пиррольные и пиразольные ингибиторы daao

Формула изобретения

1. Соединение формулы IА, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват



где R^1a и R^2a независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, алкила, алкиларила и XYR ⁵;

Х и Y независимо выбраны из О и (CR⁶ R⁷)_n;

R³ обозначает водород, алкил или М;

М обозначает ион, выбранный из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка или их смеси;

Z обозначает CR⁴;

R⁴ выбран из водорода, галогена, алкила, алкиларила и XYR⁵ ;

R⁵ выбран из арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила;

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из водорода и алкила;

n обозначает целое число от 1 до 6;

по меньшей мере один из R ^1a и R^2a обозначает XYR⁵; и

по меньшей мере один из Х и Y обозначает (CR⁶R ⁷)_n.

2. Соединение по п.1, где R³ обозначает водород.

3. Соединение по п.1, где R^1a обозначает водород, a R^2a обозначает XYR⁵ .

4. Соединение по п.3, где Х и Y обозначают CR⁶ R⁷.

5. Соединение по п.3, где R⁵ обозначает замещенный арил.

6. Соединение по п.4, где R ⁶ и R⁷ обозначают водород.

7. Соединение по п.1, где соединение выбрано из





и

8. Соединение по п.1, где соединение представляет собой

9. Способ повышения концентрации D-серина и/или снижения концентрации токсичных продуктов окисления D-серина под действием DAAO у млекопитающего, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата



где R¹ и R² независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, алкила, алкиларила, и XYR⁵ ;

Х и Y независимо выбраны из О и (CR⁶R ⁷)_n;

R³ обозначает водород, алкил или М;

М обозначает ион, выбранный из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка или их смеси;

Z обозначает CR⁴;

R⁴ выбран из водорода, галогена, алкила, алкиларила и XYR⁵;

R⁵ выбран из арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила;

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из водорода и алкила;

n обозначает целое число от 1 до 6;

по меньшей мере один из R ¹ и R² обозначает XYR⁵; и

по меньшей мере один из Х и Y обозначает (CR⁶R ⁷)_n.

10. Способ лечения шизофрении, лечения или профилактики потери памяти и/или познавательной способности, связанной с болезнью Альцгеймера, лечения атаксии или профилактики утраты нейронной функции, характерной для нейродегенеративных заболеваний, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата



где R¹ и R² независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, алкила, алкиларила, и XYR⁵ ;

Х и Y независимо выбраны из О и (CR⁶R ⁷)_n;

R³ обозначает водород, алкил или М;

М обозначает ион, выбранный из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка или их смеси;

Z обозначает CR⁴;

R⁴ выбран из водорода, галогена, алкила, алкиларила и XYR⁵;

R⁵ выбран из арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила;

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из водорода и алкила;

n обозначает целое число от 1 до 6;

по меньшей мере один из R ¹ и R² обозначает XYR⁵; и

по меньшей мере один из Х и Y обозначает (CR⁶R ⁷)_n.

11. Способ улучшения способности к обучению, памяти и/или познавательной способности, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата



где R¹ и R² независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, алкила, алкиларила, и XYR⁵ ;

Х и Y независимо выбраны из О и (СR⁶R ⁷)_n;

R³ обозначает водород, алкил или М;

М обозначает ион, выбранный из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка или их смеси;

Z обозначает CR⁴;

R⁴ выбран из водорода, галогена, алкила, алкиларила и XYR⁵;

R⁵ выбран из арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила;

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из водорода и алкила;

n обозначает целое число от 1 до 6;

по меньшей мере один из R ¹ и R² обозначает XYR⁵; и

по меньшей мере один из Х и Y обозначает (CR⁶R ⁷)_n.

12. Способ лечения невропатической боли, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата



где R¹ и R² независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, алкила, алкиларила, и XYR⁵ ;

Х и Y независимо выбраны из О и (CR⁶R ⁷)_n;

R³ обозначает водород, алкил или М;

М обозначает ион, выбранный из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка или их смеси;

Z обозначает CR⁴;

R⁴ выбран из водорода, галогена, алкила, алкиларила и XYR⁵;

R⁵ выбран из арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила;

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из водорода и алкила;

n обозначает целое число от 1 до 6;

по меньшей мере один из R ¹ и R² обозначает XYR⁵; и

по меньшей мере один из Х и Y обозначает (CR⁶R ⁷)_n.

13. Способ по любому из пп.9-12, где R³ обозначает водород.

14. Способ по любому из пп.9-12, где n обозначает 1 или 2.

15. Способ по любому из пп.9-12, где Х и Y обозначают (CR⁶R⁷ )_n, a n обозначает 1.

16. Способ по любому из пп.9-12, где R⁶ и R⁷ обозначают водород.

17. Способ по любому из пп.9-12, где R¹ обозначает водород, а R² обозначает XYR⁵.

18. Способ по любому из пп.9-12, где соединение формулы I выбрано из



и

19. Способ по любому из пп.9-12, где соединение формулы I представляет собой

20. Фармацевтическая композиция, обладающая DAAO ингибирующей активностью, содержащая соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель



где R¹ и R² независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, алкила, алкиларила и XYR⁵ ;

Х и Y независимо выбраны из О и (CR⁶R ⁷)_n;

R³ обозначает водород, алкил или М;

М обозначает ион, выбранный из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка или их смеси;

Z обозначает CR⁴;

R⁴ выбран из водорода, галогена, алкила, алкиларила и XYR⁵;

R⁵ выбран из арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила;

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из водорода и алкила;

n обозначает целое число от 1 до 6;

по меньшей мере один из R ¹ и R² обозначает XYR⁵; и

по меньшей мере один из Х и Y обозначает (CR⁶R ⁷)_n.

21. Фармацевтическая композиция по п.20, где R³ обозначает водород.

22. Фармацевтическая композиция по п.20, где n обозначает 1 или 2.

23. Фармацевтическая композиция по п.20, где Х и Y обозначают (CR⁶R ⁷)_n, a n обозначает 1.

24. Фармацевтическая композиция по п.20, R⁶ и R⁷ обозначают водород.

25. Фармацевтическая композиция по п.20, где R ¹ обозначает водород.

26. Фармацевтическая композиция по п.20, где соединение формулы I выбрано из



и

27. Фармацевтическая композиция по п.20, где соединение формулы I представляет собой

Описание изобретения к патенту

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка является непредварительной и заявляет приоритет согласно предварительной заявки США № 60/532979, поданной 29 декабря 2003 г. Полное описание предварительной заявки США № 60/532979 включено в данный документ посредством ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Фермент оксидаза D-аминокислот (DAAO) метаболизирует D-аминокислоты, в частности, он метаболизирует D-серин in vitro при физиологических значениях pH. DAAO экспрессируется в мозге и периферических системах млекопитающих. D-серин как нейромедиатор играет важную роль в активации N-метил-D-аспартат (NMDA)-селективного подтипа глутаматного рецептора, ионного канала, экспрессирующегося в нейронах, который в данном документе обозначают как рецептор NMDA. Небольшие органические молекулы, которые ингибируют ферментативный цикл DAAO, могут контролировать уровни D-серина и таким образом влиять на активность рецептора NMDA в мозге. Активность рецептора NMDA

играет важную роль в ряде болезненных состояний, таких как шизофрения, психоз, атаксия, ишемия, некоторые виды боли, в том числе невропатическая боль, а также дефициты памяти и познавательной способности.

Небольшие органические молекулы, которые ингибируют ферментативный цикл DAAO, также могут регулировать продукцию токсичных метаболитов, образующихся в результате окисления D-серина, таких как пероксид водорода и аммиак. Так, данные молекулы могут оказывать влияние на прогрессирующую утрату клеток при нейродегенеративных заболеваниях. Нейродегенеративные заболевания представляют собой заболевания, при которых происходит прогрессирующая утрата функций нейронов ЦНС и/или периферических нейронов, которая обычно сопровождается (и, возможно, вызывается) физическим нарушением структуры либо самих нейронов, либо поверхности контакта с другими нейронами. Такие состояния включают в себя болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и невропатическую боль. Глутаматные рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA) экспрессируются в возбуждающих синапсах во всей центральной нервной системе (ЦНС). Данные рецепторы опосредуют широкий ряд процессов в мозге, в том числе синаптическую пластичность, которые связаны с некоторыми видами формирования памяти и познавательной способности. Чтобы оказать влияние на нейропередачу, NMDA-глутаматные рецепторы должны связаться с двумя агонистами. Один из указанных агонистов представляет собой возбуждающую аминокислоту L-глутамат, тогда как второй, связывающийся по так называемому "глициновому сайту, нечувствительному к стрихнину", как сейчас считают, представляет собой D-серин. У животных D-серин синтезируется из L-серина под действием серин-рацемазы и разлагается до соответствующей кетокислоты под действием DAAO. Полагают, что серин-рацемаза и DAAO вместе играют ключевую роль в модулировании NMDA-опосредованной нейропередачи путем регуляции концентраций D-серина в ЦНС.

Болезнь Альцгеймера проявляется как форма слабоумия, которая обычно включает в себя психическое нарушение, сопровождающееся потерей памяти, спутанностью сознания и потерей ориентации. В контексте настоящего изобретения слабоумие определяется как синдром прогрессирующего ухудшения в разных сферах когнитивной функции, которое в конечном счете приводит к неспособности поддерживать нормальную социальную и/или профессиональную деятельность. Ранние симптомы включают в себя потерю памяти и умеренное, но прогрессирующее ухудшение конкретных когнитивных функций, таких как речь (афазия), моторные навыки (апраксия) и распознавание (агнозия). Самым ранним проявлением болезни Альцгеймера часто является ухудшение памяти, которое является необходимым условием для установления диагноза слабоумия по критериям как Национального института неврологических и коммуникативных заболеваний, так и Ассоциации по удару-болезни Альцгеймера и болезни Альцгеймера и родственным заболеваниям (Stroke-Alzheimer's Disease-and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association) (NINCDS-ADRDA) (McKhannet al., 1984, Neurology 34: 939-944), которые специализируются на болезни Альцгеймера, а также по критериям диагностического и статистического руководства по психическим заболеваниям Американской психиатрической ассоциации, четвертое издание (DSM-IV), которые применимы ко всем формам слабоумия. Когнитивную функцию пациента также можно оценить по когнитивной подшкале шкалы для оценки болезни Альцгеймера (ADAS-cog; Rosen et al., 1984, Am. J. Psychiatry 141: 1356-1364). Болезнь Альцгеймера обычно лечат ингибиторами ацетилхолинэстеразы, такими как гидрохлорид такрина или донепезил. К сожалению, несколько способов лечения потери памяти и ухудшения познавательной способности, существующих в настоящее время, не считаются достаточно эффективными и не позволяют достичь существенных изменений в состоянии пациента, в настоящее время также имеется недостаток стандартных ноотропных лекарственных средств для применения в таких способах лечения.

Нейропсихиатрические нарушения включают в себя шизофрению, аутизм и расстройство с дефицитом внимания. Клиницистам известны признаки, по которым различаются данные заболевания, а также многочисленные схемы их классификации. В качестве основы специалисты в данной области используют стандартную систему диагностики, изложенную в исправленном четвертом издании Диагностического и статистического руководства по психическим заболеваниям (DSM-IV-R), опубликованном Американской психиатрической ассоциацией, которое включено в данное описание посредством ссылки. В соответствии с DSM-IV психические заболевания оси I включают в себя: нарушения, диагностируемые у детей (такие, как расстройство дефицита внимания (ADD) и расстройство гиперактивности и дефицита внимания (ADHD)), и нарушения, диагностируемые у взрослых. Нарушения, диагностируемые у взрослых, включают в себя (1) шизофрению и психические расстройства; (2) когнитивные расстройства; (3) нарушения настроения; (4) нарушения, связанные с тревогой; (5) расстройство пищевого поведения; (6) нарушения, связанные с наркотической зависимостью; (7) личностные нарушения; и (8) "заболевания, еще не включенные" в данную схему.

ADD и ADHD представляют собой заболевания, которые чаще всего встречаются у детей и связаны с повышенной двигательной активностью и пониженной концентрацией внимания. Данные заболевания обычно лечат введением психостимуляторов, таких как метилфенидат и декстроамфетамина сульфат.

Шизофрения относится к группе психоневрологических заболеваний, характеризующихся расстройствами мыслительного процесса, такими как бредовые идеи, галлюцинации и экстенсивное отделение интересов пациента от интересов других людей. Приблизительно один процент населения земного шара страдает от шизофрении, причем данное заболевание характеризуется высоким процентом заболеваемости и смертности. Так называемые негативные симптомы шизофрении включают в себя эмоциональное отупение, анергию, алогию и социальную самоизоляцию, которые можно измерить с помощью SANS (Andreasen, 1983, шкала для оценки негативных симптомов (Scales for the Assessment of Negative Symptoms) (SANS), Iowa City, Iowa). Позитивные симптомы шизофрении включают в себя бредовые идеи и галлюцинации, которые можно измерить с помощью PANSS (шкала позитивных и негативных синдромов (Positive and Negative Syndrome Scale)) (Kay et al., 1987, Schizophrenia Bulletin 13: 261-276). Когнитивные симптомы шизофрении включают в себя ухудшение приобретения, организации и применения интеллектуальных знаний, которые можно измерить с помощью когнитивной подшкалы шкалы позитивных и негативных синдромов (PANSS-когнитивная подшкала) (Lindenmayer et al., 1994, J. Nerv. Ment. Dis. 182: 631-638) или с помощью когнитивной задачи, такой как тест с сортировкой карточек Висконсина. Для лечения позитивных симптомов шизофрении, таких как бредовые идеи и галлюцинации, можно использовать традиционные нейролептические средства, которые действуют на рецептор допамина D₂. В большинстве случаев традиционные нейролептические средства и атипичные нейролептические средства, которые действуют на рецепторы допамина D₂ и серотонина 5HT₂, имеют ограниченную способность лечить когнитивные дефициты и негативные симптомы, такие как эмоциональное отупение (т.е. утрата мимики), анергия и социальная самоизоляция.

Другие состояния, которые проявляются в виде дефицитов памяти и познавательной способности, включают в себя легкую форму беспамятства и закрытую травму головы. Легкая форма беспамятства относится к умеренной утрате способности к восстановлению в памяти или вспоминанию информации, которая уже была запечетлена, усвоена и сохранена в памяти (например, способности вспомнить, где человек положил ключи или запарковал машину). Легкая форма беспамятства обычно встречается у людей старше 40 лет, ее можно диагностировать с помощью стандартных аналитических инструментов, таких как шкала памяти по Векслеру. Закрытая травма головы относится к клиническому состоянию после повреждения или травмы головы. Такое состояние, которое характеризуется ухудшением познавательной способности и памяти, может быть диагностировано как "амнезия вследствие общего медицинского состояния" в соответствии с DSM-IV.

Известные ингибиторы DAAO включают бензойную кислоту, пиррол-2-карбоновые кислоты и индол-2-карбоновые кислоты, как описано Frisell, et al., J. Biol. Chem., 223: 75-83 (1956) и Parikh et al., JACS, 80: 953 (1958). В литературе описано, что индольные производные и, особенно, некоторые индол-2-карбоксилаты используются для лечения нейродегенеративных заболеваний и нейротоксичных повреждений. EP 396124 раскрывает индол-2-карбоксилаты и их производные для лечения или терапии нейротоксичного повреждения, вызванного заболеванием ЦНС или травматическим событием, при лечении или терапии нейродегенеративного заболевания. Приводится несколько примеров травматических событий, которые могут приводить к нейротоксичному повреждению, в том числе гипоксия, аноксия и ишемия, связанные с перинатальной асфиксией, остановка сердца или удар. Нейродегенерация связана с такими заболеваниями ЦНС, как конвульсии и эпилепсия. Патенты США № № 5373018; 5374649; 5686461; 5962496 и 6100289, Cugola, раскрывают лечение нейротоксичного повреждения и нейродегенеративного заболевания индольными производными. Ни в одной из вышеуказанных ссылок не упоминается улучшение или повышение способности к обучению, памяти или познавательной способности.

WO 03/039540 раскрывает улучшение способности к обучению, памяти или познавательной способности и лечение нейродегенеративных заболеваний с помощью ингибиторов DAAO, включающих индол-2-карбоновые кислоты. Однако остается потребность в новых лекарственных средствах, клинически эффективных при лечении дефектов памяти, ухудшенной способности к обучению и утраты познавательной способности, а также других симптомов, связанных с активностью или утратой рецептора NMDA.

van Herk, et al. (J. Med. Chem., 46 (18): 3945-51(2003)) описали некоторые пиразол-3-карбоновые кислоты как частичные агонисты рецептора никотиновой кислоты. Описан синтетический способ получения данных соединений и установлено, что указанные соединения ингибируют связывание никотиновой кислоты. Активность рецептора NMDA или ингибирование DAAO в данной работе не упоминается.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Неожиданно было обнаружено, что некоторые пиррольные и пиразольные производные более эффективно ингибируют активность DAAO, чем известные ингибиторы. Было показано, что данные соединения ингибируют DAAO in vitro при очень низких концентрациях, особенно, по сравнению с известными ингибиторами DAAO, такими как бензойная кислота, пиррол-2-карбоновая кислота и индол-2-карбоновая кислота. Благодаря способности ингибировать активность DAAO, некоторые пиррольные и пиразольные производные можно использовать для лечения ряда заболеваний и/или состояний, при которых модулирование уровня D-серина и/или продуктов его окисления приводит к эффективному улучшению симптомов при уменьшении нежелательных побочных эффектов. В частности, данные соединения можно использовать для повышения уровней D-серина и снижения уровней токсичных продуктов окисления D-серина; таким образом, указанные соединения можно использовать для улучшения способности к обучению, памяти и познавательной способности или для лечения шизофрении, для лечения или профилактики потери памяти и/или познавательной способности, связанной с болезнью Альцгеймера, для лечения атаксии или для профилактики утраты нейронной функции, характерной для нейродегенеративных заболеваний.

Соответственно, в одном аспекте данное изобретение относится к способам повышения уровня D-серина и снижения уровня токсичных продуктов окисления D-серина, к способам улучшения способности к обучению, памяти и/или способности к познаванию, к способам лечения шизофрении, лечения или профилактики потери памяти и/или утраты познавательной способности, связанных с болезнью Альцгеймера, лечения атаксии, невропатической боли или для профилактики утраты нейронной функции, характерной для нейродегенеративных заболеваний.

Данные способы включают введение субъекту терапевтического количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата

где

R¹ и R² независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, алкила, ацила, алкиларила и XYR⁵; или R¹ и R² вместе образуют 5-, 6-, 7- или 8-членную замещенную или незамещенную карбоциклическую или гетероциклическую группу;

X и Y независимо выбраны из O, S, NH и (CR⁶ R⁷)_n;

R³ обозначает водород, алкил или M⁺;

M обозначает алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий, цинк или их смесь;

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из водорода и алкила;

Z обозначает N или CR⁴;

R⁴ выбран из водорода, галогена, нитро, алкила, алкиларила и XYR⁵;

R⁵ выбран из арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила;

n обозначает целое число от 1 до 6;

по меньшей мере один из R ¹, R² и R⁴ отличается от водорода и

по меньшей мере один из X и Y обозначает (CR ⁶R⁷)_n.

Во втором аспекте данное изобретение относится к способам лечения аутизма, шизофрении, болезни Альцгеймера, атаксии, невропатической боли или нейродегенеративных заболеваний, включающих в себя введение терапевтически эффективного количества вышеуказанного ингибитора оксидазы D-аминокислот (DAAO) формулы I субъекту, нуждающемуся в лечении одного или нескольких из указанных состояний.

В предпочтительных воплощениях соединения формулы I представляют собой замещенные пиррол-2-карбоновые кислоты или пиразол-3-карбоновые кислоты, например:

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способам повышения уровня D-серина и снижения уровня токсичных продуктов окисления D-серина, к способам улучшения способности к обучению, памяти и/или способности к познаванию или к способам лечения шизофрении, лечения или профилактики потери памяти и/или утраты познавательной способности, связанных с болезнью Альцгеймера, лечения атаксии, невропатической боли или для профилактики утраты нейронной функции, характерной для нейродегенеративных заболеваний. Данные способы включают введение субъекту терапевтического количества соединения формулы I

или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, где

R¹ и R² независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, алкила, ацила, алкиларила и XYR⁵; или R¹ и R² вместе образуют 5-, 6-, 7- или 8-членную замещенную или незамещенную карбоциклическую или гетероциклическую группу;

X и Y независимо выбраны из O, S, NH и (CR⁶R⁷ )_n;

R³ обозначает водород, алкил или M⁺;

M обозначает алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий, цинк или их смесь;

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из водорода и алкила;

Z обозначает N или CR ⁴;

R⁴ выбран из водорода, галогена, нитро, алкила, алкиларила и XYR⁵;

R ⁵ выбран из арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила;

n обозначает целое число от 1 до 6;

по меньшей мере один из R¹, R ² и R⁴ отличается от водорода и

по меньшей мере один из X и Y обозначает (CR⁶R ⁷)_n.

Терапевтическое лечение соединением формулы I приводит к улучшению памяти и улучшению и/или повышению способности к обучению и познавательной способности, особенно у субъектов, страдающих от нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона или болезнь Паркинсона. Данные соединения также облегчают когнитивные дисфункции, связанные с возрастом, и улучшают состояние при кататонической шизофрении.

Соединения формулы I обладают уникальными фармакологическими характеристиками в отношения ингибирования DAAO и влияют на активность рецептора NMDA в мозге, в частности, путем регуляции уровней D-серина. Следовательно, данные соединения можно эффективно использовать для лечения состояний и заболеваний, особенно заболеваний, связанных с ЦНС и опосредованных активностью DAAO, D-серина и/или рецептора NMDA, причем указанные соединения обладают пониженными побочными эффектами по сравнению с существующими в настоящее время стандартными лекарственными средствами. Указанные состояния и заболевания включают, не ограничиваясь ими, психоневрологические заболевания, такие как шизофрения, аутизм, расстройство дефицита внимания (ADD и ADHD) и нарушение способности к обучению у детей, и нейродегенеративные заболевания и нарушения, такие как MLS (мозжечковая атаксия), болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, синдром Дауна, невропатическая боль, полиинфарктная деменция, эпилепсия, контузионные повреждения (например, повреждения спинного мозга и головы), нейродегенерация, вызванная вирусной инфекцией (например, СПИД, энцефалопатии), эпилепсия, легкая форма беспамятства и закрытая травма головы. Соединения формулы I также можно использовать для лечения нейротоксического повреждения, сопровождающего мозговой удар, тромбоэмболический удар, геморрагический удар, ишемию головного мозга, спазм мозговых сосудов, гипогликемию, амнезию, гипоксию, аноксию, перинатальную асфиксию и остановку сердца.

Соответственно настоящее изобретение относится к способам повышения концентрации D-серина и/или снижения концентрации токсичных продуктов окисления D-серина под действием DAAO у млекопитающих, к способам лечения шизофрении, лечения или профилактики потери памяти и/или познавательной способности, связанной с болезнью Альцгеймера, лечения или профилактики утраты нейронной функции, характерной для нейродегенеративных заболеваний, к способам улучшения способности к обучению, памяти и/или познавательной способности или лечения невропатической боли. Каждый из данных способов включает в себя введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата

где

R¹ и R² независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, алкила, ацила, алкиларила, арилалкила и XYR⁵; или R¹ и R² вместе образуют 5-, 6-, 7- или 8-членную замещенную или незамещенную карбоциклическую или гетероциклическую группу;

X и Y независимо выбраны из O, S, NH и (CR⁶R⁷)_n;

R ³ обозначает водород, алкил или M⁺;

M обозначает алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий, цинк или их смесь;

Z обозначает N или CR⁴ ;

R⁴ выбран из водорода, галогена, нитро, алкила, алкиларила и XYR⁵;

R ⁵ выбран из арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила;

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из водорода и алкила;

n обозначает целое число от 1 до 6;

по меньшей мере один из R ¹, R² и R⁴ отличается от водорода и

по меньшей мере один из X и Y обозначает (CR ⁶R⁷)_n.

В некоторых воплощениях D-серин или циклосерин можно вводить вместе с соединением (соединениями) формулы I.

Соединения формулы I обычно более селективны, чем известные ингибиторы DAAO, в том числе индол-2-карбоксилаты, и обладают более высокой селективностью в отношении ингибирования DAAO, чем в отношении связывания с сайтом связывания D-серина рецептора NMDA. Данные соединения также обладают предпочтительным профилем активности, в том числе хорошей биодоступностью. Соответственно их применение имеет преимущества по сравнению со многими известными в данной области способами лечения заболеваний, опосредованных активностью DAAO, D-серина или NMDA. Например, в отличие от многих традиционных нейролептических средств, ингибиторы DAAO могут вызывать желательное уменьшение когнитивных симптомов шизофрении. Традиционные нейролептические средства часто вызывают нежелательные побочные эффекты, в том числе позднюю дискинезию (необратимое нарушение непроизвольного движения), экстрапирамидальные симптомы и акатизию, которые можно уменьшить или ограничить путем введения соединения формулы I.

В другом аспекте настоящее изобретение также относится к соединениям формулы IA или их фармацевтически приемлемым солям или сольватам и к фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения

где

R^1a, R^2a и R⁴ независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, алкила, алкиларила, арилалкила и XYR⁵ ;

X и Y независимо выбраны из O, S, NH и (CR ⁶R⁷)_n;

R³ обозначает водород, алкил или M⁺;

M обозначает алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий, цинк или их смесь;

R⁵ выбран из арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила;

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из водорода и алкила;

Z обозначает N или CR ⁴;

n обозначает целое число от 1 до 6;

по меньшей мере один из R^1а и R^2а обозначает XYR⁵ и

по меньшей мере один из X и Y обозначает (CR⁶R⁷)_n ;

при условии, что формула 1A не включает в себя 5-фенетил-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту, то есть если R ^1a обозначает водород, R^2a обозначает XYR ⁵; X и Y обозначают (CR⁶R⁷)_n ; R³ обозначает водород, R⁶ и R⁷ обозначают водород; Z обозначает N; n равно 2, R⁵ не может обозначать фенил.

Соединения формулы IA образуют подкласс соединений формулы I и, следовательно, могут использоваться в способах настоящего изобретения без ограничения.

В предпочтительных воплощениях соединения формул I и IA представляют собой пиррол-2-карбоновые кислоты, замещенные по 4 положению, или пиразол-3-карбоновые кислоты, замещенные по 5 положению. Предпочтительными заместителями для соединений формул I и IA, 4-замещенных пиррол-2-карбоновых кислот и 5-замещенных пиразол-3-карбоновых кислот являются арилалкил, замещенный арилалкил и высший алкил (C₆C₂₀). Предпочтительными арилалкильными заместителями являются арилэтильные группы, особенно фенетил, в этом случае соединения формул I и IA представляют собой пиррол-2-карбоновые кислоты, замещенные по 4 положению замещенной или незамещенной арильной группой, соединенной с 4 положением пиррола через двухатомный линкер, или пиразол-3-карбоновые кислоты, замещенные по 5 положению замещенной или незамещенной арильной группой, соединенной с 5 положением пиррола через двухатомный линкер. В других предпочтительных воплощениях соединений формул I и IA, пиррол-2-карбоновых кислот и пиразол-3-карбоновых кислот R¹ и R² вместе образуют 5-, 6-, 7- или 8-членную замещенную или незамещенную карбоциклическую или гетероциклическую группу.

Особенно предпочтительные пиррольные и пиразольные ингибиторы оксидазы D-аминокислот включают в себя:

Данное изобретение включает соединения формул I и IA, а также фармацевтически приемлемые соли и сольваты данных соединений. Термин "соединение или фармацевтически приемлемые соли или сольваты данного соединения" подразумевает включающее значение "или", то есть охватывает вещество, находящееся в виде и соли и сольвата. Фармацевтически приемлемые соли включают, без ограничения, неорганические соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка и органические соли лизина, N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (N-метилглюкамина), прокаина и трометамина.

Соединения формул I и IA можно получить известными способами, используя методы, описанные в разделе Примеры, или с помощью способов, изображенных на схемах 1-5.

Схема 1

Способ синтеза исходных веществ: сложных эфиров 3-замещенных 1H-пиррол-2-карбоновых кислот

На схеме 1 R¹ обозначает водород, галоген, нитро, алкил, ацил, алкиларил, арилалкил или XYR⁵; а R⁵ обозначает арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил.

Схема 2

Способ синтеза исходных веществ: сложных эфиров 5-замещенных 1H-пиррол-2-карбоновых кислот

Схема 3

Способ синтеза 4-замещенных, 3,4-дизамещенных-, 4,5-дизамещенных или 3,4,5-тризамещенных 1H-пиррол-2-карбоновых кислот

Примечание: все хлорангидриды кислот, используемые в качестве исходных веществ, либо получают из коммерческих источников, либо синтезируют из коммерчески доступных соответствующих карбоновых кислот с использованием тионилхлорида или оксалилхлорида. Можно использовать следующие стандартные экспериментальные условия: раствор требуемой кислоты в тионилхлориде (или в толуоле, содержащем 10 эквивалентов тионилхлорида) нагревают при 60°C в течение 1-4 часов с получением соответствующего ацилхлорида, затем растворитель упаривают в вакууме. Хлорангидриды кислот используют в реакциях ацилирования без дополнительной очистки.

Схема 4

Способ синтеза амин-замещенных 1H-пиррол-2-карбоновых кислот с использованием восстановительного аминирования

Примечание: на данной схеме Ar обозначает ароматическую группу, такую как фенил, или замещенную ароматическую группу, такую как 4-хлорфенил, или гетероарил, или замещенный гетероарил. Вместо ацетилхлорида можно также использовать другие хлорангидриды кислот, такие как, например, пропионилхлорид.

