензальдегида (3,5 г) в ацетонитриле (100 мл), после нагревания с обратным холодильником в течение 16 часов, реакционный раствор фильтруют и маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют МеОН (100 мл) и концентрированную соляную кислоту (10 мл), после нагревания с обратным холодильником в течение 5 часов, реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют насыщенный водный раствор NаНСО₃ (100 мл) перед экстракцией с помощью AcOEt и органический слой сушат с помощью MgSO₄, затем фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/AcOEt=5/1) с получением метил 6-морфолинобензофуран-2-карбоксилата. Выход: 3,1 г (в. 71%)

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 3,22 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 3,80 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 3.95(с, 3Н), от 6,96 до 7,00(м, 2Н), 7,44 (с, 1Н), 7,53 (д, J=8,6 Гц, 1H)

Синтез метил 5-формилбензофуран-2-карбоксилата

К₂СО₃ (30 г) добавляют к раствору 5-формилсалицилового альдегида (25 г) и метилбромацетата (30 г) в ацетонитриле (500 мл), после нагревания с обратным холодильником в течение 24 часов с последующим охлаждением, реакционный раствор фильтруют и маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Перед экстракцией с помощью AcOEt к остатку добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (100 мл), органический слой сушат над MgSO₄, а затем фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на (н-гексан/AcOEt=5/1) с получением метил 5-формилбензофуран-2-карбоксилата. Выход: 15 г (в. 44%)

Масс спектр: [M⁺ + Н] = 205,2

Синтез метил 5-(диметоксиметил)бензофуран-2-карбоксилата

Метилортоформиат (1,0 г) и связанный с полимером PPTS (1,0 г) добавляют к раствору метил 5-формилбензофуран-2-карбоксилата (15 г) в МеОН (100 мл), после того, как смеси дают постоять при комнатной температуре 8 часов, реакционный раствор фильтруют и маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/AcOEt = 9/1) с получением метил 5-(диметоксиметил)бензофуран-2-карбоксилата. Выход: 10 г (в. 54%)

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 3,35 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 5,49 (с, 1Н), от 7,53 до 7,61 (м, 3Н), 7,81 (с, 1Н)

Следующее соединение получают способом, аналогичным описанному в предыдущем примере, по методике хорошо известной специалистам в области органической химии.

Этил 5-бромбензофуран-2-карбоксилат

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 1,43 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 4,45 (кв, J=7,3 Гц, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 7,47 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,54(дд, J=8,4 Гц, 2,2 Гц, 1H), 7,82 (д, J=2,2 Гц, 1H)

Пример 1. Синтез 4-ацетилокси-6(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-она

После добавления 60% NaH (220 мг) к раствору метил 2-метил-3-оксопентаноата (750 мг) в ТГФ (5 мл) при 0^oС и перемешивания при 0^oС в течение 5 минут, смесь охлаждают до -78^oС. К указанному реакционному раствору добавляют 1,63 М н-BuLi (3,3 мл), смесь перемешивают при -78^oС 30 минут для того, чтобы приготовить диенолят. Добавляют раствор метил 2-бензофуранкарбоксилата (300 мг) в ТГФ (10 мл) к диеноляту, смесь перемешивают при -78^oС 20 минут. Реакционному раствору дают нагреться до 0^oС, добавляют для гашения водный раствор KHSO₄, осуществляют экстракцию с помощью AcOEt. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над MgSO₄, затем фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/AcOEt= 3/1-->2/1) с получением сырого метил 5-(бензофуран-2-ил)-2,4-диметил-3,5-диоксопентаноата. Выход: 433 мг (смесь)

Водный раствор (30 мл) гидрата LiOH (2,62 г) добавляют к раствору 5-(бензофуран-2-ил)-2,4-диметил-3,5-диоксопентаноата (14,98 г) в МеОН (50 мл), после перемешивания при комнатной температуре в течение 20 минут, МеОН отгоняют при пониженном давлении. Водный раствор остатка промывают с помощью Et₂O, затем охлаждают льдом и добавляют водный раствор KHSO₄, чтобы довести значение рН до интервала от 2,0 до 2,5. Выпавшие в осадок кристаллы фильтруют и промывают водой. Маточную жидкость насыщают рассолом и экстрагируют с помощью AcOEt и органический слой концентрируют. Остаток объединяют с отфильтрованными кристаллами, после добавления пиридина (40 мл) и Ас₂О (40 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из н-гексана/AcOEt=3/1 с получением 4-ацетилокси-6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-она. Выход: 6,11 г (в. 47,3%)

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 2,00 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), от 7,23 до 7,42 (м, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 7,53 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,6 Гц, 1H)

Пример 2. Синтез 6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-она

Водный раствор (30 мл) гидрата LiOH (465 мг) добавляют к раствору 4-ацетилокси-6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-она (3,00 г) в МеОН (100 мл) при 0^oС, после перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, МеОН отгоняют при пониженном давлении. Остаток промывают с помощью Et₂O, затем добавляют водный раствор KHSO₄ при 0^oС для получения значения рН 2,0. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и тщательно промывают водой и Et₂O в указанном порядке и затем сушат, чтобы получить 6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он. Выход: 2,54 г (в. 98.5%)

¹H ЯМР ( ррm, DMSO-d6): 1,93 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), от 7,28 до 7,47 (м, 2Н), 7,39 (с, 1H), 7,68 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,74 (д, J=7,3 Гц, 1H), 10,91 (широкий с, 1H)

Пример 3. Синтез 6-(бензофуран-2-ил)-4-бензоилокси-3,5-диметил-2Н-пиран-2-она

Пиридин (64 мкл) и бензоилхлорид (45 мкл) добавляют к суспензии 6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-она (40 мг) в СН₂Сl₂ (5 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 50 минут. Реакционный раствор выливают в водный раствор KHSO₄ и экстрагируют с помощью AcOEt, органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над MgSO₄, затем фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/AcOEt= 5/1-->4/1), после чего получают 6-(бензофуран-2-ил)-4-бензоилокси-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он. Выход: 48 мг (в. 71,2%) Кристаллы светло-желтого цвета.

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 2,04 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), от 7,24 до 7,42 (м, 3Н), от 7,49 до 7,77 (м, 5Н), 8,23 (д, J=7,3 Гц, 2H)

Пример 4. Синтез 6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-метансульфонилокси-2Н-пиран-2-она

Et₃N (130 мкл) и метансульфонилхлорид (24 мкл) добавляют к суспензии 6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-она (40 мг) в ТГФ (5 мл)/ смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционный раствор выливают в водный раствор KHSO₄ и экстрагируют с помощью AcOEt, органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над MgSO₄, затем фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/AcOEt= 2/1), после чего получают 6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-метансульфонилокси-2Н-пиран-2-он. Выход: 46 мг (в. 88,2%) Желтые кристаллы.

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 2,22 (c, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 3,39(с, 3Н), от 7,26 до 7,44(м, 3Н), 7,54 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,66(д, J=7,6 Гц, 1H)

Пример 5. Синтез 6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-(2-пиридилкарбокси)-2Н-пиран-2-она

WSC (43 мг) добавляют к раствору 6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-она (40 мг), пиколиновой кислоты (23 мг) и HOBt (21 мг) в ДМФ (3 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 21,5 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/AcOEt= 2/1-->3/2), после чего получают 6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-(2-пиридилкарбокси)-2Н-пиран-2-он.

Выход: 30 мг (в. 53.2%) Кристаллы светло-желтого цвета.

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 2,07 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), от 7,25 до 7,42 (м, 3Н), 7,53 (д, J= 8,2 Гц, 1Н), от 7,61 до 7,69(м, 2Н), 7,99 (дд, J=1,6 Гц, 7,9Гц, 1Н), 8,32 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,90 (д, J=4,6 Гц, 1H)

Пример 6. Синтез 3,5-диметил-4-гидрокси-6(6-морфолинилбензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-она.

