противовоспалительные средства

Формула изобретения

1. Производное 3-аминокапролактама формулы (I)



где X представляет собой -CO-R¹ или -SO₂-R²,

R¹ представляет собой алкильный (за исключением 5-метилгептанила и 6-метилгептанила, где радикал R¹ присоединен к карбонилу в положении 1), галогеналкильный, алкокси (за исключением трет-бутилокси), алкенильный, алкинильный или алкиламино радикал из 4-20 атомов углерода (например, из 5-20 атомов углерода, 8-20 атомов углерода, 9-20 атомов углерода, 10-18 атомов углерода, 12-18 атомов углерода, 13-18 атомов углерода, 14-18 атомов углерода, 13-17 атомов углерода), и

R² представляет собой алкильный радикал из 4-20 атомов углерода (например, из 5-20 атомов углерода, 8-20 атомов углерода, 9-20 атомов углерода, 10-18 атомов углерода, 12-18 атомов углерода, 13-18 атомов углерода, 14-18 атомов углерода, 13-17 атомов углерода);

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы (I')

,

где X имеет значение, определенное в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью, включающая в качестве активного ингредиента соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль



где Х представляет собой -CO-R¹ или -SO₂-R²,

R¹ представляет собой алкильный (за исключением 5-метилгептанила и 6-метилгептанила, где радикал R¹ присоединен к карбонилу в положении 1), галогеналкильный, алкокси (за исключением трет-бутилокси), алкенильный, алкинильный или алкиламино радикал из 4-20 атомов углерода (например, из 5-20 атомов углерода, 8-20 атомов углерода, 9-20 атомов углерода, 10-18 атомов углерода, 12-18 атомов углерода, 13-18 атомов углерода, 14-18 атомов углерода, 13-17 атомов углерода), и

R² представляет собой алкильный радикал из 4-20 атомов углерода (например, из 5-20 атомов углерода, 8-20 атомов углерода, 9-20 атомов углерода, 10-18 атомов углерода, 12-18 атомов углерода, 13-18 атомов углерода, 14-18 атомов углерода, 13-17 атомов углерода);

и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент и/или носитель.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью, включающая в качестве активного ингредиента соединение формулы (I') или его фармацевтически приемлемую соль



где X имеет значение, определенное в п.3, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент и/или носитель.

5. Применение соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения воспалительного расстройства



где X представляет собой -CO-R¹ или -SO₂-R²,

R¹ представляет собой алкильный (за исключением 5-метилгептанила и 6-метилгептанила, где радикал R¹ присоединен к карбонилу в положении 1), галогеналкильный, алкокси (за исключением трет-бутилокси), алкенильный, алкинильный или алкиламино радикал из 4-20 атомов углерода (например, из 5-20 атомов углерода, 8-20 атомов углерода, 9-20 атомов углерода, 10-18 атомов углерода, 12-18 атомов углерода, 13-18 атомов углерода, 14-18 атомов углерода, 13-17 атомов углерода), и

R² представляет собой алкильный радикал из 4-20 атомов углерода (например, из 5-20 атомов углерода, 8-20 атомов углерода, 9-20 атомов углерода, 10-18 атомов углерода, 12-18 атомов углерода, 13-18 атомов углерода, 14-18 атомов углерода, 13-17 атомов углерода).

6. Применение соединения общей формулы (I') или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения воспалительного расстройства



где X имеет значение, определенное в п.5.

7. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, где алкильная, галогеналкильная, алкокси, алкенильная, алкинильная или алкиламино часть радикала R¹ является линейной.

8. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, где алкильная, галогеналкильная, алкокси, алкенильная, алкинильная или алкиламино часть радикала R¹ является разветвленной.

9. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, где алкильная, галогеналкильная, алкокси, алкенильная, алкинильная или алкиламино часть радикала R¹ является или линейной, или разветвленной, но содержит линейную цепь, по меньшей мере, из 8 или, по меньшей мере, из 10 атомов углерода.

10. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, где радикал R¹ имеет альфа-углерод (положение 2 в X), который замещен одной или двумя одинаковыми или различными группами, выбранными из алкильных и галогеналкильных радикалов.

11. Соединение по п.10, где радикал R¹ имеет альфа-углерод (положение 2 в X), который ди-замещен одинаковыми или различными группами, выбранными из алкильных и галогеналкильных радикалов.

12. Соединение по п.10 или 11, где альфа-углерод является хиральным.

13. Соединение по п.12, где альфа-углерод имеет sp3 гибридизированные связи.

14. Соединение по п.12, где альфа-углерод имеет, по существу, тетраэдрические углы связей.

15. Композиция по п.3, где алкильная, галогеналкильная, алкокси, алкенильная, алкинильная или алкиламино часть радикала R ¹ является линейной.

16. Композиция по п.3, где алкильная, галогеналкильная, алкокси, алкенильная, алкинильная или алкиламино часть радикала R¹ является разветвленной.

17. Композиция по п.3, где алкильная, галогеналкильная, алкокси, алкенильная, алкинильная или алкиламино часть радикала R ¹ является или линейной, или разветвленной, но содержит линейную цепь, по меньшей мере, из 8 или, по меньшей мере, из 10 атомов углерода.

18. Композиция по п.3, где радикал R¹ имеет альфа-углерод (положение 2 в X), который замещен одной или двумя одинаковыми или различными группами, выбранными из алкильных и галогеналкильных радикалов.

19. Композиция по п.18, где радикал R¹ имеет альфа-углерод (положение 2 в X), который ди-замещен одинаковыми или различными группами, выбранными из алкильных и галогеналкильных радикалов.

20. Композиция по п.18 или 19, где альфа-углерод является хиральным.

21. Композиция по п.20, где альфа-углерод имеет sp3 гибридизированные связи.

22. Композиция по п.20, где альфа-углерод имеет, по существу, тетраэдрические углы связей.

23. Применение по п.5, где алкильная, галогеналкильная, алкокси, алкенильная, алкинильная или алкиламино часть радикала R ¹ является линейной.

24. Применение по п.5, где алкильная, галогеналкильная, алкокси, алкенильная, алкинильная или алкиламино часть радикала R¹ является разветвленной.

25. Применение по п.5, где алкильная, галогеналкильная, алкокси, алкенильная, алкинильная или алкиламино часть радикала R ¹ является или линейной, или разветвленной, но содержит линейную цепь, по меньшей мере, из 8 или, по меньшей мере, из 10 атомов углерода.

26. Применение по п.5, где радикал R¹ имеет альфа-углерод (положение 2 в X), который замещен одной или двумя одинаковыми или различными группами, выбранными из алкильных и галогеналкильных радикалов.

27. Применение по п.26, где радикал R¹ имеет альфа-углерод (положение 2 в X), который ди-замещен одинаковыми или различными группами, выбранными из алкильных и галогеналкильных радикалов.

28. Применение по п.26 или 27, где альфа-углерод является хиральным.

29. Применение по п.28, где альфа-углерод имеет sp3 гибридизированные связи.

30. Применение по п.28, где альфа-углерод имеет, по существу, тетраэдрические углы связей.

31. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из:

(S)-3-гексадеканоиламинокапролактама;

(S)-3-ундеканоиламинокапролактама;

(S)-3-(ундец-10-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(ундец-10-иноил)аминокапролактама;

(S)-3-додеканоиламинокапролактама;

(S)-3-тетрадеканоиламинокапролактама;

(R)-3-гексадеканоиламинокапролактама;

(S)-3-окстадеканоиламинокапролактама;

(S)-(Z)-3-(гексадец-9-еноил)аминокапролактама;

(S)-(Z)-3-(октадец-9-еноил)аминокапролактама;

(R)-(Z)-3-(октадец-9-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2'-диметилдодеканоил)аминокапролактама;

(S)-3-(децилоксикарбонил)аминокапролактама;

(S)-(Е)-3-(додец-2-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(дец-9-ениламинокарбонил)аминокапролактама;

(S)-3-(дециламинокарбонил)аминокапролактама;

и их фармацевтически приемлемых солей.

32. Фармацевтическая композиция по п.3, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

(S)-3-гексадеканоиламинокапролактама;

(S)-3-ундеканоиламинокапролактама;

(S)-3-(ундец-10-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(ундец-10-иноил)аминокапролактама;

(S)-3-додеканоиламинокапролактама;

(S)-3-тетрадеканоиламинокапролактама;

(R)-3-гексадеканоиламинокапролактама;

(S)-3-окстадеканоиламинокапролактама;

(S)-(Z)-3-(гексадец-9-еноил)аминокапролактама;

(S)-(Z)-3-(октадец-9-еноил)аминокапролактама;

(R)-(Z)-3-(октадец-9-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2'-диметилдодеканоил)аминокапролактама;

(S)-3-(децилоксикарбонил)аминокапролактама;

(S)-(Е)-3-(додец-2-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(дец-9-ениламинокарбонил)аминокапролактама;

(S)-3-(дециламинокарбонил)аминокапролактама;

и их фармацевтически приемлемых солей.

33. Применение по п.5, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

(S)-3-гексадеканоиламинокапролактама;

(S)-3-ундеканоиламинокапролактама;

(S)-3-(ундец-10-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(ундец-10-иноил)аминокапролактама;

(S)-3-додеканоиламинокапролактама;

(S)-3-тетрадеканоиламинокапролактама;

(R)-3-гексадеканоиламинокапролактама;

(S)-3-окстадеканоиламинокапролактама;

(S)-(Z)-3-(гексадец-9-еноил)аминокапролактама;

(S)-(Z)-3-(октадец-9-еноил)аминокапролактама;

(R)-(Z)-3-(октадец-9-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2'-диметилдодеканоил)аминокапролактама;

(S)-3-(децилоксикарбонил)аминокапролактама;

(S)-(Е)-3-(додец-2-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(дец-9-ениламинокарбонил)аминокапролактама;

(S)-3-(дециламинокарбонил)аминокапролактама;

и их фармацевтически приемлемых солей.

34. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из:

(R)-3-(2',2'-диметилдодеканоил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2'-диметилпентаноил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2'-диметилпент-4-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2'-диметилпропионил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2'-диметилбутирил)аминокапролактама;

(S,E)-3-(2',2'-диметилдодец-4'-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2',5'-триметилгекс-4'-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2',5'-триметилгексаноил)аминокапролактама;

(S)-3-(11'-бромундеканоил)аминокапролактама;

(S)-3-(11'-азидоундеканоил)аминокапролактама;

(S)натрий-3-(ундеканоил)аминокапролактам-11'-сульфонаттетрагидрата;

(S)-3-(декансульфонил)аминокапролактама;

(S)-3-(додекансульфонил)аминокапролактама;

(S)-3-(тетрадекансульфонил)аминокапролактама;

(S)-3-(гексадекансульфонил)аминокапролактама;

(S)-3-(октадекансульфонил)аминокапролактама;

и их фармацевтически приемлемых солей.

35. Фармацевтическая композиция по п.3, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

(R)-3-(2',2'-диметилдодеканоил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2'-диметилпентаноил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2'-диметилпент-4-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2'-диметилпропионил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2'-диметилбутирил)аминокапролактама;

(S,E)-3-(2',2'-диметилдодец-4'-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2',5'-триметилгекс-4'-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2',5'-триметилгексаноил)аминокапролактама;

(S)-3-(11'-бромундеканоил)аминокапролактама;

(S)-3-(11'-азидоундеканоил)аминокапролактама;

(S)натрий-3-(ундеканоил)аминокапролактам-11'-сульфонаттетрагидрата;

(S)-3-(декансульфонил)аминокапролактама;

(S)-3-(додекансульфонил)аминокапролактама;

(S)-3-(тетрадекансульфонил)аминокапролактама;

(S)-3-(гексадекансульфонил)аминокапролактама;

(S)-3-(октадекансульфонил)аминокапролактама;

и их фармацевтически приемлемых солей.

36. Применение по п.5, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

(R)-3-(2',2'-диметилдодеканоил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2'-диметилпентаноил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2'-диметилпент-4-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2'-диметилпропионил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2'-диметилбутирил)аминокапролактама;

(S,Е)-3-(2',2'-диметилдодец-4'-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2',5'-триметилгекс-4'-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2',5'-триметилгексаноил)аминокапролактама;

(S)-3-(11'-бромундеканоил)аминокапролактама;

(S)-3-(11'-азидоундеканоил)аминокапролактама;

(S)натрий-3-(ундеканоил)аминокапролактам-11'-сульфонаттетрагидрата;

(S)-3-(декансульфонил)аминокапролактама;

(S)-3-(додекансульфонил)аминокапролактама;

(S)-3-(тетрадекансульфонил)аминокапролактама;

(S)-3-(гексадекансульфонил)аминокапролактама;

(S)-3-(октадекансульфонил)аминокапролактама;

и их фармацевтически приемлемых солей.

37. Соединение по п.2, которое выбрано из группы, состоящей из: (S)-3-гексадеканоиламинокапролактама; (S)-3-(2',2'-диметилдодеканоил)аминокапролактама; (S)-3-(2',2'-диметилпропионил)аминокапролактама; и

их фармацевтически приемлемых солей.

38. Фармацевтическая композиция по п.3, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

(S)-3-гексадеканоиламинокапролактама; (S)-3-(2',2'-диметилдодеканоил)аминокапролактама; (S)-3-(2',2'-диметилпропионил)аминокапролактама; и

их фармацевтически приемлемых солей.

39. Применение по п.5, где соединение выбрано из группы, состоящей из: (S)-3-гексадеканоиламинокапролактама; (S)-3-(2',2'-диметилдодеканоил)аминокапролактама; (S)-3-(2',2'-диметилпропионил)аминокапролактама; и

их фармацевтически приемлемых солей.

40. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

(S)-3-(2'-пропилпентаноил)аминокапролактама;

(3S,2'R) и (3S,2'S)-3-(2'-этилгексаноил)аминокапролактама;

(S)-3-(3',3'-диметилдодеканоил)аминокапролактама;

(S)-(E)-3-(2'-метилдодец-2'-еноил)аминокапролактама;

(3S,2'R) и (3S,2'S)-3-(2'-метилдодеканоил)аминокапролактама;

(3S,2'S,3'R)-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)аминокапролактама;

(3S,2'R,3'S)-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)аминокапролактама;

(3S,3'R) и (3S,3'S)-3-(3'-гидрокси-2',2'-диметилдеканоил)аминокапролактама;

(S)-(2',2'-диметил-3'-гидроксипропионил)аминокапролактама;

(S)-(3'-хлор-2'-(хлорметил)-2'-метилпропионил)аминокапролактама;

их фармацевтически приемлемых солей.

41. Фармацевтическая композиция по п.3, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

(S)-3-(2'-пропилпентаноил)аминокапролактама;

(3S,2'R) и (3S,2'S)-3-(2'-этилгексаноил)аминокапролактама;

(S)-3-(3',3'-диметилдодеканоил)аминокапролактама;

(S)-(E)-3-(2'-метилдодец-2'-еноил)аминокапролактама;

(3S,2'R) и (3S,2'S)-3-(2'-метилдодеканоил)аминокапролактама;

(3S,2'S,3'R)-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)аминокапролактама;

(3S,2'R,3'S)-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)аминокапролактама;

(3S,3'R) и (3S,3'S)-3-(3'-гидрокси-2',2'-диметилдеканоил)аминокапролактама;

(S)-(2',2'-диметил-3'-гидpoксипpoпионил)аминокапpoлактама;

(S)-(3'-хлор-2'-(хлорметил)-2'-метилпропионил)аминокапролактама;

их фармацевтически приемлемых солей.

42. Применение по п.5, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

(S)-3-(2'-пропилпентаноил)аминокапролактама;

(3S,2'R) и (3S,2'S)-3-(2'-этилгексаноил)аминокапролактама;

(S)-3-(3',3'-диметилдодеканоил)аминокапролактама;

(S)-(E)-3-(2'-метилдодец-2'-еноил)аминокапролактама;

(3S,2'R) и (3S,2'S)-3-(2'-метилдодеканоил)аминокапpoлактама;

(3S,2'S,3'R)-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)аминокапролактама;

(3S,2'R,3'S)-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)аминокапролактама;

(3S,3'R) и (3S,3'S)-3-(3'-гидрокси-2',2'-диметилдеканоил)аминокапролактама;

(S)-(2',2'-диметил-3'-гидроксипропионил)аминокапролактама;

(S)-(3'-хлор-2'-(хлорметил)-2'-метилпропионил)аминокапролактама;

их фармацевтически приемлемых солей.

43. Применение по п.5 или 6, где воспалительное расстройство выбрано из группы, состоящей из аутоиммунных заболеваний, сосудистых расстройств, вирусной инфекции или репликации, астмы, остеопороза (низкой минеральной плотности костей), роста опухоли, ревматоидного артрита, отторжения трансплантатов органов и/или отсроченной функции трансплантата или органа, расстройства, характеризуемого повышенным уровнем TNF- , псориаза, ран кожи, расстройств, вызванных внутриклеточными паразитами, аллергий, болезни Альцгеймера, вызванной антигеном обратной реакции, подавления иммунного ответа, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза, фиброза и образования спаек.

44. Способ лечения, облегчения или профилактики симптомов воспалительного заболевания (включая побочную воспалительную реакцию на любой агент) введением пациенту противовоспалительного количества соединения по п.1 или 2, композиции по п.3 или 4 или лекарственного средства по п.5 или 6.

45. Соединение общей формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где заместитель R¹ не представляет собой линейную алкильную группу.

46. Соединение общей формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где заместитель R¹ представляет собой разветвленную алкильную группу.

47. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где заместитель R¹ не представляет собой алкильную группу.

48. Композиция по п.3, где заместитель R¹ не представляет собой линейную алкильную группу.

49. Композиция по п.3, где заместитель R¹ представляет собой разветвленную алкильную группу.

50. Композиция по п.3, где заместитель R¹ не представляет собой алкильную группу.

51. Применение по п.5, где заместитель R¹ не представляет собой линейную алкильную группу.

52. Композиция по п.3, где заместитель R¹ представляет собой разветвленную алкильную группу.

53. Применение по п.5, где заместитель R¹ не представляет собой алкильную группу.

54. Синтетическое промежуточное соединение, которое можно применять при синтезе соединений общей формулы (I) или (I'), выбранное из группы, состоящей из:

(Е)-метил-2,2-диметилдодец-4-еноата;

(Е)-2,2-диметилдодец-4-еноилхлорида;

2,2,5-триметилгекс-4-еноилхлорида;

3,3-диметилдодеканоилхлорида;

(Е)-2-метилдодец-2-еноилхлорида;

(4S,2'S,3'R)-4-бензил-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)оксазолидин-2-она;

(4R,2'R,3'S)-4-бензил-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)оксазолидин-2-она;

(2R,3S)-3-гидрокси-2-метилдекановой кислоты;

2,2-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропионовой кислоты.

55. Соединение по п.1, которое представляет собой (S)-3-(1',1'-диметилундекансульфонил)аминокапролактам или его фармацевтически приемлемую соль.

56. Фармацевтическая композиция по п.3, где соединение представляет собой (S)-3-(1',1'-диметилундекансульфонил)аминокапролактам или его фармацевтически приемлемую соль.

57. Применение по п.5, где соединение представляет собой (S)-3-(1',1'-диметилундекансульфонил)аминокапролактам или его фармацевтически приемлемую соль.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к применению производных 3-аминокапролактама для изготовления лекарственного средства, предназначенного для предотвращения или лечения воспалительных расстройств.

Воспаление представляет собой важный компонент физиологической защиты организма. Однако становится все яснее, что нежелательные по времени и распространению воспалительные реакции играют роль при широком диапазоне заболеваний, включая заболевания с очевидным лейкоцитарным компонентом (такие как аутоиммунные заболевания, астма или атеросклероз), но также при заболеваниях, которые традиционно не считались связанными с лейкоцитами (таких как остеопороз или болезнь Альцгеймера).