Схема 5

Способ синтеза 3,4-дизамещенных 1H-пиррол-2-карбоновых кислот по Бартону-Зарду

Примечание: на данной схеме Ar обозначает ароматическую группу, такую как фенил, или замещенную ароматическую группу, такую как 4-хлорфенил, n=0, 1 или 2, или гетероарил, или замещенный гетероарил, а R=водород, галоген, нитро, алкил или ацил.

Способы лечения настоящего изобретения можно применять к субъектам, включающим в себя людей (пациенты) и других млекопитающих, нуждающихся в лечении указанного состояния. Пациентами, нуждающимися в лечении с целью улучшения или повышения способности к обучению и памяти, являются пациенты, имеющие симптомы деменции или потери способности к обучению и памяти. Субъекты, страдающие амнезией, обладают ухудшенной способностью к восприятию новой информации или не способны вспомнить ранее усвоенную информацию или последние события. Дефицит памяти наиболее отчетливо обнаруживается с помощью задач, требующих спонтанного вспоминания, он также проявляется, если экзаменатор предоставляет субъекту стимул для вспоминания через некоторое время. Нарушение памяти должно быть достаточно тяжелым, чтобы вызвать значительное ухудшение социальной или профессиональной деятельности с существенным отклонением от первоначального уровня. Дефицит памяти может быть связан с возрастом, или он может возникать в результате заболевания или другого фактора. Деменция характеризуется несколькими клинически значимыми дефицитами познавательной способности, которые вызывают существенное отклонение от предыдущего уровня деятельности, в том числе ухудшением памяти, включающим в себя неспособность усваивать новый материал или забывание ранее усвоенного материала. Память можно формально тестировать путем измерения способности запечетлевать, сохранять, вспоминать и узнавать информацию. Для установления диагноза деменции также требуется присутствие, по меньшей мере, одного из следующих когнитивных нарушений: афазии, апраксии, агнозии или нарушения оперативной деятельности. Указанные нарушения речи, двигательной активности, узнавания объектов и абстрактного мышления соответственно должны быть достаточно тяжелыми, чтобы в сочетании с дефицитом памяти вызвать ухудшение профессиональной или социальной деятельности с отклонением от предыдущего более высокого уровня деятельности.

Соединения формулы I и IA также можно использовать в сочетании с терапией, включающей введение D-серина или его аналога, такого как соль D-серина, сложный эфир D-серина, алкилированный D-серин или предшественник D-серина, или в сочетании с терапией, включающей введение нейролептических средств, антидепрессантов, психостимуляторов и/или лекарственных средств, используемых для лечения болезни Альцгеймера.

Разработано несколько животных моделей способности к обучению и памяти для определения полезных эффектов лечения, связанных с повышением когнитивной функции, и побочных эффектов, связанных с потенциалом. Описание тестов, которые можно использовать для оценки изменений познавательной способности у видов, отличных от человека, приведено в Sarter, Martin, Intern. J. Neuroscience, 32: 765-774 (1987). Данные тесты включают в себя водный лабиринт Морриса (Stewart and Morris, Behavioral Neuroscience, R. Saghal, Ed., p. 107 (1993)), модели отсроченного несовпадения образца и социальной дискриминации.

Водный лабиринт Морриса является одной из наилучших утвержденных моделей способности к обучению и памяти, с его помощью можно определять действие ряда фармакологических средств, связанное с повышением когнитивных функций. Выполнение задачи в лабиринте очень зависит от манипуляций с гиппокампом, области мозга, важной для пространственного обучения животных и укрепления памяти у людей. Более того, улучшение выполнения водного лабиринта Морриса свидетельствует о возможной клинической эффективности соединения как усилителя когнитивной функции. Например, лечение ингибиторами холинэстеразы или селективными мускариновыми холинэргическими агонистами уменьшает дефицит способности к обучению по лабиринту Морриса в животной модели способности к обучению и памяти, а также у клинических популяций с деменцией. Кроме того, данная животная модель точно воспроизводит степень ухудшения с возрастом и повышение чувствительности энграммы к задержке или возмущающему воздействию перед тестированием, которые характерны для амнестических пациентов. Данный тест представляет собой простую задачу пространственного обучения, для выполнения которой животное помещают в резервуар с тепловатой водой, которой придают мутность путем добавления порошкообразного молока. Животных учат находить местоположение платформы с помощью зрительных ориентиров, расположенных в лабиринте и в помещении для испытаний; данный навык называют способностью находить местоположение предмета. Группы животных получают контрольный раствор или дозу лекарственного средства за определенное время до испытания или через определенное время после испытания. Через три дня после начала испытаний контрольные животные, как правило, достигают платформы в течение пяти-десяти секунд. Действие лекарственного средства, связанное с модулированием памяти, определяют по изменению данного периода времени. Во второй или опытной фазе тестирования животных, обученных находить положение платформы, помещают в резервуар, из которого удалена платформа. Животные, которые помнят положение платформы, проводят больше времени в секторе, в котором находилась платформа, и совершают больше пересечений места, ранее занятого платформой. Улучшение памяти или познавательной способности наблюдают у животных, проводящих больше времени в правильном секторе или совершающих больше пересечений места, ранее занятого платформой, по сравнению с контрольными животными. Ухудшение памяти или познавательной способности наблюдают у животных, проводящих меньше времени в правильном секторе или совершающих меньше пересечений места, ранее занятого платформой, по сравнению с контрольными животными.

В модели отсроченного несовпадения образца животному предоставляют стимул (например, рычаг A). Через некоторое время животному дают возможность выбирать из двух вариантов (например, рычаг A и рычаг B). Выбор варианта, не совпадающего с первоначальным стимулом (рычаг B), сопровождается наградой. Если частота выбора нужного варианта превышает случайное значение, значит, первоначальный стимул забыт. По мере увеличения времени между предоставлением стимула и выбором выполнение задачи ухудшается и выбор сводится к чистой случайности. Число правильных вариантов для определенного промежутка времени связано с познавательной способностью. Дефицит познавательной способности или памяти можно получить физическим способом, биохимическим способом или путем использования старых животных.

В тесте социального взаимодействия в клетку тестируемого животного (животное А) вводят чужое животное (животное В). Животное А распознает введенное животное как чужое и исследует его. Если животное B удалить и снова ввести его через некоторое время, тестируемое животное (животное A) будет тратить меньше времени на исследование нового обитателя клетки, поскольку оно его помнит с предыдущего введения. По мере увеличения времени между введениями тестируемое животное тратит больше времени на повторное исследование нового животного, поскольку хуже вспоминает его. Время, затрачиваемое на исследование нового обитателя клетки при повторном введении, обратно пропорционально познавательной способности. Дефицит познавательной способности или памяти можно получить физическим способом, биохимическим способом или путем использования старых животных.

Способы улучшения способности к обучению и памяти у людей можно оценить с помощью таких тестов, как шкала памяти по Векслеру и миниментальный тест (Minimental test). Стандартным клиническим тестом для определения ухудшения способности к обучению и памяти у пациента является миниментальный тест на способность к обучению и память (Folstein et al., J. Psychiatric Res. 12: 185, 1975), в особенности его используют для пациентов, страдающих от травмы головы, синдрома Корсакова или удара. Результат теста служит показателем кратковременной, рабочей памяти, которая быстро ухудшается на ранних стадиях заболеваний, связанных с деменцией или амнезией. Пациенту читают десять пар несвязанных между собой слов (например, армия-стол). Затем пациенту читают первое слово из каждой пары и просят вспомнить второе. Пониженное число вспоминаемых парных слов по сравнению с контрольной группой свидетельствует об ухудшении памяти. Вывод об улучшении способности к обучению и памяти делают на основании либо (a) статистически значимого отличия в выполнении теста пациентами, получающими лекарственный препарат, по сравнению с группой, получающей плацебо; либо (b) статистически значимого отклонения в выполнении теста от стандарта, соответствующего данной модели заболевания. Животные модели или клинические примеры заболевания имеют симптомы, которые по определению можно отличить от нормальных контролей. Таким образом, мерой эффективной фармакотерапии является существенное, но не обязательно полное, уменьшение симптомов. Улучшение и у животных, и у человеческих моделей патологии памяти можно достичь с помощью клинически эффективных "повышающих познавательную способность" лекарственных средств, которые улучшают выполнение задачи на запоминание. Например, средства, повышающие познавательную способность, которые используют в качестве холиномиметической заместительной терапии для пациентов, страдающих от деменции и потери памяти альцгеймеровского типа, значительно улучшают кратковременную рабочую память в таких моделях, как задача парных ассоциаций. Другое потенциальное применение в качестве терапевтического лечения ухудшения памяти предлагается для связанного с возрастом дефицита выполнения, который эффективно модулируется продолжительным исследованием кратковременной памяти у стареющих мышей.

Шкала памяти по Векслеру представляет собой широко распространенное тестирование с использованием карандаша и бумаги когнитивной функции и емкости памяти. В нормальной популяции стандартизированный тест дает значение 100 и стандартное отклонение 15, следовательно, легкую амнезию можно детектировать при уменьшении значения по шкале на 10-15 единиц, более тяжелую амнезию - при уменьшении на 20-30 единиц и так далее. При клиническом опросе для диагностирования симптоматической потери памяти используют ряд тестов, включающих в себя, без ограничения, миниментальный тест, шкалу памяти по Векслеру или задачу парных ассоциаций. Данные тесты дают представление как об общей склонности к ухудшению когнитивной функции, так и о конкретной потери способности к обучению/памяти (Squire, 1987). Помимо конкретного диагноза заболеваний, связанных с деменцией или амнезией, данные клинические средства также позволяют идентифицировать связанное с возрастом ухудшение когнитивной функции, которое отражает реальное уменьшение ментальной функции, сопровождающее процесс старения, то есть в нормальных пределах свидетельствует о возрасте субъекта (DSM IV, 1994). Как указано выше, "улучшение" способности к обучению и памяти в контексте настоящего изобретения происходит в том случае, когда наблюдается статистически значимое отличие в тесте парных ассоциаций, например, при выполнении задачи пациентами, получающими лекарственное средство, по сравнению с членами группы, получающей плацебо, или при выполнении последовательных тестов одним пациентом.

Тест опережающего подавления можно использовать для идентификации соединения, эффективного для лечения шизофрении. Данный тест основан на наблюдении, что животные или люди при воздействии громкого звука рефлекторно вздрагивают, и что если животных или людей подвергнуть воздействию нескольких звуков более низкой интенсивности, они уже не будут рефлекторно вздрагивать после воздействия более интенсивного опытного звука. Данное явление называется опережающим подавлением. У пациентов с диагнозом шизофрения наблюдаются дефекты опережающего подавления, то есть опережающие импульсы более низкой интенсивности уже не подавляют рефлекс вздрагивания при воздействии интенсивного опытного звука. Подобные дефекты могут быть вызваны у животных лекарственными препаратами (скополамином, кетамином, PCP или MK801) или выращиванием потомства в изоляции. Данные дефекты опережающего ингибирования у животных можно частично снизить с помощью лекарственных средств, эффективных при шизофрении. Очевидно, что животные модели опережающего ингибирования имеют ощутимую ценность для предсказания эффективности соединения при лечении пациентов с шизофренией.

При желании соединения формул I и IA также можно использовать в сочетании с терапией, включающей введение D-серина или его аналога, такого как соль D-серина или сложный эфир D-серина, алкилированного D-серина или предшественника D-серина. Данные соединения также можно использовать в сочетании с терапией, включающей введение нейролептических средств (для лечения шизофрении и других психотических состояний), психостимуляторов (для лечения расстройства дефицита внимания, депрессии или нарушений способности к обучению), антидепрессантов, ноотропных средств (например, пирацетама, оксирацетама или анирацетама), ингибиторов ацетилхолинэстеразы (например, соединений, родственных физостигмину, такрина или донепезила) и/или лекарственных средств против болезни Альцгеймера (для лечения болезни Альцгеймера). Такие способы совместной терапии включены в объем данного изобретения.

Фраза "терапевтически эффективное количество" в данном описании относится к количеству соединения, вещества или композиции, содержащей соединение настоящего изобретения, оказывающему некоторый желательный терапевтический эффект путем ингибирования DAAO в, по меньшей мере, субпопуляции клеток животного и посредством этого блокирующему биологические последствия данного пути в обработанных клетках, с приемлемым отношением польза/риск, подходящим для любого медицинского применения.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включающих неорганические основания и органические основания. Подходящие фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений настоящего изобретения включают в себя соли таких металлов, как алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий и цинк, или органические соли, такие как соли лизина, N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина(N-метилглюкамина), прокаина и трометамина.

В общем, соединения настоящего изобретения коммерчески доступны или могут быть получены с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области. Кроме того, можно использовать описанные ниже способы или их модификации с применением легко доступных исходных веществ, реагентов и традиционных способов синтеза. В данных реакциях также можно использовать варианты, которые сами по себе известны, но не упоминаются в данном документе.

В контексте настоящего изобретения подразумевается, что алкил включает в себя линейные, разветвленные или циклические углеводородные структуры и их сочетания, в том числе низший алкил и высший алкил. Предпочтительными алкильными группами являются C₂₀ или ниже. Термин низший алкил относится к алкильным группам, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, и включает в себя метил, этил, н-пропил, изопропил и н-, втор- и т-бутил. Термин высший алкил относится к алкильным группам, содержащим семь или более атомов углерода, предпочтительно 7-20 атомов углерода и включает в себя, например, н-, втор- и т-гептил, октил и додецил. Циклоалкил представляет собой подкласс алкила и включает в себя циклические углеводородные группы, содержащие 3-8 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил и норборнил.

Термин арил и гетероарил относится к 5- или 6-членному ароматическому или гетероароматическому циклу, содержащему 0-3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы; бициклической 9- или 10-членной ароматической или гетероароматической системе, содержащей 0-3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы; или трициклической 13- или 14-членной ароматической или гетероароматической системе, содержащей 0-3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Ароматические 6-14-членные карбоциклические фрагменты включают в себя, например, бензол, нафталин, индан, тетралин и флуорен; а 5-10-членные ароматические гетероциклические фрагменты включают в себя, например, имидазол, пиридин, индол, тиофен, бензопиранон, тиазол, пиррол, фуран, бензимидазол, хинолин, изохинолин, хиноксалин, пиримидин, пиразин, тетразол и пиразол.

Термин арилалкил относится к алкильному остатку, присоединенному к арильному циклу. Примерами являются бензил и фенетил. Термин гетероарилалкил относится к алкильному остатку, присоединенному к гетероарильному циклу. Примеры включают в себя пиридинилметил и пиримидинилэтил. Термин алкиларил относится к арильному остатку, содержащему одну или несколько алкильных групп. Примерами являются толил и мезитил.

Термин алкокси или алкоксил относится к группам, содержащим от 1 до 8 атомов углерода, имеющим линейную, разветвленную или циклическую конфигурацию или сочетание данных конфигураций, присоединенным к основной структуре через атом кислорода. Примеры включают в себя метокси, этокси, пропокси, изопропокси, циклопропилокси и циклогексилокси. Термин низший алкокси относится к группам, содержащим от одного до четырех атомов углерода.

Термин ацил относится к группам, содержащим от 1 до 20 атомов углерода, имеющим линейную, разветвленную или циклическую конфигурацию, которые являются насыщенными, ненасыщенными и ароматическими или содержат сочетание указанных фрагментов и которые присоединены к основной структуре через карбонильную функциональную группу. Один или несколько атомов углерода в ацильном остатке могут быть заменены на азот, кислород или серу, но при этом точкой присоединения к основному фрагменту является карбонил. Примеры включают в себя ацетил, бензоил, пропионил, изобутирил, т-бутоксикарбонил и бензилоксикарбонил. Термин низший ацил относится к группе, содержащей от одного до четырех атомов углерода.

Термин гетероцикл или гетероциклический относится к циклоалкильному или арильному остатку, в котором один или два атома углерода заменены на гетероатом, такой как кислород, азот или сера. Примеры гетероциклов, которые попадают в объем данного изобретения, включают пирролидин, пиразол, пиррол, индол, хинолин, изохинолин, тетрагидроизохинолин, бензофуран, бензодиоксан, бензодиоксол (который обычно называют метилендиоксифенил, если он присутствует в качестве заместителя), тетразол, морфолин, тиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, тиофен, фуран, оксазол, оксазолин, изоксазол, диоксан и тетрагидрофуран.

Термин замещенный относится к остаткам, включающим в себя, без ограничения, алкил, алкиларил, арил, арилалкил и гетероарил, где до трех атомов H заменены низшим алкилом, замещенным алкилом, замещенным алкинилом, галогеналкилом, алкокси, карбонилом, карбокси, карбоксалкокси, карбоксамидо, ацилокси, амидино, нитро, галогеном, гидрокси, OCH(COOH)₂, циано, первичной аминогруппой, вторичной аминогруппой, ациламино, алкилтио, сульфоксидом, сульфоном, фенилом, бензилом, фенокси, бензилокси, гетероарилом или гетероарилокси.

Термин галогеналкил относится к алкильному остатку, где один или несколько атомов H заменены атомами галогена; термин галогеналкил включает в себя пергалогеналкил. Примеры галогеналкильных групп, входящих в объем данного изобретения, включают в себя CH₂F, CHF₂ и CF₃.

Оксаалкил относится к алкильному остатку, в котором один или несколько атомов углерода заменены атомом кислорода. Он присоединен к основной структуре через алкильный остаток. Примеры включают в себя метоксипропокси, 3,6,9-триоксадецил и т.п. Подразумевается, что термин оксаалкил имеет значение, обычно используемое в данной области [см. Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts, published by the American Chemical Society, ¶196, но без ограничения ¶127(a)], т.е. он относится к соединениям, в которых кислород связан с соседними атомами посредством простой связи (с образованием простой эфирной связи); данный термин не относится к соединениям, содержащим кислород, соединенный двойной связью, как в карбонильных группах. Подобным образом, термины тиаалкил и азаалкил относятся к алкильным остаткам, в которых один или несколько атомов углерода заменены серой или азотом соответственно. Примеры включают в себя этиламиноэтил и метилтиопропил.

В контексте настоящего изобретения соединениями, обладающими активностью ингибиторов DAAO, считаются соединения, которые ингибируют ферментативный цикл DAAO на 50% (IC₅₀ ) при концентрации приблизительно 100 мкM, предпочтительно приблизительно 10 мкM и более предпочтительно приблизительно 1 мкM.

Многие из описанных здесь соединений могут содержать один или несколько асимметричных центров и, следовательно, могут образовывать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые по терминологии абсолютной стереохимии определяют как (R)- или (S)-изомеры. Подразумевается, что настоящее изобретение включает в себя все такие возможные изомеры, в том числе их рацемические смеси и оптически чистые формы. Оптически активные (R)- и (S)-изомеры можно получить путем использования хиральных синтонов или хиральных реагентов или путем разделения традиционными методами. Если описанные здесь соединения содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, считается, что данные соединения, если не указано иначе, включают в себя геометрические изомеры E и Z. Аналогично, в объем настоящего изобретения также входят все таутомерные формы.

Хотя соединения формул I и IA можно вводить в виде необработанных химических веществ, предпочтительно предоставлять их в виде фармацевтической композиции. В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I или IA или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и, необязательно, одним или несколькими другими терапевтическими ингредиентами. Носитель(и) должен быть "приемлемым", то есть он должен быть совместимым с другими ингредиентами композиции и не оказывать вредного влияния на реципиента.

Композиции включают композиции, подходящие для перорального, парентерального (в том числе подкожного, внутрикожного, внутримышечного, внутривенного и внутрисуставного), ректального и местного (в том числе кожного, буккального, подъязычного и внутриглазного) введения. Наиболее подходящий способ выбирают в зависимости от состояния и заболевания реципиента. Обычно композиции получают с помощью любого из широко известных в области фармацевтики способов, и предоставляют в виде единичной дозированной формы. Все способы включают стадию смешивания соединения или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата ("активный ингредиент") с носителем, который состоит из одного или нескольких вспомогательных ингредиентов. Обычно композиции получают путем равномерного и однородного смешивания активного ингредиента с жидкими носителями, или с мелко измельченными твердыми носителями, или с обоими, и затем, при необходимости, путем формования продукта с получением целевой композиции. Композиции для перорального введения хорошо известны специалистам в данной области, а общие способы их получения можно найти в любом стандартном учебнике по фармацевтике, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy., A. R. Gennaro, ed. (1995), полное раскрытие которого включено в данное описание посредством ссылки.

Композиции настоящего изобретения, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, облатки или таблетки, каждая из которых содержит определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде эмульсии "масло в воде" или "вода в масле". Активный ингредиент также может быть представлен в виде болюса, электуария или пасты.

Таблетку можно получить путем прессования или формования, необязательно в присутствии одного или нескольких вспомогательных ингредиентов. Прессованные таблетки можно получить путем прессования в подходящей машине активного ингредиента в свободно-текучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим средством, лубрикантом, инертным разбавителем, увлажняющим средством, поверхностно-активным или диспергирующим средством. Формованные таблетки можно получить путем формования в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки необязательно могут иметь покрытие или насечки и могут иметь состав, обеспечивающий замедленное, отсроченное или регулируемое высвобождение активного ингредиента. Пероральные и парентеральные системы доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением хорошо известны специалистам в данной области, а общие способы достижения замедленного высвобождения лекарственных средств, вводимых перорально или парентерально, можно найти, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, pages 1660-1675 (1995).

Композиции для парентерального введения включают водные и неводные стерильные растворы для инъекции, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и вещества, делающие композицию изотонической по отношению к крови предполагаемого реципиента. Композиции для парентерального введения также включают водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие и загущающие средства. Композиции могут находиться в контейнерах, содержащих одну или несколько доз, например в герметично запечатанных ампулах и флаконах, и могут храниться в высушенном из замороженного состояния (лиофилизированном) виде, в данном случае к композиции непосредственно перед применением нужно добавить стерильный жидкий носитель, например физиологический раствор, забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS) и т.п. Растворы и суспензии для немедленного введения можно получить из стерильных порошков, гранул и таблеток описанного выше типа. Композиции для ректального введения могут быть представлены в виде свечей, содержащих традиционные носители, такие как кокосовое масло или полиэтиленгликоль. Композиции для местного введения через рот, например щечного или подъязычного, включают в себя пастилки, содержащие активный ингредиент в ароматизированной основе, такой как сахароза и гуммиарабик или трагакант, и ароматизированные таблетки, содержащие активный ингредиент в такой основе, как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик.

Фармацевтические композиции, содержащие соединения формул I или IA, могут быть представлены в единичной дозированной форме и могут быть получены с помощью способов, хорошо известных в области фармацевтики. Предпочтительные единичные дозированные формы содержат эффективную дозу или соответствующую часть эффективной дозы, активного ингредиента или его фармацевтически приемлемой соли. Величина профилактической или терапевтической дозы обычно варьируется в зависимости от природы и тяжести состояния, подлежащего лечению, а также от способа введения. Доза и, возможно, частота введения дозы также варьируется в зависимости от возраста, массы тела и реакции конкретного пациента. Как правило, общая дневная доза варьируется приблизительно от 1 мг в день до 7000 мг в день, предпочтительно приблизительно от 1 мг в день до 100 мг в день и более предпочтительно приблизительно от 25 мг в день до 50 мг в день, причем данную дозу можно вводить в один или несколько приемов. В некоторых воплощениях общая дневная доза может варьироваться приблизительно от 50 мг до 500 мг в день и предпочтительно приблизительно от 100 мг до 500 мг в день. Детям, пациентам старше 65 лет и пациентам с почечной или печеночной недостаточностью рекомендуется вначале принимать низкие дозы с последующим подбором дозы в зависимости от индивидуального ответа и уровня в крови. В некоторых случаях, при необходимости, можно использовать дозы вне указанных интервалов, что очевидно для специалистов в данной области. Кроме того, следует отметить, что клиницист или лечащий врач по индивидуальному ответу пациента может определить, как и когда прервать, скорректировать или окончить лечение.

Следует понимать, что кроме особо упомянутых выше ингредиентов композиции данного изобретения могут содержать другие средства, традиционно используемые в данной области, в соответствии с типом получаемой композиции, например композиции, подходящие для перорального введения, могут содержать ароматизирующие средства.

ПРИМЕРЫ

СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРАЗОЛОВ

Пример 1

Синтез 6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидроциклопентапиразол-3-карбоновой кислоты (3)

Синтез (3,3-диметил-2-оксоциклопентил)оксоуксусной кислоты этилового эфира (1)

Гидрид натрия (0,428 г, 17,8 ммоль) медленно добавляют к EtOH (5,4 мл, 3,3M), при перемешивании в атмосфере N₂, при охлаждении на бане со льдом и NaCl. 2,2-Диметилциклопентанон (2,00 г, 17,83 ммоль) и диэтилоксалат (2,42 мл, 17,8 ммоль) смешивают и затем добавляют к охлажденному раствору NaOEt. После перемешивания в течение 15 минут реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 6 часов, после чего завершение реакции подтверждают с помощью ТСХ. Реакционную смесь гасят при 0°C 1 н. HCl и экстрагируют 2×CH₂Cl₂. Объединенные органические слои промывают H₂O, сушат Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют, получая 3,4084 г (90,0%) неочищенного соединения 2, которое по данным ЯМР является достаточно чистым, чтобы использоваться на следующей стадии без дополнительной очистки. Примечание: вместо NaOEt, полученного от Aldrich, можно использовать NaOEt, синтезированный in situ.

¹H (CDCl₃, 400 MГц): 4,29 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,82 (2H, т, J=7,3 Гц), 1,76 (2H, т, J=7,3 Гц), 1, 32 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,07 (6H, c) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 218, 162,89, 153,15, 115,98, 62,12, 46,16, 36,39, 23,98, 23,87, 14,22 м.д.

Синтез 6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидроциклопентапиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира (2)

Гидрат гидразина (0,229 мл, 4,71 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 1 (0,9961 г, 4,71 ммоль) в EtOH (4,7 мл, 1 M) в атмосфере N₂. Реакционную смесь затем нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции по данным ТСХ (2 ч). Реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (колонка Combiflash, 70:30:2 гексаны:CH₂Cl₂:2 н. NH₃ в EtOH). Чистые фракции объединяют и концентрируют, получая 0,6955 г (71,2%) соединения 2.

¹H (CDCl₃ , 400 MГц): 11,04 (1H, шир.c), 4,33 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,76 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,26 (2H, т, J=6,8 Гц), 1,33 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,31 (6H, c) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 168,08, 160,61, 128,73, 127,27, 61,15, 47,22, 38,64, 27,57, 22,00, 14,48 м.д.

Синтез 6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидроциклопентапиразол-3-карбоновой кислоты (3)

Свежеполученный водный раствор NaOH (10M в H₂O, 15,1 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 2 (0,6289 г, 3,02 ммоль) в MeOH (7,6 мл, 0,4M) в атмосфере N₂. Затем реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции по данным ТСХ (2,5 ч). Реакционную смесь концентрируют, снова растворяют в EtOAc и H₂O и экстрагируют EtOAc. По каплям добавляют 10% водный раствор HCl до получения pH=4, после чего органический слой удаляют и водный слой снова экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат Na ₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Небольшое количество CH₂Cl₂ и гексаны добавляют к окрашенному твердому продукту и окрашенную примесь удаляют пипеткой. Оставшееся твердое вещество сушат, получая 0,2371 г (43,6%) соединения 3 в виде не совсем белого твердого вещества. Примечание: используемый ниже способ осаждения является предпочтительным методом.

¹H (CD₃OD, 400 MГц): 2,75 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,29 (2H, т, J=6,8 Гц), 1,29 (6H, c) м.д. ¹³C (CD₃OD, 100 MГц): 166,15, 162,23, 130,46, 126,93, 47,10, 38,22, 26,62, 21,52 м.д. DEPT (CD₃OD, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 26,62; CH₂ атомы углерода: 47,10, 21,52 м.д. ЖХМС: 181,4 (M+1); 163,6 ((M+1)-18), ВЭЖХ: 7,538 мин.

Пример 2

Синтез 3-метил-1,4,5,6-тетрагидроциклопентапиразол-3-карбоновой кислоты (6)

Синтез (3-метил-2-оксоциклопентил)оксоуксусной кислотыэтилового эфира (1)

2-Метилциклопентанон (1,0058 г, 10,2 ммоль) и диэтилоксалат (1,38 мл, 10,2 ммоль) смешивают и затем добавляют к раствору NaOEt (~3M, 3,4 мл), при перемешивании в атмосфере N₂, при охлаждении на бане со льдом. После перемешивания в течение 15 минут реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь гасят при 0°C 1 н. HCl и экстрагируют 2×CH₂Cl₂. Объединенные органические слои промывают H₂O, сушат Na₂SO₄ , фильтруют и концентрируют, получая неочищенное соединение 4. Неочищенное вещество очищают, используя градиент от 98:2 до 96:4 гексаны:EtOAc, получая 0,5635 г (27,7%) соединения 4.

¹H (CDCl₃, 400 MГц): 4,29 (2H, кв, J=7,1 Гц), 2,96 (1H, ддд, J=17,6, 8,1, 1,5 Гц), 2,69 (1H, ддд, J=17,6, 9,5, 8,1 Гц), 2,57-2,47 (1H, м), 2,24 (1H, дтд, J=12,5, 8,3, 2,4 Гц), 1,49 (1H, дтд, J=12,5, 10,3, 8,4 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,13 (3H, д, J=7,0 Гц) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 164,09, 153,19, 117,67, 62,92, 44,76, 30,60, 30,36, 26,55, 14,63, 14,37 м.д.

Синтез 6-метил-1,4,5,6-тетрагидроциклопентапиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира (5)

Гидрат гидразина (0,101 мл, 2,05 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 4 (0,4055 г, 2,05 ммоль) в EtOH (2,0 мл, 1M) в атмосфере N₂. Реакционную смесь затем нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции по данным ТСХ. Реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (колонка Combiflash, 96:4 гексаны:2 н. NH₃ в EtOH). Чистые фракции объединяют и концентрируют, получая 0,2003 г (50,4%) соединения 5.