Раствор метил 2-метил-3-оксопентаноата (865 мг) в ТГФ (30 мл) медленно добавляют к суспензии NaH (240 мг) в ТГФ (50 мл), после перемешивания в течение 10 минут, смесь охлаждают до -78^oС и добавляют медленно по каплям 1,58 М н-BuLi (3,8 мл). После перемешивания реакционного раствора при -78^oС в течение 30 минут медленно добавляют раствор метил 6-морфолинилбензофуран-2-карбоксилата (1,3 г) в ТГФ (15 мл) и смесь перемешивают при -78^oС 4 часа. Затем к реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл), после доведения его температуры до комнатной, проводят экстракцию AcOEt, органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в МеОН (30 мл) и ТГФ (30 мл), добавляют 4 N водный раствор гидроксида лития (10 мл), после перемешивания при комнатной температуре 4 часа, медленно добавляют насыщенный водный раствор KHSO₄ (50 мл). Выпавший осадок желтого цвета отфильтровывают и промывают AcOEt, после чего получают 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-морфолинилбензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2 он. Выход: 1,40 г (в. 82%)

¹H ЯМР ( ррm, DMSO-d6): 1,92 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 3,19 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 3,75 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 7,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 1H), 10,8 (с, 1Н)

Пример 7. Синтез 3,5-диметил-6-(5-формилбензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-она

Раствор метил 2-метил-3-оксопентаноата (7,5 г) в ТГФ (50 мл) медленно добавляют к суспензии NaH (2,1 г) в ТГФ (200 мл), после перемешивания в течение 10 минут, смесь охлаждают до -78^oС и медленно добавляют по каплям 1,58 М н-BuLi (32 мл). После перемешивания реакционного раствора при -78^oС в течение 30 минут, раствор метил 5-(диметоксиметил)бензофуран-2-карбоксилата (10 г) в ТГФ (50 мл) медленно добавляют и смесь перемешивают при -78^oС 4 часа. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл), после доведения температуры смеси до комнатной, проводят экстракцию AcOEt, органический слой сушат над MgSO₄, затем фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в МеОН (100 мл) и ТГФ (100 мл), добавляют 4 N водный раствор гидроксида лития (25 мл), после перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов, медленно добавляют насыщенный водный раствор KHSO₄ (50 мл). Выпавший осадок желтого цвета отфильтровывают и промывают с помощью AcOEt, после чего получают 3,5-диметил-6-(5-формилбензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он.

Выход: 10,8 г (в. 95%)

¹H ЯМР ( ррm, DMSO-d6): 1,87 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 7,51 (с, 1Н), от 7,78 до 7,92 (м, 2Н), 8,28 (с, 1Н), 10,0 (с, 1Н)

Пример 8. Синтез 4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(5-формилбензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-она

После добавления Et₃N (1,7 г) к суспензии 3,5-диметил-6-(5-формилбензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-она (5,0 г) в СН₂Сl₂ (100 мл), смесь охлаждают льдом, добавляют ацетилхлорид (1,32 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа.

К реакционному раствору добавляют воду (100 мл) и проводят экстракцию AcOEt, органический слой сушат над MgSO₄, затем фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/AcOEt= 3/1), после чего получают 4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(5-формилбензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он. Выход: 5,1 г (в. 88%)

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 2,02 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 7,46 (с, 1H), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 10,1 (с, 1H)

Пример 9. Синтез 3,5-диметил-6(5-((3,5-диоксо-2,4-тиазолидинилиден)метил)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Пиперидин (100 мг) добавляют к раствору 4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(5-формилбензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-она (374 мг) и 1,3-тиазолидин-2,4-диона (135 мг) в ТГФ (50 мл), смесь подвергают нагреванию с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения к реакционному раствору добавляют 15%-ный водный раствор гидроксида натрия (10 мл), после перемешивания в течение одного часа, его концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH=5/1), после чего получают 3,5-диметил-6-(5-((3,5-диоксо-2,4-тиазолидинилиден)метил)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он. Выход: 400 мг (в. 91%)

¹H ЯМР ( ррm, DMSO-d6): 1,96 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 7,32 (с, 1H), 7,45 (д J=8,4 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 10,91 (c, 1H), 12,90 (c, 1H)

Пример 10. Синтез 3,5-диметил-6-(5-((3,5-диоксо-2,4-тиазолидинил)метил)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-она

К 3,5-диметил-6-(5-((3,5-диоксо-2,4-тиазолидинилиден)метил)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-ону (350 мг) в смешанном растворителе, состоящем из EtOH (10 мл) и 1,4-диоксана (10 мл) добавляют 10% Рд/С (70 мг), смесь перемешивают в течение дня в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтруют, маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (СН₂Сl₂/МеОН=5/1), после чего получают 3,5-диметил-6-(5-((3,5-диоксо-2,4-тиазолидинил)метил)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он. Выход: 352 мг (выход количественный)

¹H ЯМР ( ррm, DMSO-d6): 1,97 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), от 3,34 до 3,55 (м, 1H), от 3,67 до 3,82 (м, 1H), от 4,98 до 5,01 (м, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,39 (д, J= 8,4 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 10,93 (с, 1H), 12,20 (с, 1H)

Пример 11. Синтез (6-бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-3-метил-5-н-пентил-2Н-пиран-2-она

Раствор метил 2-метил-3-оксононаноата (3,06 г) в ТГФ (5 мл) добавляют к суспензии 60%-ного NaH (608 мг) в ТГФ (30 мл) во время охлаждения льдом и смесь перемешивают при 0^oС в течение 10 минут и затем при комнатной температуре 30 минут. Реакционный раствор охлаждают до -78^oС, добавляют 1,66 М н-BuLi (9,2 мл), смесь перемешивают при -78^oС 30 минут для того, чтобы получить диенолят. Раствор метил 2-бензофуранкарбоксилата (1,25 г) в ТГФ (5 мл) добавляют к диеноляту, смесь перемешивают при -78^oС 30 минут. Реакционный раствор доводят до температуры 0^oС, добавляют водный раствор NH₄Cl для его гашения, после чего проводят экстракцию AcOEt. Органический слой промывают водой и насыщенным рассолом в указанном порядке, затем сушат с помощью Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в МеОН (50 мл), после добавления 2N LiOH (30 мл) и перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов добавляют 1N HCl при 0^oС для подкисления приблизительно до значения рН 3 и проводят экстракцию AcOEt. Органический слой промывают водой и насыщенным рассолом в указанном порядке, затем сушат с помощью Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Пиридин (20 мл) и Ас₂О (20 мл) добавляют к остатку, после перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 5 часов ее концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в МеОН (20 мл), добавляют имидазол (483 мг) при 0^oС, после перемешивания смеси при 0^oС в течение 10 минут и затем при комнатной температуре в течение 30 минут ее концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют AcOEt и выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают. Кристаллы перекристаллизовывают из EtOH, после чего получают 6-(бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-3-метил-5-н-пентил-2Н-пиран-2-он.

Выход: 357,9 мг (в. 16,1%)

¹H ЯМР ( ррm, DMSO-d6): 0,87 (т, J=6,9 Гц, 3H), от 1,28 до 1,60 (м, 6Н), 1,93 (с, 3H), от 2,74 до 2,85 (м, 2Н), от 7,28 до 7,46 (м, 3H), 7,63 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,3 Гц, 1H), 10,86 (широкий с, 1H)

Пример 12. Синтез 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-метоксибензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-она

К₂СО₃ (138 мг) добавляют к раствору 5-метоксисалицилового альдегида (152 мг) и 6-бромметил-3,5-диметил-4-метоксиметокси-2Н-пиран-2-она (277 мг) в ДМФ (5 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре 16 часов. Медленно добавляют 6 N водный раствор соляной кислоты к реакционному раствору, после перемешивания в течение одного часа, проводят экстракцию AcOEt, после чего органический слой сушат над MgSO₄, затем фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/AcOEt= 1/1)/ после чего получают 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-метоксибензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он. Выход: 229 мг (в. 80%)

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 2,01 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 4,00 (с, 3H), от 5,50 до 6,50 (широкий с, 1H), от 6,80 до 7,80(м, 4Н)

Пример 13. Синтез 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(7-метоксибензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-она

3,5-диметил-4-гидрокси-6-(7-метоксибензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он получают по методике, приведенной в предыдущем примере.

Выход: 78%

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 2,10 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 4,00 (с, 3Н), от 5,50 до 6,50 (широкий с, 1Н), от 6,80 до 7,80 (м, 4Н)

Пример 14. Синтез 6-(5-аминобензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-метоксиметокси-2 Н-пиран-2-она и 3,5-диметил-6-(5-(этиламино)бензофуран-2-ил)-4-метоксиметокси-2Н-пиран-2-она

К раствору 3,5-диметил-4-метоксиметокси-6-(5-нитробензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-она (100 мг) в диоксане (20 мл) и EtOH (20 мл) добавляют 5% Рд/С (5 мг), после насыщения реакционного сосуда водородом, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор фильтруют и концентрируют, затем очищают с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (н-гексан/AcOEt = 1/1), после чего получают 6-(5-аминобензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-метоксиметокси-2Н-пиран-2-он и 3,5-диметил-6-(5-(этиламино)бензофуран-2-ил)-4-метоксиметокси-2Н-пиран-2-он.