Хемокины представляют собой большое семейство сигнальных молекул, гомологичных интерлейкину-8, который участвует в регуляции передвижения лейкоцитов и в физиологических, и в патологических условиях. При более чем 50 лигандах и 20 рецепторах, участвующих в передаче хемокиновых сигналов, система имеет необходимую плотность информации для обращения к лейкоцитам через сложные иммунные регуляторные процессы из костного мозга к периферии, затем назад через вторичные лимфоидные органы. Однако эта сложность хемокиновой системы сначала затрудняла поиск фармакологических подходов к модулированию воспалительных реакций посредством блокады хемокиновых рецепторов. Оказалось трудным определить, какой хемокиновый рецептор(ы) следует ингибировать для получения терапевтического эффекта при данном воспалительном заболевании.

Позднее было описано семейство средств, которые блокируют передачу сигналов одновременно широким диапазоном хемокинов (Reckless et al., Biochem J. (1999) 340:803-811). Было обнаружено, что первое такое средство, пептид, называемый «пептидом 3», ингибирует миграцию лейкоцитов, вызванную 5 различными хемокинами, в то же самое время оставляя неизменной миграцию в ответ на другие хемоаттрактанты (такие как fMLP или TGF-бета). Этот пептид и его аналоги, такие как NR58-3.14.3 (т.е. Последовательность ID No.1 совместно называются «Ингибиторами хемокинов широкого спектра» (BSCI). Впоследствии Grainger et al., Biochem. Pharm. 65 (2003) 1027-1034, показали, что BSCI обладают потенциально полезной противовоспалительной активностью для ряда заболеваний на моделях животных. Интересно, что одновременная блокада множества хемокинов не очевидно связана с острой или хронической токсичностью, свидетельствуя о том, что этот подход может представлять собой полезную стратегию для разработки новых противовоспалительных лекарственных средств с преимуществами, подобными стероидам, но со сниженным количеством побочных эффектов.

Однако пептиды и пептидные производные, такие как NR58-3.14.3, могут не быть оптимальными для использования in vivo. Их синтез достаточно дорог, и они имеют относительно неблагоприятные фармакокинетические и фармакодинамические свойства. Например, NR58-3.14.3 биологически недоступен при пероральном введении и после внутривенной инъекции выводится из плазмы крови при периоде полувыведения менее чем 30 мин.

Две параллельные стратегии были приняты для идентификации новых препаратов, которые сохраняют противовоспалительные свойства пептида 3 и NR58-3.14.3, но имеют улучшенные характеристики для их применения в качестве фармацевтических средств. Во-первых, был разработан ряд пептидных аналогов, некоторые из которых имеют более длительные периоды полувыведения, чем NR58-3.14.3, и синтез которых значительно дешевле. Во-вторых, был проведен детальный анализ структуры: активности пептидов для идентификации ключевых фармакофоров и конструирования небольших не пептидных структур, которые сохраняют полезные свойства исходного пептида.

Этот второй подход выявил несколько структурно отличающихся серий соединений, которые сохраняли противовоспалительные свойства пептидов, включая 16-амино и 16-аминоалкильные производные алкалоида йохимбина, а также ряд N-замещенных 3-аминоглутаримидов (Ссылка: Fox et al., J Med Chem 45(2002) 360-370: WO 99/12968 и WO 00/42071). Все эти соединения представляют собой ингибиторы хемокинов широкого спектра, которые сохраняют селективность перед не хемокиновыми хемоаттрактантами, и было показано, что ряд из них блокирует острое воспаление in vivo.

Самым активным и селективным из этих соединений был (S)-3-(ундец-10-еноил)аминоглутаримид (NR58,4), который ингибировал вызванную хемокином миграцию in vitro при ED₅₀ 5 нМ. Однако дальнейшие исследования выявили, что аминоглутаримидное кольцо было восприимчиво к ферментативному раскрытию кольца в сыворотке. Следовательно, для некоторых видов применения (например, подвергаемое лечению воспаление является хроническим, например, при аутоиммунных заболеваниях) эти соединения могут иметь неоптимальные свойства, и более устойчивое соединение с аналогичными противовоспалительными свойствами может иметь преимущества.

С целью к идентификации таких устойчивых аналогов были испытаны различные производные (S)-3-(ундец-10-еноил)аминоглутаримида на их устойчивость в сыворотке. Одно такое соединение, 6-деоксо аналог (S)-3-(ундец-10-еноил)тетрагидропиридин-2-он, полностью устойчиво в сыворотке человека в течение, по меньшей мере, 7 дней при 37°С, но имеет значительно сниженную активность по сравнению с исходной молекулой.

Амидные производные 3-аминокапролактама уже были раскрыты в данной области. Например:

- В заявке на патент Японии № 09087331 описаны амидные производные 3-аминокапролактама, где амидалкильная боковая цепь может содержать от 2 до 30 атомов углерода. Эти соединения были представлены в виде желатинирующих масло агентов.

- В патенте США № 6395282 описываются иммуногенные конъюгаты, включающие молекулу-носитель, соединенную с аутоиндуктором грамотрицательных бактерий, где указанный аутоиндуктор может представлять собой амидное производное 3-аминокапролактама, причем амидалкильная боковая цепь может содержать до 34 атомов углерода. Однако терапевтическое применение раскрыто только для конъюгатов, а не для изолированного амидного производного.

- В статье Weiss et al. (Research Communications in Physiology, Psychiatry and Behavior (1992), 17(3-4), 153-159) раскрыт ряд амидных производных 3-аминокапролактама и среди других 3-гексанамидо-DL- -капролактам и 3-додеканамидо-DL- -капролактам. Эти соединения представлены как имеющие только активность in vitro, но без значимого эффекта in vivo.

Другими словами, хотя некоторые алкиламидные производные 3-аминокапролактама определенно были известны в данной области, для алкиламидных производных 3-аминокапролактама не было описано действительное фармацевтическое применение.

Изобретение предоставляет применение соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения воспалительного расстройства:

где

Х представляет собой -CO-R¹ или -SO₂-R²,

R¹ представляет собой алкильный, галогеналкильный, алкокси, галогеналкокси, алкенильный, алкинильный или алкиламино радикал из 4-20 атомов углерода (например, из 5-20 атомов углерода, 8-20 атомов углерода, 9-20 атомов углерода, 10-18 атомов углерода, 12-18 атомов углерода, 13-18 атомов углерода, 14-18 атомов углерода, 13-17 атомов углерода) и

R² представляет собой алкильный радикал из 4-20 атомов углерода (например, из 5-20 атомов углерода, 8-20 атомов углерода, 9-20 атомов углерода, 10-18 атомов углерода, 12-18 атомов углерода, 13-18 атомов углерода, 14-18 атомов углерода, 13-17 атомов углерода).

Альтернативно, R¹ и R² может быть выбран независимо из пептидного радикала, содержащего от 1 до 4 пептидных фрагментов, соединенных пептидными связями (например, пептидного радикала из 1-4 аминокислотных остатков).

Атом углерода в положении 3 капролактамового кольца является асимметричным, и, следовательно, соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют две возможные энантиомерные формы, то есть R и S конфигурации. Настоящее изобретение охватывает эти две энантиомерные формы и все комбинации этих форм, включая рацемические смеси RS . С целью простоты, когда в структурных формулах не показана определенная конфигурация, следует понимать, что представлены обе энантиомерные формы и их смеси.

В приоритетных заявках GB 0327775.3 и 0417436.3 одного и того же заявителя правильно указано, что соединения конфигурации S предпочтительны - в этих заявках ошибочно иллюстрируется общая формула (I'), демонстрирующая конфигурацию R .

Предпочтительно соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, применяемые в соответствии с этим аспектом изобретения, должны представлять собой соединения формулы (I')

где Х имеет такое же значение, как указано выше.

Атомы углерода в R¹ и R² могут быть линейными или разветвленными.

Соединения общей формулы (I) или (I') или их фармацевтически приемлемые соли могут быть такими, что алкильная, галогеналкильная, алкокси, галогеналкокси, алкенильная, алкинильная или алкиламино часть радикала R¹ является или линейной, или разветвленной, но содержит линейную цепь из, по меньшей мере, 8 или из, по меньшей мере, 10 атомов углерода.

Изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, включающие в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент (наполнитель) и/или носитель:

где

Х представляет собой -CO-R¹ или -CO₂-R²,

R¹ представляет собой алкильный, галогеналкильный, алкокси, галогеналкокси, алкенильный, алкинильный или алкиламино радикал из 4-20 атомов углерода (например, из 5-20 атомов углерода, 8-20 атомов углерода, 9-20 атомов углерода, 10-18 атомов углерода, 12-18 атомов углерода, 13-18 атомов углерода, 14-18 атомов углерода, 13-17 атомов углерода) и

R² представляет собой алкильный радикал из 4-20 атомов углерода (например, из 5-20 атомов углерода, 8-20 атомов углерода, 9-20 атомов углерода, 10-18 атомов углерода, 12-18 атомов углерода, 13-18 атомов углерода. 14-18 атомов углерода, 13-17 атомов углерода).

Альтернативно, R¹ и R² может быть выбран независимо из пептидного радикала, содержащего от 1 до 4 пептидных фрагментов, соединенных пептидными связями (например, пептидного радикала из 1-4 аминокислотных остатков).

Предпочтительно соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, применяемые в соответствии с этим аспектом изобретения, должны представлять собой соединения формулы (I')

где Х имеет такое же значение, как указано выше.

Под фармацевтически приемлемой солью подразумеваются, в частности, соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат, или органических кислот, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфанат, пальмоат и стеарат. Также в пределах объема настоящего изобретения, когда они могут применяться, находятся соли, образованные из оснований, таких как гидроксид натрия или калия. Для других примеров фармацевтически приемлемых солей можно сослаться на Salt selection for basic drugs , Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

Фармацевтическая композиция может быть представлена в форме твердого вещества, например порошков, гранул, таблеток, желатиновых капсул, липосом или суппозиториев. Соответствующие твердые основы могут представлять собой, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактозу, децстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, поливинилпирролидин и воск. Другие соответствующие фармацевтически приемлемые эксципиенты и/или носители известны специалистам в данной области.

Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут быть также представлены в жидкой форме, например растворов, эмульсий, суспензий или сиропов. Соответствующие жидкие основы могут представлять собой, например, органические растворители, такие как глицерин или гликоли, а также их смеси в различных пропорциях в воде.

Изобретение также предоставляет соединения и его соли общей формулы (I)

где

Х представляет собой -CO-R¹ или -SO₂-R²,

R¹ представляет собой алкильный, галогеналкильный, алкокси, галогеналкокси, алкенильный, алкинильный или алкиламино радикал из 4-20 атомов углерода (например, из 5-20 атомов углерода, 8-20 атомов углерода, 9-20 атомов углерода, 10-18 атомов углерода, 12-18 атомов углерода, 13-18 атомов углерода, 14-18 атомов углерода, 13-17 атомов углерода) и

R² представляет собой алкильный радикал из 4-20 атомов углерода (например, из 5-20 атомов углерода, 8-20 атомов углерода, 9-20 атомов углерода, 10-18 атомов углерода, 12-18 атомов углерода, 13-18 атомов углерода, 14-18 атомов углерода, 13-17 атомов углерода).

Альтернативно, R¹ и R² может быть выбран независимо из пептидного радикала, содержащего от 1 до 4 пептидных фрагментов, соединенных пептидными связями (например, пептидного радикала из 1-4 аминокислотных остатков).

Предпочтительно соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, применяемые в соответствии с этим аспектом изобретения, должны представлять собой соединения формулы (I')

где Х имеет такое же значение, как указано выше.

Предпочтительно соединения общей формулы (I) или (I') при использовании в изобретении или их соли должны быть такими, чтобы алкильная, галогеналкильная, алкокси, галогеналкокси, алкенильная, алкинильная или алкиламино часть радикала

R¹ являлась или линейной, или разветвленной, но содержала линейную цепь из, по меньшей мере, 8-10 атомов углерода.

В частности, предпочтительные соединения общей формулы (I) или (I') и их соли в соответствии с любым аспектом настоящего изобретения выбраны из группы, состоящей из:

-(S)-3-гексадеканоиламинокапролактама;

-(S)-3-ундеканоиламинокапролактама;

-(S)-3-(ундец-10-еноил)аминокапролактама;

-(S)-3-(ундец-10-иноил)аминокапролактама;

-(S)-3-тетрадеканоиламинокапролактама;

-(R)-3-гексадеканоиламинокапролактама;

-(S)-3-окстадеканоиламинокапролактама;

-(S)-(Z)-3-(гексадец-9-еноил)аминокапролактама;

-(S)-(Z)-3-(октадец-9-еноил)аминокапролактама;

-(R)-(Z)-3-(октадец-9-еноил)аминокапролактама;

-(S)-3-(2',2'-диметилдодеканоил)аминокапролактама;

-(S)-3-(децилоксикарбонил)аминокапролактама;

-(S)-(Е)-3-(додец-2-еноил)аминокапролактама;

-(S)-3-(дец-9-ениламинокарбонил)аминокапролактама;

-(S)-3-(дециламинокарбонил)аминокапролактама

и их солей.

Наиболее предпочтительные соединения должны быть выбраны из группы, состоящей из:

-(S)-3-гексадеканоиламинокапролактама (т.е. соединения формулы (I'), где R¹ представляет собой гексадеканил), -(S)-3-(2',2'-диметилдодеканоил)аминокапролактама, -(S)-3-(2',2'-диметилпропионил)аминокапролактама и их солей.

Как указано выше в обсуждении предшествующего уровня техники, определенные алкиламидные производные 3-аминокапролактама могут быть известны как соединения сами по себе (хотя в настоящее время неизвестно, что какое-либо из них было описано как таковое в качестве фармацевтических композиций или для медицинского применения в противовоспалительном контексте). В предшествующем уровне техники может быть описание линейных алкиламидных производных 3-аминокапролактама. Несмотря на то что любое соединение известно как таковое, это соединение не предназначено представлять собой соединение, заявленное само по себе в этом изобретении, и заявители настоящим изобретением отказываются от прав на него. Следовательно, заявитель в настоящем описании четко различает линейные алкильные производные, охватываемые определением представленных здесь формул (I) и (I'), и разветвленные алкильные производные представленных здесь формул (I) и (I'). Используемое здесь определение R ¹ в связи с самими соединениями может включать все алкильные производные; альтернативно R¹ может включать все алкильные производные, за исключением определенных указанных линейных алкильных производных; альтернативно R¹ может включать все разветвленные алкильные производные; и в качестве еще одной альтернативы определение R¹ может исключать все алкиламидные производные 3-аминокапролактама.

Изобретение включает определенные соединения, композиции и виды их применения, где соединение представлено в гидратированной или сольватированной форме.

Как указано во «Введении», определенные алкиламинокапролактамные соединения сами по себе и композиции/конъюгаты, содержащие их, могут уже быть известны из предшествующего уровня техники. Любые такие известные соединения или композиции должны быть исключены из притязаний настоящего изобретения путем исключения конкретного или обобщенного класса соединений/композиций.

Описанные здесь амидные производные 3-аминокапролактама представляют собой функциональные BSCI. Их синтез относительно недорогой при использовании предоставленных здесь легких путей синтеза; они устойчивы в сыворотке человека и, следовательно, имеют превосходные фармакокинетические свойства; они биологически доступны при пероральном введении; они представляют собой высоко активные in vitro ингибиторы хемокинов широкого спектра с отличной селективностью, по сравнению с не хемокиновыми хемоаттрактантами; они представляют собой высоко активные и эффективные противовоспалительные средства in vivo на моделях воспаления у грызунов; их введение не связано с какой-либо значительной токсичностью в дозах, необходимых для достижения максимального терапевтического эффекта. Эти свойства, взятые вместе, свидетельствуют о том, что амидные производные 3-аминокапролактама представляют противовоспалительные лекарственные средства, имеющие преимущества перед ранее описанными соединениями.

При сравнении с предшествующим уровнем техники усовершенствование в настоящем изобретении заключается во введении фрагмента аминокапролактама. Однако химическая структура боковой цепи (или алкиламидной, алкилсульфонамидной или пептидной) может также значимо воздействовать на свойства молекулы, так что алкильные заместители с замещением в положении 2 (относительно амидкарбонила) или положении 1 (относительно сульфонамидсульфонильной группы) значительно превосходят соединения с линейными алкильными цепями (или алкиламиды, или алкилсульфонамиды).

Пептиды предшествующего уровня техники (такие как NR58-3.14.3) имеют недостатки, заключающиеся в том, что: (а) они дорогостоящие и требуют твердофазного синтеза (по меньшей мере, для более длинных соединений) и (b) они очень быстро выводятся через почки и (с) они в целом менее активны.

Аминоглутарамиды предшествующего уровня техники дешевы, не выводятся быстро через почки и более активны, но они не обладают метаболической стабильностью.

Описанное здесь усовершенствование, аминокапролактамы, являются дешевыми, не выводятся почками и даже более активны, а также являются метаболически устойчивыми.

В соответствии с этим изобретением воспалительные расстройства, предназначенные для предотвращения или лечения соединениями общей формулы (I) или (I'), или их фармацевтически приемлемые соли, или фармацевтические композиции, или лекарственные средства, содержащие их в качестве активных ингредиентов, включают, в частности:

- аутоиммунные заболевания, например, такие как рассеянный склероз;

- сосудистые расстройства, включая инсульт, поражения коронарных артерий, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, атеросклероз или васкулит, например синдром Бехчета, гигантоклеточный артрит, ревматическую полимиалгию, грануломатоз Вегенера, васкулит синдрома Чарга-Штрауса, пурпуру Геноха-Шонлейна и болезнь Кавасаки;

- вирусную инфекцию или репликацию, например инфекции вследствие вирусов или репликации вирусов, включая вирус оспы, вирус герпеса (например, Herpesvirus samiri), цитомегаловирус (СМВ) или лентивирус;

- астму;

- остеопороз (низкая минеральная плотность костей);

- рост опухоли;

- ревматоидный артрит;

- отторжение трансплантата органа и/или отсроченную функцию трансплантата или органа, например, у пациентов с почечным трансплантатом;

- расстройство, характеризуемое повышенным уровнем TNF- ;

- псориаз;

- кожные раны;

- расстройства, вызванные внутриклеточными паразитами, такие как малярия или туберкулез;

- аллергии; или

- болезнь Альцгеймера.

В соответствии с этим изобретением другие воспалительные расстройства включают:

- боковой амиотрофический склероз;

- фиброз (в частности, легочный фиброз, но не ограничивающийся фиброзом легкого);

- образование спаек (в частности, в брюшной полости и тазовой области);

- вызванная антигеном анамнестическая реакция;

- подавление иммунного ответа.

Эти клинические показания подпадают под общее определение воспалительных расстройств или расстройств, характеризуемых повышенными уровнями TNF- .

При наличии легальной возможности изобретение также предоставляет способ лечения, облегчения или профилактики симптомов воспалительных заболеваний (включая побочную воспалительную реакцию на вещество) введением пациенту противовоспалительного количества соединения, композиции или лекарственного средства, как заявлено в настоящем документе.

Введение лекарственного средства в соответствии с изобретением можно проводить местным, пероральным, парентеральным путем, внутримышечной инъекцией и т.д.

Вводимая доза, предусмотренная для лекарственного средства в соответствии с изобретением, составляет от 0,1 мг до 10 г, в зависимости от типа используемого активного соединения.

В соответствии с изобретением соединения общей формулы (I) или (I') можно получить, используя описанные ниже способы.

Получение соединений общей формулы (I) или (I')

Все соединения общей формулы (I) или (I') можно легко получить в соответствии с общими способами, известными специалисту в данной области.