¹ H (CDCl₃, 400 MГц): 9,55 (1H, шир.c), 4,35 (2H, кв, J=7,1 Гц), 3,26-3,16 (1H, м), 2,89-2,63 (3H, м), 2,09-1,98 (1H, м), 1,37 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,30 (3H, д, J=6,9 Гц) м.д. Частичный ¹³C (CDCl ₃, 100 MГц): 128,67, 61,32, 39,73, 32,64, 22,94, 19,62, 14,52 м.д. ВЭЖХ: 8,901 мин.

Синтез 6-метил-1,4,5,6-тетрагидроциклопентапиразол-3-карбоновой кислоты (6)

Свежеполученный водный раствор NaOH (10M в H₂O, 5,02 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 5 (0,1949 г, 1,00 ммоль) в MeOH (12,5 мл, 0,4M) в атмосфере N₂. Затем реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции по данным ТСХ (0,5 ч). Реакционную смесь концентрируют и затем растворяют в 2 мл H₂О. По каплям добавляют 10% водный раствор HCl до получения pH=2. Белое твердое вещество, осаждающееся из реакционной смеси, отфильтровывают и промывают холодной H₂О. Твердое вещество сушат в вакууме в течение ночи, получая 0,1223 г (73,3%) соединения 6.

¹H (CD₃OD, 400 MГц): 3,18-3,07 (1H, м), 2,84-2,62 (3H, м), 2,08-1,96 (1H, м), 1,25 (3H, д, J=6,8 Гц) м.д. ¹³C (CD₃OD, 100 MГц): 164,49, 163,43, 131,67, 129,41, 40,87, 33,40, 23,61, 19,73 м.д. DEPT (CD₃OD, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 19,73; CH₂ атомы углерода: 40,87, 23,61; CH атомы углерода: 33,40 м.д. ВЭЖХ: 7,006 мин.

Пример 3

Синтез 4-метил-1,4,5,6-тетрагидроциклопентапиразол-3-карбоновой кислоты (11) и 5-метил-1,4,5,6-тетрагидроциклопентапиразол-3-карбоновой кислоты (12)

Синтез (2-метил-5-оксоциклопентил)оксоуксусной кислоты этилового эфира (7) и (4-метил-2-оксоциклопентил)оксоуксусной кислоты этилового эфира (8)

Гидрид натрия (0,122 г, 5,09 ммоль) медленно добавляют к EtOH (1,54 мл, 3,3 M), при перемешивании в атмосфере N₂, при охлаждении на бане со льдом и NaCl. 3-Метилциклопентанон (0,500 г, 5,09 ммоль) и диэтилоксалат (0,69мл, 5,09 ммоль) смешивают и затем добавляют к охлажденному раствору NaOEt. После перемешивания в течение 15 минут реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 6 часов, после чего завершение реакции подтверждают с помощью ТСХ. Реакционную смесь гасят при 0°C 1 н. HCl и экстрагируют 2×CH₂Cl₂. Объединенные органические слои промывают H₂О, сушат Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют, получая 0,5591 г (55,4%) неочищенных соединений 7 и 8 в виде смеси приблизительно 1:1,1. Хотя условия для разделения изомеров не подобраны, смесь является достаточно чистой по данным ЯМР, чтобы использоваться на следующей стадии без дополнительной очистки. Примечание: вместо NaOEt, полученного от Aldrich, можно использовать NaOEt, синтезированный in situ.

¹H (CDCl₃, 400 MГц): 4,33 и 4,31 (2H, кв, J=7,3 Гц, 3,54-3,45, 3,20-3,08, 2,64-2,30, 2,15-2,04, 1,74-1,66, 1,35 и 1,34 (3H, т, J=7,3 Гц, 1,16 и 1,10 (3H, д, J=7,3 и 6,4 Гц) м.д. ¹³C (CDCl₃ , 100 MГц): 214,05, 162,98, 152,36, 117,34, 62,23, 46,44, 35,92 и 35,76, 29,45 и 28,65, 21,00 и 20,91, 14,25 и 14,17 м.д.

Синтез 4-метил-1,4,5,6-тетрагидроциклопентапиразол-3-карбоновой кислоты (9) и 5-метил-1,4,5,6-тетрагидроциклопентапиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира (10)

Гидрат гидразина (0,127 мл, 2,62 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединений 7 и 8 (0,5064 г, 2,62 ммоль) в EtOH (2,6 мл, 1M) в атмосфере N₂. Затем реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения по данным ТСХ (2,3 ч). Реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (колонка Combiflash, 70:30:2 гексаны:CH ₂Cl₂:2 н. NH₃ в EtOH). Чистые фракции объединяют и концентрируют, получая 0,3132 г (63,1%) соединений 9 и 10. Условия разделения изомеров не найдены.

¹H (CDCl₃, 400 MГц): 11,26 и 11,18 (1H, шир.c), 4,35 и 4,34 (2H, кв, J=7,3 Гц), 3,28-3,18 (0,48H, м), 3,02-2,90 (1,5H, м), 2,86-2,76 (0,52H, м), 2,74-2,61 (1H, м), 2,09-1,88 (1H, м), 2,15-1,80 (0,52H, м), 1,36 и 1,35 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,28 и 1,19 (3H, д, J=6,3 Гц для 1,28 и 4,4 Гц для 1,19) м.д. Частичный ¹³C (CDCl ₃, 100 MГц): 133,67, 128,61, 61,12, 40,25 и 39,35, 33,24 и 32,46, 32,30 и 23,91, 21,69 и 20,55, 14,48 и 14,46 м.д. DEPT (CDCl₃ , 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 21,69 и 20,55, 14,48 и 14,46; CH₂ атомы углерода: 61,12, 39,35, 33,24 и 32,46, 23,91; CH атомы углерода: 40,25, 32,30 м.д. ВЭЖХ: 8,974 мин.

Синтез 4-метил-1,4,5,6-тетрагидроциклопентапиразол-3-карбоновой кислоты (11) и 5-метил-1,4,5,6-тетрагидроциклопентапиразол-3-карбоновой кислоты (12)

Свежеполученный водный раствор NaOH (10M в H₂O, 8,07 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединений 9 и 10 (0,3132 г, 1,61 ммоль) в MeOH (4,0 мл, 0,4 M) в атмосфере N₂ . Затем реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции по данным ТСХ. Реакционную смесь концентрируют и затем растворяют в 3 мл H₂О. По каплям добавляют 10% водный раствор HCl до получения pH=2. Белое твердое вещество, осажденное из реакционной смеси, отфильтровывают и промывают холодной H₂О. Твердое вещество сушат в вакууме в течение ночи, получая 0,1781 г (66,4%) смеси соединений 11 и 12.

¹H (CD₃OD, 400 MГц): 3,34-3,16, 3,02-2,84, 2,80-2,58, 2,40-2,26, 2,10-1,98, 1,28 и 1,20 (3H, д, J=7,0 и 6,3 Гц) м.д. ¹³C (CD ₃OD, 100 MГц): 162,36 и 162,19, 158,43 и 158,43, 133,52, 128,16, 40,37 и 39,18, 32,39 и 32,06, 32,03 и 22,91, 20,61 и 19,68 м.д. DEPT (CD₃OD, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 20,61 и 19,68; CH₂ атомы углерода: 39,18, 32,39 и 32,06, 22,91; CH атомы углерода: 40,37, 32,03 м.д. ЖХМС: 167,4 (M+1); 149,4 ((M+1)-18), ВЭЖХ: 6,984 мин.

Пример 4

Синтез 1,4,5,6,7,8-гексагидроциклогептапиразол-3-карбоновой кислоты (15)

Синтез оксо-(2-оксоциклогептил)уксусной кислоты этилового эфира (13)

Циклогептанон (1,9998 г, 17,8 ммоль) и диэтилоксалат (2,42 мл, 17,8 ммоль) смешивают и затем добавляют к раствору NaOEt (~3M, 5,94 мл), перемешивая в атмосфере N₂, при охлаждении на бане со льдом. После перемешивания в течение 15 минут реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь гасят при 0°C 1 н. HCl и экстрагируют 2×CH₂Cl₂. Объединенные органические слои промывают H₂O, сушат Na₂SO₄ , фильтруют и концентрируют, получая неочищенное соединение 13. Неочищенное вещество очищают смесью 1:1 гексаны:CH₂ Cl₂, получая 1,9775 г (52,3%) соединения 13. Примечание: полученный продукт не является полностью очищенным, однако его используют на следующей стадии.

¹H (CDCl₃, 400 MГц): 4,31 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,66-2,58 (2H, м), 2,48-2,43 (2H, м), 1,77-1,59 (6H, м), 1,34 (3H, т, J=7,3H) м.д.

Синтез 1,4,5,6,7,8-гексагидроциклогептапиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира (14)

Гидрат гидразина (0,142 мл, 2,94 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 13 (0,6229 г, 2,94 ммоль) в EtOH (2,9 мл, 1M) в атмосфере N₂. Реакционную смесь затем нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции по данным ТСХ (4,5 ч). Реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (колонка Combiflash, 70:30:2 гексаны:CH₂Cl₂:2 н. NH₃ в EtOH). Чистые фракции объединяют и концентрируют, получая 0,4428 г (72,3%) соединения 14.

¹H (CDCl₃ , 400 MГц): 8,56 (1H, шир.с), 4,30 (2H, кв, J=7,1 Гц), 2,92-2,86 (2H, м), 2,73-2,78 (2H, м), 1,84-1,76 (2H, м), 1,65-1,57 (4H, м), 1,30 (3H, т, J=7,1 Гц) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 162,11, 150,70, 134,97, 124,58, 60,85, 32,33, 28,63, 28,32, 27,39, 24,42, 14,47 м.д. DEPT (CD₃OD, 100 MГц): CH ₃ атомы углерода: 14,47; CH₂ атомы углерода: 60,85, 32,33, 28,63, 28,32, 27,39, 24,42; м.д. ВЭЖХ: 9,19 мин.

Синтез 1,4,5,6,7,8-гексагидроциклогептапиразол-3-карбоновой кислоты (15)

Свежеполученный водный раствор NaOH (10M в H₂O, 9,66 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 14 (0,4029 г, 1,93 ммоль) в MeOH (4,8 мл, 0,4M) в атмосфере N₂. Реакционную смесь затем нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции по данным ТСХ (0,5 ч). Реакционную смесь концентрируют и затем растворяют в 3,8 мл H₂O. По каплям добавляют 10% водный раствор HCl до получения pH=2. Белое твердое вещество, осажденное из реакционной смеси, отфильтровывают и промывают холодной H₂O. Твердое вещество сушат в вакууме в течение ночи, получая соединение 15. Примечание: нежелательная примесь, которая не удаляется из раствора при добавлении HCl, имеет время удерживания 8,708 мин по данным ВЭЖХ.

¹ H (CD₃OD, 400 MГц): 2,98-2,90 (2H, м), 2,80-2,72 (2H, м), 1,92-1,82 (2H, м), 1,70-1,58 (4H, м) м.д. ¹³C (CD₃OD, 100 MГц): 164,81, 151,31, 136,87, 125,13, 33,36, 29,73, 28,78, 28,49, 25,17 м.д. DEPT (CD₃OD, 100 MГц): CH₂ атомы углерода: 33,36, 29,73, 28,78, 28,49, 25,17 м.д. ВЭЖХ: 7,545 мин.

Пример 5

Синтез 5-(4-метилпентил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (18)

Синтез 8-метил-2,4-диоксононановой кислоты этилового эфира (16)

6-метил-2-гептанон (0,9981 г, 7,80 ммоль) и диэтилоксалат (1,06 мл, 7,80 ммоль) смешивают и затем добавляют к раствору NaOEt (~3M, 2,6 мл), при перемешивании в атмосфере N₂, при охлаждении на бане со льдом. После перемешивания в течение 15 минут реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь гасят при 0°C 1 н. HCl и экстрагируют 2×CH₂Cl₂. Объединенные органические слои промывают H₂O, сушат Na₂SO₄ , фильтруют и концентрируют, получая неочищенное соединение 16. Неочищенное вещество очищают смесью 1:1 гексаны:CH₂ Cl₂, получая 0,8342 г (46,9%) соединения 16.

¹H (CD₃OD, 400 MГц): 6,36 (1H, c), 4,30 (2H, кв, J=7,1 Гц), 2,50 (2H, т, J=7,3 Гц), 1,68-1,59 (2H, м), 1,61-1,50 (1H, м), 1,33 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,25-1,17 (2H, м), 0,89 (6H, д, J=7,0 Гц) м.д. ¹³ C (CD₃OD, 100 MГц): 204,41, 166,93, 163,28, 102,66, 63,29, 41,89, 39,41, 28,92, 23,65, 22,89, 14,33 м.д.

Синтез 5-(4-метилпентил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира (17)

Гидрат гидразина (0,943 мл, 1,91 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 16 (0,4354 г, 1,91 ммоль) в EtOH (1,9 мл, 1M) в атмосфере N₂. Реакционную смесь затем нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции по данным ТСХ. Реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (колонка Combiflash, 96:4 гексаны:2 н. NH₃ в EtOH). Чистые фракции объединяют и концентрируют, получая 0,3132 г (63,1%) соединения 17.

¹H (CDCl₃, 400 MГц): 9,60 (1H, шир.c), 6,58 (1H, c), 4,34 (2H, кв, J=7,2 Гц), 2,66 (2H, т, J=7,7 Гц), 1,67-1,57 (2H, м), 1,58 (1H, м), 1,36 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,24-1,15 (2H, м), 0,85 (6H, д, J=6,5 Гц) м.д. Частичный ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 162,22, 106,59, 61,17, 38,58, 27,99, 27,20, 26,57, 22,72, 14,48 м.д. DEPT (CDCl₃, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 22,72, 14,48; CH₂ атомы углерода: 61,17, 38,58, 27,20, 26,57; CH атомы углерода: 106,59, 27,99 м.д. ВЭЖХ: 10,072 мин.

Синтез 5-(4-метилпентил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (18)

Свежеполученный водный раствор NaOH (10M в H₂O, 4,97 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 17 (0,2229 г, 0,994 ммоль) в MeOH (12,4 мл, 0,4M) в атмосфере N₂. Реакционную смесь затем нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ (20 мин). Реакционную смесь концентрируют и затем растворяют в 2,0 мл H ₂О. По каплям добавляют 10% водный раствор HCl до получения pH=2. Белое твердое вещество, осажденное из реакционной смеси, отфильтровывают и промывают холодной H₂О. Твердое вещество сушат в вакууме в течение ночи, получая 0,1565 г (80,2%) соединения 18.

¹H (CD₃OD, 400 MГц): 6,56 (1H, c), 2,68 (2H, т, J=7,6 Гц), 1,67 (2H, кв, J=7,8 Гц), 1,63-1,51 (1H, м), 1,23 (2H, дт, J=8,8, 7,1 Гц), 0,89 (6H, д, J=6,4 Гц) м.д. ¹³C (CD₃OD, 100 MГц): 163,79, 149,69, 142,80, 107,65, 39,46, 28,92, 28,11, 26,90, 22,91 м.д. DEPT (CD₃OD, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 22,91; CH₂ атомы углерода: 39,46, 28,11, 26,90; CH атомы углерода: 107,65, 28,92 м.д. ВЭЖХ: 8,579 мин.

Пример 6

Синтез 5-фенетил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (21)

Синтез 2,4-диоксо-6-фенилгексановой кислоты этилового эфира (19)

Бензилацетон (1,0 г, 6,75 ммоль) и диэтилоксалат (0,92 мл, 6,75 ммоль) смешивают и затем добавляют к раствору NaOEt (~3M, 2,3 мл), перемешивая в атмосфере N₂, при охлаждении на бане со льдом. После перемешивания в течение 15 минут реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь гасят при 0°C 1 н. HCl и экстрагируют 2×CH ₂Cl₂. Объединенные органические слои промывают H₂O, сушат Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют, получая неочищенное соединение 19. Неочищенное вещество очищают смесью 1:1 гексаны:CH₂Cl₂ , получая 0,7348 г (43,9%) соединения 19.

¹H (CD₃OD, 400 MГц): 7,27-7,12 (5H, м), 4,26 (2H, кв, J=7,2 Гц), 2,89 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,81 (2H, т, J=7,3 Гц), 1,30 (3H, т, J=7,1 Гц) м.д. Частичный ¹³C (CD₃OD, 100 MГц): 163,32, 141,74, 129,43, 129,29, 127,16, 126,95, 103,06, 63,34, 43,46, 31,34, 14,24 м.д. DEPT (CD₃OD, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 14,24; CH₂ атомы углерода: 63,34, 43,46, 31,34; CH атомы углерода: 129,43, 129,29, 127,16, 103,06 м.д. ВЭЖХ: 10,279 мин.

Синтез 5-фенетил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира (20)

Гидрат гидразина (0,109 мл, 2,24 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 19 (0,5570 г, 2,24 ммоль) в EtOH (2,2 мл, 1M) в атмосфере N₂. Реакционную смесь затем нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ. Реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (колонка Combiflash, 70:30:2 гексаны:CH₂Cl₂:2 н. NH₃ в EtOH). Чистые фракции объединяют и концентрируют, получая 0,2983 г (54,4%) соединения 20.

¹H (CDCl₃,400 MГц): 11,7 (1H, шир.c), 7,30-7,11 (5H, м), 6,60 (1H, c), 4,32 (2H, кв, J=7,1 Гц), 3,07-2,92 (4H, м), 1,31 (3H, т, J=7,1 Гц) м.д. Частичный ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 162,13, 147,42, 140,97, 128,72, 128,59, 126,48, 106,79, 61,16, 35,63, 28,18, 14,47 м.д. DEPT (CDCl₃, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 14,47; CH₂ атомы углерода: 61,16, 35,63, 28,18; CH атомы углерода: 128,72, 128,59, 126,48, 106,79 м.д. ВЭЖХ: 9,299 мин.

Синтез 5-фенетил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (21)

Свежеполученный водный раствор NaOH (10M в H₂O, 5,06 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 17 (0,2477 г, 1,01 ммоль) в MeOH (2,5 мл, 0,4M) в атмосфере N₂. Реакционную смесь затем нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ (30 мин). Реакционную смесь концентрируют и затем растворяют в 2,0 мл H ₂O. По каплям добавляют 10% водный раствор HCl до получения pH=2. Белое твердое вещество, осажденное из реакционной смеси, отфильтровывают и промывают холодной H₂О. Твердое вещество сушат в вакууме в течение ночи, получая соединение 21. Примечание: нежелательная примесь, которая не удаляется из раствора при добавлении HCl, имеет время удерживания 8,919 мин по данным ВЭЖХ.

¹H (CD₃OD, 400 MГц): 7,28-7,20 (2H, м), 7,20-6,92 (3H, м), 6,66 (1H, c), 3,02-2,92 (4H, м) м.д. ¹³C (CD₃OD, 100 MГц): 164,79, 148,33, 142,96, 142,11, 129,45, 129,43, 127,21, 107,51, 36,56, 28,97 м.д. DEPT(CD₃OD, 100 MГц): CH ₂ атомы углерода: 36,50, 28,91; CH атомы углерода: 129,45, 129,43, 127,24, 107,60 м.д. ВЭЖХ: 8,050 мин.

Пример 7

Синтез 5-[2-(4-метоксифенил)этил]-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (24)

Синтез 6-(4-метоксифенил)-2,4-диоксогексановой кислоты этилового эфира (22)

4-(4-метоксифенил)-2-бутанон (14,9908 г, 84,2 ммоль) и диэтилоксалат (12,3434 г, 84,2 ммоль) смешивают и затем добавляют к раствору NaOEt (~3 M, 28,1 мл), при перемешивании в атмосфере N₂, при охлаждении на бане со льдом. После перемешивания в течение 15 минут реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают. Через 10 мин реакционная смесь полностью отверждается. Добавляют еще 100 мл EtOH, после чего реакционную смесь встряхивают на механическом шейкере в течение ночи. Реакционную смесь гасят при 0°C 1 н. HCl и экстрагируют 2×CH₂Cl₂. Объединенные органические слои промывают H₂O, сушат Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют, получая неочищенное соединение 22. Неочищенное вещество очищают смесью 1:1 гексаны:CH₂Cl₂, получая соединение 22.

¹H (CDCl₃, 400 MГц): 14,39 (1H, шир.c), 7,10 (2H, д, J=7,1 Гц), 6,82 (2H, д, J=6,3 Гц), 6,34 (1H, c), 4,33 (2H, кв, J=7,1 Гц), 3,77 (3H, c), 2,91 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,78 (2H, т, J=7,3 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,1 Гц) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 202,53, 166,46, 162,29, 158,36, 132,36, 129,44, 114,20, 102,11, 62,75, 55,47, 43,02, 29,94, 14,27 м.д. DEPT (CDCl ₃, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 55,47, 14,27; CH₂ атомы углерода: 62,75, 43,02, 29,94; CH атомы углерода: 129,44, 114,20, 102,11 м.д. ВЭЖХ: 10,12 мин. (Исходное вещество: ВЭЖХ: 9,10 мин.)

Синтез 5-[2-(4-метоксифенил)этил]-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира (23)

Гидрат гидразина (0,513 мл, 10,6 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 22 (2,9241 г, 10,5 ммоль) в EtOH (10,6 мл, 1M) в атмосфере N₂. Реакционную смесь затем нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ (45 мин). Реакционную смесь концентрируют и кристаллизуют из EtOH, получая соединение 23.

¹H (CDCl₃, 400 MГц): 11,67 (1H, шир.c), 7,06 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,78 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,57 (1H, c), 4,30 (2H, кв, J=7,0 Гц), 3,76 (3H, c), 2,98 (2H, т, J=7,7 Гц), 2,88 (2H, т, J=7,7 Гц), 1,30 (3H, т, J=7,1 Гц) м.д. ¹³C (CDCl₃,100 MГц): 162,20, 158,13, 147,05, 141,79, 132,94, 129,42, 113,98, 106,61, 61,02, 55,36, 34,65, 28,23, 14,37 м.д. DEPT (CDCl ₃, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 55,36, 14,37; CH₂ атомы углерода: 61,02, 34,65, 28,23; CH атомы углерода: 129,42, 113,98, 106,61 м.д. ВЭЖХ: 9,200 мин.

Синтез 5-[2-(4-метоксифенил)этил]-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (24)

Свежеполученный водный раствор NaOH (10M в H₂O, 25,4 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 23 (1,391 г, 5,07 ммоль) в MeOH (12,7мл, 0,4M) в атмосфере N₂. Реакционную смесь затем нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ (30 мин). Реакционную смесь концентрируют и затем растворяют в 10 мл H ₂О. Реакционную смесь экстрагируют небольшим количеством EtOAc, затем водный слой подкисляют (pH=2) путем добавления по каплям 10% водного раствора HCl. Белое твердое вещество, осажденное из реакционной смеси, отфильтровывают и промывают холодной H ₂О. Твердое вещество сушат в вакууме в течение ночи, получая 0,3771 г относительно чистого соединения 24, которое затем очищают путем перекристаллизации из теплого MeOH, получая 0,1317 г чистого соединения 24. Попытки извлечь остаток соединения 24 из маточного раствора не предпринимают.

¹H (CD ₃OD, 400 MГц): 7,07 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,84 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,53 (1H, c), 3,73 (3H, c), 2,97-2,84 (4H, м) м.д. ¹³C (CD ₃OD, 100 MГц): 164,86, 159,60, 148,26, 143,15, 134,01, 130,36, 114,81, 107,50, 55,60, 35,67, 29,10 м.д.

Пример 8

Синтез 4-бензил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты метилового эфира (26)

Синтез 4-бензил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты метилового эфира (25)

Триэтилсилан (0,215 мл, 1,35 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору метил-4-бензоил-1H-пиррол-2-карбоксилата (0,1118 г, 0,488 ммоль) в трифторуксусной кислоте (ТФУ) (1,04 мл, 0,47 M) в атмосфере N₂. После перемешивания в течение ночи реакция завершается, что подтверждают с помощью ВЭЖХ. ТФУ удаляют в вакууме, неочищенный продукт помещают в EtOAc, промывают насыщенным соляным раствором, сушат Na₂SO ₄, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (колонка Combiflash, 95:5 гексаны:EtOAc), получая чистое соединение 25 (0,0604 г, 57,5%).

¹H (CDCl₃, 400 MГц): 9,44 (1H, шир.c), 7,34-7,21 (5H, м), 6,78 (1H, c), 6,75 (1H, c), 3,853 (2H, c), 3,846 (3H, c) м.д. ¹³C (CDCl ₃, 100 MГц): 162,09, 141,68, 128,85, 128,70, 126,25, 125,55, 122,67, 121,86, 115,74, 51,70, 33,41 м.д. ВЭЖХ: 9,693 мин. (Исходное вещество: 8,611 мин.)

Синтез 4-бензил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты метилового эфира (26)

Свежеполученный водный раствор NaOH (10M в H₂O, 1,40 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 25 (0,0602 г, 0,280 ммоль) в MeOH (0,70 мл, 0,4M) в атмосфере N₂. Добавляют еще 0,7 мл MeOH из-за осаждения исходного вещества и реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ. Реакционную смесь концентрируют и затем растворяют в 0,55 мл H₂О. По каплям добавляют 10% водный раствор HCl до получения pH=2. Белое твердое вещество, осаждающееся из реакционной смеси, отфильтровывают и промывают холодной H₂О. Твердое вещество сушат в вакууме в течение ночи, получая 0,0495 г (94,5%) соединения 26.

¹H (CD₃ОD, 400 MГц): 10,83 (1H, шир.c), 7,27-7,11 (5H, м), 6,71 (1H, c), 6,66 (1H, c), 3,78 (2H, c) м.д. ¹³C (CD₃OD, 100 MГц): 164,45, 143,25, 129,58, 129,31, 126,81, 126,18, 123,70, 122,96, 116,68, 34,03 м.д. DEPT (CD₃OD, 100 MГц): CH₂ атомы углерода: 34,03; CH атомы углерода: 129,58, 129,31, 126,81, 122,96, 116,68 м.д. ВЭЖХ: 8,647 мин.

Пример 9

Синтез 4-Фенетил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (28)

Синтез 4-фенетил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты метилового эфира (27)

Триэтилсилан (0,323 мл, 2,03 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору метил-4-фенилацетил-1H-пиррол-2-карбоксилата (0,1593 г, 0,655 ммоль) в трифторуксусной кислоте (ТФУ) (1,47 мл, 0,45M) в атмосфере N₂. После перемешивания в течение ночи реакция завершается, что подтверждают с помощью ВЭЖХ. ТФУ удаляют в вакууме, неочищенный продукт помещают в EtOAc, промывают насыщенным соляным раствором, сушат Na₂SO₄ , фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (колонка Combiflash, 95:5 гексаны:EtOAc), получая чистое соединение 27 (0,0755 г, 50,3%).

¹H (CDCl ₃, 400 MГц): 9,17 (1H, шир.c), 7,32-7,25 (2H, м), 7,23-7,17 (3H, м), 6,80 (1H, c), 6,69 (1H, c), 3,85 (3H, c), 2,93-2,85 (2H, м), 2,84-2,75 (2H, м) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 161,97, 142,15, 128,70, 128,55, 126,13, 125,96, 122,40, 121,26, 115,28, 51,67, 37,57, 28,92 м.д. DEPT (CDCl₃ , 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 51,67; CH₂ атомы углерода: 37,57, 28,92; CH атомы углерода: 128,70, 128,55, 126,13, 121,26, 115,28 м.д. ВЭЖХ: 10,033 мин. (Исходное вещество: 8,751 мин.)

Синтез 4-фенетил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (28)

Свежеполученный водный раствор NaOH (10M в H₂O, 1,65 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 27 (0,0755 г, 0,329 ммоль) в MeOH (0,82 мл, 0,4M) в атмосфере N₂. Добавляют еще 0,7 мл MeOH из-за осаждения исходного вещества, после чего реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ (2 ч). Реакционную смесь концентрируют и затем растворяют в 0,55 мл H₂О. По каплям добавляют 10% водный раствор HCl до получения pH=2. Белое твердое вещество, осаждающееся из реакционной смеси, отфильтровывают и промывают холодной H₂О. Твердое вещество сушат в вакууме в течение ночи, получая чистое соединение 28.

¹H (CDCl₃,400 MГц): 10,87 (1H, шир.c), 7,25-7,18 (2H, м), 7,17-7,69 (3H, м), 6,70 (1H, c), 6,67 (1H, c), 2,83 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,74 (2H, т, J=7,6 Гц) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 164,53, 143,39, 129,50, 129,21, 126,76, 126,38, 123,49, 122,85, 116,48, 38,68, 29,94 м.д. DEPT (CDCl₃, 100 MГц): CH₂ атомы углерода: 38,68, 29,94; CH атомы углерода: 129,50, 129,21, 126,76, 122,85, 116,48 м.д. ВЭЖХ: 8,579 мин.

Пример 10

Синтез 5-бензил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (32)

Синтез 5-бензоил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (29) и 4-бензоил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (30)

Этилпиррол-2-карбоксилат (1,0013 г, 7,20 ммоль) в минимальном количестве (2,5 мл) дихлорэтана добавляют к охлаждаемой на льду и перемешиваемой смеси хлорида цинка (1,96 г, 14,4 ммоль) и бензоилхлорида (1,67 мл, 14,4 ммоль) в дихлорэтане (10,9 мл, 0,66M) в атмосфере N₂. После перемешивания в течение 10 мин баню со льдом удаляют и реакционную смесь нагревают при 50°C до завершения реакции по данным ТСХ (35 мин, 9:1 гексаны:EtOAc). Реакционную смесь охлаждают и осторожно выливают в воду со льдом. Реакционную смесь экстрагируют CH₂Cl₂, используя 3 порции растворителя. Объединенные органические слои промывают H₂O, разбавленной HCl и насыщенным соляным раствором, затем сушат Na₂ SO₄, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (колонка Combiflash, 95:5 - 50:50 гексаны:EtOAc), получая соединение 29 (более высокое значение Rf) и чистое соединение 30 (более низкое значение Rf, 0,5646 г, 32,3%): 29 дополнительно очищают хроматографией на силикагеле (колонка Combiflash, 100% CH₂Cl₂), получая 0,6168 г (35,2%) соединения 29.