6-(5-аминобензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-метоксиметокси-2Н-пиран-2-он;

Выход: 45 мг (в. 49%)

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 2,12 (с, 3Н), 2.42 (с, 3Н), 3,64 (с, 3Н), 5,16 (с, 2Н), 6,83 (дд, J=2,3 Гц, 8,9 Гц, 1Н), 6,96 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,33 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,42 (с, 2Н)

3,5-диметил-6-(5-(этиламино)бензофуран-2-ил)-4-метоксиметокси-2Н-пиран-2-он;

Выход: 33 мг (в. 33%)

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 1,30 (т, J=7,3 Гц, 3H), 2,11 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 3,19 (кв, J=7,3 Гц, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 5,11 (с, 2Н), 6,69 (дд, J=2,3 Гц, 8,9 Гц, 1Н), 6,75 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,31 (д, J=8,9 Гц, 1H)

Пример 15. Синтез 6-(5-(ацетиламино)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-метоксиметокси-2Н-пиран-2-она

Пиридин (400 мкл) и Ас₂0 (15 мкл) добавляют к 6-(5-аминобензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-метоксиметокси-2Н-пиран-2-ону (45 мг), после перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 6 часов, добавляют водный раствор NH₄Cl и проводят экстракцию с помощью СН₂Сl₂. Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют, остаток очищают с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (CH₂Cl₂), после чего получают 6-(5-ацетиламино)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-метоксиметокси-2Н-пиран-2-он. Выход: 20 мг (в. 39%)

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 2,10 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 3,64 (с, 3Н), 5,20 (с, 2Н), 7,32 (с, 1H), 7,45 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,97 (д, J=0,7 Гц, 1H)

Пример 16. Синтез 6-(5-аминобензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-она

Добавляют ТГФ (20 мл) к 6-(5-аминобензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-метоксиметокси-2Н-пиран-2-ону (58 мг) и перемешивают, затем добавляют одну каплю концентрированной соляной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (н-гексан/AcOEt = 1/1), после чего получают 6-(5-аминобензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он. Выход: 13 мг (в. 27%)

¹H ЯМР ( ррm, DMSO-d6): 1,93 (с, 3Н), 2,27 (с 3Н), 6,71 (дд J=2,0 Гц, 8,9 Гц, 1Н), 6,79 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,33 (д, J=8,9 Гц, 1Н)

Пример 17. Синтез 6-(6-(бензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-она и 4-ацетилокси-6-(6-бензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-она

Раствор метил 2-метил-3-оксопентаноата (3,24 г) в ТГФ (30 мл) медленно добавляют к суспензии NaH (900 мг) в ТГФ (50 мл) при 0^oС, после перемешивания в течение 10 минут, смесь охлаждают -78^oС и медленно по каплям добавляют 1,58 М н-BuLi (14,2 мл). После перемешивания реакционного раствора при -78^oС в течение 30 минут, медленно добавляют раствор метил 6-(бензилокси)бензофуран-2-карбоксилата (4,26 г) в ТГФ (15 мл) и смесь перемешивают при -78^oС в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, после доведения температуры реакционной массы до комнатной, проводят экстракцию с помощью AcOEt, органический слой сушат над Na₂SO₄, затем фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в МеОН (30 мл) и ТГФ (10 мл), добавляют 4 N водный раствор гидроксида лития (5 мл) и воду (50 мл), после перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов, после чего медленно добавляют насыщенный водный раствор KHSO₄ (30 мл). Выпавший осадок желтого цвета отфильтровывают и промывают с помощью AcOEt, чтобы получить 6-(6-(бензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он. Выход: 964 мг (в. 25%)

¹H ЯМР ( ррm, DMSO-d6): 2,00 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 5,27 (с, 2Н), 7,11 (д, J=8,74 Гц, 1Н), от 7,30 до 7,70(м, 8Н), 10,8 (широкий с, 1Н)

После этого фильтрат концентрируют при пониженном давлении, добавляют воду (30 мл) и AcOEt (30 мл), органический и водный слои разделяют, водный слой экстрагируют с помощью AcOEt. Органические слои объединяют, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют. К остатку добавляют уксусный ангидрид (10 мл) и пиридин (3 мл), после перемешивания в течение ночи, реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/AcOEt=5/1-->1/1), чтобы получить 4-ацетилокси-6-(6-(бензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он.

Выход: 904 мг (в. 21%)

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 1,92 (с, 3Н), 1,97 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 5,09 (с, 2Н), от 6,80 до 7,80 (м, 9Н)

Пример 18. Синтез 4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(6-гидроксибензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-она

К раствору 4-ацетилокси-6-(6-(бензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-она (500 мг) в EtOH (50 мл) и 1,4-диоксане (50 мл) добавляют 10% Pd/C (100 мг), смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтруют через целит, затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении, а остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/AcOEt=1/1), чтобы получить 4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(6-гидроксибензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он. Выход: 388 мг (в. 95%)

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 1,92 (с, 3Н), 1,97 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), от 5,50 до 6,50(широкий с, 1Н), от 6,80 до 7,80(м, 4Н).

Пример 19. Синтез 4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(6-(трифторметансульфонилокси)бензофуран-2-ил-2Н-пиран-2-он

Добавляют пиридин (100 мг) к раствору 4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(6-гидроксибензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-она (385 мг) в СН₂Сl₂ (10 мл), после перемешивания при комнатной температуре в течение одного часа медленно добавляют трифторметансульфоангидрид (415 мг) при охлаждении льдом, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Насыщенный водный раствор NаНСО₃ (10 мл) добавляют к реакционному раствору, проводят экстракцию с помощью AcOEt, органический слой сушат над Na₂SO₄, затем фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/AcOEt=2/1), чтобы получить 4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(6-(трифторметансульфонилокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он. Выход: 392 мг (в. 72%) Масс анализ: [М⁺ + Н] = 447,3

Пример 20. Синтез 4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(6-метоксикарбонил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-она

После добавления раствора 4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(6-(трифторметансульфонилокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-она (350 мг) в ТГФ (5 мл) и Et₃N (80 мг) к смешанному раствору ацетата палладия (3,5 мг) и дифенилфосфинпропана (6,5 мг) в DMSO (5 мл) и МеОН (5 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа в атмосфере монооксида углерода, после чего дополнительно перемешивают при 80^oС 2 часа. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/AcOEt = 1/1), чтобы получить 4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(6-(метоксикарбонил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Выход: 92 мг (в. 33%)

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 357,3

Пример 21. Синтез 6-(6-карбоксибензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-она

Смешанный раствор 4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(6-(метоксикарбонил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-она (85 мг) и К₂СО₃ (45 мг) в МеОН (5 мл) и Н₂О (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение часа, после чего реакционный раствор подкисляют с помощью водного раствора 1N соляной кислоты и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (AcOEt/MeOH=5/1), чтобы получить 6-(6-карбоксибензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он. Выход: 71 мг (выход количественный) Масс анализ: [M⁺ + Н] = 301,2

Пример 22. Синтез 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(метоксикарбонил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-она

Триметилсилилдиазометан (2 М гексановый раствор, 85 мкл) добавляют к смешанному раствору 6-(6-карбоксибензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-она (50 мг) в МеОН (5 мл) и толуоле (1 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. После добавления к реакционному раствору уксусной кислоты для гашения избытка триметилсилилдиазометана, осуществляют его концентрирование при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH = 9/1), чтобы получить 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(метоксикарбонил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Выход: 50 мг (в. 96%)

Масс анализ[М⁺ + Н] = 315,3

Пример 23. Синтез 4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(6-диметиламинобензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-она

Тетракис(трифенилфосфин)палладий (3 мг) и диметиламинотриметилолово (34 мг) добавляют к раствору 4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(6-(трифторметансульфонилокси)бензо-фуран-2-ил)-2Н-пиран-2-она (45 мг) в толуоле (5 мл), смесь перемешивают при 50^oС в течение ночи. После охлаждения реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/AcOEt=5/1),чтобы получить 4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(6-диметиламинобензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он. Выход: 9,6 мг (в. 28%) Масс анализ: [М⁺ + Н] = 342,3

Пример 24. Синтез 4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(6-(2-фурил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-она

4-Ацетилокси-3,5-диметил-6-(6-(2-фурил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он получают по методике аналогичной методике предыдущего примера, используя 2-(трибутилстаннил)фуран.

Выход: 31 мг (в. 87%)

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 365,3

Пример 25. Синтез 4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(6-(2-тиенил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-она

4-Ацетилокси-3,5-диметил-6-(6-(2-тиенил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он получают по методике, аналогичной методике предыдущего примера, используя 2-(трибутилстаннил)тиофен Выход: 31 мг (в. 85^o%) Масс анализ: [М⁺ + Н ] = 381,4

Пример 26. Синтез 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-метоксибензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-она

К₂СО₃ (1,38 г) добавляют к раствору 4-метоксисалицилового альдегида (1,52 г) и 6-бром-3,5-диметил-4-метоксиметокси-2Н-пиран-2-она (2,77 г) в ДМФА (50 мл), после перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду (50 мл), проводят экстракцию с помощью AcOEt, органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/AcOEt=1/1), чтобы получить 3,46 г масла желтого цвета. Добавляют диизопропилэтиламин (1,29 г) и ДМФА (20 мл) к 1,74 г масла желтого цвета, предварительно подогреваемого с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения медленно добавляют 6 N водный раствор соляной кислоты (10 мл) к реакционному раствору, смесь перемешивают при комнатной температуре один час, затем концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду (50 мл), проводят экстракцию с помощью AcOEt, органический слой сушат над MgSO₄, затем фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/AcOEt= 1/1), чтобы получить 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-метоксибензофуран-2- ил)-2Н-пиран-2-он.