Тем не менее предлагаются следующие предпочтительные пути синтеза:

Диаграмма 1

В соответствии с путями, показанными на диаграмме 1:

- 3-аминокапролактам обрабатывают хлорангидридом кислоты общей формулы R¹-CO-Cl, где R¹ представляет собой алкильный, галогеналкильный, алкенильный или алкинильный радикал, для получения соединений общей формулы (I), где Х представляет собой -CO-R¹, а R¹ представляет собой алкильный, галогеналкильный, алкенильный или алкинильный радикал; или

- 3-аминокапролактам обрабатывают изоцианатом общей формулы R'-NCO, где R' представляет собой алкил, для получения соединений общей формулы (I), где Х представляет собой -CO-R¹, а R¹ представляет собой алкиламино радикал;

- 3-аминокапролактам обрабатывают сульфохлоридом общей формулы R²-SO₂Cl, где R² представляет собой алкил, для получения соединений общей формулы (I), где Х представляет собой -SO₂-R², а R² представляет собой алкильный радикал; или

- 3-аминокапролактам обрабатывают хлорформиатом общей формулы R^'-O-CO-Cl, где R^' представляет собой алкил, для получения соединений общей формулы (I), где Х представляет собой -CO-R¹, а R¹ представляет собой алкокси радикал.

Реакции, показанные на диаграмме 1, можно проводить, например, в хлороформе или дихлорметане. Наиболее предпочтительным реакционным растворителем является дихлорметан. Указанные выше реакции предпочтительно проводят в присутствии основания, например Na₂CO ₃.

Все указанные выше реакции можно проводить при температуре окружающей среды (примерно 25°С) или в общем случае при температуре от 20 до 50°С.

Определения

Термин «примерно» относится к интервалу около рассматриваемой величины. Используемый в настоящей патентной заявке термин «примерно Х» означает интервал от Х минус 10% от Х до Х плюс 10% от Х, а предпочтительно интервал от Х минус 5% от Х до Х плюс 5% от Х.

Использование числового диапазона в настоящем описании предназначено для однозначного включения в пределы объема изобретения всех отдельных целых чисел в пределах диапазона и всех комбинаций величин верхнего и нижнего предела в пределах самого широкого объема данного диапазона. Следовательно, например, диапазон от 4 до 20 атомов углерода, определенный в отношении (наряду с другими) формулы I, предназначен для включения всех целых чисел от 4 до 20 и всех субдиапазонов каждой комбинации верхних и нижних величин, проиллюстрированных определенно или неопределенно.

Используемый здесь термин «включающий» следует воспринимать как означающий и «включающий», и «состоящий из». Следовательно, когда изобретение относится к «фармацевтической композиции, включающей в качестве активного ингредиента» соединение, эта терминология предназначена для охвата и композиций, в которых могут присутствовать другие активные ингредиенты, и также композиций, которые состоят только из одного определенного активного ингредиента.

Используемый здесь термин «пептидные фрагменты» предназначен для включения следующих 20 природных протеогенных аминокислотных остатков:

ОБОЗНАЧЕНИЕ	ЗНАЧЕНИЕ
Ala	Аланин
Сys	Цистеин
Asp	Аспарагиновая кислота
Glu	Глутаминовая кислота
Phe	Фенилаланин
Gly	Глицин
His	Гистидин
Ile	Изолейцин
Lys	Лизин
Leu	Лейцин
Met	Метионин
Asn	Аспарагин
Pro	Пролин
Gln	Глутамин
Arg	Аргинин
Ser	Серин
Thr	Треонин
Val	Валин
Trp	Триптофан
Tyr	Тирозин

Модифицированные и необычные аминокислотные остатки, а также пептидо-миметики также предназначены для охвата определением «пептидные фрагменты».

При отсутствии других определений все технические и научные термины, используемые здесь, имеют такое же значение, как значение, обычно понимаемое средним специалистом в области, к которой относится настоящее изобретение. Аналогичным образом, все публикации, патентные заявки, все патенты и все другие ссылки, упомянутые здесь, включены в качестве ссылки (когда это разрешено законом).

Следующие примеры представлены для иллюстрации описанных выше процедур, и их ни в коей мере не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.

Чертежи

Фиг.1 предоставляет сравнение (R)- и (S)-энантиомеров амидных производных аминокапролактама в качестве ингибиторов миграции, вызванной МСР-1.

Примеры

Общая процедура синтеза исходных соединений

Гидрохлориды (R)- и (S)-3-аминокапролактама и гидропирролидин-5-карбоксилаты (R,R)- и (S,S)-3-аминокапролактама синтезировали в соответствии с литературными данными (cf. Boyle et al., J. Org. Chem., (1979), 44, 4841-4847; Rezler et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 3508-3515).

Пример 1: (S)-3-гексадеканоиламинокапролактам:

Гидрохлорид (S)-3-аминокапролактама (5 ммоль) и Na₂CO₃ (15 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору гексадеканоилхлорида (5 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу дополнительно экстрагируют дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂CO₃ и упаривают в вакууме. Остаток очищают перекристаллизацией из EtOAc для получения указанного в заголовке соединения (1,41 г; 77%).

Точка плавления: 99-100°С.

(c = 1, CHCl₃) = +32,0.

ИК: _max (см^-1): 3325, 3272 (NH), 1666, 1655, 1631 (CO), 1524 (NH).

¹H ЯМР ( _H, 500 МГц, CDCl₃): 6,88 (1H, д, J 5,5, CHNH), 6,72 (1H, шир. с, CH₂NH), 4,49 (1H, ддд, J 11, 6, 1, CHNH), 3,29-3,16 (2H, м, CH₂NH), 2,17 (2H, т, J 7,5, CH₂CONH), 2,03 (1H, шир. д, J 13,5, кольцо CH), 1,98-1,89 (1H, м, кольцо CH), 1,85-1,73 (2H, м, кольцо CH), 1,58 (2H, шир. кн J 7,0, CH₂CH ₂CONH), 1,43 (1H, шир. кд, J 14, 3, кольцо CH), 1,38-1,29 (1H, шир. м, кольцо CH), 1,29-1,14 (24H, м, (CH₂) ₁₂) и 0,83 (3H, т, J 6,5, CH₃).

¹³C ЯМР ( _C, 125 МГц, CDCl₃): 175,9, 172,3 (CO), 52,0 (NHCHCO), 42,1 (NCH₂), 36,6, 31,9, 31,7, 29,6 (×6), 29,4, 29,3 (×2), 29,2, 28,8, 27,9, 25,6, 22,6 (CH₂) и 14,1 (CH₃).

m/z (C₂₂H₄₂N₂O₂Na): 389,31450 (рассчитано: 389,3144).

Пример 2: (S)-3-ундеканоиламинокапролактам:

Гидрохлорид (S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na₂CO₃ (6 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору ундеканоилхлорида (2 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂CO₃ и упаривают в вакууме. Остаток очищают перекристаллизацией из EtOAc для получения указанного в заголовке соединения (397 мг; 67%).

Точка плавления: 91-92°С.

(c = 1, CHCl₃) = +30,2.

ИК: n_max (см^-1): 3342, 3313 (NH), 1676, 1638 (CO), 1519 (NH); 3342, 3292 (NH), 1671, 1639 (CO), 1513 (NH).

¹H ЯМР (d_H, 500 МГц, d ₆-ДМСО): 7,76 (1H, т, J 6, CH₂NH ), 7,68 (1H, д, J 7, CHNH), 4,38 (1H, дд, J 10, 7, CHNH), 3,15 (1H, ддд, J 15,5, 11, 5, C HHNH), 3,04 (1H, дт, J 13, 6, CHHNH), 2,19-2,06 (2H, м, CH₂CONH), 1,85 (1H, дт, J 10,5, 3, C-5 H), 1,77-1,68 (2H, м, C-4 H, C-6 H), 1,60 (1H, кт, J 12, 3,5, C-5 H), 1,46 (2H, шир. кн J 6,5, CH ₂CH₂CONH), 1,35 (1H, кд, J 12,5, 3, C-4 H), 1,31-1,13 (15H, м, (CH₂)₇ + C-6 H) и 0,85 (3H, т, J 7,0, CH₃).

¹³C ЯМР (d_C, 125 МГц, d₆-ДМСО): 174,4 (CO-кольцо), 171,3 (CO-цепь), 51,3 (NHCHCO), 40,7 (NCH₂), 35,2, 31,4, 31,3, 29,1, 29,0 (×2), 28,9, 28,8, 28,7, 27,8, 25,4, 22,2

(CH₂) и 14,0 (CH₃).

m/z (C₁₇H ₃₂N₂O₂Na): 319,23540 (рассчитано: 319,2361).

Пример 3: (S)-3-(ундец-10-еноил)аминокапролактам :

Гидрохлорид (S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na₂CO₃ (6 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору ундец-10-еноилхлорида (2 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂CO₃ и упаривают в вакууме. Остаток очищают перекристаллизацией из EtOAc для получения указанного в заголовке соединения (423 мг; 72%).

Точка плавления: 83-84°С.

(c = 1, CHCl₃) = +40,1.

ИК: n_max (см^-1): 3327, 3273 (NH), 1655, 1630 (CO), 1521 (NH).

¹H ЯМР (d_H , 500 МГц, d₆-ДМСО): 7,75 (1H, т, J 6, CH ₂NH), 7,66 (1H, д, J 7, CHNH), 5,76 (1H, ддт, J 17, 10, 6,5 CH₂=CH), 4,96 (1H, дк, J 17, 2, CHH=CH), 4,96 (1H, ддт, J 17, 2, 1, CHH=CH), 4,36 (1H, дд, J 10, 7, C HNH), 3,14 (1H, ддд, J 15,5, 11,5, 5, CHHNH), 3,03 (1H, шир.дт, J 13, 5,5, CHHNH), 2,16-2,06 (2H, м, CH₂CONH), 1,98 (2H, шир.к, J 7, CH₂=CHCH₂), 1,85 (1H, дт, J 10,5, 3, C-5 H), 1,75-1,67 (2H, м, C-4 H, C-6 H), 1,60 (1H, кт, J 13, 3,5, C-5 H), 1,44 (2H, шир. кн, J 7, CH₂CH₂CONH), 1,39-1,27 (3H, м, CH₂=CHCH₂CH₂ + C-4 H) и 1,31-1,13 (9H, м, (CH₂)₄ + C-6 H).

¹³C ЯМР (d_C, 125 МГц, d ₆-ДМСО): 174.4 (CO-кольцо), 171,3 (CO-цепь), 138,9 (CH ₂=CH), 114,7 (CH₂=CH), 51,3 (NH CHCO), 40,7 (NCH₂), 35,3, 33,3, 31,3, 29,0, 28,9 (×2) 28,7, 28,6, 28,4, 27,8 и 25,4 (CH₂).

m/z (C₁₇H₃₀N₂O ₂Na): 317,21970 (рассчитано: 317,2205).

Пример 4: (S)-3-(ундец-10-иноил)аминокапролактам:

Гидрохлорид (S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na₂ CO₃ (6 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору ундец-10-иноилхлорида (2 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂CO₃ и упаривают в вакууме. Остаток очищают перекристаллизацией из EtOAc для получения указанного в заголовке соединения (362 мг; 62%).

Точка плавления: 73-75°С.

(c = 1, CHCl₃) = +42,1.

ИК: n_max (см^-1): 3332, 3295 (NH), 1667, 1633 (CO), 1523 (NH).

¹H ЯМР (d_H , 500 МГц, d₆-ДМСО): 7,76 (1H, т, J 5,5, CH ₂NH), 7,68 (1H, д, J 7, CHNH), 4,36 (1H, дд, J 11, 7, CHNH), 3,16 (1H, ддд, J 15,5, 11,5, 5, CHHNH), 3,03 (1H, шир.дт, J 14, 7, CHHNH), 2,17-2,07 (4H, м, CH₂CONH + CH₂CCH), 1,85 (1H, м, C-5 H), 1,77-1,67 (2H, м, C-4 H, C-6 H), 1,62 (1H, шир.кт, J 13, 3,0, C-5 H), 1,50-1,28 (5H, м, CH₂CH₂CONH +

HCCCH₂CH₂ + C-4 H) и 1,28-1,13 (9H, м, (CH₂)₄ + C-6 H).

¹³C ЯМР (d_C, 125 МГц, d ₆-ДМСО): 174,4 (CO-кольцо), 171,3 (CO-цепь), 84,6 (CH ₂CCH), 71,1 (CH₂CCH), 51,3 (NH CHCO), 40,7 (NCH₂), 35,2, 31,3, 29,0, 28,8, 28,7, 28,5, 28,2, 28,0, 27,8, 25,4 и 17,8 (CH₂).

m/z (C₁₇H₂₈N₂O₂Na): 317,20470 (рассчитано: 315,2048).

Пример 5: (S)-3-додеканоиламинокапролактам:

Гидрохлорид (S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na₂CO₃ (6 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору додеканоилхлорида (2 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂CO₃ и упаривают в вакууме. Остаток очищают перекристаллизацией из EtOAc для получения указанного в заголовке соединения (439 мг; 71%).

Точка плавления: 93-94°С.

(c = 1, CHCl₃) = +35,5.

ИК: n_max (см^-1): 3324, 3267 (NH), 1666, 1630 (CO), 1521 (NH).

¹H ЯМР (d_H , 500 МГц, d₆-ДМСО): 7,76 (1H, шир.с, CH₂ NH), 7,67 (1H, д, J 7, CHNH), 4,38 (1H, дд, J 10,5, 7,5, CHNH), 3,15 (1H, ддд, J 15,5, 11,5, 5, CHHNH), 3,05 (1H, дт, J 14,5, 5,5, CHHNH), 2,17-2,07 (2H, м, CH₂CONH), 1,90-1,80 (1H, м, C-5 H), 1,77-1,68 (2H, м, C-4 H, C-6 H), 1,62 (1H, шир.кт, J 12, 3,5, C-5 H), 1,46 (2H, шир.кн J 6,0, CH₂CH₂CONH), 1,36 (1H, кд, J 12,5, 2,5, C-4 H), 1,31-1,13 (17H, м, (CH₂ )₈ + C-6 H) и 0,85 (3H, т, J 6,5, CH₃ ).

¹³C ЯМР (d_C, 125 МГц, d₆-ДМСО): 174,4 (CO-кольцо), 171,2 (CO-цепь), 51,3 (NHCHCO), 40,7 (NCH₂), 35,3, 31,4, 31,3, 29,1 (×3), 29,0 (×2), 28,8, 28,7, 27,8, 25,4, 22,2

(CH₂) и 14,0 (CH₃).

m/z (C₁₈H₃₄N₂O₂Na): 333,25150 (рассчитано: 333,2518).

Пример 6: (S)-3-тетрадеканоиламинокапролактам :

Гидрохлорид (S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na₂CO₃ (6 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору тетрадеканоилхлорида (2 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂CO₃ и упаривают в вакууме. Остаток очищают перекристаллизацией из EtOAc для получения указанного в заголовке соединения (412 мг; 61%).

Точка плавления: 97-98°С.

(c = 1, CHCl₃) = +33,2.

ИК: n_max (см^-1): 3326, 3273 (NH), 1666, 1655, 1631 (CO), 1523 (NH).

¹H ЯМР (d _H, 500 МГц, CDCl₃): 6,87 (1H, д, J 5,5, CHNH), 6,66-6,48 (1H, шир.м, CH₂NH), 4,50 (1H, дд, J 11, 6, CHNH), 3,30-3,16 (2H, м, CH₂NH), 2,18 (2H, т, J 7,5, CH ₂CONH), 2,04 (1H, шир.д, J 13,5, кольцо CH), 2,00-1,92 (1H, м, кольцо CH), 1,86-1,74 (2H, м, кольцо CH), 1,59 (2H, шир.кн J 7,0, CH₂CH₂ CONH), 1,43 (1H, шир.к, J 12,5, кольцо CH), 1,31 (1H, шир.к, J 13, кольцо CH), 1,31-1,13 (20H, м, (CH₂ )₁₀) и 0,85 (3H, т, J 6,5, CH₃).

¹³C ЯМР (d_C, 125 МГц, CDCl ₃): 175,9, 172,3 (CO), 52,0 (NHCHCO), 42,1 (NCH ₂), 36,6, 31,9, 31,7, 29,6 (×4), 29,4, 29,3 (×2), 29,2, 28,8, 27,9, 25,6, 22,6 (CH₂) и 14,1 (CH ₃).

m/z (C₂₀H₃₈N ₂O₂Na): 361,28270 (рассчитано: 361,2831).

Пример 7: (R)-3-гексадеканоиламинокапролактам :

Гидропирролидин-5-карбоксилат (R,R)-3-аминокапролактама (5 ммоль) и Na₂CO₃ (15 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору гексадеканоилхлорида (5 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂CO ₃ и упаривают в вакууме. Остаток очищают перекристаллизацией из EtOAc для получения указанного в заголовке соединения (1,23 г; 67%).

Точка плавления: 99-100°С.

(c = 1, CHCl₃) = -32,0.

Пример 8: (S)-3-октадеканоиламинокапролактам:

Гидрохлорид (S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na₂ CO₃ (6 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору октадеканоилхлорида (2 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂CO₃ и упаривают в вакууме. Остаток очищают перекристаллизацией из EtOAc для получения указанного в заголовке соединения (648 мг; 82%).

Точка плавления: 87-88°С.

(c = 1, CHCl₃) = +31,9.

ИК: n_max (см^-1): 3327, 3272 (NH), 1667, 1655, 1631 (CO), 1524 (NH).

¹H ЯМР (d _H, 500 МГц, CDCl₃): 6,88 (1H, д, J 5,5, CHNH), 6,72-6,58 (1H, шир.м, CH₂NH), 4,50 (1H, дд, J 11, 6, CHNH), 3,29-3,16 (2H, м, CH₂NH), 2,17 (2H, т, J 7,5, CH ₂CONH), 2,03 (1H, шир.д, J 13, кольцо CH), 1,99-1,90 (1H, м, кольцо CH), 1,86-1,73 (2H, м, кольцо CH), 1,58 (2H, шир.кн J 7,0, CH₂CH₂ CONH), 1,42 (1H, шир.кд, J 14, 3, кольцо CH), 1,38-1,30 (1H, шир.м, кольцо CH), 1,30-1,14 (28H, м, (CH₂) ₁₄) и 0,84 (3H, т, J 6,5, CH₃).

¹³C ЯМР (d_C, 125 МГц, CDCl₃): 175,9, 172,3 (CO), 52,0 (NHCHCO), 42,1 (NCH₂ ), 36,6, 31,9, 31,7, 29,6 (×8), 29,4, 29,3 (×2), 29,2, 28,8, 27,9, 25,6, 22,6 (CH₂) и 14,1 (CH₃ ).

m/z (C₂₄H₄₆N₂ O₂Na): 417,34460 (рассчитано: 417,3457).

Пример 9: (S)-(Z)-3-(гексадец-9-еноил)аминокапролактам :

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na₂CO₃ (6 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору (Z)-гексадец-9-еноилхлорида (2 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂CO ₃ и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: EtOAc до 9:1 EtOAc:MeOH) для получения указанного в заголовке соединения (406 мг; 56%).

Точка плавления: 67-68°С.

(c = 1, CHCl₃) = +33,2.

ИК: n_max (см^-1): 3324, 3268 (NH), 1655, 1630 (CO), 1524 (NH).