Результаты спектральных анализов соединения 29:

¹H (CDCl₃, 400 MГц): 10,19 (1H, шир.c), 7,90 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,59 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,49 (2H, т, J=7,3 Гц), 6,94 (1H, дд, J=3,9, 2,4 Гц), 6,83 (1H, дд, J=3,9, 2,4 Гц), 4,38 (2H, кв, J=7,0 Гц), 1,38 (3H, т, J=7,1 Гц) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 185,37, 160,56, 137,69, 133,30, 132,72, 129,27, 128,69, 127,97, 118,75, 115,72, 61,39, 14,55 м.д. DEPT (CDCl₃ , 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 14,55; CH₂ атомы углерода: 61,39; CH атомы углерода: 132,72, 129,27, 128,69, 118,75, 115,72 м.д. ВЭЖХ: 9,792 мин. (Исходное вещество: 8,36 мин.)

Результаты спектральных анализов соединения 30:

¹H (CDCl₃, 400 MГц): 10,29 (1H, шир.c), 7,84 (2H, дд, J=8,0, 1,2 Гц), 7,59-7,53 (2H, м), 7,48 (2H, т, J=7,6 Гц), 7,36 (1H, дд, J=2,4, 1,5 Гц), 4,38 (2H, т, J=7,3 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,3 Гц) м.д. ¹³ C (CDCl₃, 100 MГц): 190,93, 161,47, 139,21, 132,23, 129,22, 128,77, 128,61, 124,35, 116,91, 112,82, 61,30, 14,55 м.д. DEPT (CDCl₃ , 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 14,55; CH₂ атомы углерода: 61,30; CH атомы углерода: 132,23, 129,22, 128,77, 128,61, 116,91 м.д. ВЭЖХ: 9,048 мин.

Синтез 5-бензил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (31)

Триэтилсилан (0,323 мл, 2,03 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору 5-бензоил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (29) (0,4180 г, 1,72 ммоль) в трифторуксусной кислоте (ТФУ) (4,1 мл, 0,42M) в атмосфере N₂. После перемешивания в течение ночи анализ ВЭЖХ показывает, что реакция не завершена. Добавление дополнительного количества триэтилсилана не приводит к какому-либо изменению по данным ВЭЖХ, поэтому реакционную смесь начинают обрабатывать. ТФУ удаляют в вакууме, неочищенный продукт помещают в EtOAc, промывают насыщенным соляным раствором, сушат Na₂SO₄, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (колонка Combiflash, от 98:2 до 95:5 гексаны:EtOAc), получая чистое соединение 31 (0,2190 г, 55,6%).

¹Н (CDCl₃, 400 MГц): 9,05 (1H, шир.c), 7,35-7,28 (2H, м), 7,28-7,23 (1H, м), 7,23-7,18 (2H, м), 6,85 (1H, т, J=3,2 Гц), 6,0 (1H, т, J=3,2 Гц), 4,27 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,00 (2H, c), 1,32 (3H, т, J=7,3 Гц) м.д. Частичный ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 138,51, 136,86, 128,99, 128,88, 126,98, 122,26, 116,08, 109,41, 60,39, 34,37, 14,70 м.д. DEPT (CDCl₃, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 14,70; CH₂ атомы углерода: 60,39, 34,37; CH атомы углерода: 128,99, 128,88, 126,98, 116,08, 109,41 м.д. ВЭЖХ: 10,014 мин.

Синтез 5-бензил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (32)

Свежеполученный водный раствор NaOH (10M в H₂O, 4,78 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 31 (0,2190 г, 0,955 ммоль) в MeOH (2,4 мл, 0,4M) в атмосфере N₂. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ (40 мин). Продукт концентрируют и затем растворяют в 1,9 мл H₂O. По каплям добавляют 10% водный раствор HCl до получения pH=2. Белое твердое вещество, осажденное из реакционной смеси, отфильтровывают и промывают холодной H₂O. Твердое вещество сушат в вакууме в течение ночи, получая соединение 32 в виде бледно-розового, грязного твердого вещества (0,0845 г). Соединение 32 дополнительно очищают путем добавления CHCl₃, перемешивания и фильтрации, после чего получают чистое соединение 32 белого цвета (0,0445 г). Примечание: нежелательная примесь имеет время удерживания 9,643 мин по данным ВЭЖХ. Кроме того, при анализе соединения 32 методом ¹³C ЯМР при комнатной температуре наблюдаются дублеты для пиков, соответствующих атомам углерода пиррола, атомам углерода бензила и кислотным атомам углерода. Если ЯМР-зонд нагревают до 28°C, все двойные пики сливаются в одинарные, как описано ниже.

¹H (CD₃OD, 400 MГц): 11,04 (1H, шир.c), 7,27-7,13 (5H, м), 6,80 (1H, д, J=3,4 Гц), 5,87 (1H, д, J=3,4 Гц) 3,93 (2H, c) м.д. ¹³C (CD₃OD, 100 MГц): 164,52, 140,71, 139,04, 129,56, 129,42, 127,27, 122,77, 117,59, 109,66, 34,65 м.д. DEPT (CD₃OD, 100 MГц): CH₂ атомы углерода: 34,65; CH атомы углерода: 129,56, 129,42, 127,27, 117,59, 109,66 м.д. ВЭЖХ: 8,698 мин.

Пример 11

Синтез 5-фенетил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (36)

Синтез 5-фенилацетил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (33) и 4-фенилацетил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (34)

Этилпиррол-2-карбоксилат (2,5182 г, 18,1 ммоль) в минимальном количестве дихлорэтана добавляют к охлаждаемой на льду и перемешиваемой смеси хлорида цинка (4,9891 г, 36,6 ммоль) и фенилацетилхлорида (4,76 мл, 35,9 ммоль) в дихлорэтане (25 мл, 0,72M) в атмосфере N₂. После перемешивания в течение 10 мин баню со льдом удаляют и реакционную смесь нагревают при 50°C до завершения реакции по данным ТСХ (30 мин, 9:1 гексаны:EtOAc). Реакционную смесь охлаждают и осторожно выливают на воду со льдом. Реакционную смесь экстрагируют CH₂ Cl₂, используя 3 порции растворителя. Объединенные органические слои промывают H₂O, разбавленной HCl и насыщенным соляным раствором, затем сушат Na₂SO ₄, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (колонка Combiflash, от 90:10 до 60:40 гексаны:EtOAc), получая соединение 33 (более низкое значение Rf) и 34 ((более высокое значение Rf): обнаружено, что соединение 33 содержит окрашенную примесь, которая легко удаляется путем добавления гексанов и удаления окрашенного раствора. После обработки гексанами соединение 33 (0,7239 г, 15,5%) является достаточно чистым для использования на следующей стадии.

Результаты спектральных анализов соединения 33:

¹ H (CDCl₃, 400 MГц): 9,87 (1H, шир.c), 7,35-7,23 (5H, м), 6,92-6,87 (2H, м), 4,34 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,09 (2H, c), 1,36 (3H, т, J=7,1 Гц) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 188,72, 160,49, 134,40, 133,63, 129,57, 128,96, 127,82, 127,32, 116,60, 115,73, 61,39, 45,59, 14,54 м.д. DEPT (CDCl ₃, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 14,54; CH ₂ атомы углерода: 61,39, 45,59; CH атомы углерода: 129,57, 128,96, 127,32, 116,60, 115,73 м.д. ВЭЖХ: 9,714 мин. (Исходное вещество: 8,36 мин.)

Результаты спектральных анализов соединения 34:

¹H (CDCl ₃, 400 MГц): 10,16 (1H, шир.c), 7,74 (1H, c), 7,72 (1H, c), 7,44-7,23 (5H, м), 4,33 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,18 (2H, c), 1,34 (3H, т, J=7,1 Гц) м.д. Частичный ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 193,45, 160,64, 61,43, 47,97, 14,49 м.д. ВЭЖХ: 10,7 мин.

Синтез 5-фенетил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (35)

Триэтилсилан (0,46 мл, 2,88 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору 5-фенилацетил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (33) (0,240 г, 0,929 ммоль) в трифторуксусной кислоте (ТФУ) (2,2 мл, 0,42M) в атмосфере N₂. По данным ВЭЖХ реакция завершается через 3,5 ч. ТФУ удаляют в вакууме, неочищенный продукт помещают в EtOAc, промывают насыщенным соляным раствором, сушат Na₂SO₄, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (колонка Combiflash, 60:40 гексаны:CH ₂Cl₂, получая соединение 35, которое по данным ТСХ является чистым, а по данным ВЭЖХ имеет примеси. Чистое соединение 35 получают после препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой в следующих условиях: от 0 до 10 мин: 35:65 H₂O:CH₃ CN; 10-11 мин: от 35:65 до 0:100 H₂О:CH₃ CN; 20 мл/мин; =254 нМ; 50,8 мг/мл, 0,8 мл/ввод пробы.

¹H (CDCl₃, 400 MГц): 9,46 (1H, шир.c), 7,33-7,16 (5H, м), 6,85 (1H, т, J=2,9 Гц), 5,99 (1H, т, J=2,9 Гц), 4,29 (2H, кв, J=7,1 Гц), 2,97 (4H, c), 1,33 (3H, т, J=7,1 Гц) м.д. ¹³C (CDCl₃ , 100 MГц): 161,76, 141,16, 138,18, 128,69, 128,52, 126,46, 121,52, 116,06, 108,46, 60,36, 35,89, 29,83, 14,67 м.д. DEPT (CDCl ₃,100 MГц): CH₃ атомы углерода: 14,67; CH ₂ атомы углерода: 60,36, 35,89, 29,83; CH атомы углерода: 128,69, 128,52, 126,46, 116,06, 108,46 м.д. ВЭЖХ: 10,392 мин.

Синтез 5-фенетил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (36)

Свежеполученный водный раствор NaOH (10M в H₂O, 1,67 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 35 (0,0814 г, 0,333 ммоль) в MeOH (0,83 мл, 0,4M) в атмосфере N₂. Чтобы растворить соединение 35, добавляют 0,4 мл iPrOH. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ. Продукт концентрируют и растворяют в 1,9 мл H₂O. По каплям добавляют 10% водный раствор HCl до получения pH=2. Белое твердое вещество, осажденное из реакционной смеси, отфильтровывают и промывают холодной H₂O. Твердое вещество сушат в вакууме в течение ночи и получают соединение 36 в виде бледно-розового твердого вещества. (Примечание: нежелательная примесь имеет время удерживания 12,055 мин по данным ВЭЖХ. Кроме того, при анализе соединения 36 методом ¹³C ЯМР при комнатной температуре наблюдаются дублеты для пиков, соответствующих атомам углерода пиррола, атомам углерода бензила и кислотным атомам углерода. Если ЯМР-зонд нагревают до 28°C, все двойные пики сливаются в одинарные, как описано ниже.)

¹H (CD₃OD, 400 MГц): 10,97 (1H, шир.c), 7,25-7,20 (2H, м), 7,18-7,11 (3H, м), 6,76 (1H, д, J=3,4 Гц), 5,90 (1H, д, J=3,4 Гц), 2,94-2,84 (4H, м) м.д. ¹³C (CD₃OD, 100 MГц): 164,51, 142,68, 139,79, 129,40, 129,30, 126,98, 122,36, 117,47, 108,90, 37,00, 30,67 м.д. DEPT (CDCl₃, 100 MГц): CH₂ атомы углерода: 37,00, 30,67; CH атомы углерода: 129,40, 129,30, 126,98, 117,47, 108,90 м.д., ВЭЖХ: 11,239 мин.

Пример 12

Синтез 4-[2-(4-хлорфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (39)

Синтез 4-[2-(4-хлорфенил)ацетил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (37)

Этилпиррол-2-карбоксилат (1,0195 г, 7,33 ммоль) в минимальном количестве дихлорэтана добавляют к охлаждаемой на льду перемешиваемой смеси хлорида алюминия (1,934 г, 14,5 ммоль) и 4-хлорбензолацетилхлорида (2,7841 г, 14,73 ммоль) в дихлорэтане (10,9 мл, 0,67M) в атмосфере N₂. После перемешивания в течение 10 мин баню со льдом удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 минут, после чего наблюдается небольшое изменение в ТСХ (9:1 гексаны:EtOAc). После нагревания при 60°C в течение еще одного часа с помощью ТСХ обнаруживают, что осталось лишь небольшое количество исходного вещества. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют смолу PS-Trisamine^TМ (6,3954 г, 24,30 ммоль) и дихлорэтан (10 мл) и перемешивают 3 часа. Затем реакционную смесь фильтруют через воронку с пористым стеклянным фильтром непосредственно на воду со льдом. Смолу промывают CH₂ Cl₂, затем органические слои удаляют, сушат Na ₂SO₄, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (колонка Combiflash, от 95:5 до 50:50 гексаны:EtOAc), получая 1,0345 г (48,4%) соединения 37 в виде бледно-оранжевого твердого вещества. Примечание: перед нанесением на колонку с оксидом кремния для солюбилизации неочищенного продукта нужно добавить небольшое количество CH₂Cl₂.

¹H (CDCl₃, 400 MГц): 10,07 (1H, шир.c), 7,55-7,52 (1H, м), 7,33-7,30 (1H, м), 7,27 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,3 Гц), 4,35 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,04 (2H, c), 1,37 (3H, т, J=7,1 Гц) м.д. ¹³ C (CDCl₃,100 MГц): 192,55, 160,97, 133,10, 132,75, 130,76, 128,69, 126,80, 126,25, 124,30, 114,95, 61,06, 45,79, 14,31 м.д. DEPT (CDCl ₃, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 14,31; CH ₂ атомы углерода: 61,06, 45,79; CH атомы углерода: 130,76, 128,69, 126,80, 114,96 м.д. ВЭЖХ: 10,049 мин.

Синтез 4-[2-(4-хлорфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (38)

Триэтилсилан (1,13 мл, 7,08 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору 4-[2-(4-хлорфенил)ацетил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (37) (0,6662 г, 2,28 ммоль) в трифторуксусной кислоте (ТФУ) (5,54 мл, 0,42M) в атмосфере N₂. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов ТФУ удаляют в вакууме, неочищенный продукт помещают в EtOAc, промывают насыщенным соляным раствором, сушат Na₂SO₄ , фильтруют, концентрируют и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой в следующих условиях: от 0 до 12 мин: 35:65 H₂ O:CH₃CN; 12-13 мин: от 35:65 до 0:100 H₂ О:CH₃CN; 20 мл/мин; =254 нM; 137 мг/мл, 1,0 мл/ввод пробы. Получают 0,2704 г (42,6%) соединения 38 в виде рыхлого белого твердого вещества. (Примечание: нежелательная примесь имеет время удерживания 12,055 мин по данным ВЭЖХ.)

¹H (CDCl ₃, 400 MГц): 8,99 (1H, шир.c), 7,23 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,09 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,76 (1H, c), 6,64 (1H, c), 4,30 (2H, кв, J=7,0 Гц), 2,84 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,75 (2H, т, J=7,6 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,1 Гц) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 161,14, 140,25, 131,52, 129,80, 128,32, 125,17, 122,62, 120,66, 114,73, 60,25, 36,62, 28,53, 14,43 м.д. DEPT (CDCl ₃, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 14,43; CH ₂ атомы углерода: 60,25, 36,62, 28,53; CH атомы углерода: 129,80, 128,32, 120,66, 114,73 м.д. ВЭЖХ: 11,049 мин.

Синтез 4-[2-(4-хлорфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (39)

Свежеполученный водный раствор NaOH (10M в H₂O, 4,84 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 38 (0,2689 г, 0,968 ммоль) в MeOH (2,42 мл, 0,4M) в атмосфере N₂. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ (30 мин). Продукт концентрируют и затем растворяют в 5 мл H₂O. Продукт экстрагируют EtOAc, затем водный слой подкисляют (pH=2), добавляя по каплям 10% водный раствор HCl. Белое твердое вещество, осаждающееся из реакционной смеси, отфильтровывают и промывают холодной H ₂O. Твердое вещество сушат в вакууме в течение ночи, получая соединение 39 в виде бледно-розового твердого вещества (Примечание: нежелательная примесь имеет время удерживания 10,956 мин по данным ВЭЖХ.)

¹H (CD₃OD, 400 MГц): 10,89 (1H, шир.c), 7,22 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,13 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,69 (1H, c), 6,66 (1H, c), 2,82 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,73 (2H, т, J=7,1 Гц) м.д. ¹³C(CD₃OD, 100 MГц): 164,48, 142,15, 132,49, 131,15, 129,21, 125,97, 123,60, 122,88, 116,44, 37,92, 29,70 м.д. DEPT (CDCl₃, 100 MГц): CH₂ атомы углерода: 37,92, 29,70; CH атомы углерода: 131,15, 129,21, 122,88, 116,44 м.д. ВЭЖХ: 9,996 мин.

Пример 13

Синтез 5-феноксиметил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота (42)

Синтез 2,4-диоксо-5-феноксипентановой кислоты этилового эфира (40)

Феноксиацетон (5,0240 г, 33,46 ммоль) и диэтилоксалат (4,52 мл, 33,29 ммоль) смешивают и затем добавляют к раствору NaOEt (~3M, 11,1 мл), при перемешивании в атмосфере N₂, при охлаждении на бане со льдом N₂. После перемешивания в течение 15 минут реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь гасят при 0°C 1 н. HCl и экстрагируют 2×CH₂Cl₂. Объединенные органические слои промывают H₂O, сушат Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют, получая неочищенное соединение 40. Неочищенное вещество очищают смесью 1:1 гексаны:CH₂Cl₂, получая 1,3490 г (15,4%) соединения 40.

¹H (CDCl₃ , 400 MГц): 7,31 (2H, т, J=7,5 Гц), 7,01 (1H, т, J=7,3 Гц), 6,91 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,76 (1H, c), 4,67 (2H, c), 4,35 (2H, кв, J=7,1 Гц), 1,38 (3H, т, J=7,1 Гц) м.д. ¹³C (CDCl₃ , 100 MГц): 199,61, 166,38, 161,55, 157,37, 129,63, 121,89, 114,48, 98,97, 70,13, 62,60, 13,90 м.д. DEPT (CDCl₃, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 13,90; CH₂ атомы углерода: 70,13, 62,60; CH атомы углерода: 129,63, 121,89, 114,48, 98,97 м.д., ВЭЖХ: 10,180 мин. (Исходное вещество: 9,053 мин.)

Синтез 5-феноксиметил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира (41)

Гидрат гидразина (0,197 мл, 4,06 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 40 (1,0163 г, 4,06 ммоль) в EtOH (4,1 мл, 1M) в атмосфере N₂. Реакционную смесь затем нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ. Реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (колонка Combiflash, 92:4:4 гексаны:CH₂Cl₂:2 н. NH₃ в EtOH). Чистые фракции объединяют и концентрируют, получая 0,5474 г (54,7%) соединения 41.

¹H (CDCl₃ , 400 MГц): 12,12 (1H, шир.c), 7,28 (2H, т, J=7,8 Гц), 7,01-6,94 (3H, м), 6,91 (1H, c), 5,17 (2H, c), 4,36 (2H, кв, J=7,0 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,1 Гц) м.д. Частичный ¹³C (CDCl₃ , 100 MГц): 158,11, 129,48, 121,26, 114,71, 107,83, 62,61, 61,31, 14,17 м.д. ВЭЖХ: 9,505 мин.

Синтез 5-феноксиметил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (42)

Свежеполученный водный раствор NaOH (10M в H₂O, 10,49 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 41 (0,5164 г, 2,10 ммоль) в MeOH (5,2 мл, 0,4M) в атмосфере N₂. Реакционную смесь затем нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ (20 мин). Реакционную смесь концентрируют и затем растворяют в 4,2 мл H ₂О, после чего по каплям добавляют 10% водный раствор HCl до получения pH=2. Белое твердое вещество, осажденное из реакционной смеси, отфильтровывают и промывают холодной H₂O. Твердое вещество сушат в вакууме в течение ночи, получая 0,4044 г (88,4%) соединения 42 в виде белого твердого вещества. Примечание: нежелательная примесь, которая не удаляется из раствора при добавлении HCl, имеет время удерживания 9,127 мин по данным ВЭЖХ.

¹H (CDCl₃, 400 MГц): 7,26 (2H, т, J=8,0 Гц), 6,99 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,94 (1H, т, J=7,3 Гц), 6,85 (1H, c), 5,10 (2H, c) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 163,68, 159,73, 146,60, 141,13, 130,51, 122,27, 115,83, 108,88, 63,06 м.д. DEPT (CDCl₃, 100 MГц): CH₂ атомы углерода: 63,06; CH атомы углерода: 130,51, 122,27, 115,83, 108,88 м.д. ВЭЖХ: 8,272 мин.

Пример 14

Синтез 4-(3-фенилпропил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (45)

Синтез 4-(3-фенилпропионил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (43)

Этилпиррол-2-карбоксилат (1,6236 г, 11,67 ммоль) в минимальном количестве дихлорэтана добавляют к охлаждаемой на льду перемешиваемой смеси хлорида алюминия (3,1085 г, 23,30 ммоль) и гидроциннамоилхлорида (3,9058 г, 23,16 ммоль) в дихлорэтане (17,7 мл, 0,67M) в атмосфере N ₂. После перемешивания в течение 10 мин баню со льдом удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 минут, после чего наблюдают небольшое изменение по ТСХ (9:1 гексаны:EtOAc). После нагревания при 60°C в течение еще одного часа с помощью ТСХ обнаруживают, что осталось только небольшое количество исходного вещества. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют полиаминовую смолу HL (2,60 ммоль/г, 16,41 г, 42,67 ммоль) и дихлорэтан (10 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов. Затем реакционную смесь фильтруют через воронку с пористым стеклянным фильтром непосредственно на воду со льдом. Смолу промывают CH₂Cl₂ , затем органические слои удаляют, сушат Na₂SO ₄, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (колонка Combiflash, 92:8:4 Гексаны:CH₂ Cl₂:2 н. NH₃ в EtOH), получая 0,5501 г (14,1%) соединения 43 в виде бледно-оранжевого твердого вещества.

¹H (CDCl₃,400 MГц): 10,70 (1H, шир.c), 7,56 (1H, c), 7,36-7,17 (6H, м), 4,35 (2H, кв, J=7,0 Гц), 3,18-3,10 (2H, м), 3,10-3,01 (2H, м), 1,37 (3H, т, J=7,1 Гц) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 194,98, 161,18, 141,13, 128,31, 128,20, 126,64, 126,42, 125,92, 123,96, 114,72, 60,84, 41,19, 30,04, 14,16 м.д. DEPT (CDCl₃, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 14,16; CH₂ атомы углерода: 60,84, 41,19, 30,04; CH атомы углерода: 128,31, 128,20, 126,64, 125,92, 114,72 м.д. ВЭЖХ: 9,975 мин.

Синтез 4-(3-фенилпропил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (44)

Триэтилсилан (0,776 мл, 4,87 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 43 (0,5266 г, 1,57 ммоль) в трифторуксусной кислоте (ТФУ) (3,74 мл, 0,42M) в атмосфере N₂. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов ТФУ удаляют в вакууме, неочищенный продукт помещают в EtOAc, промывают насыщенным соляным раствором, сушат Na₂SO₄ , фильтруют, концентрируют и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой в следующих условиях: от 0 до 11 мин: 35:65 H₂ О:CH₃CN; 11,5-20 мин: от 35:65 до 0:100 H₂ O:CH₃CN; 20 мл/мин.; =254 нМ; 200 мг/мл, 0,7 мл/ввод пробы. 0,2455 г (48,7%) соединения 44 получают в виде рыхлого белого твердого вещества. (Примечание: Нежелательная примесь имеет время удерживания 12,062 мин по данным ВЭЖХ.)

¹H (CDCl ₃, 400 MГц): 9,27 (1H, шир.c), 7,34-7,26 (2H, м), 7,24-7,17 (3H, м), 6,81 (1H, c), 6,75 (1H, c), 4,33 (2H, кв, J=7,1 Гц), 2,67 (2H, т, J=7,8 Гц), 2,53 (2H, т, J=7,8 Гц), 1,93 (2H, кв, J=7,8 Гц), 1,37 (3H, т, J=7,1 Гц) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 161,34, 142,31, 128,40, 128,22, 125,99, 125,64, 122,47, 120,73, 114,82, 60,17, 35,33, 32,47, 26,17, 14,41 м.д. DEPT (CDCl ₃, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 14,41; CH ₂ атомы углерода: 60,17, 35,33, 32,47, 26,17; CH атомы углерода: 128,40, 128,22, 125,64, 120,73, 114,82 м.д. ВЭЖХ: 11,140 мин.

Синтез 4-(3-фенилпропил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (45)

Свежеполученный водный раствор NaOH (10M в H₂О, 3,82 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 44 (0,2455 г, 0,7644 ммоль) в MeOH (1,9 мл, 0,4M) в атмосфере N₂. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ (25 мин): Продукт концентрируют и затем растворяют в 1,5 мл H₂O. Продукт экстрагируют EtOAc, затем водный слой подкисляют (pH=2) путем добавления по каплям 10% водного раствора HCl. Добавляют EtOAc и продукт экстрагируют в органический слой. Органический слой сушат Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют, получая 56,1 мг продукта, который по данным ВЭЖХ содержит несколько минорных примесей. Продукт помещают в минимальное количество CHCl₃ при нагревании и затем добавляют небольшое количество гексанов, чтобы осадить продукт. Продукт фильтруют и сушат, получая 16,0 мг соединения 45. (Примечание: нежелательная примесь имеет время удерживания 10,843 мин по данным ВЭЖХ.)

¹H (CD₃OD, 400 MГц): 7,24 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,16 (2H, д, J=7,3 Гц), 7,13 (1H, т, J=7,3 Гц), 6,75 (1H, c), 6,71 (1H, c), 2,61 (2H, т, J=7,8 Гц), 2,46 (2H, т, J=7,8 Гц), 1,86 (2H, кв, J=7,8 Гц) м.д. ¹³C (CD₃OD, 100 MГц): 164,54, 143,73, 129,47, 129,27, 126,73, 126,66, 123,49, 122,56, 116,34, 36,41, 34,23, 27,21 м.д. DEPT (CDCl₃ , 100 MГц): CH₂ атомы углерода: 36,41, 34,23, 27,21; CH атомы углерода: 129,47, 129,27, 126,66, 122,56, 116,34 м.д. ВЭЖХ: 9,845 мин.

Пример 15

Синтез 5-(3-метилбутил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (48)

Синтез 7-метил-2,4-диоксооктановой кислоты этилового эфира (46)

5-Метил-2-гексанон (5,0084 г, 43,9 ммоль) и диэтилоксалат (5,95 мл, 43,8 ммоль) смешивают и затем добавляют к раствору NaOEt (~3M, 14,6 мл), перемешивая в атмосфере N₂, при охлаждении на бане со льдом. После перемешивания в течение 15 минут реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь гасят при 0°C 1н HCl и экстрагируют 2×CH₂Cl₂. Объединенные органические слои промывают H₂O, сушат Na₂SO₄ , фильтруют и концентрируют, получая неочищенное соединение 46. Неочищенное вещество очищают смесью 1:1 гексаны:CH₂ Cl₂, получая 6,6035 г (70,3%) соединения 46.

¹H (CDCl₃, 400 MГц): 6,28 (1H, c), 4,25 (2H, кв, J=7,0 Гц), 2,40 (2H, т, 7,6 Гц), 1,54-1,41 (3H, м), 1,27 (3H, т, J=7,3 Гц), 0,82 (6H, д, J=6,3 Гц) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 203,40, 166,27, 161,85, 101,37, 62,15, 38,74, 33,39, 27,46, 21,99, 13,77 м.д. DEPT (CDCl₃,100 MГц): CH₃ атомы углерода: 21,99, 13,77; CH₂ атомы углерода: 62,15, 38,74, 33,39; CH атомы углерода: 101,37, 27,46 м.д. ВЭЖХ: 11,038 мин.

Синтез 5-(3-метилбутил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира (47)

Гидрат гидразина (1,43 мл, 2,95 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 46 (6,3112 г, 2,95 ммоль) в EtOH (29,5 мл, 1M) в атмосфере N₂. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ (35 мин). Реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (колонка Combiflash, 96:4 гексаны:2 н. NH₃ в EtOH). Чистые фракции объединяют и концентрируют, получая 4,3911 г (70,9%) соединения 47.

¹H (CDCl₃ , 400 MГц): 13,01 (1H, шир.c), 6,52 (1H, c), 4,29 (2H, кв, J=7,1 Гц), 2,64 (2H, т, J=7,8 Гц), 1,57-1,41 (3H, м), 1,26 (3H, т, J=7,1 Гц), 5,85 (6H, д, J=5,9 Гц) м.д. ¹³C (CDCl₃ , 100 MГц): 162,37, 146,26, 143,1, 105,73, 60,53, 37,88, 27,35, 23,42, 22,11, 14,06 м.д. ВЭЖХ: 10,006 мин.

Синтез 5-(3-метилбутил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (48)

Свежеполученный водный раствор NaOH (10M в H ₂О, 80,85 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 47 (3,40 г, 16,17 ммоль) в MeOH (40,4 мл, 0,4M) в атмосфере N₂. Реакционную смесь затем нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ (6 мин): Реакционную смесь концентрируют и затем растворяют в 14 мл H₂О. По каплям добавляют 10% водный раствор HCl до получения pH=2. Белое твердое вещество, осажденное из реакционной смеси, отфильтровывают и промывают холодной H₂O. Твердое вещество сушат в вакууме в течение ночи, получая 2,8753 г (97,6%) соединения 48. (Примечание: нежелательная примесь имеет время удерживания 9,522 мин по данным ВЭЖХ.)