Выход: 20 мг (в. 1,3%)

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 2,12 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 4,00 (с, 3Н), от 5,50 до 6,50 (широкий с, 1Н), от 6,80 до 7,80 (м, 4Н)

Пример 27. Синтез 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(5-пиримидинилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Раствор трибутилфосфина в 2 N ТГФ (0,94 мл) и раствор TMAD (323 мг) в СН₂Сl₂ (3 мл) по каплям добавляют к раствору 4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(5-гидроксибензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-она (118 мг) и 5-гидроксиметилпиримидина (202 мг) в ТГФ (30 мл) при 0^oС, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают с помощью льда и добавляют 1 N водный раствор гидроксида лития (5 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре один час, после чего растор вновь охлаждают с помощью льда, добавляют 1 N водный раствор соляной кислоты (5 мл) и AcOEt, органический и водный слои разделяют, водный слой дополнительно экстрагируют с помощью AcOEt. Органические слои объединяют и сушат над MgSO₄, затем фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (AcOEt/MeOH=10/1), чтобы получить 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(5-

пиримидинилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Выход: 35 мг (в. 26%)

¹H ЯМР ( ррm, DMSO-d6): 1,95 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 5,24 (с, 2H), от 7,12 до 7,14( м, 1H), от 7,33 до 7,38 (м, 2H), от 7,61 до 7,63 (м, 1H), 8,95 (с, 2H), 9,18 (с, 1Н), 10,91 (широкий с, 1Н)

Следующие примеры осуществляют в соответствии со способами, аналогичными описанным в предыдущих примерах, используя химические методы, хорошо известные специалистам в этой области.

Пример 28. 6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-(4-гидроксиметилбензоилокси)-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 2,04 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 4,86 (с, 2Н), от 7,24 до 7,42 (м, 3Н), 7,53 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,66 (д, J= 7,9 Гц, 1H), 8,22 (д, J=8,3 Гц, 1H)

Пример 29. 6-(бензофуран-2-ил)-4-(2-(N-карбобензилокси-N-метиламино)ацетилокси)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 1,84, 2,00 (с, 3Н), 2,14, 2,32 (с, 3Н), 3,13, 3,14 (с, 3Н), 4,33, 4,36 (c, 2H), 5,18, 5,20 (с, 2Н), от 7,25 до 7,43 (м, 8Н), 7,53 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,66 (д, J=6,9 Гц, 1H)

Пример 30. 6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-(4-метоксибензоилокси-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 2,03 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 7,04 (д, J=8,9 Гц, 2H), от 7,24 до 7,42 (м, 3Н), 7,52 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,17 (д, J=9,2 Гц, 1H)

Пример 31. 6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-фенилацетилокси-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 1,86 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 3,93 (с, 2Н), от 7,21 до 7,45 (м, 8Н), 7,50 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,63 (д, J=7,9 Гц, 1Н)

Пример 32. 6-(бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-3-метил-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, DMSO-d6): 1,85 (с, 3Н), 6,73 (с, 1H), от 7,29 до 7,46 (м, 3Н), 7,67 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,73 (д, J=7,3 Гц, 1H), 11,58 (широкий с, 1H)

Пример 33. 6-(бензофуран-2-ил)-5-этил-4-гидрокси-3-метил-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, DMSO-d6): 1,18 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,93 (с, 3Н), 2,79 (кв. J= 7,3 Гц, 2Н), от 7,29 до 7,44 (м, 3Н), 7,67 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,74 (д, J= 8,3 Гц, 1H), 10,89 (широкий с, 1H)

Пример 34. 6-(бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-5-изопропил-3-метил-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, DMSO-d6): 1,33 (д, J=6,9 Гц, 6H), 1,93 (с, 3Н), от 3,40 до 3,56 (м, 1H), от 7,29 до 7,46 (м, 3Н), 7,67 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,74 (д, J=7,6 Гц, 1H), 10,85 (с, 1H)

Пример 35. 6-(бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-3-метил-5-фенил-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, DMSO-d6): 2,06 (с, 3Н), 6,32 (с, 1H), от 7,27 до 7,63 (м, 9Н), 10,79 (широкий с, 1H)

Пример 36. 6-(бензофуран-2-ил)-5-бензил-4-гидрокси-3-метил-2Н-пиран-2-о

¹H ЯМР ( ррm, DMSO-d6): 1,93 (с, 3Н), 4,23 (с, 2Н), от 7,13 до 7,37 (м, 8Н), 7,62 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=7,6 Гц, 1H), 11,01 (широкий с, 1Н)

Пример 37. 6-(бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-5-метокси-3-метил-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, DMSO-d6): 1,92 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), от 7,32 до 7,51 (м, 3Н), 7,72 (д. J=7,9 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,3 Гц, 1H), 11,40 (широкий с, 1H)

Пример 38. 6-(бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-3-изопропил-5-метил-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, DMSO-d6): 1,22 (д, J=6,9 Гц, 6H), 2,29 (с, 3Н), от 3,20 до 3,30 (м, 1H), от 7,30 до 7,45 (м, 3Н), 7,68 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,74 (д, J=7,6 Гц, 1H), 10,68 (с, 1H)

Пример 39. 6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-изобутирилокси-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 1,39 (д, J=6,9 Гц, 6H), 1,98 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), от 2,83 до 3,01 (м, 1H), от 7,25 до 7,42 (м, 2Н), 7,36 (с, 1H), 7,52 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,6 Гц, 1H)

Пример 40. 4-ацетокси-3,5-диметил-6-(5-нитробензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 2,02 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 7,46 (с, 1H), 7,64 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,30 (дд. J=2,3 Гц, 8,9 Гц, 1H), 8,59 (д, J=2,3 Гц, 1H)

Пример 41. 3,5-диметил-4-метоксиметокси-6-(5-нитробензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он;

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 2,14 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 3,64 (с, 3Н), 5,14 (с, 2Н), 7,43 (с, 1H), 7,63 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,30 (дд,J=2,1 Гц, 9,0 Гц, 1H), 8,58 (д, J=2,1 Гц, 1H)

Пример 42. 6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-феноксиацетилокси-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 1,97(с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 4,98 (с, 2Н), от 6,95 до 7,12 (м, 3Н), от 7,23 до 7,44 (м, 5Н), 7,52 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,6 Гц, 1H)

Пример 43. 6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-трифторметансульфонилокси-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 2,23 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), от 7,28 до 7,46 (м, 3Н), 7,55 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,68 (д, J=7,6 Гц, 1H)

Пример 44. 6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-п-толуолсульфонилокси-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 1,81 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), от 7,28 до 7,48 (м. 5Н), 7,53 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,90 (д, J= 8,3 Гц, 2Н)

Пример 45. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-нитробензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СD₃OD): 1,96 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 7,61 (с, 1H), 7,95 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,30 (дд, J=2,3 Гц, 9,2 Гц, 1H), 8,71 (д, J=2,3 Гц, 1H), 11,00 (широкий с, 1H)

Пример 46. 3,5-диметил-6-(5-(этиламино)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СD₃OD): 1,42 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 3,44 (кв, J=7,3 Гц, 2Н), 7,37 (с, 1H), 7,50 (дд, J=2,0 Гц, 8,9 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,79 (д J=2,0 Гц, 1H)

Пример 47. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(п-толуолсульфониламино)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СD₃OD): 2,00 (с, 3Н), 2,36 (с, 6Н), от 7,07 до 7,11 (м, 1H), от 7,21 до 7,26 (м, 2Н), от 7,34 до 7,41 (м, 2Н), от 7,57 до 7,61 (м, 2Н), от 7,70 до 7,77 (м, 1Н)

Пример 48. 3,5-диметил-6-(5-(диметиламино)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СD₃OD): 1,95 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 3,12 (с, 6Н), от 7,41 до 7,75 (м, 4Н)

Пример 49. 6-(5-(дибензиламино)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СD₃OD): 1,94 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 4,65 (с, 4Н), от 6,89 до 6,94 (м, 2Н), 7,07 (с, 1Н), от 7,13 до 7,88 (м, 11Н)

Пример 50. 6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-изоникотиноилокси-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 2,04 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), от 7,26 до 7,42 (м, 3Н), 7,53 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 8.03, 8,95 (АВкв, J=6,3 Гц, 4H)

Пример 51. 4-(2-аминоацетилокси)-6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н -пиран-2-он гидрохлорид

¹H ЯМР ( ррm, DMSO-d6): 1,96 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 4,41 (с, 2Н), от 7,31 до 7,50 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,71 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,61 (широкий с, 3Н)

Пример 52. 6-(5-бензилоксибензофуран-2-ил)-4(2-(трет-бутоксикарбониламино)ацетилокси)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 1,48 (с, 9Н), 2,00 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н),4,23 (д, J= 5,9 Гц, 2Н), от 5,06 до 5,14 (м, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 7,06 (дд, J=2,6 Гц, 8,9 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=2,6 Гц, 1Н), от 7,27 до 7,50 (м, 7Н)