¹H ЯМР (d_H , 500 МГц, CDCl₃): 6,88 (1H, д, J 5,5, CHN H), 6,67 (1H, шир.с, CH₂NH), 5,33-5,25 (2H, м, CH=CH), 4,50 (1H, ддд, J 11, 6, 1, CHNH), 3,29-3,16 (2H, м, CH₂NH), 2,17 (2H, т, J 7,5, CH₂CONH), 2,03 (1H, шир.д, J 13, кольцо CH), 1,99-1,90 (5H, м, кольцо CH + CH₂CH=CHCH₂), 1,84-1,72 (2H, м, кольцо CH), 1,58 (2H, шир.кн J 7,0, CH₂ CH₂CONH), 1,43 (1H, шир.кд, J 14, 3, кольцо CH), 1,38-1,30 (1H, шир.м, кольцо CH), 1,30-1,14 (16H, м, (C H₂)₄CH₂CH=CHCH₂ (CH₂)₄) и 0,84 (3H, т, J 7, CH₃).

¹³C ЯМР (d _C, 125 МГц, CDCl₃): 175,9, 172,3 (CO), 129,8 (×2) (CH=CH), 52,0 (NHCHCO), 42,0 (NCH₂ ), 36,6, 31,7 (×2), 29,7 (×2), 29,2 (×2), 29,1, 29,0, 28,8, 27,9, 27,2, 27,1, 25,6, 22,6 (CH₂) и 14,1 (CH₃).

m/z (C₂₂H₄₀ N₂O₂Na): 387,29700 (рассчитано: 387,2987).

Пример 10: (S)-(Z)-3-(октадец-9-еноил)аминокапролактам :

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na₂CO₃ (6 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору (Z)-октадец-9-еноилхлорида (2 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂CO ₃ и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: EtOAc до 9:1 EtOAc:MeOH) для получения указанного в заголовке соединения (514 мг; 66%).

Точка плавления: 66-67°С.

(c = 1, CHCl₃) = +30,9.

ИК: n_max (см^-1): 3327, 3268 (NH), 1655, 1631 (CO), 1523 (NH).

¹H ЯМР (d_H , 500 МГц, CDCl₃): 6,88 (1H, д, J 5,5, CHN H), 6,74 (1H, шир.т, J 5, CH₂NH), 5,33-5,24 (2H, м, CH=CH), 4,49 (1H, ддд, J 11, 6, 1,5, CHNH), 3,29-3,14 (2H, м, CH₂ NH), 2,16 (2H, т, J 7,5, CH₂CONH), 2,03 (1H, шир.д, J 13,5, кольцо CH), 1,99-1,89 (5H, м, кольцо CH + CH₂CH=CHCH₂), 1,84-1,72 (2H, м, кольцо CH), 1,58 (2H, шир.кн J 7,0, CH ₂CH₂CONH), 1,42 (1H, шир.кд, J 14, 3, кольцо CH), 1,38-1,30 (1H, шир.м, кольцо CH), 1,30-1,14 (20H, м, (CH₂)₆CH₂CH=CHCH ₂(CH₂)₄) и 0,83 (3H, т, J 7, CH₃).

¹³C ЯМР (d_C, 125 МГц, CDCl₃): 175,9, 172,3 (CO), 129,9, 129,7 (CH=CH), 52,0 (NHCHCO), 42,0 (NCH₂ ), 36,6, 31,8, 31,7, 29,7 (×2), 29,5, 29,3 (×3), 29,2, 29,1, 28,8, 27,9, 27,2, 27,1, 25,6, 22,6 (CH₂) и 14,1 (CH₃).

m/z (C₂₄H₄₄ N₂O₂Na): 415,32820 (рассчитано: 415,3300).

Пример 11: (R)-(Z)-3-(октадец-9-еноил)аминокапролактам :

Гидропирролидин-5-карбоксилат (R,R)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na₂CO₃ (6 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору (Z)-октадец-9-еноилхлорида (2 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂CO ₃ и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: EtOAc до 9:1 EtOAc:MeOH) для получения указанного в заголовке соединения (574 мг; 73%).

Точка плавления: 66-67°С.

(c = 1, CHCl₃) = -31,4.

Пример 12: (S)-3-(2',2'-диметилдодеканоил)аминокапролактам :

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na₂CO₃ (6 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору 2,2-диметилдодеканоилхлорида (2 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂CO ₃ и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: EtOAc до 9:1 EtOAc:MeOH) для получения указанного в заголовке соединения (543 мг; 80%).

Точка плавления: 41-42°С.

(c = 1, CHCl₃) = +28,0.

ИК: n_max (см^-1): 3403, 3265 (NH), 1673, 1641 (CO), 1497 (NH).

¹H ЯМР (d_H , 500 МГц, CDCl₃): 7,08 (1H, д, J 5,5, CHN H), 6,67 (1H, шир.с, CH₂NH), 4,44 (1H, дд, J 11, 5,5, CHNH), 3,28-3,15 (2H, м, CH ₂NH), 2,01 (1H, шир.д, J 13, кольцо CH), 1,98-1,89 (1H, м, кольцо CH), 1,84-1,72 (2H, м, кольцо CH), 1,47-1,30 (3H, шир.м, кольцо CH + CH₂СМe₂CONH), 1,27-1,15 (17H, шир.м, кольцо CH +(CH₂)₈ ) 1,13 (3H, с, СМeМe), 1,12 (3H, с, СМeМe) и 0,82 (3H, т, J 7, CH₂CH₃).

¹³C ЯМР (d_C, 125 МГц, CDCl ₃): 177,1, 176,0 (CO), 52,0 (NHCHCO), 41,9 (СМ e₂), 42,1, 41,3, 31,8, 31,5, 30,1, 29,6, 29,5 (×2), 29,3, 28,9, 27,9 (CH₂), 25,3, 25,2 (CH₃ ), 24,8, 22,6 (CH₂) и 14,1 (CH₃).

m/z (C₂₀H₃₈N₂O₂Na): 361,28350 (рассчитано: 361,2831).

Соединение 12 позднее подвергали перекристаллизации в большем масштабе, и эта партия материала имела следующие свойства: точка плавления 51-52°С. (c = 1, CHCl₃) +28,0; (c = 0,87, МeOH) +13,3.

Пример 13: (S)-3-(децилоксикарбонил)аминокапролактам:

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na₂CO₃ (6 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору децилхлорформиата (2 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂CO₃ и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: EtOAc до 9:1 EtOAc:MeOH) для получения указанного в заголовке соединения (469 мг; 74%).

Точка плавления: 40-41°С.

(c = 1, CHCl₃) = +31,4.

ИК: n_max (см^-1): 3352, 3300 (NH), 1682, 1657, 1637 (CO), 1513 (NH).

¹H ЯМР (d _H, 500 МГц, CDCl₃): 6,86 (1H, шир.с, CH ₂NH), 6,72 (1H, д, J 6 CHNH), 4,49 (1H, дд, J 11, 6, CHNH), 3,99 (2H, т, J 6, OCH₂), 3,26-3,14 (2H, м, CH₂NH), 2,04 (1H, шир.д, J 13,5, кольцо CH), 2,00-1,91 (1H, м, кольцо CH), 1,82-1,68 (2H, м, кольцо CH), 1,55 (2H, шир.кн J 7,0, CH₂CH₂O), 1,48 (1H, шир.кд, J 14, 2,5, кольцо CH), 1,38-1,31 (1H, шир.м, кольцо CH), 1,29-1,17 (14H, м, (CH₂)₇) и 0,83 (3H, т, J 7, CH₃).

¹³ C ЯМР (d_C, 125 МГц, CDCl₃): 175,8, 155,9 (CO), 65,0 (OCH₂), 53,5 (NHCHCO), 42,0 (NCH ₂), 32,1, 31,8, 29,5 (×2), 29,2 (×2), 29,0, 28,8, 28,0, 25,8, 22,6 (CH₂) и 14,1 (CH₃).

m/z (C₁₇H₃₂N₂O ₃Na): 335,23190 (рассчитано: 335,2311).

Пример 14: (S)-(Е)-3-(додец-2-еноил)аминокапролактам:

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na₂CO₃ (6 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору додец-2-еноилхлорида (2 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂CO ₃ и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: EtOAc до 9:1 EtOAc:MeOH) для получения указанного в заголовке соединения (472 мг; 77%).

Точка плавления: 87-88°С.

(c = 1, CHCl₃) = +44,7.

ИК: n_max (см^-1): 3382, 3331 (NH), 1660, 1616 (CO), 1520 (NH).

¹H ЯМР (d_H , 500 МГц, CDCl₃): 6,94 (1H, д, J 5,5, CHN H), 6,84 (1H, шир.с, CH₂NH), 6,78 (1H, дт, J 15,5, 7, CH₂CH=CH), 5,80 (1H, д, J 15,5, CH₂CH=CH), 4,56 (1H, ддд, J 11, 6, 1,5, CHNH), 3,29-3,15 (2H, м, CH ₂NH), 2,11 (2H, к, J 7, CH₂ CH=CH), 2,07 (1H, шир.д, J 13,5, кольцо CH), 1,98-1,90 (1H, м, кольцо CH), 1,86-1,73 (2H, м, кольцо CH), 1,44 (1H, шир.кд, J 14, 2,5, кольцо CH), 1,41-1,29 (3H, шир.м, кольцо CH + CH₂CH₂CH=CH), 1,29-1,14 (12H, м, (CH₂)₆) и 0,82 (3H, т, J 6,5, CH₃).

¹³C ЯМР (d_C , 125 МГц, CDCl₃): 175,9, 165,0 (CO), 144,8, 123,5 (CH=CH), 52,0 (NHCHCO), 42,0 (NCH₂), 32,0, 31,8, 31,6, 29,4 (×2), 29,2, 29,1, 28,8, 28,2, 27,9, 22,6 (CH₂) и 14,1 (CH₃).

m/z (C₁₈H₃₂N₂O₂Na): 331,23570 (рассчитано: 331,2361).

Пример 15: (S)-3-(дец-9-ениламинокарбонил)аминокапролактам :

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na₂CO₃ (6 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору дец-9-енилизоцианата (2 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂CO ₃ и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: EtOAc до 9:1 EtOAc:MeOH) для получения указанного в заголовке соединения (347 мг; 56%).

Точка плавления: 98-99°С.

(c = 1, CHCl₃) = +27,3.

ИК: n_max (см^-1): 3365, 3327, 3276 (NH), 1619, (CO), 1551 (NH).

¹H ЯМР (d_H , 500 МГц, CDCl₃): 6,64 (1H, шир.с, кольцо CH ₂NH), 6,12 (1H, д, J 6 CHNH), 5,75 (1H, ддтд, J 17, 10, 6,5, 1,5, CH₂=CH ), 5,21-5,12 (1H, шир.м, мочевина CH₂NH), 4,93 (1H, дк, J 17, 1,5, CHH=CH), 4,87 (1H, шир.д, J 10, CHH=CH), 4,49 (1H, дд, J 11, 6, NHCH CO), 3,25 (1H, ддд, J 15,5, 12, 4, кольцо CH₂ N), 3,17 (1H, дт, J 14, 6, кольцо CH₂N), 3,11-3,02 (2H, м, мочевина NHCH₂), 2,05-1,87 (4H, шир.м, кольцо CH ×2 + CH₂CH=CH), 1,82-1,70 (2H, м, кольцо CH), 1,48-1,36 (3H, шир.м, цепь CH₂ CH₂NH, + кольцо CH), 1,36-1,27 (3H, м, кольцо CH + цепь CH₂) и 1,27-1,17 (8H, м, цепь (CH₂ )₄).

¹³C ЯМР (d_C , 125 МГц, CDCl₃): 177,2, 157,6 (CO), 139,1, 114,1 (CH=CH), 52,7 (NHCHCO), 42,1, 40,3 (NCH₂), 33,7, 32,9, 30,3, 29,4, 29,3, 29,0, 28,8 (×2), 27,9 и 26,9 (CH₂).

m/z (C₁₇H₃₁ N₃O₂Na): 332,23150 (рассчитано: 332,2314).

Пример 16: (S)-3-(дециламинокарбонил)аминокапролактам :

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na₂CO₃ (6 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору децилизоцианата (2 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂CO ₃ и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: EtOAc до 9:1 EtOAc:MeOH) для получения указанного в заголовке соединения (401 мг; 64%).

Точка плавления: 97-98°С.

(c = 1, CHCl₃) = +27,7.

ИК: n_max (см^-1): 3359, 3316 (NH), 1621, (CO), 1558 (NH).

¹H ЯМР (d_H, 500 МГц, CDCl₃): 6,62 (1H, шир.с, кольцо CH₂ NH), 6,09 (1H, д, J 6 CHNH), 5,16 (1H, шир.т, J 5, мочевина CH₂NH), 4,48 (1H, ддд, J 11, 6, 1, NHCHCO), 3,26 (1H, ддд, J 16, 11, 5, кольцо CH₂N), 3,17 (1H, дт, J 15, 7, кольцо CH₂N), 3,11-3,02 (2H, м, мочевина NHCH ₂), 2,02 (1H, шир.д J 14, кольцо CH), 1,96-1,87 (1H, м, кольцо CH), 1,83-1,70 (2H, м, кольцо CH), 1,48-1,27 (4H, шир.м, кольцо CH ×2 + цепь CH₂), 1,27-1,14 (14H, м, (CH₂)₇) и 0,82 (3H, т, J 7, CH ₃).

¹³C ЯМР (d_C, 125 МГц, CDCl₃): 177,2, 157,6 (CO), 52,7 (NHC HCO), 42,1, 40,4 (NCH₂), 32,9, 31,8, 30,2, 29,6, 29,5, 29,4, 29,3, 28,8, 27,9, 26,9, 22,6 (CH₂) и 14,1.

m/z (C₁₇H₃₃N₃O ₂Na): 334,24880 (рассчитано: 334,2470).

Пример 17: (R)-3-(2',2'-диметилдодеканоил)аминокапролактам :

Гидропирролидин-5-карбоксилат (R,R)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na₂CO₃ (6 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору 2,2-диметилдодеканоилхлорида (2 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂CO ₃ и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (EtOAc:гексан 1:3 до EtOAc) для получения (R)-3-(2',2'-диметилдодеканоил)аминокапролактама (515 мг; 76%); точка плавления: 48-49°С; (c = 1, CHCl₃) -25,7; (c = 0,5, МeOH) -12,2.

Соединение 17 позднее подвергали перекристаллизации в большем масштабе, и эта партия материала имела следующие свойства: точка плавления 50-51°С.

Пример 18: (S)-3-(2',2'-диметилпентаноил)аминокапролактам:

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама (20 ммоль) и Na₂CO₃ (60 ммоль) в воде (50 мл) добавляют к раствору 2,2-диметилпентаноилхлорида (20 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂CO ₃ и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из EtOAc/гексана для получения (S)-3-(2',2'-диметилпентаноил)аминокапролактама (3,50 г; 77%); точка плавления: 84-85°С; (c = 1, CHCl₃) +30,7; n_max/см ^-1 3387, 3239 (NH), 1655, 1634 (CO), 1507 (NH);

d_H (500 МГц, CDCl₃) 7,08 (1H, д, J 5, CHNH), 6,53 (1H, шир.с, CH₂NH), 4,45 (1H, ддд, J 11, 5,5, 1,5, CHNH), 3,29-3,16 (2H, м, CH₂NH), 2,00 (1H, шир.д, J 13, кольцо CH), 1,98-1,92 (1H, м, кольцо CH), 1,84-1,73 (2H, м, кольцо CH), 1,47-1,30 (4H, шир.м, кольцо CH ×2 + CH ₂СМe₂CONH), 1,23-1,15 (2H, м, CH ₂CH₃) 1,14 (3H, с, СМeМe), 1,13 (3H, с, СМeМe) и 0,84 (3H, т, J 7, CH₂C H₃); d_C (125 МГц, CDCl₃) 177,0, 176,1 (CO), 52,1 (NHCHCO), 43,6, 42,0 (×2, один из которых представляет собой СМe₂), 31,5, 28,9, 27,9 (CH₂), 25,3, 25,2 (CH₃), 18,0 (CH₂) и 14,5 (CH₃); m/z (М⁺ C₁₃H₂₄N₂O₂ требует 240,18378) 240,18437.

Пример 19: (S)-3-(2',2'-диметилпент-4-еноил)аминокапролактам :

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама (20 ммоль) и Na₂CO₃ (60 ммоль) в воде (50 мл) добавляют к раствору 2,2-диметилпент-4-еноилхлорида (20 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂CO ₃ и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (1:1 EtOAc:гексан до EtOAc) для получения (S)-3-(2',2'-диметилпент-4-еноил)аминокапролактама (1,43г; 32%); точка плавления: 71-72°С; (c = 1, CHCl₃) +27,7; n_max/см ^-1 3395, 3304 (NH), 1675, 1633 (CO), 1534 (NH); d_H (500 МГц, CDCl₃) 7,10 (1H, д, J 4,5, CHN H), 6,48 (1H, шир.с, CH₂NH), 5,68 (1H, ддт, J 17, 10, 7,5, CH=CH₂), 5,02 (1H, шир.д, J 17 CH=CHH), 5,00 (1H, шир.д, J 10, CH=CHH), 4,45 (1H, дд, J 11, 5,5, CH NH), 3,30-3,17 (2H, м, CH₂NH), 2,27 (1H, J 14, 7,5, CHHCH=CH₂), 2,22 (1H, дд, J 14, 7,5, CHHCH=CH₂), 2,01 (1H, шир.д, J 13, кольцо CH), 1,98-1,92 (1H, м, кольцо CH), 1,85-1,73 (2H, м, кольцо CH), 1,47-1,30 (2H, шир.м, кольцо CH ×2), 1,16 (3H, с, СМeМe) и 1,15 (3H, с, СМeМe); d _C (125 МГц, CDCl₃) 176,4, 175,9 (CO), 134,2 (CH=CH₂), 117,8 (CH=CH₂), 52,1 (NHCHCO), 45,2, 42,1 (CH₂), 41,9 (СМ e₂), 31,5, 28,9, 27,9 (CH₂), 25,0 и 24,9 (CH₃); m/z (М⁺ C₁₃H₂₂ N₂O₂ требует 238,16813) 238,16834.

Пример 20: (S)-3-(2',2'-диметилпропионил)аминокапролактам :

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама (5 ммоль) и Na₂CO₃ (15 ммоль) в воде (15 мл) добавляют к раствору 2,2-диметилпропионилхлорида (5 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂CO ₃ и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из EtOAc/гексана для получения (S)-3-(2',2'-диметилпропионил)аминокапролактама (645 мг; 61%); точка плавления: 126-127°С; (c = 1, CHCl₃) +39,5; n_max/см ^-1 3381, 3255 (NH), 1680, 1632 (CO), 1506 (NH); d_H (500 МГц, CDCl₃) 7,10 (1H, д, J 5,0, CHN H), 6,75 (1H, шир.с, CH₂NH), 4,42 (1H, ддд, J 11, 5,5, 1,5, CHNH), 3,27-3,16 (2H, м, C H₂NH), 2,03-1,89 (2H, м, 2 × кольцо CH), 1,83-1,71 (2H, м, 2 × кольцо CH), 1,45-1,28 (2H, м, 2 × кольцо CH) и 1,15 (9H, с, 3 × CH₃); d_C (125 МГц, CDCl₃) 177,7, 176,1 (CO), 52,1 (NHC HCO), 42,0 (CH₂N), 40,5 (CCO), 31,5, 28,9, 27,9 (CH₂ лактaм), 27,4 (3 × CH₃).

m/z (МNa⁺ C₁₁H₂₀ N₂O₂Na требует 235,141699) 235,142237; (МH⁺ C₁₁H₂₁N₂O ₂ требует 213,1597543) 213,160246.