¹H (CDCl ₃, 400 MГц): 6,61 (1H, c), 2,70 (2H, т, J=7,8 Гц), 1,63-1,51 (3H, м), 0,94 (6H, д, J=6,3 Гц) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 164,35, 149,48, 143,00, 107,34, 39,35, 28,71, 24,69, 22,65 м.д. DEPT (CDCl₃, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 22,65; CH₂ атомы углерода: 39,35, 24,69; CH атомы углерода: 107,34, 28,71 м.д. ВЭЖХ: 9,522 мин.

Пример 16

Синтез 5-(4-Метилпент-3-енил)-1H-пиразол-3-карбоновая кислота (51)

Синтез 8-метил-2,4-диоксонон-7-еновой кислоты этилового эфира (49)

Гидрид натрия (0,465 г, 19,4 ммоль) медленно добавляют к EtOH (5,88мл, 3,3M), при перемешивании в атмосфере N₂, при охлаждении на бане со льдом и NaCl. 6-Метилгепт-5-ен-2-он (2,4412 г, 19,3 ммоль) и диэтилоксалат (2,63 мл, 19,4 ммоль) смешивают и затем добавляют к охлажденному раствору NaOEt. После перемешивания в течение 15 минут реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 6 часов, после чего регистрируют завершение реакции с помощью ТСХ. Реакционную смесь гасят при 0°C 1 н. HCl и экстрагируют 2×CH₂Cl₂. Объединенные органические слои промывают H₂O, сушат Na₂ SO₄, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (колонка Combiflash, 70:30:3 Гексаны:CH₂ Cl₂:2н NH₃ в EtOH). Чистые фракции объединяют и концентрируют, получая 1,9190 г (43,8%) соединения 49.

¹H (CDCl₃, 400 MГц): 14,44 (1H, шир.c), 6,34 (1H, c), 5,06 (1H, т, J=7,3 Гц, 4,33 (2H, кв, J=7,1 Гц), 2,49 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,31 (2H, кв, J=7,3 Гц), 1,66 (3H, c), 1,60 (3H, c), 1,35 (3H, т, J=7,1 Гц) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 202,83, 166,39, 162,08, 133,42, 121,90, 101,64, 62,40, 40,92, 25,59, 23,34, 17,61, 13,96 м.д. DEPT (CDCl₃ , 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 25,59, 17,62, 13,97; CH₂ атомы углерода: 62,40, 40,92, 23,34; CH атомы углерода: 121,90, 101,64 м.д. ВЭЖХ: 11,007 мин.

Синтез 5-(4-Метилпент-3-енил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира (50)

Гидрат гидразина (0,41 мл, 8,48 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 49 (0,1,9190 г, 8,48 ммоль) в EtOH (8,5 мл, 1M) в атмосфере N₂. Реакционную смесь затем нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ (1/2 ч). Реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (колонка Combiflash, 96:4 гексаны:2н NH₃ в EtOH).

¹ H (CDCl₃, 400 MГц): 12,73 (1H, шир.c), 6,57 (1H, c), 5,09 (1H, т, J=6,8 Гц), 4,32 (2H, кв, J=7,1 Гц), 2,70 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,29 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,63 (3H, c), 1,52 (3H, c), 1,30 (3H, т, J=7,1 Гц) м.д. Частичный ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 162,27, 106,11, 60,65, 31,49, 27,53, 25,52, 17,51, 13,10 м.д. ВЭЖХ: 9,986 мин.

Синтез 5-(4-Метилпент-3-енил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (51)

Свежеполученный водный раствор NaOH (10M в H₂O, 11,85 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 50 (0,0,5269 г, 2,37 ммоль) в MeOH (5,9 мл, 0,4M) в атмосфере N₂. Реакционную смесь затем нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ (5 мин). Реакционную смесь концентрируют, снова растворяют в H ₂О и экстрагируют EtOAc. 10% водный раствор HCl по каплям добавляют к водному слою до получения pH=2. Белое твердое вещество, осаждающееся из реакционной смеси, отфильтровывают и промывают холодной H₂О. Твердое вещество сушат в вакууме в течение ночи, получая 0,4034 г (87,6%) соединения 51.

¹H (CD₃OD, 400 MГц): 6,56 (1H, c), 5,14 (1H, т), 2,68 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,33 (2H, кв, J=7,3 Гц), 1,67 (3H, c), 1,56 (3H, c) м.д. ¹³ C (CD₃OD, 100 MГц): 164,94, 148,55, 143,23, 123,94, 107,32, 28,89, 27,04, 25,85, 17,69 м.д. DEPT (CD₃OD, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 25,85, 17,69; CH₂ атомы углерода: 28,89, 27,04; CH атомы углерода: 123,94, 107,32 м.д.: ВЭЖХ: 8,475 мин.

Пример 17

Синтез 5-[2-(2,2,6-триметилциклогексил)этил]-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (54)

Синтез 2,4-диоксо-6-(2,2,6-триметилциклогексил)гексановой кислоты этилового эфира (52)

Гидрид натрия (0,6447 г, 25,52 ммоль) медленно добавляют к EtOH (10 мл, 2,6M), при перемешивании в атмосфере N₂, при охлаждении на бане со льдом и NaCl. 4-(2,2,6-Триметилциклогексил)бутан-2-он (5,0072 г, 25,50 ммоль) и диэтилоксалат (3,7241 г, 25,48 ммоль) смешивают и затем добавляют к охлажденному раствору NaOEt. После перемешивания в течение 5 минут реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Затем реакционная смесь быстро отверждается. Добавляют еще 10 мл EtOH и реакционную смесь оставляют стоять в течение еще 3 ч. Реакционную смесь гасят при 0°C 1 н. HCl и экстрагируют 2×CH₂Cl₂. Объединенные органические слои промывают H₂O, сушат Na₂ SO₄, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (колонка Combiflash, 1:1 гексаны:CH₂ Cl₂). Чистые фракции объединяют и концентрируют, получая соединение 52.

¹H (CDCl₃ , 400 MГц): 14,51 (1H, шир.c), 6,34 (1H, c), 4,34 (2H, кв, J=7,1 Гц), 2,44 (2H, т, J=8,3 Гц), 1,96-1,84 (1H, м), 1,68-1,22 (м), 1,36 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,18-0,98 (м), 0,94 (3H, c), 0,87 (3H, c), 0,85 (3H, д, J=7,3 Гц) м.д. Частичный ¹³C (CDCl ₃, 100 MГц): 203,45, 167,17, 162,40, 101,80, 62,71, 49,28, 42,60, 30,46, 20,86, 14,27 м.д. Частичный DEPT (CDCl₃, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 14,27; CH₂ атомы углерода: 62,71; CH атомы углерода: 101,80 м.д. ВЭЖХ: 12,576 мин.

Синтез 5-[2-(2,2,6-триметилциклогексил)этил]-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира (53)

Гидрат гидразина (0,867 мл, 17,9 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 52 (5,2981 г, 17,9 ммоль) в EtOH (17,9 мл, 1M) в атмосфере N₂. Реакционную смесь затем нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ. Реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (колонка Combiflash, 97:3 гексаны:2 н. NH₃ в EtOH), получая 1,6604 г (31,8%) соединения 53.

Частичный ¹H (CDCl₃, 400 MГц): 12,45 (1H, шир.c), 6,58 (1H, c), 4,32 (2H, кв, J=7,1 Гц), 2,63 (2H, т, J=8,3 Гц), 1,31 (3H, т, J=7,1 Гц), 0,90 (3H, c), 0,83 (3H, c), 0,78 (3H, д, J=6,8 Гц) м.д. Частичный ¹³ C (CDCl₃, 100 MГц): 106,04, 60,66, 48,99, 34,03, 30,10, 24,89, 14,17 м.д. ВЭЖХ: 12,000 мин.

Синтез 5-[2-(2,2,6-триметилциклогексил)этил]-1H-пиразол-3-карбоновая кислота (54)

Свежеполученный водный раствор NaOH (10M в H₂O, 2,73 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 53 (0,1594 г, 0,5451 ммоль) в MeOH (1,36 мл, 0,4M) в атмосфере N₂. Реакционную смесь затем нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ (5 мин). Реакционную смесь концентрируют, снова растворяют в H₂ O и экстрагируют EtOAc. К водному слою по каплям добавляют 10% водный раствор HCl до получения pH=2. Белое твердое вещество, осаждающееся из реакционной смеси, отфильтровывают и промывают холодной H₂O. Твердое вещество сушат в вакууме в течение ночи, получая 0,0119 г (8,2%) соединения 54. Из EtOAc слоя получают еще 0,0590 г (40,9%) соединения 54, хотя и не совсем чистого.

¹H (CD₃OD, 400 MГц): 6,56 (1H, c), 2,64 (2H, т, J=7,8 Гц), 2,03-1,89 (1H, м), 1,69-1,53 (2H, м), 1,55-1,41 (2H, м), 1,39-1,27 (2H, м), 1,20-1,06 (3H, м), 0,97 (3H, c), 0,91 (3H, c), 0,86 (3H, д, J=6,8 Гц) м.д. ¹³C (CD₃OD, 100 MГц): 165,07, 149,02, 143,33, 107,26, 50,24, 37,04, 35,11, 31,58, 31,33, 29,00, 28,87, 28,37, 26,30, 22,13, 18,90 м.д. DEPT (CD ₃OD, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 29,00, 28,87, 18,90; CH₂ атомы углерода: 37,04, 31,33, 28,37, 26,30, 22,13; CH атомы углерода: 107,26, 50,24, 31,58 м.д. ВЭЖХ: 10,497 мин.

Пример 18

Синтез 5-(2-Фенилпропил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (58)

Синтез 4-фенилпентан-2-она (55)

1,6 M Метиллитий (22,8 мл, 36,5 ммоль) добавляют в течение 1 часа к перемешиваемому при 0°C раствору 3-фенилмасляной кислоты (1,8298 г, 11,14 ммоль) в сухом Et₂O (56 мл, 0,2M). Баню со льдом удаляют и реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение еще 2 и 2/3 часов. Добавляют еще 0,8 мл MeLi (1,12 ммоль, 0,10 эквив.) и реакционную смесь перемешивают еще 30 минут. Затем реакционную смесь выливают в интенсивно перемешиваемую воду со льдом, содержащую водный раствор HCl. Органический слой удаляют, промывают NaHCO₃ и насыщенным соляным раствором, затем сушат Na₂SO ₄, фильтруют и концентрируют, получая чистое соединение 55 (1,2324 г, 68,2%).

¹H (CDCl ₃, 400 MГц): 7,30 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,22 (2H, д, J=7,3 Гц), 7,20 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,37-3,27 (1H, м), 2,76 (1H, дд, J=16,1, 6,3 Гц), 2,66 (1H, дд, J=16,1, 7,8 Гц), 2,05 (3H, с), 1,28 (3H, д, J=7,3 Гц) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 208,01, 146,42, 128,80, 127,03, 126,57, 52,16, 35,67, 30,77, 22,28 м.д. DEPT (CDCl₃, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 30,77, 22,28; CH₂ атомы углерода: 52,16; CH атомы углерода: 128,80, 127,03, 126,57, 35,67 м.д. ВЭЖХ: 10,017 мин. (Примечание: SM имеет время удерживания 9,041 мин по данным ВЭЖХ.)

Синтез 2,4-диоксо-6-фенилгептановой кислоты этилового эфира(56)

Гидрид натрия (0,1702 г, 7,09 ммоль) медленно добавляют к EtOH (2,6 мл, 2,7M) при перемешивании в атмосфере N₂, при охлаждении на бане со льдом и NaCl,. 4-Фенилпентан-2-он (55) (1,0493 г, 6,47 ммоль) и диэтилоксалат (0,88 мл, 6,47 ммоль) смешивают и затем добавляют к охлажденному раствору NaOEt. После перемешивания в течение 5 минут реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 90 мин реакционную смесь гасят при 0°C 1 н. HCl и экстрагируют 2×CH₂Cl₂. Объединенные органические слои промывают H₂O, сушат Na₂ SO₄, фильтруют, и концентрируют, получая соединение 56 (0,7230 г, 42,6%), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H (CDCl ₃, 400 MГц): 7,34-1,16 (5H, м), 6,30 (1H, с), 4,33 (2H, кв, J=7,0 Гц), 3,39-3,26 (1H, м), 2,82 (1H, дд, J=15,1, 6,8 Гц), 2,72 (1H, дд, J=15,1, 7,8 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,32 (3H, д, J=6,8 Гц) м.д. ВЭЖХ: 10,934 мин.

Синтез 5-(2-фенилпропил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира (57)

Гидрат гидразина (0,134 мл, 2,76 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 56 (0,7230 г, 2,76 ммоль) в EtOH (2,8 мл, 1M) в атмосфере N₂. Реакционную смесь затем нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ (50 мин). Реакционную смесь концентрируют и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя следующие условия: от 0 до 24 мин: 55:45 H ₂О:CH₃CN; 24-25 мин: от 55:45 до 0:100 H ₂О:CH₃CN; 20 мл/мин.; =214 нм; 100 мг/мл, 0,2 мл/ввод пробы. Получают 0,0489 г соединения 57.

¹H (CDCl₃ , 300 MГц): 10,77 (1H, шир.c), 7,36-7,14 (5H, м), 6,49 (1H, с), 4,33 (2H, кв, J=7,0 Гц), 3,16-2,86 (3H, м), 1,33 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,27 (3H, д, J=5,9 Гц) м.д. ¹³C (CDCl₃, 75 MГц): 162,01, 145,94, 145,75, 141,50, 128,43, 126,76, 126,32, 106,98, 60,87, 39,94, 34,64, 21,34, 14,12 м.д. DEPT (CDCl ₃, 75 MГц): CH₃ атомы углерода: 21,34, 14,12; CH₂ атомы углерода: 60,87, 34,64; CH атомы углерода: 128,43, 126,77, 126,32, 106,98, 39,94 м.д. ВЭЖХ: 10,052 мин.

Синтез 5-(2-фенилпропил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (58)

Свежеполученный водный раствор NaOH (10M в H₂O, 0,947 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 57 (0,0489 г, 0,1893 ммоль) в MeOH (0,47 мл, 0,4M) в атмосфере N₂. Реакционную смесь затем нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции, регистрируемого с помощью ВЭЖХ (8 мин). Реакционную смесь концентрируют, снова растворяют в H₂О и экстрагируют EtOAc (1 мл). К водному слою по каплям добавляют 10% водный раствор HCl до получения pH=2. Белое твердое вещество, осажденное из реакционной смеси, отфильтровывают и промывают холодной H ₂О. Твердое вещество сушат в вакууме в течение ночи, получая 0,0298 г (68,3%) соединения 58.

¹H (CD₃OD, 400 MГц): 7,24 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,18 (2H, д, J=7,3 Гц), 7,14 (1H, т, J=7,3 Гц), 6,42 (1H, с), 3,11-3,01 (1H, м), 2,95 (1H, дд, J=14,1, 7,3 Гц), 2,89 (1H, дд, J=14,1, 7,8 Гц), 1,26 (3H, д, J=6,8 Гц) м.д. ¹³C (CD₃OD, 100 MГц): 164,83, 147,35, 147,13, 143,02, 129,45, 127,92, 127,35, 108,07, 41,46, 35,58, 22,05 м.д. DEPT (CD₃OD, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 22,05; CH₂ атомы углерода: 35,58; CH атомы углерода: 129,45, 127,92, 127,35, 108,07, 41,46 м.д. ВЭЖХ: 8,764 мин.

Пример 19

Синтез 5-(1-метил-2-фенилэтил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (62)

Синтез 3-метил-4-фенилбутан-2-она (59)

1,4M Метиллитий (34,8 мл, 48,72 ммоль) добавляют в течение 70 мин к перемешиваемому при 0°C раствору -метилгидрокоричной кислоты (4,0019 г, 24,36 ммоль) в сухом Et₂O (122 мл, 0,2 M). Баню со льдом удаляют, и реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение еще 2 часов. Реакционную смесь выливают в интенсивно перемешиваемую воду со льдом, содержащую водный раствор HCl. Органический слой удаляют, промывают NaHCO₃ и насыщенным соляным раствором, затем сушат Na₂SO₄, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (колонка Combiflash, 95:5 гексаны:EtOAc), получая чистое соединение 59 (2,3038 г, 58,3%).

¹H (CDCl₃, 400 MГц): 7,28 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,20 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,16 (2H, д, J=7,3 Гц), 3,00 (1H, дд, J=13,7, 6,8 Гц), 2,83 (1H, app sex, 7,0 Гц), 2,56 (1H, дд, J=13,7, 7,8 Гц), 2,08 (3H, с), 1,09 (3H, д, J=6,8 Гц) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 211,99, 139,53, 128,79, 128,28, 126,10, 48,65, 38,75, 28,74, 16,10 м.д. DEPT (CDCl₃, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 28,74, 16,10; CH₂ атомы углерода: 38,75; CH атомы углерода: 128,79, 128,28, 126,10, 48,65 м.д. ВЭЖХ: 10,229 мин. (Примечание: SM имеет время удерживания 9,225 мин по данным ВЭЖХ.)

Синтез 5-метил-2,4-диоксо-6-фенилгексановой кислоты этилового эфира (60)

Гидрид натрия (0,3965 г, 16,52 ммоль) медленно добавляют к EtOH (5,6 мл, 2,6M), при перемешивании в атмосфере N₂, охлаждая на бане со льдом, содержащим NaCl. Соединение 59 (2,2727 г, 14,01 ммоль) и диэтилоксалат (2,0649 г, 14,13 ммоль) смешивают и затем добавляют к охлажденному раствору NaOEt. После перемешивания в течение 5 минут реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. После перемешивания в течение 5 ч реакционную смесь гасят при 0°C 1 н. HCl и экстрагируют 2×CH₂Cl ₂. Объединенные органические слои промывают H₂ O, сушат Na₂SO₄, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (колонка Combiflash, 67:30:3 гексаны:CH₂Cl₂:2н NH₃ в EtOH). Чистые фракции объединяют и концентрируют, получая соединение 60.

¹H (CDCl₃, 400 MГц): 14,55 (1H, шир.c), 7,32-7,12 (5H, м), 6,36 (1H, с), 4,33 (2H, кв, J=7,0 Гц), 3,05 (1H, дд, J=13,5, 6,8 Гц), 2,84 (1H, app sex, J=7,0 Гц), 2,67 (1H, дд, J=13,5, 7,8 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,33 (3H, д, J=7,0 Гц) м.д. ¹³C (CDCl ₃, 100 MГц): 205,78, 166,96, 161,88, 138,75, 128,80, 128,30, 126,29, 100,75, 62,32, 46,35, 39,10, 16,51, 13,88 м.д. DEPT (CDCl ₃, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 16,51, 13,88; CH₂ атомы углерода: 62,32, 39,10; CH атомы углерода: 128,80, 128,30, 126,29, 100,75, 46,35 м.д. ВЭЖХ: 11,084 мин.

Синтез 5-(2-фенилпропил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира (61)

Гидрат гидразина (0,1564 мл, 3,23 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 60 (0,8460 г, 3,223 ммоль) в EtOH (3,2 мл, 1M) в атмосфере N₂. Реакционную смесь затем нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ. Реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (колонка Combiflash, 87:7:4 гексаны:CH₂Cl₂:2 н. NH₃ в EtOH), получая 0,6423 г (77,1%) соединения 61.

¹H (CDCl₃, 300 MГц): 7,26-7,14 (3H, м), 7,08 (2H, д, J=7,0 Гц), 6,61 (1H, c), 4,34 (2H, кв, J=7,2 Гц), 3,23 (1H, app sex, J=7,1 Гц), 3,00 (1H, дд, J=13,5, 6,7 Гц), 2,77 (1H, дд, J=13,5, 8,0 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,26 (3H, д, J=7,3 Гц) м.д. Частичный ¹³ C (CDCl₃, 75 MГц): 161,86, 139,47, 128,99, 128,20, 126,14, 104,99, 60,80, 43,37, 33,39, 19,60, 14,18 м.д. DEPT (CDCl₃, 75 MГц): CH₃ атомы углерода: 19,60, 14,18; CH₂ атомы углерода: 60,80, 43,37; CH атомы углерода: 128,99, 128,20, 126,14, 104,99, 33,39 м.д. ВЭЖХ: 10,129 мин.

Синтез 5-(2-фенилпропил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты(62)

Свежеполученный водный раствор NaOH (10M в H ₂O, 1,01 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 61 (0,0523 г, 0,2024 ммоль) в MeOH (0,51 мл, 0,4M) в атмосфере N₂. Реакционную смесь затем нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции, регистрируемого с помощью ВЭЖХ (9 мин). Реакционную смесь концентрируют, снова растворяют в H₂O и экстрагируют EtOAc. К водному слою по каплям добавляют 10% водный раствор HCl до получения pH=2. Если белое твердое вещество не выпадает, как ожидается, добавляют EtOAc, органический слой удаляют, сушат Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют, получая чистое соединение 62.

¹H (CD₃ OD, 400 MГц): 7,24-7,18 (2H, м), 7,17-7,05 (3H, м), 6,56 (1H, c), 3,17 (1H, app sex, J=7,3 Гц), 2,96 (1H, дд, J=13,6, 7,3 Гц), 2,80 (1H, дд, J=13,7, 7,8 Гц), 1,25 (3H, д, J=6,8 Гц) м.д. ¹³ C (CD₃OD, 100 MГц): 164,88, 153,40, 142,91, 140,97, 130,09, 129,25, 127,21, 106,11, 44,41, 34,96, 20,35 м.д. DEPT (CD₃OD, 100 MГц): CH₃ атом углерода: 20,35; CH₂ атом углерода: 44,41; CH атомы углерода: 130,09, 129,25, 127,21, 106,11, 34,96 м.д. ВЭЖХ: 8,849 мин.

Пример 20

Синтез 4-[2-(2-бромфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (65)

Синтез 4-[2-(2-бромфенил)ацетил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (63)

Этилпиррол-2-карбоксилат (1,9428 г, 13,96 ммоль) в минимальном количестве (~5 мл) дихлорэтана добавляют к охлаждаемой на льду перемешиваемой смеси хлорида алюминия (4,0458 г, 30,34 ммоль) и 2-бромфенилацетилхлорида (6,7116 г, 28,74 ммоль) в дихлорэтане (44 мл, 0,66M) в атмосфере N ₂. Баню со льдом удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют 19,2977 г (2,6 ммоль/г) полиаминовой смолы HL (200-400 меш) и дихлорэтан (20 мл), после чего реакционную смесь перемешивают в течение ~100 мин. Затем реакционную смесь фильтруют через воронку с пористым стеклянным фильтром непосредственно на воду со льдом. Смолу промывают CH₂Cl₂, затем органические слои удаляют, сушат Na₂SO₄, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (колонка Combiflash, от 80:20 до 60:40 гексаны:EtOAc), получая 2,5751 г (54,9%) соединения 63 в виде белого твердого вещества. Примечание: Перед нанесением на колонку с оксидом кремния для солюбилизации неочищенного продукта нужно добавить небольшое количество CH₂Cl₂ .

¹H (CDCl₃, 400 MГц): 10,32 (1H, шир.c), 7,57-7,53 (2H, м), 7,38-7,37 (1H, м), 7,29-7,21 (2H, м), 7,13-7,07 (1H, м), 4,35 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,25 (2H, с), 1,36 (3H, т, J=7,2 Гц) м.д. ¹³C (CDCl ₃, 100 MГц): 191,78, 161,04, 134,91, 132,62, 131,66, 128,59, 127,40, 126,95, 126,25, 124,98, 124,17, 114,88, 60,92, 46,56, 14,26 м.д. DEPT (CDCl₃, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 14,26; CH₂ атомы углерода: 60,92, 46,56; CH атомы углерода: 132,62, 131,66, 128,59, 127,40, 126,95, 114,88 м.д. ВЭЖХ: 10,078 мин.

Синтез 4-[2-(2-бромфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (64)

Триэтилсилан (2,25 мл, 14,1 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 63 (1,5291 г, 4,55 ммоль) в трифторуксусной кислоте (ТФУ) (10,8 мл, 0,42M) в атмосфере N₂. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов реакционную смесь нагревают при 35°C в течение 35 мин, затем ТФУ удаляют в вакууме, неочищенный продукт помещают в EtOAc, промывают насыщенным соляным раствором, сушат Na₂SO₄, фильтруют, концентрируют и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя следующие условия: от 0 до 12 мин: 35:65 H₂ О:CH₃CN; 14-15 мин: от 35:65 до 0:100 H₂ О:CH₃CN; 20 мл/мин.; =254 нм; 3,67 г/мл, 0,2 мл/ввод пробы. Получают 0,8402 г (57,3%) соединения 64 в виде рыхлого белого твердого вещества. (Примечание: Нежелательная примесь имеет время удерживания 12,281 мин по данным ВЭЖХ).

¹H (CDCl ₃, 400 MГц): 9,07 (1H, шир.c), 7,55 (1H, дд, J=8,0, 1,3 Гц), 7,21 (1H, тд, J=7,3, 1,3 Гц), 7,17 (1H, дд, J=7,6, 2,4 Гц), 7,06 (1H, ддд, J=7,9, 7,0, 2,3 Гц), 6,82 (1H, с), 6,72 (1H, с), 4,32 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,99 (2H, т, J=8,0 Гц), 2,78 (2H, т, J=7,9 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,2 Гц) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 161,21, 141,03, 132,75, 130,41, 127,63, 127,32, 125,31, 124,43, 122,66, 120,68, 114,83, 60,22, 37,78, 27,03, 14,48 м.д. DEPT (CDCl₃, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 14,48; CH₂ атомы углерода: 60,22, 37,78, 27,03; CH атомы углерода: 132,75, 130,41, 127,63, 127,32, 120,68, 114,83 м.д. ВЭЖХ: 11,355 мин.

Синтез 4-[2-(2-бромфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (65)

Свежеполученный водный раствор NaOH (10M в H₂O, 13,04 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 64 (0,8402 г, 2,608 ммоль) в MeOH (6,5 мл, 0,4M) в атмосфере N₂. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ (10 мин): Продукт концентрируют и затем растворяют в 10 мл H₂O. Продукт экстрагируют EtOAc, пока органический слой не перестанет окрашиваться в желтый цвет, затем водный слой подкисляют (pH=2), добавляя по каплям 10% водный раствор HCl. Продукт в виде масла отделяется от раствора, поэтому добавляют EtOAc, органический слой удаляют, сушат Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют, получая соединение 65 (0,3934 г, 51,3%) в виде белого твердого вещества (Примечание: Нежелательная примесь имеет время удерживания 11,066 мин по данным ВЭЖХ).

¹H (CD ₃OD, 400 MГц): 7,51 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,24-7,16 (2H, м), 7,05 (1H, ддд, J=8,2, 6,3, 2,9 Гц), 6,72 (1H, с), 6,71 (1H, с), 2,96 (2H, т, J=8,0 Гц), 2,73 (2H, т, J=7,8 Гц)) м.д. ¹³C (CD ₃OD, 100 MГц): 164,48, 142,42, 133,71, 131,80, 128,79, 128,53, 125,89, 125,20, 123,54, 122,61, 116,38, 38,99, 28,20 м.д. DEPT (CDCl ₃, 100 MГц): CH₂ атомы углерода: 38,99, 28,20; CH атомы углерода: 133,71, 131,80, 128,79, 128,53, 122,61, 116,38 м.д. ВЭЖХ: 10,035 мин.

Пример 21

Синтез 5-[2-(4-хлорфенил)этил]-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (69)

Синтез 4-(4-хлорфенил)бутан-2-она (66)

1,6M Метиллитий (33,9 мл, 54,17 ммоль) добавляют в течение 70 мин к перемешиваемому при 0°C раствору 3-(4-хлорфенил)пропионовой кислоты (5,0072 г, 27,08 ммоль) в сухом Et₂O (135 мл, 0,2M): Баню со льдом удаляют и реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в интенсивно перемешиваемую воду со льдом, содержащую водный раствор HCl. Органический слой удаляют, промывают NaHCO₃ и насыщенным соляным раствором, затем сушат Na₂SO₄, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (колонка Combiflash, от 98:2 до 95:5 гексаны:EtOAc), получая чистое соединение 66 (2,4253 г, 49,0%).

¹H (CDCl₃, 400 MГц): 7,14 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,03 (2H, д, J=8,3 Гц), 2,77 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,64 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,04 (3H, с) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 207,12, 139,38, 131,59, 129,55, 128,35, 44,62, 29,82, 28,78 м.д. DEPT (CDCl₃, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 29,82; CH₂ атомы углерода: 44,62, 28,78; CH атомы углерода: 129,55, 128,35 м.д. ВЭЖХ: 10,361 мин. (Примечание: SM имеет время удерживания 9,409 мин по данным ВЭЖХ.)

Синтез 6-(4-хлорфенил)-2,4-диоксогексановой кислоты этилового эфира (67)

Гидрид натрия (0,4163 г, 17,35 ммоль) медленно добавляют к EtOH (5,3 мл, 2,5M), при перемешивании в атмосфере N₂, при охлаждении на бане со льдом и NaCl. Соединение 66 (2,4253 г, 13,28 ммоль) и диэтилоксалат (1,803 г, 13,28 ммоль) смешивают и затем добавляют к охлажденному раствору NaOEt. После перемешивания в течение 5 минут реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 10 минут реакционная смесь отверждается, после чего добавляют еще 10 мл EtOH. После перемешивания в течение ~5 ч реакционную смесь гасят при 0°C 1 н. HCl и экстрагируют 2×CH₂Cl₂. Объединенные органические слои промывают H₂O, сушат Na₂SO₄, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (колонка Combiflash, 1:1 гексаны:CH ₂Cl₂). Чистые фракции объединяют и концентрируют, получая соединение 67 (1,7561 г, 46,8%).