Пример 53. 4-(2-аминоацетилокси)-6-(5-бензилоксибензофуран-2-ил)-3,5-ди-метил-2Н-пиран-2-он гидрохлорид

¹H ЯМР ( ррm, DMSO-d6): 1,95 (с 3Н), 2,24 (с 3Н), 4,41 (с 2Н), 5,16 (с 2Н), 7,13 (д J=9,2 Гц, 1Н), от 7,29 до 7,51 (м, 7Н), 7,62 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 8,57 (широкий с, 2Н)

Пример 54. 4-(4-(ацетиламино)бензоилокси)-6-(5-бензилоксибензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 2,02 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 5,12 (с, 2Н), 7,06 (дд, J=2,6 Гц, 8,9 Гц, 1Н), 7,15 (д, J=2,6 Гц, 1Н), от 7,21 до 7,50 (м, 8Н), 7,72 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=8,9 Гц, 1Н)

Пример 55. 6-(5-бензилоксибензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-никотиноилокси-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 2,04 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 5,12 (с, 2Н), 7,07 (дд, J=2,6 Гц, 8,9 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=2,6 Гц, 1Н), от 7,31 до 7,60 (м, 8Н), 8,48 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,94 (широкий с, 1Н), 9,43 (с, 1Н)

Пример 56. 6-(5-бензилоксибензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-изоникотиноилокси-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 2,03 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 5,12 (с, 2Н), 7,07 (дд, J=2,3 Гц, 8,9 Гц, 1Н), 7.16 (д, J=2,3 Гц, 1Н), от 7,30 до 7,50 (м, 7Н), 8,03 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 8,94 (д, J=5,9 Гц, 2Н)

Пример 57. 6-(5-рензилоксибензофуран-2-ил)-5-этил-4-гидрокси-3-метил-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, DMSO-d6): 1,17 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,93 (с, 3Н), 2,78 (кв, J= 7,3 Гц, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 7,07 (дд, J=2,6 Гц, 8,9 Гц, 1H), от 7,29 до 7,48 (м, 7Н), 7,57 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 10,87 (широкий с, 1H)

Пример 58. 5-этил-4-гидрокси-3-метил-6-(5-(3- пиримидинилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, DMSO-d6): 1,24 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,99 (с, 3Н), 2,93 (кв, J= 7,3 Гц, 2Н), 5,20 (с, 2Н), от 7,07 до 7,10 (м, 1Н), от 7,27 до 7,28 (м, 2Н), от 7,45 до 7,49 (м, 2Н), 7,97 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 8,51 (м, 1Н), 8,67 (с, 1Н)

Пример 59. 4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(5-(2-тиазолилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 2,13 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 5,30 (с, 2Н), 7,09 (дд, J=8,6 Гц, 2,4 Гц, 1H), 7,32 (c, 1H), 7,36 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,47 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,86 (д, J=2,4 Гц, 1H)

Пример 60. 4-гидрокси-3,5-диметил-6-(5-(2-тиазолилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СD₃OD): 1,98 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 5,41 (с, 2Н), 6,87 (дд, J=8,9 Гц, 2,4 Гц, 1H), 7,03 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,87 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,91 (д, J=3,2 Гц, 1H), 9,40 (с, 1H)

Пример 61. 6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-(3-фенилпропионилокси)-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 1,86 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), от 2,94 до 3,18(м, 4Н), от 7,20 до 7,41(м, 8Н), 7,52 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,6 Гц, 1Н)

Пример 62. 6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-(2-фуроилокси)-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 2,04 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 6,67 (дд, J=1,7 Гц, 3,6 Гц, 1Н), от 7,25 до 7,42 (м, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,50 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=8.6 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=1,7 Гц, 1Н)

Пример 63. 6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-никотиноилокси-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 2,05 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), от 7,26 до 7,43 (м, 3Н), от 7,50 до 7,60 (м, 2Н), 7,67 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,49 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,95 (д, J=4,3 Гц, 1H), 9,44 (с, 1H)

Пример 64. 6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-(2-ацетиламино-4-(морфолин-4-ил)-4-оксобутирилокси)-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 2,01 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 3,00 (дд, J= 4,4 Гц, 16,8 Гц, 1H), 3,16 (дд, J=7,6 Гц, 16,8 Гц, 1H), от 3,60 до 3,73 (м, 8Н), от 5,37 до 5,44 (м, 1H), 6,44 (д, J=9,3 Гц, 1H), от 7,27 до 7,40 (м, 3Н), 7,52 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,3 Гц, 1H)

Пример 65. 4-ацетилокси-6-(5-бромбензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 2,00 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 7,29 (с, 1H), 7,40 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,9 Гц, 2,2 Гц, 1H), 7,78 (д, J=2,2 Гц, 1H)

Пример 66. 6-(бензофуран-2-ил)-5-циклопентилметил-4-гидрокси-3-метил-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, DMSO-d6): от 1,16 до 1,27 (м, 2Н), от 1,40 до 1,69 (м, 6Н), 1,94 (с, 3Н), от 2,02 до 2,17 (м, 1H), 2,90 (д, J=7,3 Гц, 2H), от 7,29 до 7,44 (м, 3Н), 7,65 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,74 (д, J=7,3 Гц, 1H), 10,85 (с, 1H)

Пример 67. 6-(бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-3-метил-5-фенокси-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, DMSO-d6): 2,03 (с, 3Н), от 7,11 до 7,22 (м, 3Н), от 7,32 до 7,49 (м, 5Н), 7,69 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,6 Гц, 1H), 11,56 (широкий с, 1H)

Пример 68. 6-(бензофуран-2-ил)-5-(2-бутенил)-4-гидрокси-3- метил-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, DMSO-d6): от 1,70 до 1,78 (м, 3Н), 2,03 (с, 3Н), от 3,57 до 3,64 (м, 2H), от 5,61 до 5,67 (м, 2H), от 7,39 до 7,54(м, 3Н), 7,78 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,84 (д, J=7,6 Гц, 1H), 11,00 (широкий с, 1H)

Пример 69. 6-(бензофуран-2-ил)-4-(1-карбобензилокси-2-пирролидон-5-илкарбокси)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 1,94 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), от 2,30 до 2,40 (м, 1H), от 2,51 до 2,88 (м, 3Н), 5,03 (дд, J=2,6 Гц, 8,9 Гц, 1H), 5,33, 5,38 (АВкв, J=2,2 Гц, 2H), от 7,28 до 7,48 (м, 8Н), 7,52 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,9 Гц, 1H)

Пример 70. 6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-(2-пирролидон-5-илкарбокси)-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, DMSO-d6): 1,91 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), от 2,19 до 2,38 (м, 3Н), от 2,47 до 2,66 (m, 1Н), от 4,65 до 4,73 (м, 1H), от 7,31 до 7,40 (м, 1Н), от 7,41 до 7,50 (м, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,71 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,34 (с, 1Н)

Пример 71. 6-(бензофуран-2-ил)-4-(2-трет-бутоксикарбониламино)ацетилокси)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 1,48 (с, 9Н), 2,00 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 4,23 (д, J= 6,3 Гц, 2Н), 5,10 (широкий с, 1Н), от 7,25 до 7,42 (м, 3Н), 7,53 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=7,9 Гц, 1Н)

Пример 72. 6-(бензофуран-2-ил)-4-(2,4-диметоксибензоилокси)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 2,05 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 3,95 (с, 3Н), от 6,54 до 6,66 (м, 2Н), от 7,25 до 7,41 (м, 3Н), 7.52 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,6 Гц, 1H)

Пример 73. 6-(бензофуран-2-ил)-4-(2,6-диметоксибензоилокси)- 3,5-диметил-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 2,17 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 3,91 (с, 6Н), 6,65 (д, J=8,3 Гц, 2Н), от 7,25 до 7,45 (м, 4Н), 7,54 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,9 Гц, 1H)

Пример 74. 6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-(6-гидроксиникотиноилокси)-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, DMSO-d6): 1,91 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 6,48 (д, J=9,9 Гц, 1H), от 7,31 до 7,50 (м, 2Н), 7,54 (с, 1H), 7,71 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,95 (д, J=9,9 Гц, 1H), 8,43 (с, 1H), 12,51 (широкий с, 1H)

Пример 75. 6-(бензофуран-2-ил) -3, 5-диметил-4(3-диметиламинобензоилокси)-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, DMSO-d6): 2,04 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 3,05 (с, 6Н), 7,04 (дд, J= 2,6 Гц, 8,6 Гц, 1Н), от 7,25 до 7,44 (м, 4Н), от 7,48 до 7,59 (м, 3Н), 7,66 (д, J=7,6 Гц, 1Н)

Пример 76. 4-(4-(ацетиламино)бензоилокси)-6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СDСl₃): 2,03 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), от 7,24 до 7,41 (м, 3Н), 7,49 (с, 1Н), 7,52 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 8,18 (д, J=8,6 Гц, 2Н)