Пример 21: (S)-3-(2',2'-диметилбутирил)аминокапролактам:

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама (5 ммоль) и Na₂CO₃ (15 ммоль) в воде (15 мл) добавляют к раствору 2,2-диметилбутирилхлорида (5 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂CO ₃ и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из EtOAc/гексана для получения (S)-3-(2',2'-диметилбутирил)аминокапролактама (562 мг; 50%); точка плавления: 106-107°С; (c = 1, CHCl₃) +33,6; n_max/см ^-1 3400, 3278 (NH), 1677, 1630 (CO), 1500 (NH); d_H (500 МГц, CDCl₃) 7,08 (1H, д, J 5,0, CHN H), 6,72 (1H, шир.с, CH₂NH), 4,44 (1H, ддд, J 11, 5,5, 1,5, CHNH), 3,28-3,16 (2H, м, C H₂NH), 2,04-1,90 (2H, м, 2 × кольцо CH), 1,83-1,72 (2H, м, 2 × кольцо CH), 1,57-1,44 (2H, м, CH ₂CH₃), 1,44-1,30 (2H, м, 2 × кольцо CH) 1,12 (3H, с, CH₃) 1,11 (3H, с, CH₃) и 0,78 (3H, т, J 7,5, CH₂CH₃); d _C (125 МГц, CDCl₃) 177,0, 176,0 (CO), 52,1 (NH CHCO), 42,2 (CCO), 42,0 (CH₂N), 33,7 ( CH₂CH₃), 31,6, 28,9, 27,9 (CH₂ лактaм), 24,8, 24,7 (CCH₃) и 9,1 (CH₂ CH₃); m/z (МH⁺ C₁₂H ₂₃N₂O₂ требует 227,1760) 227,1767.

Пример 22: (S,E)-3-(2',2'-диметилдодец-4'-еноил)аминокапролактам :

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама (10 ммоль) и Na₂CO₃ (30 ммоль) в воде (30 мл) добавляют к раствору 2,2-диметилдодец-2-еноилхлорида (неочищенного, в результате указанной выше реакции) (10 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂CO ₃ и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (1:1 EtOAc:гексан до EtOAc) для получения (S,E)-3-(2',2'-диметилдодец-4'-еноил)аминокапролактама (2,12г; 63%); (c = 1, CHCl₃) +21,6; n_max/см ^-1 3264 (NH), 1639 (CO), 1497 (NH); d_H (500 МГц, CDCl₃) 7,09 (1H, д, J 5,5, CHNH ), 6,67-6,32 (1H, шир.м, CH₂NH), 5,42 (1H, дт, J 15, 6,5, CH=CH), 5,28 (1H, дт, J 15, 7, CH=CH), 4,44 (1H, дд, J 11, 5,5, CHNH), 3,30-3,17 (2H, м, CH₂NH), 2,20 (1H, дд, 13,5, 7, CH=CHCH₂), 2,14 (1H, дд, 13,5, 7, CH=CHC H₂), 2,01-1,87 (4H, шир.м, кольцо CH ×2, + CH₂CH=CH), 1,87-1,74 (2H, м, кольцо CH), 1,47-1,32 (2H, м, кольцо CH), 1,27-1,15 (10H, шир.м, (CH ₂)₅) 1,13 (3H, с, СМeМe), 1,12 (3H, с, СМeМe) и 0,83 (3H, т, J 7, CH₂CH ₃); d_C (125 МГц, CDCl₃) 176,8, 176,0 (CO), 134,2, 125,2 (CH=CH), 52,1 (NHCHCO), 43,9 (CH₂), 42,1 (×2) (CH₂ + СМe ₂), 32,6, 31,8, 31,5, 30,1, 29,4, 29,1 (×2), 28,9, 27,9 (CH₂), 25,0, 24,8 (CH₃) и 22,6 (CH ₃); m/z (МH⁺ C₂₀H₃₇N ₂O₂ требует 337,2855) 337,2858.

Пример 23: (S)-3-(2',2',5'-триметилгекс-4'-еноил)аминокапролактам :

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама (4,11 г, 16 ммоль) и

Na₂CO₃ (5,09 г, 48 ммоль) в воде (50 мл) добавляют к раствору 2,2,5-триметилгекс-4-еноилхлорида (16 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 50 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂CO₃ и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (1:5 EtOAc:гексаны до EtOAc) для получения (S)-3-(2',2',5'-трииметилгекс-4'-еноил)аминокапролактама в виде воскообразного твердого вещества (3,58г; 84%); точка плавления 43-44°С; (c = 1, CHCl₃) +23,2; n_max/см ^-1 3394, 3251 (NH), 1674, 1633 (CO), 1503 (NH); d_H (500 МГц, CDCl₃) 7,11 (1H, д, J 5,0, CHN H), 6,65-6,45 (1H, шир.м, CH₂NH), 5,04 (1H, т, J 7,5, CH=C), 4,44 (1H, ддд, J 11, 5,5, 1,5, CHNH), 3,24-3,16 (2H, м, CH₂NH), 2,20 (1H, дд, J 14,5, 7,5, C=CHCH₂), 2,15 (1H, дд, J, 14,5, 7,5, C=CHCH₂), 2,03-1,90 (2H, м, 2 × кольцо CH), 1,84-1,72 (2H, м, 2 × кольцо CH), 1,65 (3H, с, CH₃), 1,56 (3H, с, CH₃ ), 1,45-1,28 (2H, м, 2 × кольцо CH), 1,13 (3H, с, CH ₃) и 1,12 (3H, с, CH₃); d_C (125 МГц, CDCl₃) 176,9, 176,0 (CO), 134,1, 119,9 (CH=CH), 52,1 (NHCHCO), 42,5 (CH₂СМe₂), 42,1 (CH₂N), 39,0, 31,5, 28,9, 28,0 (CH₂ лактам), 26,0, 25,0, 24,9, 17,9 (CH₃); m/z (МH ⁺ C₁₅H₂₇N₂O₂ требует 267,2073) 267,2063.

Пример 24: (S)-3-(2',2',5'-триметилгексаноил)аминокапролактам : (S)-3-(2',2',5'-триметилгекс-4'-еноил)аминокапролактам (400 мг) растворяют в EtOAc (25 мл), добавляют гидроксид палладия на углероде (20%, примерно 100 мг) и смесь перемешивает при температуре окружающей среды в атмосфере водорода в течение 14 ч. Затем реакционную смесь фильтруют через слой Celite® и растворитель удаляют в вакууме для получения (S)-3-(2',2',5'-триметилгексаноил)аминокапролактама в виде воскообразного твердого вещества (400 мг, 98%); точка плавления 73-74°С. (c = 1, CHCl₃) +27,8; n_max/см ^-1 3249 (NH), 1654, 1638 (CO), 1502 (NH); d_H (500 МГц, CDCl₃) 7,08 (1H, д, J 5,0, CHN H), 6,75-6,55 (1H, шир.м, CH₂NH), 4,44 (1H, ддд, J 11, 5,5, 1,5, CHNH), 3,29-3,16 (2H, м, CH₂NH), 2,03-1,91 (2H, м, 2 × кольцо CH), 1,84-1,73 (2H, м, 2 × кольцо CH), 1,47-1,28 (5H, м, 2 × кольцо CH + CH₂ + CH(CH₃ )₂), 1,13 (3H, с, CH₃), 1,12 (3H, с, CH ₃), 1,08-1,02 (2H, м, CH₂), 0,82 (3H, с, CH ₃), 0,80 (3H, с, CH₃); d_C (125 МГц, CDCl₃) 177,1, 176,1 (CO), 52,1 (NHCHCO), 42,1 (CH₂N), 41,9 (CH₂СМe₂ ), 39,0, 33,7, 31,5, 28,9 (CH₂), 28,4 (Мe₂ CH), 27,9 (CH₂), 25,3, 25,2, 22,6, 22,5 (CH ₃); m/z (МH⁺ C₁₅H₂₉N ₂O₂ требует 269,2229) 269,2219.

Пример 25: (S)-3-(11'-бромундеканоил)аминокапролактам :

Гидрохлорид (S)-3-аминокапролактама (5 ммоль) и Na₂CO₃ (15 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору 11-бромундеканоилхлорида (5 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂CO ₃ и упаривают в вакууме. Остаток очищают перекристаллизацией из EtOAc для получения (S)-3-(11'-бромундеканоил)аминокапролактама (1,49 г; 79%); точка плавления (EtOAc) 73-74°С; (c = 1, CHCl₃) +31,8; n_max/см ^-1 3342, 3287 (NH), 1668, 1634 (CO), 1515 (NH); d_H (500 МГц, d₆-ДМСО) 7,76 (1H, т, J 6,5, CH ₂NH), 7,67 (1H, д, J 7, CHNH), 4,38 (1H, дд, J 11, 7, CHNH), 3,51 (2H, т, J 6,5, CH₂Br,), 3,15 (1H, ддд, J 15,5, 10,5, 5, CHHNH), 3,05 (1H, дт, J 14, 7, CHHNH), 2,17-2,06 (2H, м, CH₂CONH), 1,85 (1H, дт, J 14, 3, C-5 H), 1,82-1,68 (4H, м, C-4 H, C-6 H и CH ₂CH₂Br,), 1,62 (1H, кт, J 12, 3,5, C-5 H), 1,46 (2H, шир.кн J 6,5, CH₂CH ₂CONH), 1,41-1,31 (3H, м, C-4 H и цепь CH₂) и 1,31-1,13 (11H, м, (CH₂)₅ + C-6 H); d _C (125 МГц, d₆-ДМСО) 174,4 (CO-кольцо), 171,3 (CO-цепь), 51,3 (NHCHCO), 40,7 (NCH₂), 35,3, 35,2, 32,4, 31,3, 29,0, 28,9 (×3), 28,7, 28,2, 27,8, 27,6 и 25,4 (CH₂); m/z (МH⁺ BrC₁₇ H₃₂N₂O₂ требует 375,1647) 375,1655.

Пример 26: (S)-3-(11'-азидоундеканоил)аминокапролактам :

Азид натрия (650 мг, 10 ммоль) добавляют к (S)-3-(11-бромундеканоил)аминокапролактаму (375 мг, 1 ммоль) в DMF (2 мл) и смесь нагревают при 60°С в течение 14 ч. Затем растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между водой (20 мл) и EtOAc (3 х 20 мл). Объединенные органические слои промывают 1 М HCl_aq (2 х 20 мл) и затем сушат над Na₂CO₃ и упаривают в вакууме. Остаток очищают перекристаллизацией из EtOAc для получения (S)-3-(11'-азидоундеканоил)аминокапролактама (221 мг; 66%); точка плавления (EtOAc) 71-72°С; (c = 1, CHCl₃) +34,7; n_max/см ^-1 3344, 3289 (NH), 2101 (N₃) 1668, 1631 (CO), 1516 (NH); d_H (500 МГц, d₆-ДМСО) 7,77 (1H, т, J 6, CH₂NH), 7,67 (1H, д, J 7, CHNH), 4,38 (1H, дд, J 11, 7, CHNH), 3,30 (2H, т, J 7, CH₂N₃), 3,15 (1H, ддд, J 15,5, 10,5, 5, CHHNH), 3,05 (1H, дт, J 14, 5,5, CHHNH), 2,17-2,07 (2H, м, CH ₂CONH), 1,85 (1H, дт, J 14, 3,5, C-5 H), 1,82-1,68 (2H, м, C-4 H, C-6 H), 1,62 (1H, кт, J 13, 3,5, C-5 H), 1,51 (4H, м, CH₂CH₂CONH и CH ₂CH₂N₃), 1,36 (1H, кд, J 13, 3, C-4 H), и 1,33-1,13 (13H, м, (CH₂)₆ + C-6 H); d_C (125 МГц, d₆-ДМСО) 174,4 (CO-кольцо), 171,3 (CO-цепь), 51,3 (NHCHCO), 50,7 (CH ₂N₃), 40,7 (NCH₂), 35,3, 31,3, 29,0 (×2), 28,9, 28,7, 28,6, 28,3, 27,8, 26,2 и 25,4 (CH ₂); m/z (МNa⁺ C₁₇H₃₁N ₅O₂Na требует 360,2375) 360,2360.

Пример 27: (S) 11'-сульфонаттетрагидрат натрий-3-(ундеканоил)аминокапролактама:

Сульфит натрия (630 мг, 5 ммоль) в воде (3 мл) добавляют к (S)-3-(11-бромундеканоил)аминокапролактаму (375 мг, 1 ммоль) в этаноле (2 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 14 ч. Охлажденную реакционную смесь затем добавляют к этанолу (25 мл) и реакционную смесь фильтруют. Затем растворитель удаляют в вакууме для получения (S) 11'-сульфонаттетрагидрат натрий-3-(ундеканоил)аминокапролактама (456 мг; 97%); точка плавления (EtOAc) 208-210°С; (c = 1, H₂O) -15,5; n_max/см ^-1 3430, 3344, 3289 (NH + H₂O), 1667, 1643 (CO), 1530 (NH) 1195, 1183 (СO₃, асимметричн.), 1064 (СO ₃, симметричн.); d_H (500 МГц, d₆-ДМСО) 7,76 (1H, т, J 6, CH₂NH), 7,70 (1H, д, J 7, CHNH), 4,35 (1H, дд, J 10, 7,5, CHNH), 3,42 (8H, с, 4 × H₂O) 3,17-3,00 (2H, м, CH₂NH), 2,47-2,38 (2H, м, CH₂ СO₃), 2,17-2,05 (2H, м, CH₂CONH), 1,82 (1H, шир.с, J 13,5, C-5 H), 1,75-1,66 (2H, м, C-4 H, C-6 H), 1,65-1,50 (3H, м, C-5 H + цепь CH₂), 1,47-1,40 (2H, м, цепь CH₂) 1,35 (1H, кд, J 13, 3, C-4 H), и 1,30-1,11 (13H, м, (CH₂)₆ + C-6 H); d_C (125 МГц, d₆-ДМСО) 174,5 (CO-кольцо), 171,5 (CO-цепь), 51,6 (CH₂СO₃), 51,4 (NH CHCO), 40,8 (NCH₂), 35,3, 31,3, 29,1 (×3), 29,0 (×2), 28,8, 28,6, 27,8, 25,5 и 25,1 (CH₂ ); m/z (МNa⁺ C₁₇H₃₁N₂ O₅SNa₂ требует 421,1749) 421,1748.

Пример 28: (S)-3-(декансульфонил)аминокапролактам:

Гидрохлорид (S)-3-аминокапролактама (3 ммоль) и Na₂CO₃ (9 ммоль) в воде (20 мл) добавляют к раствору декансульфонилхлорида (3 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 10 ч. Затем органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂CO₃ и упаривают в вакууме. Остаток очищают перекристаллизацией из EtOAc/гексанов для получения (S)-3-(декансульфонил)аминокапролактама (481 мг; 48%); точка плавления 98-99°С; (c = 1, МeOH) +22,7; n_max/см^-1 3365, 3248 (NH), 1657 (CO), 1324, 1142 (SO₂N); d_H (500 МГц, CDCl₃) 6,35-6,18 (1H, м, CH₂ NH), 5,71 (1H, д, J 6, CHNH), 4,11 (1H, ддд, J 11,5, 6, 2, CHNH), 3,31-3,18 (2H, м, C H₂NH), 2,98-2,92 (2H, м, CH₂СO ₂), 2,09 (1H, шир.д, J 14, кольцо CH), 2,06-1,97 (1H, м, кольцо CH), 1,88-1,59 (5H, м, CH₂CH ₂SO₂ + 3 кольцо CH), 1,43-1,33 (3H, м, цепь CH₂ + кольцо CH), 1,32-1,18 (12H, м, CH₃ (CH₂)₆) и 0,86 (3H, м, CH₃); d_C (125 МГц, CDCl₃) 174,8 (CO) 55,5 (NH CHCO), 53,5 (CH₂СO₂), 40,7 (NCH ₂), 33,9, 31,8, 29,4, 29,3, 29,2, 29,1, 28,6, 28,3, 27,9, 23,5, 22,6 (CH₂) и 14,1 (CH₃); m/z (МNa ⁺ C₁₆H₃₂N₂O₃ SNa требует 355,2031) 355,2054; аналитич. (C₁₆H ₃₂N₂O₃S требует C, 57,8, H, 9,7, N, 8,4) C, 57,8, H, 9,7, N, 8,3.

Пример 29: (S)-3-(додекансульфонил)аминокапролактам:

Гидрохлорид (S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na₂ CO₃ (6 ммоль) в воде (20 мл) добавляют к раствору додекансульфонилхлорида (2 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 10 ч. Затем органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂CO₃ и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексаны:EtOAc 3:1 до 100% EtOAc) и затем перекристаллизацией из гептана для получения (S)-3-(додекансульфонил)аминокапролактама (302 мг; 42%); точка плавления 100-101°С; (c = 1, МeOH) +22,4; n_max/см^-1 3366, 3247 (NH), 1657 (CO), 1324, 1143 (SO₂N); d_H (500 МГц, CDCl₃) 6,66 (1H, т, J 6, CH ₂NH), 5,78 (1H, д, J 6, CHNH), 4,10 (1H, ддд, J 11, 6, 2, CHNH), 3,29-3,17 (2H, м, CH₂NH), 2,97-2,90 (2H, м, CH₂SO ₂), 2,12-2,03 (1H, м, кольцо CH), 2,03-1,96 (1H, м, кольцо CH), 1,88-1,59 (5H, м, CH₂CH₂SO ₂ + 3 кольцо CH), 1,43-1,32 (3H, м, кольцо CH + цепь CH ₂), 1,32-1,18 (16H, м) и 0,85 (3H, м, CH₃); d_C (125 МГц, CDCl₃) 175,0 (CO) 55,5 (NH CHCO), 53,5 (CH₂SO₂), 42,1 (NCH ₂), 33,8, 31,8, 29,6 (×2), 29,5, 29,3 (×2), 29,1, 28,6, 28,3, 27,9, 23,5, 22,6 (CH₂) и 14,1 (CH ₃); m/z (МNa⁺ C₁₈H₃₆N ₂O₃SNa требует 383,2339) 383,2351; аналитич. (C₁₈H₃₆N₂O₃S требует C, 60,0, H, 10,1, N, 7,8) C, 59,9, H, 10,2, N, 7,7.

Пример 30: (S)-3-(тетрадекансульфонил)аминокапролактам :

Гидрохлорид (S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na₂CO₃ (6 ммоль) в воде (20 мл) добавляют к раствору тетрадекансульфонилхлорида (2 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 10 ч. Затем органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂CO ₃ и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексаны:EtOAc 3:1 до 100% EtOAc) и затем перекристаллизацией из гептана для получения (S)-3-(тетрадекансульфонил)аминокапролактама (373 мг; 48%); точка плавления 100-101°С; (c = 1, CHCl₃) +14,4; n_max/см ^-1 3361, 3250 (NH), 1658 (CO), 1324, 1140 (SO₂ N); d_H (500 МГц, CDCl₃) 6,64 (1H, т, J 6, CH₂NH), 5,74 (1H, д, J 6, CHN H), 4,11 (1H, ддд, J 11,5, 6, 2, CHNH), 3,30-3,17 (2H, м, CH₂NH), 2,97-2,92 (2H, м, CH₂ SO₂), 2,12-2,05 (1H, м, кольцо CH), 2,05-1,96 (1H, м, кольцо CH), 1,87-1,59 (5H, м, CH₂CH ₂SO₂ + 3 кольцо CH), 1,42-1,32 (3H, м, кольцо CH + цепь CH₂), 1,32-1,18 (20H, м, цепь CH₂ ) и 0,86 (3H, м, CH₃); d_C (125 МГц, CDCl ₃) 174,9 (CO), 55,5 (NHCHCO), 53,4 (CH₂ SO₂), 42,2 (NCH₂), 33,8, 31,9, 29,6 (×4), 29,5, 29,3 (×2), 29,1, 28,6, 28,3, 27,9, 23,5, 22,7 (CH ₂) и 14,1 (CH₃); m/z (МNa⁺ C ₂₀H₄₀N₂O₃SNa требует 411,2652) 411,2655; аналитич. (C₂₀H₄₀N₂ O₃S требует C, 61,8, H, 10,4, N, 7,2) C, 61,9, H, 10,5, N, 7,2.