¹H (CDCl₃, 400 MГц): 14,27 (1H, шир.c), 7,22 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,10 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,32 (1H, с), 4,31 (2H, кв, J=7,2 Гц), 2,92 (2H, т, J=7,8 Гц), 2,78 (2H, т, J=7,8 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,2 Гц) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 201,59, 166,07, 161,79, 138,51, 132,00, 128,53, 128,54, 101,72, 62,38, 42,08, 29,60, 13,88 м.д. DEPT (CDCl₃ , 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 13,88; CH₂ атомы углерода: 62,38, 42,08, 29,60; CH атомы углерода: 129,53, 128,54, 101,72 м.д. ВЭЖХ: 11,103 мин.

Синтез 5-[2-(4-хлорфенил)этил]-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира (68)

Гидрат гидразина (0,300 мл, 6,18 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 67 (0,1,7484 г, 6,18 ммоль) в EtOH (6,2 мл, 1M) в атмосфере N₂. Реакционную смесь затем нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ (40 мин). При охлаждении из реакционной смеси осаждается белое кристаллическое твердое вещество. Твердое вещество отделяют фильтрацией, промывают EtOH и сушат, получая чистое соединение 68 (0,9092 г, 52,7%).

¹H (CDCl₃, 300 MГц): 12,44 (1H, шир.c), 7,21 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,08 (2H, д, J=8,1 Гц), 6,58 (1H, с), 4,33 (2H, кв, J=7,0 Гц), 3,00 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,93 (2H, т, J=7,0 Гц), 1,33 (3H, т, J=7,0 Гц) м.д. Частичный ¹³C (CDCl₃, 75 MГц): 139,12, 131,93, 129,67, 128,50, 106,49, 60,94, 34,72, 14,20 м.д. ВЭЖХ: 10,269 мин.

Синтез [2-(4-хлорфенил)этил]-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (69)

Свежеполученный водный раствор NaOH (10M в H₂O, 16,31 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 68 (0,9092 г, 3,26 ммоль) в MeOH (8,2 мл, 0,4M) в атмосфере N₂. Реакционную смесь затем нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ (7 мин). Реакционную смесь концентрируют, снова растворяют в H₂ О (5 мл) и экстрагируют EtOAc (2 мл). К водному слою по каплям добавляют 10% водный раствор HCl до получения pH=2. Осажденное белое твердое вещество отфильтровывают и промывают холодной H ₂O. Твердое вещество сушат в вакууме в течение ночи, получая 0,7543 г (92,2%) соединения 69. Поскольку соединение 69 еще содержит небольшое количество примеси, его растворяют в 38 мл толуола, содержащего 10 мл EtOAc и 14 мл EtOH, при нагревании при кипении с обратным холодильником. После стояния в течение ночи из реакционной смеси осаждается чистое белое твердое вещество (0,4052 г). (Примечание: Нежелательная примесь имеет время удерживания 9,904 мин по данным ВЭЖХ.).

¹H (CD₃OD, 400 MГц): 7,24 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,15 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,54 (1H, с), 2,95 (4H, с) м.д. ¹³C (CD₃OD, 100 MГц): 164,68, 148,23, 142,84, 140,91, 133,00, 131,08, 129,46, 107,59, 35,83, 28,78 м.д. DEPT (CD₃OD, 100 MГц): CH ₂ атомы углерода: 35,83, 28,78; CH атомы углерода: 131,08, 129,46, 107,59 м.д. ВЭЖХ: 9,026 мин.

Пример 22

Синтез 5-бром-4-[2-(4-хлорфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (70)

Синтез 5-бром-4-[2-(4-хлорфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (70)

Бром (0,049 мл, 0,962 ммоль) добавляют по каплям в течение 5 минут к перемешиваемому раствору соединения 39 (0,200 г, 0,802 ммоль) в уксусной кислоте (2,5 мл). После завершения реакции, регистрируемого с помощью ВЭЖХ (30 мин), добавляют H₂О и осажденное твердое вещество отфильтровывают и промывают Н₂O. Полученное светло-фиолетовое твердое вещество растворяют в EtOAc, промывают Na₂ SO₃ и H₂O, затем сушат Na₂SO ₄, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, элюируя смесью 40:60 H₂О:CH ₃CN (w/0,05% ТФУ); 20 мл/мин.; =214 нм. Получают 0,1520 г (57,7%) соединения 70 в виде рыхлого белого твердого вещества.

¹ H (CD₃OD, 400 MГц): 7,22 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,12 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,65 (1H, с), 2,81 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,67 (2H, т, J=7,3 Гц) м.д. Частичный ¹³C (CD3OD, 100 MГц): 163,33, 141,42, 132,54, 131,03, 129,18, 124,73, 117,15, 105,84, 36,72, 29,04 м.д. DEPT (CD₃OD, 100 MГц): CH ₂ атомы углерода: 36,72, 29,04; CH атомы углерода: 131,03, 129,18, 117,15 м.д. ВЭЖХ: 10,484 мин.

Пример 23. Синтез 4-(2-(2-бромфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (73)

Синтез 4-[2-(4-фторфенил)ацетил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (71)

Этилпиррол-2-карбоксилат (2,0589 г, 14,80 ммоль) в минимальном количестве дихлорэтана добавляют к охлаждаемой на льду и перемешиваемой смеси хлорида алюминия (3,9913 г, 29,93 ммоль) и 4-фторфенилацетилхлорида (5,1338 г, 29,75 ммоль) в дихлорэтане (22 мл, 0,66M) в атмосфере N ₂. Баню со льдом удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Добавляют 20,6195 г (2,6 ммоль/г) полиаминовой смолы HL (200-400 меш) и дихлорэтана (20 мл), после чего реакционную смесь перемешивают в течение ~60 мин. Затем реакционную смесь фильтруют через воронку с пористым стеклянным фильтром непосредственно на воду со льдом. Смолу промывают CH₂Cl₂, затем органические слои удаляют, сушат Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. При добавлении 6,5 мл смеси 80:20 гексаны:EtOAc органический слой становится желтым и остается желтовато-коричневатое твердое вещество. Твердое вещество удаляют фильтрацией, промывают смесью 80:20 гексаны:EtOAc и сушат, получая чистое соединение 71 (2,1838 г, 53,6%).

¹H (CDCl₃, 400 MГц): 10,03 (1H, шир.c), 7,54 (1H, с), 7,32 (1H, с), 7,23 (2H, дд, J=8,6,5,3 Гц), 6,99 (2H, т, J=8,6 Гц), 4,35 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,04 (2H, с), 1,37 (3H, т, J=7,1 Гц) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 192,81, 161,84 (д, J=244 Гц), 160,95, 130,89 (д, J=7,8 Гц), 130,37 (д, J=3,2 Гц), 126,72, 126,36, 124,30, 115,40 (д, J=21,4 Гц), 114,96, 61,02, 45,63, 14,29 м.д. DEPT (CDCl₃ , 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 14,29; CH₂ атомы углерода: 61,02, 45,63; CH атомы углерода: 130,89 (д, J=7,8 Гц), 126,72, 115,40 (д, J=21,4 Гц), 114,96 м.д. ВЭЖХ: 9,689 мин.

Синтез 4-[2-(4-фторфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (72)

Триэтилсилан (3,84 мл, 24,1 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 71 (2,1400 г, 7,77 ммоль) в трифторуксусной кислоте (ТФУ) (18,5 мл, 0,42M) в атмосфере N₂. После завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ, ТФУ удаляют в вакууме, неочищенный продукт помещают в EtOAc, промывают насыщенным соляным раствором, сушат Na₂SO₄ , фильтруют, концентрируют и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой в следующих условиях: от 0 до 12 мин: 35:65 H₂ О:CH₃CN; 14-15 мин: от 35:65 до 0:100 H₂ O:CH₃CN; 20 мл/мин.; =254 нм; 3,67 г/мл, 0,2 мл/ввод пробы. Получают 1,1571 г (57,0%) соединения 72 в виде рыхлого белого твердого вещества. (Примечание: Нежелательная примесь имеет время удерживания 11,414 мин по данным ВЭЖХ).

¹H (CDCl ₃, 400 MГц): 9,33 (1H, шир.c), 7,13 (2H, дд, J=8,5, 5,6 Гц), 6,96 (2H, т, J=8,8 Гц), 6,79 (1H, с), 6,66 (1H, с), 4,33 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,86 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,77 (2H, т, J=7,1 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,1 Гц) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 161,31, 161,22 (д, J=242 Гц), 137,46 (д, J=3,2 Гц), 129,71 (д, J=7,7 Гц), 125,22, 122,52, 120,84, 114,89 (д, J=21,9 Гц), 114,79, 60,19, 36,44, 28,73, 14,37 м.д. DEPT (CDCl₃ , 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 14,37; CH₂ атомы углерода: 60,19, 36,44, 28,73; CH атомы углерода: 129,71 (д, J=7,7 Гц), 120,84, 114,89 (д, J=21,9 Гц), 114,79 м.д. ВЭЖХ: 10,797 мин.

Синтез 4-[2-(4-фторфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (73)

Свежеполученный водный раствор NaOH (10M в H₂O, 22,14 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору 72 (1,1571 г, 4,428 ммоль) в MeOH (11,1 мл, 0,4M) в атмосфере N₂. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции, регистрируемого с помощью ВЭЖХ (10 мин). При охлаждении реакционная смесь отверждается. Продукт концентрируют и затем растворяют в H₂О. Продукт экстрагируют EtOAc, затем водный слой подкисляют (до pH=2) путем добавления по каплям 10% водного раствора HCl. Продукт выделяется из раствора в виде масла, поэтому добавляют EtOAc, органический слой удаляют, сушат Na ₂SO₄, фильтруют и концентрируют, получая соединение 73 (0,8724 г, 84,4%) в виде не совсем белого твердого вещества. Продукт дополнительно очищают, повторяя описанную выше процедуру. Продукт растворяют в 10% NaOH, промывают EtOAc и затем подкисляют 10% HCl. Как и раньше, продукт выделяется в виде масла, и его экстрагируют в EtOAc, сушат Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют.

¹H (CD₃ OD, 400 MГц): 7,14 (2H, дд, J=8,8, 5,4 Гц), 6,94 (2H, т, J=8,8 Гц), 6,68 (1H, д, J=1,7 Гц), 6,66 (1H, д, J=7,1 Гц), 2,82 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,72 (2H, т, J=7,3 Гц) м.д. ¹³C (CD ₃OD, 100 MГц): 164,48, 162,69 (д, J=241 Гц), 139,28 (д, J=3,2 Гц), 131,08 (д, J=8,2 Гц), 126,08, 123,47, 122,68, 116,41, 115,68 (д, J=21,0 Гц), 37,77, 29,94 м.д. DEPT (CDCl₃, 100 MГц): CH ₂ атомы углерода: 37,77, 29,94; CH атомы углерода: 131,08 (д, J=8,2 Гц), 122,68, 116,41, 115,68 (д, J=21,0 Гц) м.д. ВЭЖХ: 9,575 мин.

Пример 24

Синтез 4-(3-Циклопентилпропил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (76)

Синтез 4-(3-циклопентилпропионил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (74)

Этилпиррол-2-карбоксилат (1,8593 г, 13,36 ммоль) в минимальном количестве дихлорэтана добавляют к охлаждаемой на льду перемешиваемой смеси хлорида алюминия (3,5756 г, 26,82 ммоль) и 3-циклопентилпропионилхлорида (4,1 мл, 26,59 ммоль) в дихлорэтане (20 мл, 0,66 M) в атмосфере N₂. Баню со льдом удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляют 18,18 г (2,6 ммоль/г) полиаминовой смолы HL (200-400 меш) и дихлорэтан (20 мл), после чего реакционную смесь перемешивают в течение ~60 мин. Затем реакционную смесь фильтруют через воронку с пористым стеклянным фильтром непосредственно на воду со льдом. Смолу промывают CH₂Cl₂, затем органические слои удаляют, сушат Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из смеси гексаны/этилацетат. Неочищенное соединение растворяют в минимальном количестве горячего EtOAc, затем оставляют медленно охлаждаться до комнатной температуры. Если продукт не кристаллизуется, небольшое количество гексанов вносят пипеткой по сторонам колбы. Чистые кристаллы целевого продукта (2,3068 г, 65,6%) получают после стояния в течение ночи.

¹H (CDCl₃, 400 MГц): 10,04 (1H, шир.c), 7,55 (1H, с), 7,29 (1H, с), 4,34 (2H, кв, J=7,1 Гц), 2,77 (2H, т, J=7,6 Гц), 1,85-1,67 (5H, м), 1,64-1,46 (4H, м), 1,36 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,78-1,06 (2H, м) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 196,38, 161,09, 127,03, 126,14, 124,05, 114,76, 60,91, 39,82, 39,06, 32,53, 30,82, 25,11, 14,31 м.д. DEPT (CDCl ₃, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 14,31; CH ₂ атомы углерода: 60,91, 39,06, 32,53, 30,82, 25,11; CH атомы углерода: 126,14, 114,76, 39,82 м.д. ВЭЖХ: 10,800 мин.

Синтез 4-(3-циклопентилпропил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (75)

Триэтилсилан (4,28 мл, 26,86 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 74 (2,2816 г, 8,66 ммоль) в трифторуксусной кислоте (ТФУ) (20,6 мл, 0,42M) в атмосфере N₂. После завершения реакции, регистрируемого с помощью ВЭЖХ, ТФУ удаляют в вакууме, неочищенный продукт помещают в EtOAc, промывают насыщенным соляным раствором, сушат Na₂SO₄, фильтруют, концентрируют и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой в следующих условиях: 30:70 H₂О:CH₃CN; 20 мл/мин; =254 нм. Соединение 75 получают в виде рыхлого белого твердого вещества.

¹H (CDCl₃, 400 MГц): 9,43 (1H, шир.c), 6,77 (1H, с), 6,74 (1H, с), 4,32 (2H, кв, J=7,1 Гц), 2,46 (2H, т, J=7,6 Гц), 1,83-1,71 (3H, м), 1,64-1,46 (6H, м), 1,35 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,36-1,31 (2H, м), 1,14-1,02 (2H, м) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 161,46, 126,62, 122,33, 120,74, 114,86, 60,10, 40,00, 35,82, 32,65, 30,14, 26,94, 25,13, 14,39 м.д. DEPT (CDCl ₃, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 14,39; CH ₂ атомы углерода: 60,10, 35,82, 32,65, 30,14, 26,94, 25,13; CH атомы углерода: 120,74, 114,86, 40,00 м.д. ВЭЖХ: 12,379 мин.

Синтез 4-(3-циклопентилпропил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (76)

Свежеполученный водный раствор NaOH (10M в H₂O, 11,23 ммоль) добавляют при комнатной температуре к перемешиваемому раствору соединения 75 (0,56 г, 2,25 ммоль) в MeOH (5,6 мл, 0,4M) в атмосфере N₂. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ (10 мин). При охлаждении реакционная смесь отверждается. Продукт концентрируют и добавляют H₂О. Если продукт не растворяется в H₂O, добавляют EtOAc и затем 10% HCl для подкисления водного слоя. Затем органический слой удаляют, сушат Na₂ SO₄, фильтруют, концентрируют и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя следующие условия: 30:70 H ₂О:CH₃CN; 20 мл/мин.; =254 нм. Соединение 76 получают в виде рыхлого белого твердого вещества. (Примечание: Нежелательная примесь имеет время удерживания 12,073 мин по данным ВЭЖХ.).

¹H (CD ₃OD, 400 MГц): 10,80 (1H, с), 6,72 (1H, с), 6,68 (1H, с), 2,43 (2H, т, J=7,6 Гц), 1,82- 1,70 (3H, м), 1,64- 1,46 (6H, м), 1,38-1,29 (2H), 1,14-1,02 (2H, м) м.д. ¹³C (CD₃OD, 100 MГц): 164,45, 127,29, 122,45, 116,39, 41,31, 37,00, 33,73, 31,43, 27,96, 26,11 м.д. DEPT (CDCl₃, 100 MГц): CH₂ атомы углерода: 37,00, 33,73, 31,43, 27,96, 26,11; CH атомы углерода: 122,45, 116,39, 41,31 м.д. ВЭЖХ: 10,977 мин.

Пример 25

Синтез (S)-5-(2-фенилпропил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (80)

Синтез (S)-4-фенилпентан-2-она (77)

1,6M Метиллитий (17,8 мл, 24,9 ммоль) добавляют в течение 1 часа к перемешиваемому при 0°C раствору (S)-3-фенилмасляной кислоты (2,0147 г, 12,18 ммоль) в сухом Et ₂0 (61 мл, 0,2 M): Баню со льдом удаляют и реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение еще 1 и 1/2 часов. Затем реакционную смесь выливают на интенсивно перемешиваемую воду со льдом, содержащую водный раствор HCl. Органический слой удаляют, промывают NaHCO₃ и насыщенным соляным раствором, затем сушат Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют, получая чистое соединение 77 (2,0487 г, ~100%): ВЭЖХ: 10,081 мин. (Примечание: SM имеет время удерживания 9,127 мин по данным ВЭЖХ)/

Синтез (S)-2,4-диоксо-6-фенилгептановой кислоты этилового эфира (78)

Гидрид натрия (0,3790 г, 15,8 ммоль) медленно добавляют к EtOH (4,9 мл, 2,5M), при перемешивании в атмосфере N₂, при охлаждении на бане со льдом и NaCl. (S)-4-Фенилпентан-2-он (78) (2,0487 г, 12,63 ммоль) и диэтилоксалат (1,67 мл, 12,30 ммоль) смешивают и затем добавляют к охлажденному раствору NaOEt. После перемешивания в течение 5 минут реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 60 мин реакционную смесь гасят при 0°C 1 н. HCl и экстрагируют 2×CH₂Cl₂. Объединенные органические слои промывают H₂О, сушат Na₂ SO₄, фильтруют, концентрируют и очищают смесью от 1:1 до 1:3 гексаны:CH₂Cl₂, получая соединение 78 (0,6895 г, 20,8%): ВЭЖХ: 10,940 мин.

Синтез (S)-5-(2-фенилпропил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира (79)

Гидрат гидразина (0,126 мл, 2,59 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 78 0,0,6895 г, 2,63 ммоль) в EtOH (2,6 мл, 1M) в атмосфере N₂. Реакционную смесь затем нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ (45 мин). Реакционную смесь концентрируют и очищают, используя градиент от 9:1 до 8:1 гексаны:(3:1 CH ₂Cl₂:2н NH₃ в EtOH), и получают 0,6153 г (90,6%) соединения 79. ВЭЖХ: 10,001 мин.

Синтез (S)-5-(2-фенилпропил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (80)

Свежеполученный водный раствор NaOH (10M в H₂О, 11,9 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 79 (0,6153 г, 0,2,38 ммоль) в MeOH (6 мл, 0,4M) в атмосфере N₂. Реакционную смесь затем нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции, регистрируемого с помощью ВЭЖХ (7 мин). Реакционную смесь концентрируют, снова растворяют в H₂О и экстрагируют EtOAc (1 мл). К водному слою по каплям добавляют 10% водный раствор HCl до получения pH=2. Белое твердое вещество, осажденное из реакционной смеси, отфильтровывают и промывают холодной H ₂О. Твердое вещество сушат в вакууме в течение ночи, получая 0,250 г (45,6%) соединения 80.

¹H (CD₃OD, 400 MГц): 7,30-7,23 (2H, м), 7,22-7,13 (3H, м), 6,62 (1H, с), 3,14 (1H, app sex, J=7,3 Гц), 3,03 (2H, д, J=7,8 Гц), 1,31 (3H, д, J=6,8 Гц) м.д. ¹³C (CD₃OD, 100 MГц): 162,00, 149,20, 146,35, 141,76, 129,62, 127,93, 127,64, 109,16, 41,21, 35,22, 22,11 м.д. DEPT (CD₃OD, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 22,11; CH₂ атомы углерода: 35,22; CH атомы углерода: 129,62, 127,93, 127,64, 109,16, 41,21 м.д. ВЭЖХ: 8,771 мин.

Условия проведения аналитической ВЭЖХ: Аналитическая колонка с обращенной фазой. Линейный градиент, который начинается с 95:5 H₂О:CH ₃CN в момент времени = 0, и изменяется до 60:40 H₂ О:CH₃CN в течение 4 мин.

Пример 26

Определение активности DAAO in vitro

Очищенная свиная DAAO, добавленная к буферной смеси, содержащей 50 мM D-серин, продуцирует H₂О ₂ в стехиометрических количествах для каждой окисляемой молекулы D-серина. Образование H₂О₂ можно регистрировать с помощью коммерчески доступного красителя Amplex Red, который в присутствии H₂О₂ превращается во флюоресцентное соединение резоруфин. Для каждого описанного ингибитора флюоресценцию также измеряют при добавлении 80 мкM H₂О₂ в отсутствии DAAO, чтобы контролировать искусственное ингибирование превращения красителя и определять количество образующегося H₂О₂. В альтернативном анализе активности DAAO очищенную свиную DAAO добавляют к буферной смеси, содержащей 1 мM фенилглицин в присутствии соединения. Активность DAAO определяют спектрофотометрическим методом, регистрируя ферментативное превращение фенилглицина в бензоилмуравьиную кислоту по оптическому поглощению при 252 нм.

Получают серийные разбавления ингибиторов ферментативного цикла DAAO со снижением уровня ингибирования. Параметры нелинейного уравнения подгоняют к полученным сериям уровней ингибирования, чтобы экстраполировать концентрацию соединения, обеспечивающую 50% ингибирование (IC ₅₀). Данные значения усредняются по числу (n) независимых измерений (проводимых в разные дни) ингибирования. Значения ингибирования приведены в таблице 1.

Таблица 1
№ или структура соединения	Ингибирование DAAO, IC50	№ или структура соединения	Ингибирование DAAO, IC50
3	<10 мкМ	45	<100 мкМ
6	<10 мкМ	48	<10 мкМ
11+12	<10 мкМ	51	<1 мкМ
15	<10 мкМ	54	<100 мкМ
18	<1 мкМ	58	<1 мкМ
21	<1 мкМ	62	<1 мкМ
24	<1 мкМ	65	<1 мкМ

26	<100 мкМ	69	<1 мкМ
32	>100 мкМ	70	<100 мкМ
36	<100 мкМ	73	<1 мкМ
39	<1 мкМ	76	<10 мкМ
42	<1 мкМ	80	<10 мкМ
	<1 мкМ		<100 мкМ
	<1 мкМ		<100 мкМ
	<1 мкМ		<100 мкМ
	<1 мкМ		<100 мкМ
	<1 мкМ		<100 мкМ
	<1 мкМ		<100 мкМ
	<10 мкМ		<100 мкМ

	<10 мкМ		<100 мкМ
	<10 мкМ		<100 мкМ
	<10 мкМ		<100 мкМ
	<10 мкМ		<100 мкМ
	<10 мкМ		<100 мкМ
	<10 мкМ		>100 мкМ
	<10 мкМ		>100 мкМ
	<10 мкМ

Из таблицы 1 можно видеть, что значения IC₅₀ всех описанных ранее ингибиторов DAAO превышают концентрацию соединения 1 мкМ при ингибировании активности DAAO более чем на 50%. Пиррольные и пиразольные производные настоящего изобретения обладают, по меньшей мере, такой же ингибирующей активностью, а активность некоторых соединений отдельных примеров в 5 или более раз выше, то есть, для ингибирования активности DAAO на 50% требуется менее 200 нМ соединения.

Пример 27

Определение аффинности к рецептору NMDA

Чтобы измерить аффинность соединений, описанных в данной заявке, к сайту связывания D-серина рецептора NMDA (также известному, как "глициновый сайт" или "стрихнин-независимый глициновый сайт"), проводят анализ связывания радиоактивного лиганда с мембранами, полученными из коры головного мозга крыс. Радиоактивным лигандом является [3H]MDL105,519. Количество радиоактивности, замещаемое соединением, оценивают по числу сцинтилляций. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 1 мM глицина. Аффинность рассчитывают как % ингибирования специфического связывания [3H]MDL105,519 тестируемым соединением.

Индол-2-карбоновая кислота ингибирует специфическое связывание радиоактивномеченного соединения на 77% при концентрации 100 мкM, тогда, как приведенные ниже соединения, примеры замещенных пирролов и пиразолов, не обладают аффинностью (при испытании при концентрации 100 мкМ достигается менее чем 20% ингибирование специфического связывания [3H]MDL-509,519) сайту связывания D-серина рецептора NMDA:

Пример 28

Определение поглощения мозгом крыс

Эксперименты по определению проникновения тестируемых соединений в мозг крысы проводят с использованием перфузионной системы, в которой в левую сонную артерию вставляют каннюлю, а ответвляющиеся артерии перевязывают. Тестируемое соединение с внутренними контролями вводят в течение 30 секунд в левую полусферу в забуференном фосфатом физиологическом растворе при pH 7,4. В качестве внутренних контролей используют атенолол (с низким поглощением мозгом) и антипирин (с высоким поглощением мозгом). После промывания перфузатом в течение 30 секунд мозг удаляют хирургическим способом. Левую полусферу гомогенизируют; тестируемые соединения (вместе с внутренними контролями) экстрагируют из гомогената мозга и анализируют методом ЖХ/МС/МС, чтобы определить концентрацию тестируемого соединения и внутренних контролей в мозге. Скорости поглощения мозгом выбранных соединений, выраженные в пмоль/г мозга/сек ± SD (стандартное отклонение) для n=4 крысы, приведены в таблице 2.

Таблица 2
№ (из Примеров) или структура соединения	Скорость поглощения мозгом крыс, пмоль/г мозга/сек
18	17
21	6
39	204
	6

Пример 29

Определение уровней D-серина в мозге

Определение уровня D-серина в мозге млекопитающих показывает, что эндогенная продукция уравновешивается распадом D-серина. D-серин образуется из L-серина под действием серин-рацемазы, а метаболизм D-серина осуществляется под действием DAAO. Введение экзогенного D-серина вызывает кратковременное, вследствие активности DAAO, повышение уровня D-серина в мозге. Подобным образом, в данном изобретении показано, что ингибиторы DAAO в несколько раз повышают уровни D-серина в мозге. Показано, что введение экзогенного D-серина используется в клинике для лечения шизофрении; см. Coyle, Joseph J., Ann. N.Y Acad. Sci., 1003: 318-327 (2003) и патенты США № № 6227875; 6420351; и 6667297. Следовательно, уровни D-серина в мозге крыс можно использовать для оценки потенциального терапевтического влияния ингибиторов DAAO на повышение уровня D-серина при лечении шизофрении.

In vivo повышение уровня D-серина в мозге

Соединения суспендируют в забуференном фосфатом физиологическом растворе (pH 7,4, содержащем 2% твин 80) и вводят внутрибрюшинно взрослым самцам крыс Sprague Daly (возрастом 40-60 дней, Charles River Laboratories, Inc.), во время эксперимента имеющим вес 185-225 г. Через несколько часов крыс умерщвляют декапитацией, мозжечок быстро удаляют и замораживают при -80°C для последующего анализа. Остальную часть мозга тоже удаляют и замораживают. В день анализа ткань мозга гомогенизируют в 5-кратном объеме охлажденной на льду 5% трихлоруксусной кислоты. Гомогенат центрифугируют при 18000 g в течение 30 минут. Осадки отбрасывают. Супернатант промывают 3 раза насыщенным водой диэтиловым эфиром и органический слой отбрасывают. После фильтрации водного слоя через фильтровальную мембрану с размером пор 0,45 мкм образцы готовы для дериватизации o-фталдиальдегидом (OPA) и BOC L-Cys-OH по способам Хашимото и соавторов (Hashimoto A, et al., J Chromatogr., 582 (1-2): 41-8 (1992)). Коротко говоря, 50 мг каждого дериватизирующего реагента растворяют в 5 мл метанола. Аликвоту полученного раствора объемом 200 мкл добавляют к 100 мкл раствора образца в 700 мкл боратного буфера (0,4M, pH доводят до 9,0 с помощью гидроксида натрия). Затем уровни D-серина определяют флуорометрическим методом (длина волны возбуждения 344 нм, длина волны испускания 443 нм) путем введения аликвот объемом 10 мкл в систему для проведения высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Соединения, примеры которых описаны в данной патентной заявке, вызывают устойчивое и значительное повышение уровней D-серина в мозге крыс. В частности, пиррольные производные, вводимые в двух раздельных дозах (125 мг/кг и через 3 часа 75 мг/кг) вызывают 4-кратное повышение уровней D-серина в мозге через 6 часов после введения первой дозы.

Пример 30

Уменьшение невропатической боли в животной модели (модель с лигированием спинного мозга (SNL)) под действием ингибиторов DAAO

Животные: Самцов крыс Sprague-Dawley (Hsd:Sprague-Dawley® SD® , Harlan, Indianapolis, Indiana, U.S.A.) весом 232±2 г в день тестирования поведения помещают в клетки по три животных в каждую. На всем протяжении исследования животные имеют свободный доступ к еде и воде и 12:12-часовой цикл свет/темнота. Животных содержат при 21°C и 60% влажности. Все эксперименты проводят в соответствии с руководствами Международной ассоциации по изучению боли (International Association for the Study of Pain) и имеют разрешение Комитета по применению животных и уходу за ними (Animal Care and Use Committee).

Индукция хронической невропатической боли: Для индукции хронической невропатической боли используют модель с лигированием спинного мозга (SNL) (Kim and Chung, 1992). Животных анестезируют изофлураном, поперечный отросток левого L5 удаляют, а спинные нервы L5 и L6 крепко лигируют шелковой хирургической нитью 6-0. Затем рану закрывают внутренними швами и внешними скобками. Скобки удаляют на 10-11 день после операции.