Пример 77. 3,5-диметил-6-(6-(2-фторбензилокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 381,О

Пример 78. 3,5-диметил-6-(5-(2-фторбензилокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 381,0

Пример 79. 6-(5-(4-хлорбензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [M⁺ + Н] = 397,0

Пример 80. 6-(6-(2-бромбензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ; [М⁺ + Н] = 442,0

Пример 81. 6-(5-(2-бромбензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 442,0

Пример 82. 6-(6-(3-бромбензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 442,0

Пример 83. 6-(5-(3-бромбензилокси)бензофуран-2-ил^-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 442,0

Пример 84. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(3,4-(метилендиокси)бензилокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 407,0

Пример 85. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(3,4-(метилендиокси) бензилокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 407,0

Пример 86. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(2-пиридилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [M⁺ + Н] = 364,0

Пример 87. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(2-пиридилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 364,0

Пример 88. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(3-пиридилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 364,0

Пример 89. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(3-пиридилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 364,0

Пример 90. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(4-пиридилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 364,0

Пример 91. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(4-пиридилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 364,0

Пример 92. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-тетрагидрофуран-3-илметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 357,0

Пример 93. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(-тетрагидрофуран-3-илметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 357,0

Пример 94. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(1-метилпиперидин-2-илметокси)бенэофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [M⁺ + Н] = 384,0

Пример 95. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(1-метилпиперидин-2-илметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 384,0

Пример 96. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(1-метилпиперидин-3-илметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 384,0

Пример 97. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(1-метилпиперидин-3-илметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 384,0

Пример 98. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(1-метил-3-пиперидилокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 370,0

Пример 99. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(1-метил-3-пиперидилокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 370,0

Пример 100. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(1-метил-3-пирролидилокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 356,0

Пример 101. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(1-метил-3-пирролидилокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 356,0

Пример 102. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(2-пирролидинилэтокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 370,0

Пример 103. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(2-пирролидинилэтокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 370,0

Пример 104. 6-(6-(4-(диэтиламино)-1-метилбутокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ; [М⁺ + Н] = 414,0

Пример 105. 6-(5-(4-(диэтиламино-1-метилбутокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 414,0

Пример 106. 6-(6-(1,3-бис(диметиламино)-2-пропокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 401,0

Пример 107. 6-(5-(1,3-бис(диметиламино)-2-пропокси)бензофуран-2-ил) -3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 401,0

Пример 108. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(2-пирролидон-5-илметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 370,0

Пример 109. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(2-пирролидон-5-илметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 370,0

Пример 110. 6-(6-хроман-4-илокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 405,0

Пример 111. 6-(5-(хроман-4-илоксибензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 405,0

Пример 112. 6-(6-(1-н-бутоксикарбонил)этокси)-бензофуран-2-ил)--3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 401,0

Пример 113. 6-(5-(1-(н-бутоксикарбонил)этокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 401,0

Пример 114. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(2-морфолин-4-ил)этокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 386,0

Пример 115. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(2-(морфолин-4-ил)этокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 386,0

Пример 116. 6-(6-(4-карбоксибензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 407,0

Пример 117. 6-(5-(4-карбоксибензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 407,0

Пример 118. 6-(6-(4-хлорбензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 397,0

Пример 119. 3, 5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(2-(трифторметил) бензилокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 431,0

Пример 120. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(2-(трифторметил) бензилокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 431,0

Пример 121. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(3-(трифторметил)бензилокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 431,0

Пример 122. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(3-(трифторметил) бензилокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 431,0

Пример 123. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(4-(трифторметил) бензилокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 431,0

Пример 124. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(4-трифторметил) бензилокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 431,0

Пример 125. 6-(6-(циклопентилметокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 355,0

Пример 126. 6-(5-(циклопентилметокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 355,0

Пример 127. 6-(6-(циклопропилметокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4 -гидрокси-2 Н-пиран-2 он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 327,0

Пример 128. 6-(5-(циклопропилметокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 327,0

Пример 129. 6-(6-(2,4-диметилбензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 391,0

Пример 130. 6-(5-(2,4-диметилбензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 391,0

Пример 131. 6-(6-(2,5-диметилбензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 391,0

Пример 132. 6-(5-(2,5-диметилбензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 391,0

Пример 133. 6-(6-(3,4-диметилбензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 391,0

Пример 134. 6-(5-(3,4-диметилбензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 391,0

Пример 135. 6-(6-(3,5-диметилбензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 391,0

Пример 136. 6-(5-(3,5-диметилбензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 391,0

Пример 137. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-((2-тиенил)метокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 369,0

Пример 138. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-((2-тиенил)метокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 369,0

Пример 139. 3,5-диметил-6-(6-((2-фурил)метокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 353,0

Пример 140. 3,5-диметил-6-(5-((2-фурил)метокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 353,0

Пример 141. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(2-феноксиэтокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 392,0

Пример 142. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(2-феноксиэтокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 392,0

Пример 143. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(1-(2-(трифторметил)фенил)этокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 445,0

Пример 144. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(1-(2-(трифторметил)фенил)этокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 445,0

Пример 145. 6-(6-(2-хлор-5-нитробензилокси)бензофуран-2-ил-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 442,0

Пример 146. 6-(6-(3-хлор-6-нитробензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 442,0

Пример 147. 6-(5-(3-хлор-6-нитробензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 442,0

Пример 148. 6-(6-(2-циклогексилэтокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 383,0

Пример 149. 6-(5-(2-циклогексилэтокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 383,0

Пример 150. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(1,4-пентадиен-3-илокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 339,0

Пример 151. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(1,4-пентадиен-3-илокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 339,0

Пример 152. 6-(6-(2,4-дихлорбензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 432,0

Пример 153. 6-(5-(2,4-дихлорбензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 432,0

Пример 154. 6-(6-(2,5-дихлорбензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 432,0

Пример 155. 6-(5-(2,5-дихлорбензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 432,0

Пример 156. 6-(6-(2, 6-дихлорбензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 432,0

Пример 157. 6-(5-(2,6-дихлорбензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 432,0

Пример 158. 6-(6-(3,4-дихлорбензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 432,0

Пример 159. 6-(5-(3,4-дихлорбензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 432,0

Пример 160. 6-(6-(3,5-дихлорбензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 432,0

Пример 161. 6-(5-(3,5-дихлорбензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 432,0

Пример 162. 6-(6-(4-н-бутоксибензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 435,0

Пример 163. 6-(5-(4-н-бутоксибензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 435,0

Пример 164. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(-6-(3-метил-2-нитробензилокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 422,0

Пример 165. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(3-метил-2-нитробензилокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 422,0

Пример 166. 3,5-диметил-6-(6-(2,3-диметил-4-метоксибензилокси) бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 421,0

Пример 167. 3,5-диметил-6-(5-(2,3-диметил-4-метоксибензилокси) бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 421,0

Пример 168. 3,5-диметил-6-(6-(3,5-динитробензилокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 453,0

Пример 169. 3,5-диметил-6-(5-(3,5-динитробензилокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 453,0

Пример 170. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 403,0

Пример 171. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 403,0

Пример 172. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(1-нафтилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 413,0

Пример 173. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(1-нафтилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 413,0

Пример 174. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(2-нафтилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 413,0

Пример 175. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(2-нафтилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 413,0

Пример 176. 6-(6-(1,4-рензодиоксан-2-илметокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 421,0

Пример 177. 6-(5-(1,4-бензодиоксан-2-илметокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 421,0

Пример 178. 3,5-диметил-6-(6-(3-гексен-1-илокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 355,0

Пример 179. 3,5-диметил-6-(5-(3-гексен-1-илокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 355,0

Пример 180. 6-(6-(2-бутин-1-илокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 325,0

Пример 181. 6-(5-(2-бутин-1-илокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 325,0

Пример 182. 3,5-диметил-6-(6-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 387,0

Пример 183. 3,5-диметил-6-(5-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 387,0

Пример 184. 3,5-диметил-6-(6-(2-этоксиэтокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 345,0

Пример 185. 3,5-диметил-6-(5-(2-этоксиэтокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 345,0

Пример 186. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(3-метилоксетан-3-илметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 357,0

Пример 187. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(3-метилоксетан-3-илметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 357,0

Пример 188. 3,5-диметил-6-(6-(5-гексин-1-илокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 353,0

Пример 189. 3,5-диметил-6-(5-(5-гексин-1-илокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 353,0

Пример 190. 3,5-диметил-6-(6-(5-гексен-1-илокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 355,0

Пример 191. 3,5-диметил-6-(5-(5-гексен-1-илокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 355,0

Пример 192. 3,5-диметил-6-(6-(2,2-диметилпропокси(бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 343,0

Пример 193. 3,5-диметил-6-(5-(2,2-диметилпропокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 343,0

Пример 194. 3,5-диметил-6-(6-{ 2,2-дифенилэтокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 453,0

Пример 195. 3,5-диметил-6-(5-(2,2-дифенилэтокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 453,0