Пример 31: (S)-3-(гексадекансульфонил)аминокапролактам :

Гидрохлорид (S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na₂CO₃ (6 ммоль) в воде (20 мл) добавляют к раствору гексадекансульфонилхлорида (2 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 10 ч. Затем органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂CO ₃ и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексаны:EtOAc 3:1 до 100% EtOAc) и затем перекристаллизацией из гептана для получения (S)-3-(гексадекансульфонил)аминокапролактама (553 мг; 66%); точка плавления 100-101°С; (c = 1, CHCl₃) +14,1; n_max/см ^-1 3356, 3249 (NH), 1659 (CO), 1323, 1140 (SO₂ N); d_H (500 МГц, CDCl₃) 6,55 (1H, т, J 6, CH₂NH), 5,76 (1H, д, J 6, CHN H), 4,11 (1H, ддд, J 11,5, 6, 2, CHNH), 3,30-3,17 (2H, м, CH₂NH), 2,94 (2H, т, J 8, CH ₂SO₂), 2,12-2,04 (1H, м, кольцо CH), 2,04-1,97 (1H, м, кольцо CH), 1,87-1,58 (5H, м, CH₂CH ₂SO₂ + 3 кольцо CH), 1,42-1,32 (3H, м, кольцо CH + цепь CH₂), 1,32-1,18 (24H, м, цепь CH₂ ) и 0,86 (3H, м, CH₃); d_C (125 МГц, CDCl ₃) 174,9 (CO), 55,5 (NHCHCO), 53,5 (CH₂ SO₂), 42,1 (NCH₂), 33,8, 31,9, 29,7 (×2), 29,6 (×4), 29,5, 29,3 (×2), 29,1, 28,6, 28,3, 27,9, 23,5, 22,7 (CH₂) и 14,1 (CH₃); m/z (МNa ⁺ C₂₀H₄₀N₂O₃ SNa требует 439,2965) 439,2980; аналитич. (C₂₂H ₄₄N₂O₃S требует C, 63,4, H, 10,6, N, 6,7) C, 63,1, H, 10,6, N, 6,6.

Пример 32: (S)-3-(октадекансульфонил)аминокапролактам:

Гидрохлорид (S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na₂ CO₃ (6 ммоль) в воде (20 мл) добавляют к раствору октадекансульфонилхлорида (2 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 10 ч. Затем органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂CO₃ и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексаны:EtOAc 3:1 до 100% EtOAc) и затем перекристаллизацией из гептана для получения (S)-3-(октадекансульфонил)аминокапролактама (545 мг; 61%); точка плавления 99-100°С; n_max /см^-1 3356, 3249 (NH), 1659 (CO), 1323, 1140 (SO ₂N); d_H (500 МГц, CDCl₃) 6,15 (1H, т, J 6, CH₂NH), 5,69 (1H, д, J 6, CHNH), 4,12 (1H, ддд, J 11,5, 6, 2, CH NH), 3,30-3,18 (2H, м, CH₂NH), 2,97-2,92 (2H, м, CH₂СO₂), 2,12-2,07 (1H, м, кольцо CH), 2,06-1,97 (1H, м, кольцо CH), 1,87-1,56 (5H, м, CH ₂CH₂SO₂ + 3 кольцо CH), 1,42-1,32 (3H, м, кольцо CH + цепь CH₂), 1,32-1,18 (28H, м, цепь CH₂) и 0,86 (3H, м, CH₃); m/z (МNa ⁺ C₂₄H₄₈N₂O₃ SNa требует 467,3277852) 467,330047.

Пример 33: (S)-аминокапролактам-глицин-(L)-N(Boc)-триптофан:

Этот трипептид получают на твердофазном автоматизированном пептидном синтезаторе с использованием (S)-аминокапролактама на конечной стадии пептидной конденсации. Mr (относительная молекулярная масса) (расчетная) = 471,5110. Наблюдаемая Mr по данным масс-спектрометрии 471,6. Чистота (% TIC (трипсин-ингибирующая активность) при молекулярном ионном пике) = 90%.

Пример 34: (S)-аминокапролактам-(L)-валин-(L)-дезаминотриптофан :

Этот трипептид получают на твердофазном автоматизированном пептидном синтезаторе с использованием (S)-аминокапролактама на конечной стадии пептидной конденсации. Mr (расчетная) = 398,4600. Наблюдаемая Mr по данным масс-спектрометрии 398,3. Чистота (% TIC (трипсин-ингибирующая активность) при молекулярном ионном пике) = 96%.

Примеры 35-38 промежуточных соединений, которые можно использовать при синтезе соединений изобретения :

Пример 35:

Промежуточное соединение

(Е)-метил-2,2-диметилдодец-4-еноат:

Бутиллитий (3,8 М, 10 ммоль) добавляют к раствору диизопропиламина (1,42 мл, 10 ммоль) в сухом THF при -78°С в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 20 мин и затем добавляют метилизобутират (1,15 мл, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч, а затем добавляют (Е)-дец-2-енилбромид (2,19 г, 10 ммоль) и реакционной смеси дают возможность нагреться до окружающей температуры в течение 14 ч. Реакционный растворитель затем удаляют в вакууме и остаток распределяют между водным буфером при рН 2 (0,5 М NaHSO₄/0,5 M Na₂SO₄ ) (100 мл) и гексаном (3 х 100 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄ и гексановый растворитель удаляют в вакууме для получения неочищенного (Е)-метил-2,2-диметилдодец-4-еноата (с чистотой >90%) (2,27 г) в виде бесцветного масла; n _max/см^-1 1734 (CO); d_H (400 МГц, CDCl₃) 5,42 (1H, шир.дт, J 15, 6,5, CH =CH), 5,30 (1H, дтт, J 15, 7, 1, CH=CH), 3,64 (3H, с, OCH₃), 2,18 (2H, дд, J 7, 1, CH ₂СМe₂), 1,96 (2H, шир.к, J 6,5, CH ₂CH₂CH=CH), 1,35-1,20 (10H, м, (CH ₂)₅CH₃), 1,14 (6H, с, C(C H₃)₂), 0,87 (3H, т, J 6,5, CH ₂CH₃); d_C (125 МГц, CDCl ₃) 178,2 (CO), 134,1, 125,2 (HC=CH), 51,5 (OCH₃ ), 43,6 (CH₂), 42,6 (Мe₂CCO), 32,6, 31,8, 29,5, 29,1, 29,0 (CH₂), 24,7 (C(CH ₃) × 2), 22,6 (CH₂), 14,1 (CH₂ CH₃); m/z (МH⁺ C₁₅H ₂₉N₂O₂ требует 241,2168) 241,2169.

Пример 36:

Промежуточное соединение

(Е)-2,2-диметилдодец-4-еноилхлорид:

Весь продукт из описанной выше реакции затем растворяют в этаноле (50 мл) и добавляют к раствору NaOH (2,0 г, 50 ммоль) в воде (25 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, дают возможность охладиться и растворители затем удаляют в вакууме. Остаток распределяют между водным буфером при рН 2 (0,5 М NaHSO₄/0,5 M Na₂SO₄) (100 мл) и диэтиловым эфиром (3 х 100 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂CO₃ и эфирный растворитель удаляют в вакууме для получения неочищенного (Е)-2,2-диметилдодец-4-еновой кислоты (с чистотой >90%) (2,27 г) в виде бесцветного масла; d_H (400 МГц, CDCl₃) 5,46 (1H, шир.дт, J 15, 6,5, CH=CH), 5,35 (1H, дтт, J 15, 7, 1, CH=CH), 2,22 (2H, дд, J 7, 1, CH ₂СМe₂), 1,98 (2H, шир.к, J 6,5, CH ₂CH₂CH=CH), 1,37-1,21 (10H, м, (CH ₂)₅CH₃), 1,17 (6H, с, C(C H₃)₂), 0,87 (3H, т, J 6,5, CH ₂CH₃). Неочищенную кислоту растворяют в дихлорметане (50 мл) и добавляют оксалилхлорид (3 мл) вместе с каплей DMF. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и растворитель удаляют в вакууме для получения неочищенного (Е)-2,2-диметилдодец-4-еноилхлорида, который весь используют без очистки на следующей стадии.

Пример 37:

Промежуточное соединение

Метил-2,2,5-триметилгекс-4-еноат:

Бутиллитий (2,9 М, 50 ммоль) добавляют к раствору диизопропиламина (7,2 мл, 50 ммоль) в сухом THF при -78°С в атмосфере N ₂. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 20 мин и затем добавляют метилизобутират (5,7 мл, 50 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч, а затем добавляют 3-метилбут-2-енилбромид (5,8 мл, 50 ммоль) и реакционной смеси дают возможность согреться до температуры окружающей среды в течение 14 ч. Реакционный растворитель затем удаляют в вакууме и остаток распределяют между водным буфером при рН 2 (0,5 М NaHSO₄/0,5 M Na₂SO ₄) (100 мл) и гексаном (3 х 250 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄ и гексановый растворитель удаляют в вакууме для получения метил-2,2,5-триметилгекс-4-еноата в виде бесцветного масла (6,93 г, 81%); n_max/см ^-1 1732 (CO); d_H (400 МГц, CDCl₃) 5,04 (1H, тсeпт, J 7,5, 1,5, CH=C), 3,63 (3H, с, OCH ₃), 2,20 (2H, д, J 7,5, CHCH₂), 1,68 (3H, шир.с, CH=СМeМe), 1,58 (3H, шир.с, CH=СМe Мe), 1,14 (6H, с, (CH₃)₂CO); d _C (125 МГц, CDCl₃) 178,4 (CO), 134,1 (Мe ₂C=CH), 119,8 (Мe₂C=CH), 51,6 (OCH₃), 42,8 (Мe₂CCO), 38,7 (CH ₂), 25,9, 24,7 (× 2), 17,8 (CCH₃ ); m/z (МH⁺ C₁₀H₁₉O₂ требует 171,1385) 171,1388.

Пример 38 :

Промежуточное соединение

2,2,5-триметилгекс-4-еноилхлорид:

Метил-2,2,5-триметилгекс-4-еноат (2,74 г, 16 ммоль) растворяют в этаноле (50 мл) и добавляют к раствору NaOH (3,0 г, 75 ммоль) в воде (35 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, дают возможность охладиться и растворители затем удаляют в вакууме. Остаток распределяют между водным буфером при рН 2 (0,5 М NaHSO₄/0,5 M Na₂SO ₄) и простым диэтиловым эфиром (3 х 150 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄ и эфирный растворитель удаляют в вакууме для получения неочищенного 2,2,5-триметилгекс-4-еновой кислоты (с чистотой >95%) в виде бесцветного масла; d _H (400 МГц, CDCl₃) 5,12 (1H, тсeпт, J 7,5, 1,5, CH=C), 2,25 (2H, д, J 7,5, CHCH ₂), 1,71 (3H, шир.с, CH=СМeМe), 1,60 (3H, шир.с, CH=СМeМe), 1,18 (6H, с, (CH₃)₂CO). Неочищенную кислоту растворяют в дихлорметане (50 мл) и добавляют оксалилхлорид (3 мл) вместе с каплей DMF. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и растворитель удаляют в вакууме для получения неочищенного 2,2,5-триметилгекс-4-еноилхлорида, который весь используют без очистки на следующей стадии.

Пример 39:

Это соединение имеет две концевые группы 2,2,6,6-тетраметилгептановой кислоты с обеих сторон. Это приводит к получению димер соответствующего 2,2-диметилового соединения изобретения:

(S,S)N,N'-бис-(2'-оксоазепан-3'-ил)-2,2,6,6-тетраметилгептадиамид:

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na₂CO₃ (6 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору 2,2,6,6-тетраметилгептандиоилдихлорида (1 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂CO₃ и упаривают в вакууме. Остаток очищают перекристаллизацией из EtOAc для получения (S,S)-димера (199 мг, 46%); точка плавления 234-236°С; (c = 1, CHCl₃) +29,4; n_max/см ^-1 3379, 3255 (NH), 1683, 1637 (CO), 1507, 1497 (NH); d _H (500 МГц, CDCl₃) 7,07 (2H, д, J 5,5, CHNH), 6,42 (2H, шир.с, CH₂NH), 4,44 (2H, ддд, J 11, 5,5, 1,5, CHNH), 3,31-3,17 (4H, м, CH₂NH), 2,04-1,94 (4H, м, кольцо CH), 1,86-1,73 (4H, м, кольцо CH), 1,51-1,31 (8H, шир.м, 2 × кольцо CH + CH₂СМe₂) и 1,12 (14H, м, цепь CH₂CH₂CH₂ + СМe ₂); d_C (125 МГц, CDCl₃) 176,9, 175,9 (CO), 52,1 (NHCH), 42,0 (СМe₂), 42,1, 41,5, 31,5, 28,9, 28,0 (CH₂), 25,3, 25,1 (CH ₃) и 20,0 (CH₂); m/z (М⁺ C₂₃ H₄₀N₄O₄ требует 436,30496) 436,30437.

Пример 40: (S)-3-(1',1'-диметилундекансульфонил)аминокапролактам

Это соединение представляет собой сульфонамидный аналог примера 12.

Пример 41: (S)-3-(2'-пропилпентаноил)аминокапролактам :

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама (5 ммоль) и Na₂CO₃ (15 ммоль) в воде (15 мл) добавляют к раствору 2-пропилпентаноилхлорида (5 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. Затем органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂SO ₄ и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из гексана для получения (S)-3-(2'-пропилпентаноил)аминокапролактама (1,02 г; 80%); точка плавления (гексаны) 114-118°С; (c = 1, CHCl₃) +29,4; n_max/см ^-1 3303 (NH), 1686, 1633 (CO), 1537 (NH); d_H (500 МГц, CDCl₃) 6,88 (1H, д, J 5,5, CHN H), 6,52 (1H, шир.с, CH₂NH), 4,52 (1H, ддд, J 11, 6, 1,5, CHNH), 3,30-3,16 (2H, м, C H₂NH), 2,13-2,02 (2H, м, (CH₂) ₂CHCO и лактамное кольцо CH), 2,02-1,92 (1H, м, лактамное кольцо CH), 1,86-1,74 (2H, м, лактамное кольцо CH ×2), 1,57-1,50 (2H, м, боковая цепь CH₂), 1,42 (1H, шир.кд, J 13,5, 3,5, лактам кольцо CH), 1,38-1,29 (2H, м, лактамное кольцо CH + боковая цепь CH₂), 1,29-1,19 (4H, м, боковая цепь CH ×4), 0,85 (3H, т, J 7,5, CH₃) и 0,84 (3H, т, J 7,5, CH₃); d_C (125 МГц, CDCl₃) 175,8, 175,2 (CO), 51,9 (NHCHCO), 47,2 (CH), 42,1, 35,3, 35,1, 31,7, 28,9, 27,9, 20,7 (×2) (CH₂) и 14,1 (×2) (CH₃); m/z (МH ⁺ C₁₄H₂₇N₂O₂ требует 255,2073) 255,2083.

Пример 42(а): (3S,2'R) и Пример 42(b): (3S,2'S)-3-(2'-этилгексаноил)аминокапролактам :

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама (5 ммоль) и Na₂CO₃ (15 ммоль) в воде (15 мл) добавляют к раствору (+/-) 2-этилгексаноилхлорида (5 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. Затем органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂SO ₄ и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из гексана для получения смеси (3S,2'R) и (3S,2'S)-3-(2'-этилгексаноил)аминокапролактама (328 мг; 26%).

n_max/см^-1 3306 (NH), 1686, 1633 (CO), 1537 (NH); d_H (500 МГц, CDCl₃) 6,89 (2H, д, J 5, CHNH, оба изомера), 6,53 (2H, шир.с, CH₂NH, оба изомера), 4,52 (2H, ддд, J 11, 6, 1,5, CHNH, оба изомера), 3,30-3,16 (4H, м, CH₂NH, оба изомера), 2,06 (2H, шир.д, J 13,5, лактам CH ×2, оба изомера), 2,02-1,92 (4H, м, (CH₂)₂CHCO ×2 и лактамное кольцо CH ×2, оба изомера), 1,86-1,74 (4H, м, лактамное кольцо CH ×4, оба изомера), 1,63-1,50 (4H, м, боковая цепь CH₂), 1,50-1,30 (8H, м, лактамное кольцо CH ×4 + боковая цепь CH₂ ×4, оба изомера), 1,30-1,14 (8H, м, боковая цепь CH₂ ×8, оба изомера), 0,85 (3H, т, J 7,5, CH₃, один изомер) и 0,82 (3H, т, J 7,5, CH₃, один изомер); d_C (125 МГц, CDCl₃) 175,8, 175,1 (CO), 52,0, 51,9 (NH CHCO), 49,3 (×2) (CH), 42,0 (×2), 32,5, 32,3, 31,7 (×2), 29,7 (×2), 28,8 (×2), 27,9 (×2), 26,1, 25,9, 22,7 (×2), 14,0, 13,9 (CH₃) и 12,0 (×2) (CH₃); m/z (М⁺ C₁₄H₂₆ N₂O₂ требует 254,1994) 254,1995.

Пример 43: 3,3-диметилдодекановая кислота (промежуточное соединение)

CuI (2 ммоль), триметилсилилхлорид (24 ммоль) и метил-3,3-диметилакрилат (20 ммоль) в THF (25 ммоль) охлаждают до -15°С и в течение 1 ч добавляют нонилмагнийбромид (24 ммоль) в THF (80 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи и затем ее гасят добавлением насыщенного водного хлорида аммония. THF удаляют в вакууме и остаток распределяют между гексанами и водой. Органический слой упаривают в вакууме и неочищенный метил-3,3-диметилдодеканоат растворяют в этаноле (50 мл). Добавляют КОН (100 ммоль) в воде (10 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем реакционной смеси дают возможность охладиться и растворитель удаляют в вакууме, остаток распределяют между гексаном и водой. Затем водный слой подкисляют до рН 2 водной HCl и экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Эфирный слой сушат над Na₂SO₄ и раствор затем упаривают в вакууме для получения 3,3-диметилдодекановой кислоты в виде масла (3,47 г, 76%); n_max/см^-1 1702 (CO); d _H (500 МГц, CDCl₃) 11,12 (1H, шир.с, OH), 2,21 (2H, с, CH₂CO); 1,32-1,20 (16H, м, (CH₂ )₈), 1,00 (6H, с, C(CH₃)₂) и 0,87 (3H, т, J 7, CH₂CH₃); d_C (125 МГц, CDCl₃) 179,1 (CO),45,9, 42,3 (CH₂), 33,2 (C(CH₃)₂), 31,9, 30,3, 29,6 (×2), 29,3, 27,1 (×2) (C(CH ₃)₂), 24,0, 22,6 (CH₂) и 14,1 (CH ₃); m/z (М⁺ C₁₄H₂₈O ₂ требует 228,2089) 228,2082.

Пример 44: 3,3-диметилдодеканоилхлорид (промежуточное соединение)

3,3-диметилдодекановую кислоту (5 ммоль) растворяют в CH₂Cl₂ (20 мл) и добавляют оксалилхлорид (1 мл) и диметилформамид (1 каплю). Через 1 ч реакционную смесь упаривают в вакууме для получения неочищенного 3,3-диметилдодеканоилхлорида, который прямо используют в синтезе (S)-3-(3',3'-диметилдодеканоил)аминокапролактама.