Тестирование механической аллодинии : Фоновые значения безвредной механической чувствительности, ее значения после повреждения и после обработки оценивают, используя 8 нитей Semmes-Weinstein (Stoelting, Wood Dale, IL, USA) с разной плотностью (0,4, 0,7, 1,2, 2,0, 3,6, 5,5, 8,5 и 15 г) по методу вверх-вниз (up-down method) (Chaplan et al., 1994). Животных помещают на перфорированную металлическую платформу и оставляют привыкать к обстановке в течение, как минимум, 30 минут перед тестированием. Для каждого животного в каждой опытной группе определяют среднее значение и стандартную ошибку среднего (SEM). Поскольку данный стимул, как правило, не считается болезненным, значительное повышение чувствительности, индуцированное повреждением, интерпретируется как мера механической аллодинии.

Экспериментальные группы:

№	Хирургия	Обработка	Доза (мг/кг)	Способ введения	Среда	Вводимый объем (мл/кг)	Инт. времени (часы)	n
1	SNL	4-[2-(4-хлорфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновая кислота (39)	125	в.б.	PBS	2	BL, 2, 4, 6, 8	10
1	SNL	Габапентин	100	в.б.	Физиологический раствор	5	BL, 0,5, 1, 2, 4	10
3	SNL	Физиологический раствор	-	в.б.		2	BL, 2, 4, 6, 8	8

График времени:

4-[2-(4-Хлорфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновая кислота (39) и (среда)

(1) тест фон Фрея (von Frey) (фоновый уровень)

(2) 0 мин: введение лекарственного средства

(3) 120 мин: тест фон Фрея

(4) 240 мин: тест фон Фрея

(5) 360 мин: тест фон Фрея

(6) 480 мин: тест фон Фрея

(7) 495 мин: сбор плазмы

Осуществление "слепого" проведения эксперимента : Лекарственные средства вводит экспериментатор, который не участвует в проведении тестирования поведения. Распределение введения лекарственных средств по животным не раскрывается до конца исследования.

Аналитические данные : Статистические анализы проводят с помощью Prism 4.01 (GraphPad, San Diego, CA, USA). Механическую гиперчувствительность поврежденной лапы определяют путем сравнения значений для противоположной лапы и значений для лапы, находящейся на той же стороне в группе, получающей среду. Данные анализируют с использованием теста Манна-Уитни. Временную стабильность значений для поврежденной лапы в группе, получающей среду, определяют с помощью двухфакторного дисперсионного анализа Фридмана путем упорядочивания значений. Эффект лекарственного средства анализируют в каждый момент времени, используя однофакторный дисперсионный анализ Крускала-Вэллиса и затем "post hoc" тест Данна или знаковый ранговый критерий Манна-Уитни.

Результаты: 4-[2-(4-Хлорфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновая кислота вызывает существенное уменьшение механической аллодинии, которое является статистически значимым в моменты времени 240 и 360 мин. Максимальный эффект наблюдается через 360 минут после введения дозы.

Ссылки:

Chaplan SR, Bach FW, Pogrel JW, Chung JM and Yaksh TL (1994) Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw. J Neurosci Methods 53:55-63.

Kim SH and Chung JM (1992) An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 50:355-63.

Пример 31

Дозированные формы

Дозированная форма в виде таблетки, не содержащей лактозу

Таблица 3 раскрывает ингредиенты для дозированной формы в виде таблетки, не содержащей лактозу, соединения формулы I

Таблица 3
Ингредиент	Количество на таблетку (мг)
5-фенетил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота	75
Микрокристаллическая целлюлоза	125
Тальк	5,0
Вода (на тысячу таблеток)	30,0 мл*
Стеарат магния	0,5
* Вода упаривается в процессе получения

Активный ингредиент смешивают с целлюлозой до получения однородной смеси. Небольшое количество кукурузного крахмала смешивают с подходящим количеством воды с получением пасты кукурузного крахмала. Затем ее смешивают с однородной смесью до образования однородной влажной массы. Оставшийся кукурузный крахмал добавляют к полученной влажной массе и смешивают до получения однородных гранул. Затем гранулы просеивают через подходящую размалывающую машину, используя 1/4-дюймовое сито из нержавеющей стали. Перемолотые гранулы затем сушат в подходящей сушильной печи до получения желательного содержания влаги. Высушенные гранулы затем перемалывают на подходящей размалывающей машине, используя 1/4-дюймовое сито из нержавеющей стали. Затем гранулы смешивают со стеаратом магния и полученную смесь прессуют в таблетки желательной формы, толщины, твердости и рыхлости. Таблетки покрывают, используя стандартный водный или неводный метод.

Дозированная форма в виде таблетки

В таблице 4 приведена другая композиция дозированной формы в виде таблетки, подходящая для применения с активными ингредиентами данного изобретения.

Таблица 4
Ингредиент	Количество на таблетку (мг)
Композиция А	Композиция В	Композиция С
5-фенетил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота	20	40	100
Микрокристаллическая целлюлоза	134,5	114,5	309,0
Крахмал ВР	30	30	60
Желатинированный маисовый крахмал ВР	15	15	30
Стеарат магния	0,5	0,5	1,0
Масса в прессованном виде	200	200	500

Активный ингредиент просеивают и смешивают с целлюлозой, крахмалом и желатинированным маисовым крахмалом. Добавляют подходящие объемы очищенной воды и порошки гранулируют. После сушки гранулы просеивают и смешивают со стеаратом магния. Затем гранулы прессуют в таблетки с использованием штамповального пресса.

Таблетки другой эффективности можно получить путем изменения соотношения активного ингредиента и фармацевтически приемлемого носителя, массы в прессованном состоянии, или путем применения других штамповальных прессов.

Пример 32

Синтез 4-[2-(4-хлорфенил)этил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (87)

Синтез (толуол-4-сульфониламино)уксусной кислоты этилового эфира (81)

Тозилхлорид (14,75 г, 77,37 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси гидрохлорида этилового эфира глицина (9,0 г, 64,48 ммоль) и пиридина (11,45мл, 141,85 ммоль) в 100 мл дихлорметана. После перемешивания в течение ночи смесь промывают водой и разбавленным NaOH. Объединенные органические слои сушат Na₂SO₄, фильтруют, упаривают при пониженном давлении, получая 16,0 г (96%) соединения 81, которое используют без очистки на следующей стадии.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃): 1,18 (т, 3H), 2,42 (с, 3H), 3,76 (д, 2H), 4,08 (кв, 2H), 5,22 (м, 1H), 7,30 (д, 2H), 7,75 (д, 2H) м.д. ¹³C-ЯМР (100 MГц, CDCl₃): 13,99, 21,55, 44,19, 61,89, 127,28, 129,76, 136,20, 143,81, 168,87 м.д. DEPT (100 MГц, CDCl₃): CH₃ атомы углерода: 13,99, 21,55; CH₂ атомы углерода: 44,19, 61,89; CH атомы углерода: 127,28, 129,76 м.д. ЖХ/МС: 95%, m/z=257.

Синтез 3-гидрокси-3-метил-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты этилового эфира (82)

1,8-Диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU) (7 мл, 47,08 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору этилвинилкетона (1,75 мл, 21,4 ммоль) и этил N-п-толуолсульфонилглицината 81 (5,5 г, 21,4 мл) в ТГФ (50 мл). Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют эфиром, промывают 5% водным раствором HCl, 5% раствором бикарбоната натрия и водой. Объединенные органические слои сушат Na₂SO ₄, фильтруют, упаривают при пониженном давлении, получая неочищенное соединение 82 (5,3 г, 76%) в виде желтого масла (смесь диастереомеров).

¹Н-ЯМР (400 MГц, CDCl₃): 1,29 (м, 6H), 1,75 (м, 1H), 2,09 (м, 1H), 2,43 (с, 3H), 3,40 (м, 1H), 3,56 (м, 1H), 4,04 (с, 1H), 4,20 (м, 2H), 7,30 (д, 2H), 7,75 (д, 2H) м.д. ¹³C-ЯМР (100 MГц, CDCl ₃): 14,12, 15,28, 23,04, 25,60, 26,27, 38,20, 38,86, 46,26, 46,46, 61,49, 61,65, 69,10, 71,69, 127,51, 129,70, 134,83, 134,91, 143,58, 143,84, 170,03, 170,45 м.д. DEPT (100 MГц, CDCl₃ ): CH₃ атомы углерода: 14,12, 15,28, 23,04, 25,60, 26,27; CH₂ атомы углерода: 38,20, 38,86, 46,26, 46,46, 61,49, 61,65; CH атомы углерода: 69,10, 71,69, 127,51, 129,70 м.д.

Синтез 3-метил-1-(толуол-4-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (83)

Пирролидиновое масло 82 (10,5 г, 32,11 ммоль) растворяют в пиридине (86 мл). По каплям добавляют POCl₃ (7,48 мл, 80,27 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают на лед, экстрагируют эфиром и промывают 5% водным раствором HCl, 5% раствором бикарбоната натрия и водой. Эфирный слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая неочищенное твердое вещество 83 (8,80 г, 88%).

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃): 1,28 (т, 3H), 1,69 (м, 3H), 2,43 (с, 3H), 4,10 (м, 1H), 4,20 (кв, 2H), 4,21 (м, 1H), 7,31 (д, 2H), 7,75 (д, 2H) м.д. ¹³C-ЯМР (100 MГц, CDCl₃): 8 13,58, 14,10, 21,56, 54,64, 61,62, 70,55, 110,02, 122,51, 127,51, 129,73, 169,87 м.д. DEPT (100 MГц, CDCl₃): CH₃ атомы углерода: 13,58, 14,10, 21,56; CH₂ атомы углерода: 54,64, 61,62; CH атомы углерода: 70,55, 122,51, 127,51, 129,73 м.д. ЖХ/МС: 100%, m/z=309.

Синтез 3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (84)

Пирролин 83 (8,80 г, 28,48 ммоль) растворяют в ТГФ (70 мл). По каплям добавляют DBU (9,78 мл, 65,50 ммоль) и полученный раствор перемешивают при нагревании при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют эфиром и промывают 5% водным раствором HCl, 5% раствором бикарбоната натрия и водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая неочищенное твердое вещество 84 (4,30 г, 98%).

¹ H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃): 1,37 (т, 3H), 2,35 (с, 3H), 4,31 (кв, 2H), 6,08 (д, 1H), 6,81 (д, 1H), 8,90 (шир.с, 1H) м.д. ¹³C-ЯМР (100 MГц, CDCl₃): 12,76, 14,53, 59,96, 112,58, 119,35, 121,53, 127,96, 162,01 м.д. DEPT (100 MГц, CDCl₃): CH₃ атомы углерода: 12,76, 14,53; CH₂ атомы углерода: 59,96; CH атомы углерода: 112,58, 121,53 м.д. ЖХ/МС: 90,74%, m/z=153.

Синтез 4-[2-(4-хлорфенил)ацетил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (85)

Раствор (4-хлорфенил)ацетилхлорида (3 ммоль) в дихлорметане или 1,2-дихлорэтане (4 мл) добавляют к охлажденному до -40 С раствору соединения 84 (0,229 г, 1,5 ммоль) и добавляют AlCl₃ (0,400 г, 3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 30 минут при той же температуре. Реакционную смесь выливают на воду со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают NaOH (2M) и насыщенным соляным раствором, сушат над Na₂SO₄ и упаривают в вакууме досуха, получая неочищенный продукт 85. Выход по неочищенному продукту: 96%

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1,37 (т, 3H), 2,60 (с, 3H), 4,00 (с, 2H), 4,35 (кв, 2H), 7,27 (м, 4H), 7,49 (д, 1H), 8,83 (шир.c, 1H) м.д. ¹³ C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃): 11,81, 14,38, 46,52, 60,94, 121,65, 124,57, 127,46, 128,81, 130,81, 133,54, 162,13, 193,36 м.д. DEPT (100 МГц, CDCl₃ ): CH₃ атомы углерода: 11,81, 14,38; CH₂ атомы углерода: 46,52, 60,94; CH атомы углерода: 121,65, 128,81, 130,81 м.д. ЖХ/МС: 90,32%, m/z=305.

Синтез 4-[2-(4-хлорфенил)этил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (86)

Триэтилсилан (3 эквивалента) добавляют к раствору соединения 85 в трифторуксусной кислоте (2 мл на ммоль). Смесь перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре. ТФУ удаляют в вакууме, неочищенный продукт помещают в AcOEt, промывают NaOH (2M), насыщенным соляным раствором, сушат Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют, получая неочищенный продукт. Остаток очищают методом ВЭЖХ. Выход: 46% от двух стадий.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl ₃): 1,35 (т, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,69 (м, 2H), 2,78 (м, 2H), 4,31 (кв, 2H), 6,55 (д, 1H), 7,08 (д, 2H), 7,22 (д, 2H), 8,86 (шир.с,1H) м.д.

Синтез 4-[2-(4-хлорфенил)этил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (87)

Свежеполученный водный раствор NaOH (1M в H₂O, 10 эквивалентов) добавляют при комнатной температуре к перемешиваемому раствору соединения 86 (1 эквивалент) в смеси 1,4-диоксана и H₂О (об./об. 3:1). Реакционную смесь нагревают при 80°C до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ТСХ. Продукт экстрагируют Et₂ O, затем водный слой подкисляют (pH=1), добавляя по каплям 10% водный раствор HCl. Твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Твердое вещество сушат в вакууме в течение ночи, получая 87. Выход: 66%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CD ₃OD): 2,19 (с, 3H), 2,69 (м, 2H), 2,78 (м, 2H), 6,58 (д, 1H), 7,11 (д, 2H), 7,22 (д, 2H) м.д. ЖХ/МС: 100%, m/z=263, ВЭЖХ (200-400 нм): 95,93%.

Пример 33

Синтез 4-[2-(4-метоксифенил)этил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (90)

Синтез 4-[2-(4-метоксифенил)ацетил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (88)

4-[2-(4-Метоксифенил)ацетил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (88) синтезируют из 3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (84) по способу, описанному в примере 32. Выход по неочищенному продукту: 97%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1,36 (т, 3H), 2,61 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,97 (с, 2H), 4,33 (кв,2H), 6,50 (д, 2H), 7,16 (д, 2H), 7,46 (д, 1H), 9,27 (шир.с, 1H) м.д. ¹³C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃ ): 511,75, 14,41, 46,60, 55,27, 60,68, 114,07, 127,09, 130,43, 158,45, 194,19 м.д. DEPT (100 МГц, CDCl₃): CH ₃ атомы углерода: 11,75, 14,41, 55,27; CH₂ атомы углерода: 46,60, 60,68; CH атомы углерода: 114,07, 127,09, 130,43 м.д. ЖХ/МС: 76,86%, m/z=301.

Синтез 4-[2-(4-метоксифенил)этил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (89)

4-[2-(4-Метоксифенил)этил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (89) синтезируют из 4-[2-(4-метоксифенил)ацетил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (88) по способу, описанному в примере 32. Выход: 23%.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl ₃): 1,36 (т, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,69 (м, 2H), 2,76 (м, 2H), 3,79 (с, 3H), 4,31 (кв, 2H), 6,59 (д, 1H), 6,82 (м, 2H), 7,08 (м, 2H), 8,70 (шир.с, 1H) м.д.

¹³C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃): 10,23, 14,56, 27,34, 35,78, 55,27, 59,85, 113,70, 119,69, 129,35, 134,14, 157,81 м.д. DEPT (100 МГц, CDCl₃): CH₃ атомы углерода: 10,23, 14,56, 55,27; CH₂ атомы углерода: 27,34, 35,78, 59,85; CH атомы углерода: 113,70, 119,69, 129,35, 134,14 м.д. ЖХ/МС: 100%, m/z=287.

Синтез 4-[2-(4-метоксифенил)этил]-2-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (93)

4-[2-(4-Метоксифенил)этил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (93) синтезируют из 4-[2-(4-метоксифенил)этил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (92) по способу, описанному в примере 32. Выход: 66%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CD ₃OD): 2,19 (с, 3H), 2,65 (м, 2H), 2,72 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 6,59 (д, 1H), 6,79 (м, 2H), 7,04 (м, 2H) м.д. ¹³C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃): 10,46, 28,51, 37,32, 55,62, 114,64, 121,89, 125,45, 127,46, 130,44, 135,54, 165,07 м.д. DEPT (100 МГц, CDCl₃): CH₃ атомы углерода: 10,46, 55,62; CH₂ атомы углерода: 28,51, 37,32; CH атомы углерода: 114,64, 121,89, 130,44 м.д. ЖХ/МС: 100%, m/z=259. ВЭЖХ (200-400 нм): 94,17%.

Пример 34

Синтез 4-(2-(3-метоксифенил)этил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (90)

Синтез 4-[2-(3-метоксифенил)ацетил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (91)

4-[2-(3-Метоксифенил)ацетил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (91) синтезируют из 3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (84) и (3-метоксифенил)ацетилхлорида по способу, описанному в примере 32. Выход по неочищенному продукту: 95%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃ ): 1,36 (т, 3H), 2,61 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,99 (с, 2H), 4,32 (кв, 2H), 6,81 (м, 3H), 7,24 (м, 1H), 7,45 (д, 1H), 9,41 (шир.с, 1H) м.д. ¹³C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃ ): 11,75, 14,40, 47,59, 55,19, 60,66, 112,19, 115,04, 121,71, 127,22, 129,58, 136,75, 159,75, 193,65 м.д. DEPT (100 МГц, CDCl ₃): CH₃ атомы углерода: 11,75, 14,40, 55,19; CH₂ атомы углерода: 47,59, 60,66; CH атомы углерода: 112,19, 115,04, 121,71, 127,22,129,58 м.д. ЖХ/МС: 60,20%, m/z=301.

Синтез 4-[2-(3-метоксифенил)этил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (92)

4-[2-(3-Метоксифенил)этил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (92) синтезируют из 4-[2-(3-метоксифенил)ацетил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (91) по способу, описанному в примере 32. Выход: 18%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl ₃): 1,36 (т, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,72 (м, 2H), 2,79 (м, 2H), 3,79 (с, 3H), 4,31 (кв, 2H), 6,61 (д, 1H), 6,67 (м, 3H), 7,20 (м, 1H), 8,72 (шир.с,1H) м.д.

¹³C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃): 10,24, 14,56, 26,99, 36,73, 55,16, 59,87, 111,11, 114,27, 119,65, 120,89, 129,28, 159,04 м.д. DEPT (100 МГц, CDCl₃ ): CH₃ атомы углерода: 10,24, 14,56, 55,16; CH ₂ атомы углерода: 26,99, 36,73, 59,87; CH атомы углерода: 111,11, 114,27, 119,65, 120,89, 129,28 м.д. ЖХ/МС: 100%, m/z=287.

Синтез 4-[2-(3-метоксифенил)этил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (93)

4-[2-(3-Метоксифенил)этил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (93) синтезируют из 4-[2-(3-метоксифенил)этил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (92) по способу, описанному в примере 32. Выход: 57%.

H-ЯМР (400 МГц, CD₃ OD): 2,20 (с, 3H), 2,70 (м, 2H), 2,76 (м, 2H), 3,73 (с, 3H), 6,61 (д, 1H), 6,72 (м, 3H), 7,13 (м, 1H) м.д. ¹³C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃): 10,48, 28,18, 38,25, 55,51, 112,30, 115,17, 121,95, 125,37, 130,18, 145,05, 161,10 м.д. DEPT (100 МГц, CDCl₃): CH₃ атомы углерода: 10,48, 55,51; CH₂ атомы углерода: 28,18, 38,25; CH атомы углерода: 112,30, 115,17, 121,95, 130,18 м.д. ЖХ/МС: 93,45%, m/z=259, ВЭЖХ (200-400 нм): 69,03%.

Пример 35

Синтез 4-[2-(4-Фторфенил)этил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (96)

Синтез 4-[2-(4-фторфенил)ацетил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (94)

4-[2-(4-Фторфенил)ацетил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (94) синтезируют из 3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (84) и (4-фторфенил)ацетилхлорида по способу, описанному в примере 32. [MLG-INCOMP.SENTENCE?] Выход по неочищенному продукту: 94%.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1,36 (т, 3H), 2,61 (с, 3H), 4,01 (с, 2H), 4,35 (кв, 2H), 7,01 (м, 2H), 7,22 (м, 2H), 7,50 (д, 1H), 9,70 (шир.с, 1H) м.д. ¹³C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃): 11,79, 14,38, 46,36, 60,89, 115,51, 127,27, 129,93, 130,77, 162,04, 193,62 м.д. DEPT (100 МГц, CDCl₃): CH ₃ атомы углерода: 11,79, 14,38; CH₂ атомы углерода: 46,36, 60,89; CH атомы углерода: 115,51, 127,27, 129,93, 130,77 м.д. ЖХ/МС: 77,48%, m/z=289.

Синтез 4-[2-(4-фторфенил)этил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (95)

4-[2-(4-Фторфенил)этил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (95) синтезируют из 4-[2-(4-фторфенил)ацетил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (94) по способу, описанному в примере 32. Выход: 23%.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl ₃): 1,36 (т, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,69 (м, 2H), 2,78 (м, 2H), 4,31 (кв, 2H), 6,57 (д, 1H), 6,95 (м, 2H), 7,10 (м, 2H), 8,70 (шир.с, 1H) м.д. ^I3C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃ ): 10,21, 14,55, 27,20, 35,90, 59,89, 114,89, 115,10, 119,70, 124,60, 129,77, 137,58, 160,00 м.д. DEPT (100 МГц, CDCl₃ ): CH₃ атомы углерода: 10,21, 14,55; CH₂ атомы углерода: 27,20, 35,90, 59,89; CH атомы углерода: 121,65, 128,81, 130,81 м.д. ЖХ/МС: 100%, m/z=275.

Синтез 4-[2-(4-фторфенил)этил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (96)

4-[2-(4-Фторфенил)этил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (96) синтезируют из 4-[2-(4-фторфенил)этил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (95) по способу, описанному в примере 32. Выход: 22%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl ₃): 2,19 (с, 3H), 2,68 (м, 2H), 2,77 (м, 2H), 6,58 (д, 1H), 6,95 (м, 2H), 7,12 (м, 2H) м.д. DEPT (100 МГц, CDCl₃ ): CH₃ атомы углерода: 10,43; CH₂ атомы углерода: 28,32, 37,31; CH атомы углерода: 115,61, 121,90, 131,11 м.д. ЖХ/МС: 100%, m/z=247, ВЭЖХ (200-400 нм): 98,44%.

Пример 36

Синтез 4-[2-(3-фторфенил)этил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (99)

Синтез 4-[2-(3-Фторфенил)ацетил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (97)

4-[2-(3-Фторфенил)ацетил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир синтезируют из 3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (84) и (3-фторфенил)ацетилхлорида по способу, описанному в примере 32. Выход по неочищенному продукту: 93%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃ ): 1,37 (т, 3H), 2,61 (с, 3H), 4,03 (с, 2H), 4,35 (кв, 2H), 7,00 (м, 3H), 7,27 (м, 1H), 7,49 (д, 1H), 9,57 (шир.с, 1H) м.д. ¹³C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃): 11,76, 14,38, 46,93, 60,84, 113,64, 116,30, 125,13, 127,17, 129,94, 137,42, 161,64, 193,02 м.д. DEPT (100 МГц, CDCl₃ ): CH₃ атомы углерода: 11,76, 14,38; CH₂ атомы углерода: 46,93, 60,84; CH атомы углерода: 116,30, 125,13, 127,17, 129,94 м.д. ЖХ/МС: 91,29%, m/z=289.

Синтез 4-[2-(3-фторфенил)этил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (98)

4-[2-(3-Фторфенил)этил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (98) синтезируют из 4-[2-(3-фторфенил)ацетил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (98) по способу, описанному в примере 32. Выход: 27%.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl ₃): 1,36 (т, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,72 (м, 2H), 2,81 (м, 2H), 4,31 (кв, 2H), 6,59 (д, 1H), 6,88 (м, 3H), 7,22 (м, 1H), 8,79 (шир.с, 1H) м.д. ¹³C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃ ): 10,22, 14,55, 26,80, 36,43, 59,93, 112,64, 115,18, 119,72, 124,16, 129,72, 144,51, 161,65 м.д. DEPT (100 МГц, CDCl₃ ): CH₃ атомы углерода: 10,22, 14,55; CH₂ атомы углерода: 26,80, 36,43, 59,93; CH атомы углерода: 112,64, 115,18, 119,72, 124,16, 129,72 м.д. ЖХ/МС: 100%, m/z=275.

Синтез 4-[2-(3-фторфенил)этил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (99)

4-[2-(3-Фторфенил)этил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (99) синтезируют из 4-[2-(3-фторфенил)этил]-3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (98) по способу, описанному в примере 32. Выход: 55%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl ₃): 2,20 (с, 3H), 2,69 (м, 2H), 2,81 (м, 2H), 6,61 (д, 1H), 6,87 (м, 2H), 6,95 (м, 1H), 7,24 (м, 1H) м.д. DEPT (100 МГц, CDCl₃): CH₃ атомы углерода: 10,43; CH ₂ атомы углерода: 27,95, 37,84; CH атомы углерода: 113,53, 116,27, 121,87, 125,48, 130,79 м.д. ЖХ/МС: 100%, m/z=247, ВЭЖХ (200-400 нм): 80,81%.

Пример 37

Синтез 3-метил-4-[2-(4-трифторметилфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (93)

Синтез 3-метил-4-[2-(4-трифторметилфенил)ацетил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (100)

3-Метил-4-[2-(4-трифторметилфенил)ацетил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (100) синтезируют из 3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (84) и (4-трифторметилфенил)ацетилхлорида по способу, описанному в примере 32. Выход по неочищенному продукту: 96%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃ ): 1,38 (т, 3H), 2,61 (с, 3H), 4,11 (с, 2H), 4,35 (кв, 2H), 7,37 (м, 2H), 7,51 (д, 1H), 7,58 (м, 2H), 9,29 (шир.с, 1H) м.д. ¹³C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃): 11,71, 14,41, 46,90, 60,78, 123,70, 124,70, 125,49, 126,75, 129,41, 129,85, 130,00, 161,98, 193,49 м.д. DEPT (100 МГц, CDCl ₃): CH₃ атомы углерода: 11,71, 14,41; CH ₂ атомы углерода: 46,90, 60,78; CH атомы углерода: 123,70, 124,70, 125,49, 126,75, 129,41, 129,85, 130,00 м.д. ЖХ/МС: 73,23%, m/z=339.

Синтез 3-метил-4-[2-(4-трифторметилфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (101)

3-Метил-4-[2-(4-трифторметилфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (101) синтезируют из 3-метил-4-[2-(4-трифторметилфенил)ацетил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (100) по способу, описанному в примере 32. Выход: 22%.

¹Н-ЯМР (400 МГц), CDCl₃): 1,36 (т, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,73 (м, 2H), 2,87 (м, 2H), 4,31 (кв, 2H), 6,56 (д, 1H), 7,26 (м, 2H), 7,52 (м, 2H), 8,72 (шир.с, 1H) м.д. ¹³C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃ ): 10,21, 14,54, 26,78, 36,51, 59,95, 119,70, 124,23, 125,18, 128,81, 161,68 м.д. DEPT (100 МГц, CDCl₃): CH ₃ атомы углерода: 10,21, 14,54; CH₂ атомы углерода: 26,78, 36,51, 59,95; CH атомы углерода: 119,70, 124,23, 125,18, 128,81 м.д.

ЖХ/МС:100%, m/z=325

Синтез 3-метил-4-[2-(4-трифторметилфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (102)

3-Метил-4-[2-(4-трифторметилфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (102) синтезируют из 3-метил-4-[2-(4-трифторметилфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (101) по способу, описанному в примере 32. Выход: 60%.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl ₃): 2,20 (с, 3H), 2,73 (м, 2H), 2,89 (м, 2H), 6,59 (д, 1H), 7,32 (м, 2H), 7,54 (м, 2H) м.д. ¹³C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃): 10,42, 27,84, 37,90, 120,14, 121,92, 124,74, 126,04, 127,37, 130,26, 148,11, 164,99 м.д. DEPT (100 МГц, CDCl₃): CH₃ атомы углерода: 10,42; CH₂ атомы углерода: 27,84, 37,90; CH атомы углерода: 121,92, 126,04, 130,27 м.д. ЖХ/МС: 100%, m/z=297, ВЭЖХ (200-400 нм): 94,63%.

Пример 38

Синтез 3-метил-4-[2-(3-трифторметилфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (96)

Синтез 3-метил-4-[2-(3-трифторметилфенил)ацетил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (105)

3-Метил-4-[2-(3-трифторметилфенил)ацетил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (103) синтезируют из 3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (84) и (3-трифторметилфенил)ацетилхлорида по способу, описанному в примере 32. Выход по неочищенному продукту: 97%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃ ): 1,38 (т, 3H), 2,62 (с, 3H), 4,11 (с, 2H), 4,35 (кв, 2H), 7,45 (м, 2H), 7,51 (м, 3H), 9,40 (шир.с, 1H) м.д. ¹³ C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃): 11,73, 14,40, 46,73, 60,78, 123,70, 124,70, 126,82, 128,93, 129,71, 133,01, 135,85, 161,61, 192,58 м.д. DEPT (100 МГц, CDCl ₃): CH₃ атомы углерода: 11,73, 14,40; CH ₂ атомы углерода: 46,73, 60,78; CH атомы углерода: 123,70, 126,82, 128,93, 129,71, 133,01 м.д. ЖХ/МС: 79,18%, m/z=339.