Пример 196. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(2-фенил-2-пропокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 391,0

Пример 197. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(2-фенил-2-пропокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 391,0

Пример 198. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(2-(1-нафтил)этокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 427,0

Пример 199. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(2-(1-нафтил)этокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 427,0

Пример 200. 6-(6-(бис(4-метоксифенил)метокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 499,0

Пример 201. 6-(5-(бис(4-метоксифенил)метокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 499,0

Пример 202. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(3-фенилпропокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 391,0

Пример 203. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(3-фенилпропокси)

бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 391,0

Пример 204. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(4-фенилбутокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 405,0

Пример 205. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(4-фенилбутокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 405,0

Пример 206. 6-(6-(циклогексилметокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 369,0

Пример 207. 6-(5-(циклогексилметокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 369,0

Пример 208. 6-(6-(3-циклогексилпропокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 397,0

Пример 209. 6-(5-(3-циклогексилпропокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 397,0

Пример 210. 6-(6-(3-бутен-1-илокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 327,0

Пример 211. 6-(5-(3-бутен-1-илокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 327,0

Пример 212. 6-(6-(2-(бензилокси)этокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 407,0

Пример 213. 6-(5-(2-бензилокси)этокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4 -гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 407,0

Пример 214. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(2-пропин-1-илокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 311,0

Пример 215. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(2-пропин-1-илокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 311,0

Пример 216. 3,5-диметил-6-(6-(5-(этоксикарбонил)пентилокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 415,0

Пример 217. 3,5-диметил-6-(5-(5-(этоксикарбонил)пентилокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 415,0

Пример 218. 3,5-диметил-6-(6-этоксибензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 301,0

Пример 219. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-изопропоксибензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 329,0

Пример 220. 6-(5-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-2-илметокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 470,0

Пример 221. 6-(5-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илметокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 470,0

Пример 222. 6-(5-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 456,0

Пример 223. 6-(5-(l-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-илокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 442,0

Пример 224. 6-(5-(4(трет-бутоксикарбониламино) бутокси)бензофуран-2-ил)-3, 5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 444,0

Пример 225. 3,5-диметил-6-(6-(3-фторбензилокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 381,0

Пример 226. 3,5-диметил-6-(5-(3-фторбензилокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 381,0

Пример 227. 3,5-диметил-6-(6-(4-фторбензилокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 381,0

Пример 228. 3,5-диметил-6-(5-(4-фторбензилокси)бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 381,0

Пример 229. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(2-нитробензилокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 408,0

Пример 230. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5(2-нитробензилокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 408,0

Пример 231. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(3-нитробензилокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 408,0

Пример 232. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(3-нитробензилокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 408,0

Пример 233. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(4-нитробензилокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 408,0

Пример 234. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(4-нитробензилокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] =408,0

Пример 235. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(3-метоксибензилокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 393,0

Пример 236. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(3-метоксибензилокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 393,0

Пример 237. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(4-метоксибензилокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 393,0

Пример 238. 3,5-диметил-4-гидрок;си-6-(5-(4-метоксибензилокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 393,0

Пример 239. 6-(6-(2-хлорбензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 397,0

Пример 240. 6-(5-(2-хлорбензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 397,0

Пример 241. 6-(6-(3-хлорбензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 397,0

Пример 242. 6-(5-(3-хлорбензилокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 397,0

Пример 243. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(5-тиазолилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, DMSO-d6): 1,93 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 5,44 (с, 2Н), 7,08 (дд, J= 8,9 Гц, 2,7 Гц, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,37 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 9,11 (s, 1H)

Пример 244. 4-ацетилокси-6-(5-(2,4-дихлор-5-тиазолилметокси)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СDCl₃): 2,00 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 5,21 (с, 2Н), 7,01 (дд, J=8,9 Гц, 2,4 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,27 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,9 Гц, 1H)

Пример 245. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(2-(морфолинсульфонил)-5-тиазолилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, DMSO-d6): 1,94 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 3,15-3,18 (м, 4Н), от 3,64 до 3,67 (м, 4Н), 5,53 (с, 2Н), 7,12 (дд, J=8,8 Гц, 2,7 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1H), 7,39 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н)

Пример 246. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(3-тиенилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СD₃ОD): 1,93 (с, 3Н), 2,33 (3, 3Н), 5,13 (с, 2Н), 7,02 (дд, J= 8,9 Гц, 2,7 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,24 (д, J=2,7 Гц, 1H), от 7,39 до 7,45 (т, 3Н)

Пример 247. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(2-(морфолинсульфонил)-5-тиенилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СDCl₃): 1,91 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), от 2,98 до 3,03 (м 4Н), от 3,71 до 3,75 (м, 4Н), 5,38 (с, 2Н), 7,03 (дд, J=8,9 Гц, 2,7 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), от 7,27 до 7,29 (м, 2Н), 7,51 (д, J=2,7 Гц, 1H)

Пример 248. 4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(5-(2-(морфолинсульфонил)-5-тиенилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

¹H ЯМР ( ррm, СDCl₃): 2,00 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), от 3,06 до 3,10 (м, 4Н), от 3,74 до 3,81 (м, 4Н), 5,29 (с, 2Н), 7,04 (дд, J=9,2 Гц, 2,7 Гц, 1H), 7,15 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7.31(с, 1H), от 7.43 до 7.47(м, 2Н)

Пример 249. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(4-оксазолилметокси) бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 354,0

Пример 250. 6-(5-(N-бензоил-N-метиламино)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 390.0

Пример 251. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(N-метил-N-(фенилацетил)амино)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 404,5

Пример 252. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(N-метил-N-(2-тиенилкарбонил)амино)бензофуран-2-ил-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 396,0

Пример 253. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(N-метил-N-(3-пиридилкарбонил)амино)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 391,0

Пример 254. 3, 5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(N-изобутирил-N-метиламино)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 356,0

Пример 255. 6-(5-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино) бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он

Масс анализ: [М⁺ + Н] = 386,0

Следующие соединения также получают аналогично способам, описанным в предыдущих примерах и в примерах получения промежуточных продуктов по методикам, известным специалистам в этой области.

Пример 256. 6-(5-бензоиламинобензофуран-2-ил)-4-бензоилокси-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он.

Пример 257. 4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(5-трифторметансульфонилоксибензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Пример 258. 6-(4-бензилоксибензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он.

Пример 259. 4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(5-(метоксикарбонил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Пример 260. 4-ацетилокси-6-(4-бензилоксибензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он.

Пример 261. 4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(5-гидроксибензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Пример 262. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-гидроксибензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Пример 263. 4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(5-(4-метоксибензилокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Пример 264. 4-(ацетилокси-6-(5-карбоксибензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он.

Пример 265. 4-ацетилокси-6-(4-ацетилоксибензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он.

Пример 266. 4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(4-метоксибензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Пример 267. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(4-метоксибензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Пример 268. 4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(5-метоксибензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Пример 269. 4-ацетилокси-6-(5-ацетилоксибензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он.

Пример 270. 4-ацетилокси-6-(5-бензилоксибензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он.

Пример 271. 6-(5-бензилоксибензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он.

Пример 272. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-гидроксибензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Пример 273. 4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(6-метоксибензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Пример 274. 4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(5-п-толуолсульфонилоксибензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Пример 275. 4-ацетилокси-6-(6-ацетилоксибензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он.

Пример 276. 6-(6-циклогексилоксибензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он.

Пример 277. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-трифторметансульфонилоксибензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Пример 278. 4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(6-(2-(метоксикарбонил, )этокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Пример 279. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-(2-(метоксикарбонил)этокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Пример 280. 4-ацетилокси-6-(6-(2-(ацетилокси)этоксибензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он.

Пример 281. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(7-гидроксибензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Пример 282. 4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(7-метоксибензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Пример 283. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(4-гидроксибензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Пример 284. 4-ацетилокси-6-(7-ацетилоксибензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он.

Пример 285. 4-ацетилокси-6-(7-бензилоксибензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он.

Пример 286. 6-(7-бензилоксибензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он.

Пример 287. 4-ацетилокси-6-(бензофуран-2-ил)-3-изопропил-5-метил-2Н-пиран-2-он.

Пример 288. 6-(4,6-диметоксибензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он.

Пример 289. 4-ацетилокси-6-(4,6-диметоксибензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он.

Пример 290. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(метоксикарбонил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Пример 291. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(6-метоксиметоксибензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Пример 292. 4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(6-метоксиметоксибензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Пример 293. 6-(5-карбоксибензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он.

Пример 294. 4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(5-(феноксикарбонил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Пример 295. 4-ацетилокси-3,5-диметил-6-(5-(фенилкарбамоил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Пример 296. 4-ацетилокси-6-(5-бензоилоксибензофуран-2-ил)-3,5-диметил-2Н-пиран-2-он.

Пример 297. 6-(5-(N-(4-хлорфенилсульфонил)-N-метиламино)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он.