Пример 45: (S)-3-(3',3'-диметилдодеканоил)аминокапролактам:

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама 2 (5 ммоль) и Na₂CO₃ (15 ммоль) в воде (15 мл) добавляют к раствору 3,3-диметилдодеканоилхлорида (5 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 12 час. Затем органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na ₂SO₄ и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из гексана для получения (S)-3-(3',3'-диметилдодеканоил)аминокапролактама (1,14 г; 68%). Точка плавления (гексаны) 123-125°С; (c = 1, CHCl₃) +28,6; n_max/см ^-1 3279 (NH), 1646 (CO), 1498 (NH); d_H (500 МГц, CDCl₃) 6,81 (1H, д, J 5,5, CHNH ), 6,59-6,42 (1H, шир.м, CH₂NH), 4,50 (1H, ддд, J 11, 6, 1,5, CHNH), 3,30-3,16 (2H, м, C H₂NH), 2,08-2,02 (3H, м, CH₂CO + лактамное кольцо CH), 2,00-1,90 (1H, м, лактамное кольцо CH), 1,86-1,75 (2H, м, лактамное кольцо CH ×2), 1,47-1,31 (2H, шир.м, лактамное кольцо CH ×2), 1,30-1,17 (16H, м, (CH₂)₈ ), 0,89 (6H, с, C(CH₃)₂) и 0,84 (3H, т, J 7, CH₂CH₃); d_C (125 МГц, CDCl₃) 175,8, 170,9 (CO), 52,0 (NHC H), 48,4, 42,6, 41,1 (CH₂), 33,3 (СМe₂ ), 31,9, 31,7, 30,4, 29,7, 29,6, 29,3, 28,9, 27,9 (CH₂ ), 27,3 (×2) (CH₃), 24,1, 22,6 (CH₂ ) и 14,1 (CH₃); m/z (М⁺ C₂₀H ₃₈N₂O₂ требует 338,2933) 338,2928.

Пример 46: (Е)-этил-2-метилдодец-2-еноат (промежуточное соединение)

Деканаль (5 ммоль) и (карбэтоксиэтилиден)трифенилфосфоран (10 ммоль) растворяют в CH₂Cl₂ (20 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч. Затем растворитель удаляют в вакууме и остаток фильтруют через пробку из силикагеля с помощью 15% простого диэтилового эфира в гексанах. Собранный элюент упаривают в вакууме для получения (Е)-этил-2-метилдодец-2-еноата в виде масла (1,02 г, 88%); n _max/см^-1 1709 (CO), 1651 (C=C); d_H (500 МГц, CDCl₃) 6,73 (1H, тк, J 7,5, 1,5, CH=C), 4,16 (2H, к, J 7, OCH₂), 2,13 (2H, шир.к, J 7,5, CH₂CH=C), 1,80 (3H, д, J 1,5, CH₃C=CH), 1,45-1,37 (2H, м, цепь CH ₂), 1,32-1,19 (15H, м, (CH₂)₆ + OCH ₂CH₃) и 0,85 (3H, т, J 7, (CH ₂)₈CH₃); d_C (125 МГц, CDCl₃) 168,3 (CO), 142,4 (CH=C), 127,6 (CH=C), 60,3 (OCH₂), 31,8, 29,5, 29,4 (×2), 29,3, 28,6, 28,5, 22,6 (CH₂), 14,3, 14,1 и 12,3 (CH ₃);

m/z (МH⁺ C₁₅H ₂₉O₂ требует 241,2168) 241,2165.

Пример 47: (Е)-метилдодец-2-еновая кислота (промежуточное соединение)

(Е)-этил-2-метилдодец-2-еноат (1,43 ммоль) растворяют в этаноле (10 мл) и добавляют КОН (10 ммоль) в воде (5 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч и затем охлаждают. Растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между водой и гексаном. Водный слой подкисляют водной HCl и экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Слой диэтилового эфира сушат над Na₂SO₄ и упаривают в вакууме для получения (Е)-метилдодец-2-еновой кислоты в виде твердого вещества (308 мг, >95%); точка плавления 28-31°С; d _H (400 МГц, CDCl₃) 6,91 (1H, тк, J 7,5, 1,5, CH=C), 2,18 (2H, шир.к, J 7,5, CH₂ CH=C), 1,82 (3H, д, J 1,5, CH₃C=CH), 1,48-1,39 (2H, м, цепь CH₂), 1,36-1,19 (12H, м, (CH ₂)₆) и 0,88 (3H, т, J 7, (CH₂ )₈CH₃) (пик ОН не наблюдается).

Пример 48: (Е)-2-метилдодец-2-еноилхлорид (промежуточное соединение)

(Е)-2-метилдодец-2-еновую кислоту (1,43 ммоль) растворяют в CH₂Cl₂ (20 мл) и добавляют оксалилхлорид (1 мл) и диметилформамид (1 каплю). Через 1 час реакционную смесь упаривают в вакууме для получения неочищенного (Е)-2-метилдодец-2-еноилхлорида, который прямо используют в синтезе (S)-(E)-3-(2'-метилдодец-2'-еноил)аминокапролактама.

Пример 49: (S)-(E)-3-(2'-метилдодец-2'-еноил)аминокапролактам:

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама 2 (2 ммоль) и Na₂CO₃ (6 ммоль) в воде (15 мл) добавляют к раствору (Е)-2-метилдодец-2-еноилхлорида (1,43 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. Затем органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na ₂SO₄ и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из гексана для получения (S)-(E)-3-(2'-метилдодец-2'-еноил)аминокапролактама (297 мг; 65%). Точка плавления (гексаны) 99-100°С; n _max/см^-1 3282 (NH), 1656, 1622 (CO и C=C), 1497 (NH); (c = 1, CHCl₃) +38,2; d_H (500 МГц, CDCl₃) 7,15 (1H, д, J 5,5, NHCH), 6,48-6,35 (2H, м, NHCH₂ + CH=C), 4,54 (1H, ддд, J 11, 5,5, 1,5, NHCH), 3,33-3,17 (2H, м, CH ₂NH), 2,14-2,05 (3H, м, CH₂CH=C + лактамное кольцо CH), 2,02-1,93 (1H, м, лактамное кольцо CH), 1,88-1,77 (5H, м, лактамное кольцо CH ×2 + CH₃C=CH), 1,47-1,31 (4H, шир.м, лактамное кольцо CH ×2 + цепь CH ₂), 1,31-1,17 (12H, м, (CH₂)₆) и 0,85 (3H, т, J 7, CH₂CH₃); d_C (125 МГц, CDCl₃) 175,9, 168,2 (CO), 136,9 (CH=C), 130,2 (CH=C), 52,3 (NHCH), 42,2 (NHCH ₂), 31,8, 31,6, 29,5, 29,4 (×2), 29,3, 28,9, 28,7, 28,3, 27,9, 22,6 (CH₂), 14,1 и 12,4 (CH₃ ).

Пример 50(а): (3S,2'R) и

Пример 50(b): (3S,2'S)-3-(2'-метилдодеканоил)аминокапролактам;

(S)-(E)-3-(2'-метилдодец-2'-еноил)аминокапролактам (0,5 ммоль) и Pd(OH)₂ (20% на углероде) добавляют к метанолу (10 мл) и смесь перемешивают в течение 18 ч при температуре окружающей среды в атмосфере водорода. Реакционную смесь затем фильтруют и растворитель удаляют в вакууме для получения (3S,2'S)-3-(2'-метилдодеканоил)аминокапролактама в виде твердого вещества (160 мг, >95%); n_max/см ^-1 3313 (NH), 1671, 1636 (CO), 1515 (NH); d_H (500 МГц, CDCl₃) 6,91 (2H, д, J 5,5, CHN H, оба изомера), 6,55 (2H, шир.с, CH₂NH , оба изомера), 4,57-4,47 (2H, м, CHNH, оба изомера), 3,34-3,18 (4H, м, CH₂NH, оба изомера), 2,29-2,14 (2H, CH₃CHCO, оба изомера), 2,07 (2H, шир.д, J 13,5, лактамное кольцо CH, оба изомера), 2,02-1,94 (2H, м, лактамное кольцо CH, оба изомера), 1,89-1,76 (4H, м, лактамное кольцо CH ×2, оба изомера), 1,67-1,57 (2H, м, цепь CH, оба изомера), 1,51-1,33 (6H, м, лактамное кольцо CH ×2 + боковая цепь CH₂, оба изомера), 1,32-1,18 (32H, м, (CH ₂)₈, оба изомера), 1,13 (3H, д, J 7, CHCH₃, один изомер), 1,11 (3H, д, J 7, CHCH₃, один изомер) и 0,87 (6H, т, J 7,5, CH₃, оба изомера); d_C (125 МГц, CDCl ₃) 175,9 (×2), 175,8 (×2) (CO, оба изомера), 52,0, 51,9 (NCH), 42,1 (×2) (NCH₂, оба изомера), 41,3, 41,2 (CHCH₃), 34,5, 34,1, 31,9 (×2), 31,8, 31,7, 29,6 (×6), 29,5 (×2), 29,3 (×2), 28,9 (×2), 28,0, 27,9, 27,4 (×2), 22,6 (×2) (CH ₂) 17,8, 17,6 и 14,1 (×2) (CH₃); m/z (МH ⁺ C₁₉H₃₇N₂O₂ требует 325,2855) 325,2858.

Пример 51 : (4S,2'S,3'R)-4-бензил-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)оксазолидин-2-он (промежуточное соединение)

Эту альдольную реакцию выполняют в соответствии с опубликованным способом (Crimmins, M.T.; She, J.; Synlett, 2004, 1371-1374). (S)-4-бензил-3-пропионилоксазолидин-2-он (5 ммоль) (синтезированный в соответствии со способом Evans et al. Tetrahedron Lett., 1987, 28, 1123) растворяют в CH₂ Cl₂ (25 мл) и раствор охлаждают до -20°С в атмосфере сухого азота и добавляют TiCl₄ (5,25 ммоль). Через 15 мин добавляют диизопропилэтиламин (5,5 ммоль). Еще через 40 мин добавляют N-метилпирролидин-2-он (5,25 ммоль). Еще через 10 мин добавляют деканаль (5,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Добавляют раствор хлорида аммония и реакционную смесь промывают буфером рН 2 (0,5 М Na₂SO₄ /0,5 M NaHSO₄). Органический слой сушат над Na ₂SO₄ и упаривают в вакууме. Неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле (от 10% до 33% этилацетата в гексане) для получения (4S,2'S,3'R)-4-бензил-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)-оксазолидин-2-она в виде масла (1,34 г, 69%); n_max/см^-1 1778 (NCO₂), 1697 (CON); d_H (500 МГц, CDCl ₃) 7,35-7,30 (2H, м, мeтa-Ph), 7,29-7,24 (1H, м, пара-Ph), 7,21-7,17 (2H, м, орто-Ph), 4,69 (1H, ддт, J 9,5, 7,5, 3,5, CHN), 4,21 (1H, т, J 9, OC HH), 4,17 (1H, дд, J 9, 3, OCHH), 3,93 (1H, ддд, J 7, 4,5, 3, CHOH), 3,75 (1H, кд, J 7, 2,5, CHCH₃), 3,24 (1H, дд, J 13,5, 3,5, CHHPh), 2,87 (1H, шир.с, CHOH), 2,78 (1H, дд, J 13,5, 9,5, CHHPh), 1,56-1,20 (19H, м, (CH₂ )₈ + CHCH₃) и 0,86 (3H, т, J 7, CH₂CH₃); d_C (125 МГц, CDCl₃) 177,6 (CCO), 153,0 (OCO), 135,0 (ипсо-Ph), 129,4, 129,0 (орто- + мeтa- Ph), 127,4 (пара-Ph), 71,5 (CHOH), 66,1 (OCH₂), 55,1 (NCH), 42,1 (CHCH₃), 37,8, 33,8, 31,9, 29,6 (×3), 29,3, 26,0, 22,7 (CH₂), 14,1 и 10,3 (CH₃); m/z (МH⁺ C₂₃H₃₆ NO₄ требует 390,2644) 390,2641.

Пример 52: (4R,2'R,3'S)-4-бензил-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)оксазолидин-2-он (промежуточное соединение)

R-4-бензил-3-пропионилоксазолидин-2-он превращают в (4R,2'R,3'S)-4-бензил-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)оксазолидин-2-он в соответствии с описанной выше процедурой. ЯМР спектроскопические данные идентичны; m/z (МH⁺ C₂₃H₃₆ NO₄ требует 390,2644) 390,2638.

Пример 53: (2S,3R)-3-гидрокси-2-метилдекановая кислота (промежуточный продукт)

(4R,2'S,3'S)-4-бензил-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)оксазолидин-2-он (1,42 ммоль) растворяют в THF (10 мл). Добавляют воду (2 мл), водную перекись водорода (8М, 0,5 ммоль) и LiOH·H₂ O (3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч. Добавляют Na₂SO₃ (10 ммоль) и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Затем водный слой подкисляют буфером при рН 2 (0,5 М Na₂SO₄/0,5 M NaHSO ₄) и экстрагируют диэтиловым эфиром. Слой диэтилового эфира сушат над Na₂SO₄ и упаривают в вакууме для получения неочищенной (2S,3R)-3-гидрокси-2-метилдекановой кислоты; d_H (400 МГц, CDCl₃) 3,96-3,89 (1H, м, CHOH), 2,59 (1H, дк, J 7, 3, CHCH ₃), 1,54-1,36 (2H, м, CH₂), 1,36-1,22 (14H, м, (CH₂)₇) и 1,20 (3H, д, J 7, CHC H₃). Этот материал прямо используют при синтезе (3S,2'S,3'R)-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)аминокапролактама.

Пример 54: (2R,3S)-3-гидрокси-2-метилдекановая кислота (промежуточный продукт)

(2R,3S)-3-гидрокси-2-метилдекановую кислоту получают из (4R,2'R,3'S)-4-бензил-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)оксазолидин-2-она в соответствии с описанной выше процедурой.

Пример 55: (3S,2'S,3'R)-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)аминокапролактам:

(2S,3R)-3-гидрокси-2-метилдекановую кислоту (1,40 ммоль) растворяют в МеОН (10 мл) и добавляют (S)-3-аминокапролактамгидрохлорид (1,50 моль) и триэтиламин (2 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют хлорид 4-(4,6-диметокси[1,3,5]триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (1,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч и затем растворитель удаляют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывают разбавленной водной HCl и разбавленным водным NaOH и затем сушат над Na ₂SO₄. Растворитель удаляют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из этилацетата/гексана для получения (3S,2'S,3'R)-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)аминокапролактама в виде твердого вещества (341 мг, 72%); точка плавления (гексаны) 88-91°С; n_max/см^-1 3313 (NH), 1628 (CO), 1480 (NH); (c = 0,5, CHCl₃) +40,8; d_H (500 МГц, CDCl₃) 7,08 (1H, д J 5,5, NHCH), 6,51 (1H, шир.с, NHCH₂), 4,57 (1H, ддд, J 11, 6,5, 1, NCH), 3,83 (1H, дт, J 8, 4, CH OH), 3,36-3,21 (2H, м, NCH₂), 2,40 (1H, дк, J 7, 3, CHCH₃), 2,12-1,96 (2H, м, лактам CH ×2), 1,90-1,76 (2H, м, лактам CH ×2), 1,55-1,34 (4H, м, лактам CH ×2 + цепь CH₂), 1,34-1,21 (14H, м, (CH₂)₇), 1,17 (3H, д, J 7, CHC H₃) и 0,88 (3H, т, J 7, CH₂C H₃) (OH не наблюдается); d_C (125 МГц, CDCl₃) 175,8, 175,7 (CO), 72,1 (CHOH), 52,0 (NCH), 44,6 (CHCH₃), 42,1

(NCH ₂), 33,4, 31,9, 31,3, 29,6 (×2), 29,5, 29,3, 28,8, 27,9, 26,1, 22,7 (CH₂), 14,1 и 11,2 (CH₃ ); m/z (МH⁺ C₁₉H₃₇N₂ O₃ требует 341,2804) 341,2776.

Пример 56: (3S,2'R,3'S)-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)аминокапролактам:

(2R,3S)-3-гидрокси-2-метилдекановая кислота (1,40 ммоль), (S)-3-аминокапролактамгидрохлорид (1,50 ммоль), триэтиламин (2 ммоль) и хлорид 4-(4,6-диметокси[1,3,5]триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (1,40 ммоль) взаимодействуют, как описано выше, для получения (3S,2'R,3'S)-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)аминокапролактама, который перекристаллизовывают из этилацетата/гексана (86 мг, 18%); точка плавления (гексаны) 118-121°С; n_max /см^-1 3294 (NH), 1667, 1613 (CO), 1533 (NH); (c = 0,5, CHCl₃) +14,8; d_H (500 МГц, CDCl₃) 7,11 (1H, д, J 6, NHCH), 6,54 (1H, шир.с, NHCH₂), 4,53 (1H, ддд, J 11, 6,5, 1,5, NCH), 3,87-3,80 (1H, м, CHOH), 3,70 (1H, шир.с, OH), 3,34-3,20 (2H, м, NCH₂), 2,37 (1H, дк, J 7, 3, CHCH₃), 2,11-1,96 (2H, м, лактам CH ×2), 1,90-1,76 (2H, м, лактам CH ×2), 1,55-1,21 (18H, м, лактам CH ×2 + цепь (CH₂)₈ ), 1,16 (3H, д, J 7, CHCH₃) и 0,88 (3H, т, J 7, CH₂CH₃); d_C (125 МГц, CDCl₃) 175,9, 175,7 (CO), 72,0 (CHOH), 52,1 (NCH), 44,8 (CHCH₃), 42,1 (NCH₂ ), 33,7, 31,9, 31,4, 29,6 (×2), 29,5, 29,3, 28,8, 27,9, 26,0, 22,7 (CH₂), 14,1 и 10,7 (CH₃); m/z (МH⁺ C₁₉H₃₇N₂O ₃ требует 341,2804) 341,2803.

Пример 57: Метил-2,2-диметил-3-гидроксидекаонат (промежуточное соединение)

Бутиллитий (2,5 М, в гексанах, 50 ммоль) добавляют к раствору диизопропиламина (50 ммоль) в сухом THF при -78°С в атмосфере сухого азота. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и затем добавляют метилизобутират (50 ммоль). Через 45 мин добавляют деканаль (50 ммоль) и реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды в течение 18 ч. После добавления насыщенного водного хлорида аммония (10 мл), реакционный растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между гексанами и водным буфером при рН 2 (0,5 М NaHSO₄/0,5 M Na ₂SO₄). Органический слой сушат над Na₂ SO₄ и растворитель удаляют для получения метил-2,2-диметил-3-гидроксидеканоата в виде масла (9,98 г, 77%); d_H (400 МГц, CDCl ₃) 3,70 (3H, с, OCH₃), 3,69 (1H, дд, J 10, 2, CHOH), 1,68-1,20 (16H, м, (CH₂) ₈), 1,19 (3H, с, CCH₃), 1,17 (3H, с, CCH ₃) и 0,88 (3H, т, J 7, CH₂CH ₃) (ОН не наблюдается).

Пример 58 : 2,2-диметил-3-гидроксидекановая кислота (промежуточное соединение)

Метил-2,2-диметил-3-гидроксидеканоат (20 ммоль) растворяют в EtOH (80 мл) и добавляют раствор КОН (40 ммоль) в воде (20 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч и затем реакционной смеси дают возможность охладиться. Раствор удаляют в вакууме и остаток распределяют между водой и диэтиловым эфиром. Водный слой затем подкисляют буфером при рН 2 (0,5 М Na₂SO₄/0,5 M NaHSO₄ ) и экстрагируют диэтиловым эфиром. Раствор сушат над Na ₂CO₄ и упаривают в вакууме для получения 2,2-диметил-3-гидроксидекановой кислоты, которая затвердевает при стоянии; точка плавления 39-41°С; d_H (400 МГц, CDCl₃) 3,64 (1H, дд, J 10, 2, CHOH), 1,67-1,12 (22H, м, (CH₂) ₈ + C(CH₃)₂) и 0,88 (3H, т, J 7, CH₂CH₃).