Пример 298. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(N-метил-N-фенилсульфонил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Пример 299. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(N-метил-N-фенилкарбомоил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Пример 300. 6-(5-(бензимидазолилкарбамоил)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он.

Пример 301. 6-(5-(бензотиазолилкарбамоил)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он.

Пример 302. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(1,3,4-тригидроизохинолин-2-илкарбонил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Пример 303. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-морфолинилбензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Пример 304. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(5-гидрокси-3-пиридилметокси)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Пример 305. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(4-(сульфамоил) фенилкарбамоил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Пример 306. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(4-пиридилметилкарбамоил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Пример 307. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(4-пиперидинил) бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Пример 308. 6-(5-(N-бензил-N-метилкарбамоил)бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он.

Пример 309. 3,5-диметил-4-гидрокси-6-(5-(N-метил-N-(4-пиридил)карбамоил)бензофуран-2-ил)-2Н-пиран-2-он.

Пример 310

Приготовление клеток

Человеческие клетки опухоли печени HepG2 рассеяли в 24-х луночную плашку (Costar 3524) с плотностью 410⁴ клеток на лунку и использовали 1 мл среды (eRDF среда, содержащая 10% бычью сыворотку (Kyokuto Chemical Co.)) для 6-дневного культивирования в присутствии 5% СО₂ при 37^oС. После удаления супернатантной среды клетки снова промыли 1 мл буферного раствора PBS(-) (Takara Shuzo), который затем удалили. Эту процедуру повторили дважды и затем добавили 1 мл свежей среды (eRDF среда).

Приготовление образца

6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он (Пример 2) растворили в диметилсульфоксиде (DMSO) так, чтобы приготовить исходный раствор образца с концентрацией 20 мМ. Разбавленный раствор получали путем разбавления исходного раствора образца при помощи DMSO.

Продуцирование TG

К клеткам, приготовленным как описано выше, добавили исходный или разбавленный раствор образца по 5 мкл на лунку и по 10 мкл раствора ¹⁴С-уксусной кислоты (раствор Amersham код No CFA13, разбавленный в 4,4 раза буфером PBS(-), культивирование проводилось в течение одного дня в присутствии 5% СO₂ при 37^oС.

Количественная оценка TG

После того как культивирование было завершено, культуральный раствор удалили и добавили 1 мл экстракционного раствора (н-гексан и изопропиловый спирт, смешанные в соотношении 2:1) для экстракционной обработки липидных компонентов в клетках. После обработки экстракт, содержащий полученные липидные компоненты, высушили на воздухе, остаток растворили в 20 мкл раствора н-гексана и этилацетата, смешанных в соотношении 9:1, данный раствор нанесли на пластинку для тонкослойной хроматографии (S319, Tokyo Kasei), тонкослойная хроматография была проведена в смешанном растворе, упомянутом выше. После воздушной сушки, липидные компоненты окрасили парами йода и вырезали часть пластинки, соответствующую TG, количество полученных биосинтезом TG измерили с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Результаты показаны в Таблице 1. Было продемонстрировано, что 6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он проявляет ингибирующую активность в отношении биосинтеза триглицеридов.

Пример 311

Ингибирующую активность соединений по изобретению в отношении продуцирования TG оценивали таким же образом, как в примере, описанном выше. Согласно результатам оценки соединения из примеров со следующими номерами имели величину IС₅₀ менее чем 10 мкМ и проявляли по крайней мере 30% ингибирующей активности в отношении продуцирования TG при концентрации 1 мкМ или по крайней мере 50% ингибирующей активности в отношении продуцирования TG при концентрации 10 мкМ: 1, 2, 3, 4, 5, 9, 10, 11, 12, 13, 19, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 33, 34, 36, 39, 40, 42, 45, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 69, 70, 71, 72, 75, 76, 78, 85, 89, 97, 117, 120, 122, 134, 138, 153, 159, 163, 170, 215, 226, 228, 236, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 255, 257, 259, 260, 265, 268, 270, 271, 274, 285, 290, 291, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309.

Соединения из примеров со следующими номерами имели величину IС₅₀ менее чем 10 мкМ и менее чем 100 мкМ и проявляли по крайней мере 5% и менее чем 30% ингибирующей активности в отношении продуцирования TG при концентрации 1 мкМ; или по крайней мере 30% и менее чем 50% ингибирующей активности в отношении продуцирования TG при концентрации 10 мкМ: 6, 7, 8, 14, 17, 18, 20, 22, 23, 24, 32, 35, 37, 38, 43, 46, 47, 60, 67, 68, 74, 79, 81, 83, 87, 95, 107, 115, 124, 126, 144, 155, 157, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 191,193, 195, 197, 201, 203, 207, 213, 217, 220, 222, 224, 230, 240, 253, 254, 258, 261, 262, 263, 264, 266, 267, 269, 272, 273, 275, 278, 280, 281, 282, 283, 284, 286, 287, 292, 295, 296.

Пример 312. Тест по оценке лекарственного эффекта

6-(бензофуран-2-ил)-3,5-диметил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он (Пример 2) суспендировали в 0,5%-ном водном растворе Na соли карбоксиметилцеллюлозы (растворитель), чтобы приготовить растворы для введения с концентрацией 20 и 60 мг/мл, и эти растворы перорально вводились 6-недельным SD самцам крыс с дозировкой 5 мл/кг один раз в день в течение 7-ми дней подряд. СЕ-2 Nihon Crea Co. использовали для кормления крыс, и крысы имели возможность свободного доступа к пище и воде. Крысы для тестирования были разделены на две группы по 6 крыс, одной группе вводили растворитель, а другой вводили лекарственное средство. Через 4 часа после последнего введения лекарственного средства крысы были умерщвлены при помощи эфирной анестезии, затем у них взяли кровь из абдоминальной аорты и измерили уровни содержания в сыворотке TG, суммарного содержания холестерина (ТС) и HDL.

Тест Wako на триглицерид EII-HA (продукт Wako Junyaku Коgуо) использовали для измерения содержания TG, Тест Wako на НА / Тест Wako на холестерин Е-НА (продукт Wako Junyaku Коgуо) использовали для измерения суммарного содержания холестерина (ТС), Тест Wako на HDL-холестерин (продукт Wako Junyaku Коgуо) использовали для измерения содержания HDL.

Как показано в Таблице 2, у группы, которой вводили соединения по изобретению, имело место снижение уровня содержания TG в зависимости от дозировки. Как показано в Таблице 3, уровни содержания ТС и HDL также увеличивались в зависимости от дозировки. Увеличение содержания ТС почти полностью соответствовало увеличению содержания HDL. В период введения никаких случаев смерти крыс или ингибирования увеличения веса тела обнаружено не было.

Приведенные выше данные демонстрируют, что соединения по изобретению обладают эффектом снижения уровня содержания TG и/или эффектом повышения уровня содержания HDL, и они, таким образом, полезны в качестве агентов, снижающих уровень содержания триглицеридов в крови, усилителей липидного обмена, а также агентов для профилактики атеросклероза или агентов для лечения атеросклероза.

Пример 313

Таблетки готовили так, что каждая таблетка содержала следующую композицию.

Активный ингредиент - 200 мкг

Лактоза - 180 мг

Картофельный крахмал - 50 мг

Поливинилпирролидон - 10 мг

Стеарат магния - 5 мг

Активный ингредиент, лактозу и картофельный крахмал объединяли и смесь равномерно смачивали 20% раствором поливинилпирролидона в этаноле. Смоченную смесь пропускали через 20 меш молекулярное сито, сушили при 45^oС и затем пропускали через 15 меш молекулярное сито. Полученные таким образом гранулы смешивали со стеаратом магния и спрессовывали в таблетки.

Пример 314

Твердые желатиновые капсулы готовили так, что каждая капсула содержала следующую композицию.

Активный ингредиент - 100 мкг

Тонкая кристаллическая целлюлоза - 195 мг

Аморфная кремниевая кислота - 5 мг

Активный ингредиент, тонкую кристаллическую целлюлозу и неспрессованную аморфную кремниевую кислоту тщательно смешивали и помещали в твердые желатиновые капсулы.

Пример 315

Активный ингредиент растворяли во фракционированном кокосовом масле. Все это подогревали и растворяли в компоненте покрытия, имеющем следующую формулу; использовали установку, производящую мягкие капсулы, для приготовления мягких капсул по обычной методике: по 100 мкг активного ингредиента на каждую капсулу.

Состав покрытия, вес.ч.:

Желатин - 10

Глицерин - 5

Сорбиновая кислота - 0,08

Очищенная вода - 14

Промышленная применимость

Фармацевтические агенты по настоящему изобретению проявляют ингибирующую активность в отношении биосинтеза триглицеридов, а также обладают эффектом снижения уровня содержания триглицеридов в крови или эффектом повышения уровня содержания HDL в крови, и они могут, таким образом, использоваться в качестве терапевтических агентов при гипертриглицеридемии, усилителей липидного обмена или в качестве агентов для профилактики и/или лечения атеросклероза.