Пример 59(а): (3S,3'R) и

Пример 59(b) : (3S,3'S)-3-(3'-гидрокси-2',2'-диметилдеканоил)аминокапролактам:

2,2-диметил-3-гидроксидекановую кислоту (1,77 ммоль) и 1-гидроксибензотриазолмоногидрат (1,77 ммоль) растворяют в THF (10 мл). Добавляют гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (1,77 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Добавляют раствор гидропирролидин-5-карбоксилата (S,S)-3-аминокапролактама 2 (2 ммоль) и Na₂CO ₃ (6 ммоль) в воде (15 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч. Реакционный растворитель затем удаляют в вакууме и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Этилацетатный слой промывают буфером при рН 2 (0,5 М NaHSO₄/0,5 M Na₂SO₄) и разбавленным водным гидроксидом натрия и затем сушат над Na₂SO₄ и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (от 25% этилацетата в гексанах до 100% этилацетата) для получения смеси (3S,3'R) и (3S,3'S)-3-(3'-гидрокси-2',2'-диметилдеканоил)аминокапролактамов (557 мг, 88%); d_H (500 МГц, CDCl₃) 7,28 (1H, д, J 6, NHCH один изомер), 7,25 (1H, д, J 6, NHCH, один изомер), 6,62-6,48 (1H, шир.м, N HCH₂, оба изомера), 4,53-4,42 (1H, м, NCH, оба изомера), 3,77 (1H, шир.д, J, 6, OH, один изомер), 3,63 (1H, шир.д, J, 6, OH, один изомер), 3,47-3,36 (1H, м, CHOH, оба изомера), 3,32-3,17 (2H, м, NCH₂, оба изомера), 2,07-1,92 (2H, м, лактам CH ×2, оба изомера), 1,87-1,71 (2H, м, лактам CH ×2, оба изомера), 1,60-1,17 (21H, м, лактам CH ×2 + цепь (CH₂)₈ + CH₃, оба изомера), 1,14 (3H, с, CCH₃ , оба изомера) и 0,84 (3H, т, J 7, CH₂CH ₃, оба изомера); d_C (125 МГц, CDCl ₃) 177,6, 177,2, 175,8 (CO, оба изомера), 77,8, 77,4 (CHOH), 52,1 (NCH, оба изомера), 45,9, 45,8 (C(CH₃) ₂), 42,1, 42,0 (NCH₂), 31,9 (×2) 31,6, 31,3, 30,9, 29,6 (×4), 29,3, 28,8, 27,9, 26,7, 26,6, 22,6 (CH₂), 23,7, 23,5, 21,1, 20,4 и 14,1 (CH₃ ).

Пример 60: 2,2-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропионовая кислота (промежуточное соединение)

2,2-диметил-3-гидроксипропионовую кислоту (100 ммоль) и 3,4-дигидро-2Н-пиран (210 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл) и добавляют пара-толуолсульфоновую кислоту (10 мг) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционный растворитель затем удаляют и остаток растворяют в этаноле (100 мл). Добавляют раствор КОН (120 ммоль) в воде (30 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционный растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между водой и диэтиловым эфиром. Водный слой затем подкисляют буфером при рН 2 (0,5 М Na₂ SO₄/0,5 M NaHSO₄) и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Слой диэтилового эфира затем сушат над Na ₂SO₄ и расторитель удаляют в вакууме для получения 2,2-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропионовой кислоты в виде масла (20,0 г, >95%); d_H (400 МГц, CDCl ₃) 4,62 (1H, т, J 3,5, CHO₂), 3,82 (1H, ддд, J 12, 9, 3, кольцо CH₂O), 3,75 (1H, д, J 12, цепь CH₂O), 3,55-3,46 (1H, м, кольцо CH₂O), 3,40 (1H, д, J 12, цепь CH₂ O), 1,90-1,45 (6H, м, (CH₂)₃), 1,25 (3H, с, CH₃) и 1,23 (3H, с, CH₃).

Пример 61: (S)-(2',2'-диметил-3'-гидроксипропионил)аминокапролактам:

2,2-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропионовую кислоту (4,65 ммоль), 1-гидроксибензотриазолмоногидрат (4,65 ммоль) и карбонилдиимидазол (4,50 ммоль) растворяют в THF (30 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси до окружающей температуры добавляют раствор гидропирролидин-5-карбоксилата (S,S)-3-аминокапролактама 2 (5 ммоль) и Na₂CO₃ (15 ммоль) в воде (30 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч. Затем THF удаляют из реакционной смеси дистилляцией в вакууме и водный слой экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата сушат над Na ₂SO₄ и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в МеОН и добавляют ацетилхлорид (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч и затем упаривают в вакууме для получения (S)-(2'2'-диметил-3'-гидроксипропионил)аминокапролактама в виде твердого вещества (854 мг, 83%); точка плавления 97-99°С; (c = 0,5, CHCl₃) +30,0; d_H (400 МГц, CDCl₃) 7,24 (1H, д, J 5,0, CHNH ), 6,38 (1H, шир.с, CH₂NH), 4,49 (1H, дд, J 10, 6, CHNH), 3,54 (1H, д, J 11, CH HOH), 3,49 (1H, д, J 11, CHHOH), 3,33-3,20 (2H, м, CH₂NH), 2,03-1,96 (2H, м, 2 × кольцо CH), 1,87-1,72 (2H, м, 2 × кольцо CH), 1,50-1,30 (2H, м, 2 × кольцо CH), 1,20 (3H, с, CH₃) и 1,18 (3H, с, CH₃); d_C (125 МГц, CDCl₃) 177,2, 176,0 (CO), 69,9 (CHOH), 52,1 (NHCHCO), 43,2 ( CCO), 41,9 (CH₂N), 31,1, 28,8, 27,9 (CH₂ лактам), 22,4 и 22,3 (CH₃).

Пример 62: (S)-(3'-хлор-2'-(хлорметил)-2'-метилпропионил)аминокапролактам:

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама 2 (5 ммоль) и Na₂CO₃ (15 ммоль) в воде (15 мл) добавляют к раствору 3,3'-дихлорпивалоилхлорида (5 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄ и упаривают в вакууме. Остаток очищают перекристаллизацией из гексана для получения (S)-(3'-хлор-2'-(хлорметил)-2'-метилпропионил)аминокапролактама (973 мг; 69%); точка плавления (гексаны) 95-96°С. (c = 0,5, CHCl₃) +16,4; d_H (500 МГц, CDCl₃) 7,33 (1H, д, J 5,0, CHNH ), 6,82-6,62 (1H, шир.м, CH₂NH), 4,49 (1H, ддд, J 11, 5,5, 1,5, CHNH), 3,78 (1H, д, J 11, CHHCl), 3,74 (1H, д, J 11, CHHCl), 3,69 (1H, д, J 11, CHHCl), 3,66 (1H, д, J 11, CHHCl), 3,29-3,17 (2H, м, CH₂NH), 2,05 (1H, шир.с, J 13,5, кольцо CH), 2,01-1,93 (1H, м, кольцо CH), 1,87-1,71 (2H, м, 2 × кольцо CH) и 1,49-1,31 (5H, м, 2 × кольцо CH + CH₃); d_C (125 МГц, CDCl₃) 175,4, 170,6 (CO), 52,6 (NHCHCO), 49,1 (CCO), 48,7, 48,6 (CH₂Cl), 42,1 (CH ₂N), 31,1, 28,8, 27,9 (CH₂ лактам) и 18,9 (CH ₃).

Фармакологическое исследование продуктов изобретения

Ингибирование вызванной МСР-1 миграции лейкоцитов

Принцип анализа

Биологическую активность соединений настоящего изобретения можно продемонстрировать, используя любой из широкого диапазона функциональных анализов миграции лейкоцитов in vitro, включая, но не ограничиваясь, камеру Бойдена и родственные анализы миграции через лунку, анализы миграции под агарозу и камеры прямой визуализации, такие как камера Данна.

Например, для демонстрации ингибирования миграции лейкоцитов в ответ на хемокины (но не другие хемоаттрактанты) использовали систему анализа миграции через лунку в формате 96-луночных микропланшет от Neuroprobe (Gaithersburg, MD, USA). В принципе, этот анализ состоит из двух камер, разделенных пористой мембраной. Хемоаттрактант помещают в нижний отсек, а клетки помещают в верхний отсек. После инкубации в течение некоторого периода при 37°С клетки движутся в сторону хемоаттрактанта, и количество клеток в нижнем отсеке пропорционально активности хемоаттрактанта (относительно серии контролей).

Этот анализ можно использовать с диапазоном различных популяций лейкоцитов. Например, можно использовать свежеприготовленные лейкоциты периферической крови человека. Альтернативно, можно получить субпопуляции лейкоцитов, включая полиморфоядерные клетки или моноциты, используя способы, хорошо известные специалистам в данной области, такие как центрифугирование в градиенте плотности или магнитное разделение шариков. Альтернативно, можно использовать линии бессмертных клеток, которые были широко приняты в качестве моделей лейкоцитов периферической крови человека, включая, но не ограничиваясь, клетки ТНР-1, в качестве модели моноцитов, или клеток Джурката в качестве модели интактных Т клеток.

Хотя приемлем диапазон условий для анализа с целью демонстрации ингибирования вызванной хемокином миграции лейкоцитов, здесь приведен определенный пример.

Материал

Системы анализа миграции через лунку изготавливаются Neuroprobe, Gaithersburg, MD, USA.

Используемые планшеты представляют собой планшеты ChemoTx (Neuroprobe 101-8) и 30 мкл прозрачные планшеты (Neuroprobe MP-30).

Сбалансированный солевой раствор Gey закупается у Sigma (Sigma G-9779).

Свободный от жирных кислот BSA (бычий сывороточный альбумин) закупают у Sigma (Sigma A-8806).

MTT, т.е. бромид 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия, закупается у Sigma (Sigma M-5655).

RPMI-1640 без фенола красного закупается у Sigma (Sigma R-8755).

Линии клеток ТНР-1 (Европейская коллекция клеточных культур) используют в качестве клеточной популяции лейкоцитов.

Протокол теста

Следующую процедуру используют для тестирования соединений по изобретению для выявления миграции лейкоцитов, вызванной МСР-1:

Во-первых, получают клеточную суспензию, которая предназначена для помещения в верхний отсек. Клетки ТНР-1 осаждают центрифугированием (770 х g; 4 мин) и промывают сбалансированным солевым раствором Гейса с 1 мг/млм BSA (GBSS + BSA). Затем это промывание повторяют, и клетки повторно осаждают перед ресуспендированием в небольшом объеме GBSS + BSA для подсчета, например, используя стандартный гемоцитометр.

Затем объем GBSS + BSA доводят в зависимости от количества присутствующих клеток, так что клетки присутствуют в конечной площади 4,45 х 10⁶ клеток на 1 мл GBSS + BSA. Это обеспечивает то, что присутствуют 100000 клеток ТНР-1 в каждых 25 мкл раствора, которые должны помещаться в верхнюю камеру планшеты.

Для тестирования одного соединения на его способность ингибировать миграцию, вызванную МСР-1, необходимо получить 2 лота клеток. Суспензию клеток ТНР-1 в концентрации 4,45 х 10⁶ клеток/мл делят на 2 сосуда. В один сосуд добавляют испытываемый ингибитор в соответствующей конечной концентрации в соответствующем носителе (например, в количестве 1 мкМ в не более чем 1% DMSO). Во второй сосуд добавляют соответствующий равный объем GBSS + BSA плюс носителя (например, не более чем 1% DMSO) для действия в качестве контроля.

Затем получают раствор хемоаттрактанта, предназначенный для помещения в нижний отсек. МСР-1 разводят в GBSS + BSA для получения конечной концентрации 25 нг/мл. Этот раствор делят на два сосуда, как и для клеточной суспензии. В один сосуд добавляют испытуемое соединение до такой же конечной концентрации, как добавляют к клеточной суспензии, в то время как в другой сосуд добавляют соответствующий равный объем GBSS + BSA плюс носитель (например, не более чем 1% DMSO).

Следует отметить, что при установлении конечной концентрации МСР-1 в растворе для нижнего отсека и конечной концентрации клеток в верхнем отсеке необходимо принимать во внимание объем жидкости, который необходим для добавления испытуемого соединения.

После получения растворов хемоаттрактанта для нижних лунок и клеточных растворов для верхних камер следует собрать камеру миграции. Поместить 29 мкл раствора соответствующего хемоаттрактанта в нижнюю лунку камеры. Анализы следует выполнять, по меньшей мере, с троекратными определениями каждого состояния. После заполнения всех нижних камер нанести пористую мембрану на камеру в соответствии с инструкциями изготовителя. Наконец, нанести 25 мкл соответствующего клеточного раствора на каждую верхнюю камеру. Для предотвращения испарения на все устройство помещают пластиковую крышку.

Собранную камеру инкубируют при 37°С, 5% СО₂ в течение 2 ч. Суспензию клеток в GBSS + BSA также инкубируют в идентичных условиях в пробирке: эти клетки используют для построения стандартной кривой для определения количества клеток, которые мигрировали в нижнюю камеру при каждом условии.

В конце инкубации жидкую клеточную суспензию осторожно удаляют из верхней камеры и в верхнюю камеру добавляют 20 мкл ледяного 20 мМ EDTA в PBS и устройство инкубируют при 4°С в течение 15 мин. Эта процедура вызывает падение в нижнюю камеру любых клеток, прилипших к нижней стороне мембраны. После этой инкубации фильтр осторожно споласкивают GBSS + BSA для вымывания EDTA и затем фильтр удаляют.

Количество клеток, мигрировавших в нижнюю камеру в каждом условии, можно затем определить рядом способов, включая прямой подсчет, метку флюоресцентными или радиоактивными маркерами и посредством использования витального красителя. Обычно заявители используют витальный краситель МТТ. 3 мкл маточного раствора МТТ добавляют в каждую лунку и затем планшету инкубируют при 37°С в течение 1-2 ч, и в это время дегидрогеназные ферменты внутри клеток превращают растворимый МТТ в нерастворимый продукт синего формазана, который можно количественно охарактеризовать спектрофотометрически.

Параллельно строят 8-точечную стандартную кривую. Начиная с количества клеток, добавленных в каждую верхнюю камеру (100000), и спускаясь двукратными серийными разведениями в GBSS + BSA, клетки добавляют в планшету по 25 мкл при добавлении 3 мкл маточного раствора МТТ.

Планшету стандартной кривой инкубируют наряду с планшетой миграции.

В конце этой инкубации жидкость осторожно удаляют из нижних камер, соблюдая предосторожность во избежание нарушения осажденного формазанового продукта. После предоставления возможности кратковременной сушки на воздухе в каждую нижнюю камеру добавляют 20 мкл DMSO для растворения синего красителя и определяют спектральную поглощательную способность при 595 нм, используя считывающее устройство 96-луночных планшет. Затем спектральную поглощательную способность каждой лунки интерполируют на стандартную кривую для оценки количества клеток в каждой нижней камере.

Стимулированную миграцию МСР-1 определяют вычитанием среднего количества клеток, которые достигли нижнего отсека в лунках, куда не добавляли МСР-1, из среднего количества клеток, которые достигли нижнего отсека, где присутствовал МСР-1 в концентрации 25 нг/мл.

Воздействие испытуемого вещества рассчитывают сравнением вызванной МСР-1 миграции, которая происходила в присутствии или отсутствие различных концентраций испытуемого вещества. Обычно ингибирование миграции выражается в виде процентной доли общей вызванной МСР-1 миграции, которая блокировалась присутствием соединения. Для большинства соединений график зависимости реакции от дозы строят определением ингибирования вызванной МСР-1 миграции, которая происходит в диапазоне различных концентраций соединения (обычно в диапазоне от 1 нМ до 1 мкМ или выше в случае соединений с низкой активностью). Затем ингибирующую активность каждого соединения выражают в виде концентрации соединения, требуемой для снижения на 50% вызванной МСР-1 миграции (концентрация ED₅₀ ).

Результаты

Были испытаны соединения примеров 1-7 и 9-34 и 39, 41, 42, 45, 49, 50, 55, 56, 61 и 62, и было показано, что в этом тесте их ED₅₀ составила 100 нМ или менее.

Энантиоселективность

Синтезировали (S)- и (R)-энантиомеры трех различных членов аминокапролактамовой серии для определения того, проявляет ли биологическая активность энантиоселективность.

Проводили сравнение соединений примеров 1 и 7, соединений примеров 10 и 11 и соединений примеров 12 и 17.

Кривые зависимости реакции от дозы для каждого из четырех соединений примеров 1, 7, 10 и 11 в качестве ингибиторов миграции клеток ТНР-1, вызванной МСР-1, определяли, используя анализ миграции через лунку, и результаты показаны на чертеже. В обоих случаях (S)-энантиомер был значительно (в 10-50 раз) активнее, чем (R)-энантиомер. Очень похожие данные были получены при использовании соединений примеров 12 и 17, так что (S)-энантиомер был значительно (в 10-50 раз) активнее, чем (R)-энантиомер.

Эти данные по трем представителям примеров аминокапролактамового ряда демонстрируют, что для применения соединений в соответствии с настоящим изобретением в качестве противовоспалительных средств in vivo предпочтительно использовать чистый (S)-энантиомер соединения, а не рацемическую смесь двух энантиомеров или чистый (R)-энантиомер.

Активность in vivo соединений в соответствии с изобретением :

Противовоспалительную активность соединений в соответствии с изобретением определяли in vivo, используя модель сублетальной эндотоксемии, вызванной LPS (липополисахаридом). Взрослых самцов мышей CD-1 (n=6 на группу) предварительно обрабатывали различными агентами (носитель, соединения в соответствии с изобретением или агенты положительного контроля, такие как стероид децсаметазон) подкожной инъекцией за 30 мин до острой воспалительной провокационной пробы 750 мкг бактериального липополисахарида (из E.Coli 0111:B4; Sigma каталог #L-4130) внутрибрюшинным путем. Носителем в каждом случае был 0,6% DMSO, 1% карбоксиметилцеллюлоза или альтернативно 1% карбоксиметилцеллюлоза. Для некоторых из соединений этот состав приводит к получению тонко измельченной суспензии или кашицы, а не прозрачного раствора. Через 2 ч после провокационной пробы с LPS животных умерщвляли и кровь отсасывали сердечной пункцией. Уровень провоспалительного цитокина TNF-альфа определяли, используя Quantikine M ELISA (R&D Systems) для мышиного TNF-альфа и результаты представляли в виде средней величины ± стандартная ошибка для каждой группы.

У мышей, которые не получали провокационную пробу с LPS, были очень низкие циркулирующие уровни TNF-альфа (обычно 10 пкг/мл). К 2 ч после провокационной пробы с LPS они увеличились более чем в 1000 раз до среднего уровня 20000 пкг/мл, представляя чувствительный показатель воспалительной активации. Предварительное лечение известными противовоспалительными препаратами (такими как стероид дексаметазон) снижало стимуляцию TNF-альфа на величину до 85-95%, в зависимости от введенной дозы.

Все соединения 7, 9, 10, 12 и 20 были испытаны на этой модели. Все пять соединений были способны блокировать стимуляцию TNF-альфа в аналогичной дексаметазону степени при введении подходящей дозы. Все пять соединений были максимально активными в дозе ниже 1 мг/кг.

В отдельной серии экспериментов соединения в соответствии с изобретением вводили животным в виде суспензии для перорального введения, составленной таким же образом, как для экспериментов подкожного введения, через 1 час после которого следовала провокационная проба с LPS, точно как описано выше. На этой модели были испытаны соединения 7, 9, 10, 12 и 20, и все 5 соединений были способны блокировать стимуляцию TNF-альфа при введении пероральным путем в подходящей дозе. Все пять соединений были максимально активны в дозе ниже 30 мг/кг.