Синтез 3-метил-4-[2-(3-трифторметилфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (104)

3-Метил-4-[2-(3-трифторметилфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (104) синтезируют из 3-метил-4-[2-(3-трифторметилфенил)ацетил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (103) по способу, описанному в примере 32. Выход: 16%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl ₃): 1,36 (т, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,74 (м, 2H), 2,87 (м, 2H), 4,31 (кв, 2H), 6,58 (д, 1H), 7,38 (м, 4H), 8,72 (шир.с, 1H) м.д. ¹³C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃): 10,20, 14,54, 26,87, 35,56, 59,93, 119,67, 122,77, 124,25, 125,16, 128,67, 131,95, 142,77 м.д. DEPT (100 МГц, CDCl₃ ): CH₃ атомы углерода: 10,20, 14,54; CH₂ атомы углерода: 26,87, 35,56, 59,93; CH атомы углерода: 119,67, 122,77, 125,16, 128,67, 131,95 м.д. ЖХ/МС: 100%, m/z=325.

Синтез 3-метил-4-[2-(3-трифторметилфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (105)

3-Метил-4-[2-(3-трифторметилфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (105) синтезируют из 3-метил-4-[2-(3-трифторметилфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (104) по способу, описанному в примере 32.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃ ): 2,18 (с, 3H), 2,73 (м, 2H), 2,89 (м, 2H), 6,60 (д, 1H), 7,42 (м, 4H) м.д. ¹³C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃ ): 10,39, 27,93, 37,87, 121,93, 123,57, 124,69, 126,22, 127,40, 129,94, 133,52, 144,72, 165,01 м.д. DEPT (100 МГц, CDCl3): CH ₃ атомы углерода: 10,39; CH₂ атомы углерода: 27,93, 37,87; CH атомы углерода: 121,93, 123,57, 126,22, 129,94, 133,52 м.д. ЖХ/МС: 100%, m/z=297, ВЭЖХ (200-400 нм): 96,89%.

Пример 39

4-2-(4-Хлорфенил)этил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновая кислота (110)

Синтез 5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (107)

Нитрит натрия (11,5 г; 0,160 моль) в воде (20 мл) добавляют по каплям к охлаждаемому на льду перемешиваемому раствору этилацетоацетата (20,7 г; 0,159 моль) в уксусной кислоте (20 мл). Температуру реакции поддерживают ниже 10°C. Смесь перемешивают еще 1 ч при 5°C и хранят в течение ночи при 0°C, получая оксим 97 в виде оранжево-красного раствора. Указанный раствор добавляют к смеси ацетоацетальдегида диметилацеталя (21 г; 0,159 моль) и ледяной уксусной кислоты (35 мл), предварительно нагрев до 60°C, и сразу начинают медленно добавлять смесь цинковой пыли (30 г; 0,459 моль) и ацетата натрия (30 г; 0,364 моль). После завершения добавления смесь перемешивают еще 2 ч., затем смесь выливают в воду со льдом (300 мл), получая желтый осадок. После фильтрации и перекристаллизации из смеси метанол/вода получают 3,5 г (27%) 5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (107), в виде игл кремового цвета.

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 MГц): 9,10 (NH, шир.c), 6,82 (1H, д), 5,95 (1H, с), 4,29 (2H, кв), 2,31 (3H, с), 1,35 (3H, т) м.д. ^I3C (CDCl ₃, 100 MГц): 161,5, 134,1, 121,2, 116,1, 101,8, 60,1, 15,5, 13,1 м.д. ЖХ/МС: 97%.

Синтез 4-[2-(4-хлорфенил)ацетил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (108)

4-[2-(4-Хлорфенил)ацетил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (108) синтезируют из 5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (107) и (4-хлорфенил)ацетилхлорида по способу, описанному в примере 32. Условия реакции: 1,2-дихлорэтан/КТ. Очистка: перекристаллизация из смеси эфир/пентан. Выход: 83%.

¹H (CDCl₃, 400 MГц): 9,65 (NH, шир.c), 7,28 (3H, м), 7,2 (2H, д), 4,35 (2H, кв), 4,04 (2H, с), 2,57 (3H, с), 1,38 (3H, т) м.д. ¹³ C (CDCl₃, 100 MГц): 193,7, 161,5, 141,0, 133,5, 132,6, 130,9, 130,7, 128,9, 128,6, 121,4, 120,5, 116,9, 61,0, 46,1, 14,4, 14,0 м.д. ЖХ/МС: 100%.

Синтез 4-[2-(4-хлорфенил)этил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (109)

4-[2-(4-Хлорфенил)этил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (109) синтезируют из 4-[2-(4-хлорфенил)ацетил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (108) по способу, описанному в примере 32. Очистка: перекристаллизация из смеси эфир/пентан. Выход: 82%.

¹H (CDCl₃, 400 MГЦ): 9,65 (NH, шир.c), 7,20 (2H, д), 7,04 (2H, д), 6,72 (1H, с), 4,29 (2H, кв), 2,78 (2H, дд), 2,64 (2H, дд), 2,04 (3H, с), 1,35 (3H, т) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 161,6, 140,4, 131,5, 131,2, 129,9, 128,3, 121,3, 119,8, 115,7, 60,1, 36,7, 27,8 14,5, 11,0 м.д. ЖХ/МС: 96%.

Синтез 4-[2-(4-хлорфенил)этил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (110)

К раствору 4-[2-(4-хлорфенил)этил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (109) в диоксане добавляют 10 эквивалентов NaOH водного (1,5M), затем смесь нагревают при 80°C в течение 3 часов. Затем регистрируют завершение реакции, растворители удаляют в вакууме, добавляют H₂О и равный объем Et ₂O. Органический слой удаляют, затем водный слой подкисляют HCl (1M). Если в этот момент продукт осаждается, его отфильтровывают, промывают H₂О и сушат, получая чистый целевой продукт. Если продукт не осаждается при подкислении водного слоя, добавляют Et₂О и органический слой удаляют (2×). Органический слой сушат Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют, получая целевой продукт. Очистка: осаждение. Количество: 20,6 мг.

¹H (MeOD 400 MГц): 7,2 (2H, дд), 7,08 (2H, дд), 6,59 (1H, с), 2,76 (2H, дд), 2,63 (2H, дд), 1,97 (3H, с) м.д. DEPT (CD₃OD, 100 MГц): CH₃: 10,8, CH₂: 28,9, 38,0, CH: 116,4, 129,1, 131,3 м.д. ВЭЖХ (20 мин.): 97,8%, ЖХ/МС: 100%.

Пример 40

Синтез 4-[2-(4-Фторфенил)этил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (113)

Синтез 4-[2-(4-фторфенил)ацетил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (111)

4-[2-(4-Фторфенил)ацетил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (111) синтезируют из 5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (107) и (4-фторфенил)ацетилхлорида по способу, описанному в примере 32. Условия реакции: 1,2-дихлорэтан/КТ. Очистка: перекристаллизация из смеси эфир/пентан. Выход: 76%.

¹H (CDCl₃₎ 400 MГц): 10,5 (NH, шир.c), 7,31 (1H, с), 7,22 (2H, дд), 6,99 (2H, дд), 4,36 (2H, кв), 4,06 (2H, с), 2,58 (3H, с), 1,39 (3H, т) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 194,1, 163,0, 161,5, 160,6, 141,0, 131,1, 130,7, 121,5, 120,5, 116,9, 115,4, 115,2, 61,0, 45,9, 14,4, 14,0 м.д. ЖХ/МС: 100%.

Синтез 4-[2-(4-фторфенил)этил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (112)

4-[2-(4-Фторфенил)этил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (112) синтезируют из 4-[2-(4-фторфенил)ацетил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (111) по способу, описанному в примере 32. Очистка: перекристаллизация из смеси эфир/пентан. Выход: 86%.

¹H (CDCl₃, 400 MГц): 9,45 (NH, шир.c), 7,06 (2H, м), 6,94 (2H, м), 6,72 (1H, с), 4,29 (2H, кв), 2,78 (2H, дд), 2,64 (2H, дд), 2,03 (3H, с), 1,34 (3H, т) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 162,5, 160,1, 137,6, 131,1, 129,9, 121,4, 119,8, 115,7, 115,0, 60,0, 36,5, 28,0 14,5, 11,0 м.д. ЖХ/МС: 100%.

Синтез 4-[2-(4-фторфенил)этил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (113)

4-[2-(4-Фторфенил)этил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (113) синтезируют из 4-[2-(4-фторфенил)этил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (112) по способу, описанному в примере 39. Очистка: осаждение. Количество: 21,5 мг.

¹Н(CD₃ОD, 400 MГц): 7,10 (2H, дд), 6,94 (2H, дд), 6,60 (1H, с), 2,77 (2H, дд), 2,64 (2H, дд), 1,97 (3H, с) м.д. ¹³C (CD ₃OD, 100 MГц): 166,0, 161,5, 139,4, 131,5, 131,3, 131,2, 122,5, 121,9, 116,6, 115,8, 115,5, 37,8, 29,1, 10,8 м.д. ВЭЖХ (20 мин.): 96,6%, ЖХ/МС: 100%.

Пример 41

Синтез 4-[2-(3-фторфенил)этил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (116)

Синтез 4-[2-(3-фторфенил)ацетил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (114)

4-[2-(3-Фторфенил)ацетил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (114) синтезируют из 5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (107) и (3-фторфенил)ацетилхлорида по способу, описанному в примере 32. Условия реакции: 1,2-дихлорэтан/КТ. Очистка: перекристаллизация из смеси эфир/пентан. Выход: 78%.

¹H(CDCl₃, 400 MГц): 10,6 (NH, шир.c), 7,30 (1H, с), 7,26 (1H, дд), 7,04 (1H, д), 6,99 (1H, д), 6,92 (1H, дд), 4,37 (2H, кв), 4,07 (2H, с), 2,58 (3H, с), 1,39 (3H, т) м.д. ¹³C (CDCl₃ , 100 MГц): 193,5, 164,0, 161,6, 141,0, 137,4, 130,0, 125,3, 121,5, 120,5, 116,9, 116,4, 113,7, 61,0, 46,4, 14,4, 14,0 м.д. ЖХ/МС: 98%.

Синтез 4-[2-(3-фторфенил)этил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (115)

4-[2-(3-Фторфенил)этил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (115) синтезируют из 4-[2-(3-фторфенил)ацетил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (114) по способу, описанному в примере 32. Очистка: перекристаллизация из смеси эфир/пентан. Выход: 79%.

¹H (CDCl₃, 400 MГц): 9,55 (NH, шир.c), 7,19 (1H, м), 6,86 (3H, м), 6,72 (1H, с), 4,29 (2H, кв), 2,80 (2H, дд), 2,66 (2H, дд), 2,07 (3H, с), 1,34 (3H, т) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 164,1, 161,6, 144,6, 131,1, 129,7, 124,2, 121,3, 119,8, 115,6, 115,2, 112,6, 60,1, 37,1, 27,6, 14,5, 11,0 м.д. ЖХ/МС: 93%.

Синтез 4-[2-(3-фторфенил)этил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (116)

4-[2-(3-Фторфенил)этил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (117) синтезируют из 4-[2-(3-фторфенил)этил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (116) по способу, описанному в примере 39. Очистка: экстракция. Количество: 10 мг.

¹H (MeOD, 400 MГц): 7,23 (1H, м), 6,94 (1H, д), 6,84 (2H, м), 6,65 (1H, с), 2,79 (2H, дд), 2,66 (2H, дд), 2,0 (3H, с) м.д. DEPT (MeOD, 100 MГц): CH₃: 10,8, CH₂: 28,7, 38,3, CH: 113,3, 116,3, 117,4, 125,5, 130,7 м.д. ВЭЖХ (20 мн): 96,4%, ЖХ/МС: 94%.

Пример 42

Синтез 5-метил-4-[2-(4-трифторметилфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (119)

Синтез 5-метил-4-[2-(4-трифторметилфенил)ацетил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (117)

5-Метил-4-[2-(4-трифторметилфенил)ацетил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (117) синтезируют из 5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (107) и (4-трифторметилфенил)ацетилхлорида по способу, описанному в примере 32. Условия реакции: 1,2-дихлорэтан/-40°C. Очистка: преп./ВЭЖХ. Выход: 33%.

¹ H (CDCl₃, 400 MГц): 10,5 (NH, шир.c), 7,56 (2H, д), 7,34 (2H, д), 7,32 (1H, с), 4,37 (2H, кв), 4,15 (2H, с), 2,59 (3H, с), 1,38 (3H, т) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 193,3, 161,5, 141,0, 139,0, 130,9, 125,5, 128,6, 121,4, 120,6, 114,0 61,0, 46,5, 14,5, 14,0 м.д. ЖХ/МС: 98%.

Синтез 5-метил-4-[2-(4-трифторметилфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (118)

5-Метил-4-[2-(4-трифторметилфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (118) синтезируют из 5-метил-4-[2-(4-трифторметилфенил)ацетил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (117) по способу, описанному в примере 32. Очистка: преп./ВЭЖХ. Выход: 50%.

¹ H (CDCl₃, 400 MГц): 9,35 (NH, шир.c), 7,50 (2H, д), 7,23 (2H, д), 6,72 (1H, с), 4,29 (2H, кв), 2,85 (2H, дд), 2,66 (2H, дд), 2,03 (3H, с), 1,34 (3H, т) м.д. ВЭЖХ: 100%.

Синтез 5-метил-4-[2-(4-трифторметилфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (119)

5-Метил-4-[2-(4-трифторметилфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (119) синтезируют из 5-метил-4-[2-(4-трифторметилфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (118) по способу, описанному в примере 39. Очистка: экстракция. Количество: 11,6 мг.

¹H (CDCl₃, 400 MГц): 9,15 (NH, шир.c), 7,50 (2H, д), 7,24 (2H, д), 6,86 (1H, с), 2,89(2H, дд), 2,68 (2H, дд), 2,04 (3H, с) м.д. ¹³ C (CDCl₃, 100 MГц): 165,7, 145,9, 132,5, 128,4, 128,13, 125,2, 122,0, 118,8, 117,9, 37,0, 27,5, 11,2 м.д. ВЭЖХ (20 мин.): 94,5%, ЖХ/МС: 97%.

Пример 43

Синтез 5-метил-4-[2-(3-трифторметилфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (122)

Синтез 5-метил-4-[2-(3-трифторметилфенил)ацетил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (120)

5-Метил-4-[2-(3-трифторметилфенил)ацетил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (120) синтезируют из 5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (107) и (3-трифторметилфенил)ацетилхлорида по способу, описанному в примере 32. Условия реакции: 1,2-дихлорэтан/-40°C. Очистка: преп./ВЭЖХ. Выход: 16%.

¹ H (CDCl₃, 400 MГц): 10,7 (NH, шир.c), 7,48 (4H, м), 7,34 (1H, с), 4,37 (2H, кв), 4,15 (2H, с), 2,59 (3H, с), 1,39 (3H, т) м.д. ¹³ C(CDCl₃, 100 MГц): 193,3, 161,6, 141,2, 136,0, 133,2, 131,2, 128,8, 128,2, 126,4, 123,6, 121,4, 120,6, 116,9, 61,0, 46,3,1 4,3, 13,9 м.д. ЖХ/МС: 100%.

Синтез 5-метил-4-[2-(3-трифторметилфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (121)

5-Метил-4-[2-(3-трифторметилфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (121) синтезируют из 5-метил-4-[2-(3-трифторметилфенил)ацетил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (120) по способу, описанному в примере 32. Очистка: преп./ВЭЖХ.

¹H (CDCl ₃, 400 MГц): 9,25 (NH, шир.c), 7,4 (4H, м), 6,72 (1 H, с), 4,30 (2H, кв), 2,87 (2H, дд), 2,68 (2H, дд), 2,03 (3H, с), 1,35 (3H, т) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 161,5, 142,8, 132,0, 130,9, 130,7, 130,4, 128,7, 125,2, 122,7, 121,0, 120,0, 115,6, 60,1, 37,2, 27,7, 14,5, 11,0 м.д. ЖХ/МС: 94%.

Синтез 5-метил-4-[2-(3-трифторметилфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (122)

5-Метил-4-[2-(3-трифторметилфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (122) синтезируют из 5-метил-4-[2-(3-трифторметилфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (121) по способу, описанному в примере 39. Очистка: экстракция. Количество: 9,5 мг.

¹H (CD₃OD, 400 MГц): 7,4 (4H, м), 6,65 (1 H, с), 2,87 (2H, дд), 2,69 (2H, дд), 1,95 (3H, с) м.д. ¹³C (CD₃OD, 100 MГц): 164,5, 144,7, 133,6, 132,6, 131,3, 129,9, 126,3, 123,6, 121,8, 121,0, 117,4, 38,3, 28,7, 10,7 м.д. ВЭЖХ (20 мин.): 95,6%, ЖХ/МС: 100%.

Пример 44

Синтез 4-[2-(4-метоксифенил)этил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (125)

Синтез 4-[2-(4-метоксифенил)ацетил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (123)

4-[2-(4-Метоксифенил)ацетил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (123) синтезируют из 5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (107) и (4-метоксифенил)ацетилхлорида по способу, описанному в примере 32. Условия реакции: 1,2-дихлорэтан/-40°C. Очистка: преп./ВЭЖХ. Выход: 72%.

¹ H (CDCl₃, 400 MГц): 10,45 (NH, шир.c), 7,31 (1H, с), 7,18 (2H, д), 6,84 (2H, д), 4,37 (2H, кв), 4,01 (2H, с), 3,74 (3H, с), 2,57 (3H, с), 1,38 (3H, т) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 194,7, 161,5, 158,4, 140,8, 130,5, 127,1, 121,6, 120,4, 117,1, 114,0, 60,8, 55,2, 46,0, 14,4, 14,0 м.д. ЖХ/МС: 100%.

Синтез 4-[2-(4-метоксифенил)этил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (124)

4-[2-(4-Метоксифенил)этил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (124) синтезируют из 4-[2-(4-Метоксифенил)ацетил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (123) по способу, описанному в примере 32. Очистка: перекристаллизация из смеси эфир/пентан. Выход: 75%.

¹H (CDCl₃, 400 MГц): 9,0 (NH, шир.c), 7,05 (2H, д), 6,82 (2H, д), 6,74 (1H, с), 4,29 (2H, кв), 3,78 (3H, с), 2,75 (2H, дд), 2,64 (2H, дд), 2,05 (3H, с), 1,34 (3H, т) м.д. ¹³C (CDCl₃ , 100 MГц): 158,8, 135,2, 131,7, 130,4, 122,9, 120,8, 116,6, 114,7, 63,0, 61,0, 56,3, 37,4, 29,2, 12,2 м.д.

Синтез 4-[2-(4-метоксифенил)этил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (125)

4-[2-(4-Метоксифенил)этил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (125) синтезируют из 4-[2-(4-метоксифенил)этил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (124) по способу, описанному в примере 39. Очистка: осаждение. Количество: 27,4 мг.

¹H (CD₃OD 400 MГц): 7,01 (2H, дд), 6,78 (2H, дд), 6,64 (1H, с), 3,30 (3H, с), 2,71 (2H, дд), 2,62 (2H, дд), 1,98 (3H, с) м.д. ¹³ C (CD₃OD, 100 MГц): 159,3, 135,5, 132,7, 130,5, 122,7, 120,7, 117,5, 114,6, 55,6, 37,8, 29,3, 10,8 м.д. ВЭЖХ (20 мин.): 95,6%, ЖХ/МС: 100%.

Пример 45

Синтез 4-[2-(3-метоксифенил)этил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (128)

Синтез 4-[2-(3-метоксифенил)ацетил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (126)

4-[2-(3-Метоксифенил)ацетил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (126) синтезируют из 5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (107) и (3-метоксифенил)ацетилхлорида по способу, описанному в примере 32. Условия реакции: 1,2-дихлорэтан/-40°C. Очистка: перекристаллизация из смеси эфир/пентан. Выход: 50%.

¹H (CDCl₃, 400 MГц): 10,80 (NH, шир.c), 7,32 (1H, с), 7,18 (1H, дд), 6,85 (1H, д), 6,83 (1H, с), 6,75 (1H, д), 4,33 (2H, кв), 4,04 (2H, с), 3,74 (3H, с), 2,55 (3H, с), 1,36 (3H, т) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 194,3, 161,5, 159,7, 141,1, 136,7, 129,4, 121,9, 121,6, 120,4, 117,2, 115,2, 112,1, 60,8, 55,1, 47,0, 14,4, 13,9 м.д. ЖХ/МС: 100%.

Синтез 4-[2-(3-метоксифенил)этил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (127)

4-[2-(3-Метоксифенил)этил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (127) синтезируют из 4-[2-(3-метоксифенил)ацетил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (126) по способу, описанному в примере 32. Очистка: перекристаллизация из смеси эфир/пентан. Выход: 82%.

¹H (CDCl₃, 400 MГЦ): 9,40(NH, шир.c), 6,74 (4H, м), 4,30 (2H, кв), 3,77 (3H, с), 2,78 (2H, дд), 2,67 (2H, дд), 2,08 (3H, с), 1,34 (3H, т) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 161,5, 159,6, 143,7, 131,0, 129,3, 121,8, 121,0, 119,8, 115,7, 114,3, 111,2, 60,0, 55,2, 37,4, 27,9, 14,5, 11,1 м.д. ЖХ/МС: 93%.

Синтез 4-[2-(3-метоксифенил)этил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (128)

К раствору 4-[2-(3-метоксифенил)этил]-5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (127) в EtOH добавляют 3 эквивалента водного раствора NaOH (3M), затем смесь нагревают при 80°C в течение 1 часа. После завершения реакции растворитель удаляют в вакууме, добавляют H₂O и равный объем Et₂ O. Органический слой удаляют, после чего водный слой подкисляют HCl (1M). Если в этот момент продукт осаждается, его отфильтровывают, промывают H₂O и сушат, получая чистый целевой продукт. Если продукт не осаждается при подкислении водного слоя, добавляют Et₂O и органический слой удаляют (2×). Органический слой сушат Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют, получая целевой продукт. Очистка: экстракция. Количество: 37 мг.

¹H (CDCl₃, 400 MГц): 8,90 (NH, шир.c), 7,19 (1H, дд), 6,88 (1H, с), 6,75 (2H, м), 6,94 (1H, с), 3,78 (3H, с), 2,80 (2H, дд), 2,68 (2H, дд), 2,08 (3H, с) м.д. ¹³C (CDCl₃, 100 MГц): 165,5, 159,6, 143,5, 132,3, 129,3, 122,6, 121,0, 118,7, 117,8, 114,2, 111,2, 55,2, 37,3, 27,8, 11,3 м.д. ВЭЖХ (20 мин.): 91,6%, ЖХ/МС: 97%.

Пример 46

Синтез 5-метил-4-(2-нафтален-1-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (131)

Синтез 5-метил-4-(2-нафтален-1-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (129)

5-Метил-4-(2-нафтален-1-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (129) синтезируют из 5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (107) по способу, описанному в примере 32. Условия реакции: 1,2-дихлорэтан/-40°C. Очистка: преп./ВЭЖХ. Выход: 52%. ЖХ/МС: 62%.

Синтез 5-метил-4-(2-нафтален-1-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (130)

5-Метил-4-(2-нафтален-1-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (130) синтезируют из 5-метил-4-(2-нафтален-1-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (129) по способу, описанному в примере 32. Очистка: без очистки.

Синтез 5-метил-4-(2-нафтален-1-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (131)

5-Метил-4-(2-нафтален-1-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (131) синтезируют из 5-метил-4-(2-нафтален-1-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (130) по способу, описанному в примере 45. Очистка: преп./ВЭЖХ. Количество: 5,2 мг.

¹Н (CD₃OD 400 MГц): 8,06 (1H, д), 7,82(1H, д), 7,67 (1H, д), 7,45 (2H, м), 7,31 (1H, дд), 7,18 (1H, д), 6,72 (1H, с), 3,24 (2H, дд), 2,76 (2H, дд), 1,84 (3H, с) м.д. DEPT (CD₃OD, 100 MГц): CH₃: 10,8, CH₂: 28,4, 35,9, CH: 116,8, 124,8, 126,4, 126,5, 126,7, 127,4, 127,6, 129,8 м.д. ВЭЖХ (20 мин.): 98,6%, ЖХ/МС: 100%.

Пример 47

Синтез 5-метил-4-(3-нафтален-2-илпропил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (134)

Синтез 5-метил-4-(3-нафтален-2-илакрилоил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (132)

5-Метил-4-(3-нафтален-2-ил-акрилоил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (132) синтезируют из 5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (107) и 3-нафтален-2-илакролоилхлорида по способу, описанному в примере 32. Условия реакции: 1,2-дихлорметан/-40°C КТ. Очистка: без очистки. ЖХ/МС: 40%.

Синтез 5-метил-4-(3-нафтален-2-илпропил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (133)

5-Метил-4-(3-нафтален-2-илпропил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (133) синтезируют из 5-метил-4-(3-нафтален-2-илакрилоил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (132) по способу, описанному в примере 32. При восстановлении соединения 132 восстанавливается карбонил и двойная связь. Очистка: без очистки. Выход: 100% по данным ЖХ/МС.

Синтез 5-метил-4-(3-нафтален-2-илпропил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (134)

5-Метил-4-(3-нафтален-2-илпропил)-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (134) синтезируют из 5-метил-4-(3-нафтален-2-илпропил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (133) по способу, описанному в примере 45. Очистка: экстракция и преп. ВЭЖХ. Количество: 20 мг.

¹H (CDCl₃, 400 MГц): 8,95 (NH, шир.c), 7,77 (3H, м), 7,60 (1H, с), 7,42 (2H, м), 7,32 (1H, д), 6,89 (1H, с), 2,80 (2H, м), 2,46 (2H, м), 2,18 (3H, с), 1,96 (2H, м) м.д. DEPT (CDCl₃, 100 MГц): CH₃: 11,6, CH₂: 25,2, 32,0, 35,5, CH: 117,9, 125,0, 125,9, 126,4, 127,4, 127,6, 127,7, 127,8 м.д. ВЭЖХ (20 мин): 88,4%, ЖХ/МС: 94%.

Пример 48

Синтез 5-метил-4-(2-нафтален-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (137)

Синтез 5-метил-4-(2-нафтален-2-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (135)

5-Метил-4-(2-нафтален-2-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (135) синтезируют из 5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (107) и нафтален-2-илацетилхлорида по способу, описанному в примере 32. Условия реакции: 1,2-дихлорметан/-40°C КТ. Очистка: без очистки. ЖХ/МС: 80%.

Синтез 5-метил-4-(2-нафтален-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (136)

5-Метил-4-(2-нафтален-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (136) синтезируют из 5-метил-4-(2-нафтален-2-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (135) по способу, описанному в примере 32. Очистка: без очистки.

Синтез 5-метил-4-(2-нафтален-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (137)

5-Метил-4-(2-нафтален-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (137) синтезируют из 5-метил-4-(2-нафтален-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (136) по способу, описанному в примере 45. Очистка: преп. ВЭЖХ. Количество: 12,6 мг.

¹H (CD₃OD_; 400 MГц): 7,77 (1H, д), 7,73 (2H, м), 7,54 (1H, с), 7,38 (2H, м), 7,28 (1H, дд), 6,68 (1H, с), 2,95 (2H, дд), 2,74 (2H, дд) м.д. ¹³C (CD₃OD, 100 MГц): 165,8, 141,04, 135,15, 133,6, 131,9, 128,7, 128,6, 128,5, 128,4, 127,6, 126,7, 126,1, 122,3, 122,0, 116,9, 38,8, 29,0, 10,9 м.д. ВЭЖХ (20 мин.): 99,0%. ЖХ/МС: 100%.

Пример 49

Синтез 5-метил-4-(2-фенилпропил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (140)

Синтез 5-метил-4-(2-фенилпропионил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (138)

5-Метил-4-(2-фенилпропионил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (138) синтезируют из 5-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (107) и 2-фенилпропионилхлорида по способу, описанному в примере 32. Условия реакции: 1,2-дихлорметан/-40°C КТ. Очистка: без очистки. ЖХ/МС: 86%.

Синтез 5-метил-4-(2-фенилпропил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (139)

5-Метил-4-(2-фенилпропил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (139) синтезируют из 5-метил-4-(2-фенилпропионил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (138) по способу, описанному в примере 32. Очистка: без очистки.

Синтез 5-метил-4-(2-фенилпропил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (140)

5-Метил-4-(2-фенилпропил)-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (140) синтезируют из 5-метил-4-(2-фенилпропил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (139) по способу, описанному в примере 45. Очистка: преп. ВЭЖХ. Количество: 13 мг.

¹H (CDCl₃ 400 MГц): 8,7 (NH, шир.c), 7,27 (3H, м), 7,18 (2H, м), 6,77 (1H, с), 2,90 (1H, м), 2,62 (2H, м), 1,97 (3H, с), 1,27 (3H, д) м.д. DEPT (CDCl₃, 100 MГц): CH₃: 11,3, 20,9 CH₂: 35,0, CH: 41,4, 118,6, 126,0, 127,1, 128,3 м.д. ВЭЖХ (20 мин.): 93,1%, ЖХ/МС: 96%.

Пример 50

Синтез 4-(2-нафтален-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (128)

Синтез 4-(2-нафтален-2-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (141)

4-(2-Нафтален-2-илацетил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (141) синтезируют из 1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира и нафтален-2-илацетилхлорида по способу, описанному в примере 32. Условия реакции: 1,2-дихлорметан/-40°C КТ. Очистка: без очистки. ЖХ/МС: 78%.

Синтез 4-(2-нафтален-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (142)

4-(2-Нафтален-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (142) синтезируют из 4-(2-нафтален-2-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (141) по способу, описанному в примере 32. Очистка: без очистки.

Синтез 4-(2-нафтален-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (143)

4-(2-Нафтален-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (143) синтезируют из 4-(2-нафтален-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (142) по способу, описанному в примере 45. Очистка: хроматография на силикагеле (элюент: CH₂ Cl₂ AcOEt).

¹H (MeOD, 400 MГц): 7,77 (3H, м), 7,61 (1H, с), 7,54 (1H, с), 7,38 (3H, м), 7,34 (1H, с), 6,68 (1 H, с), 3,01 (2H, дд), 2,86 (2H, дд) м.д. DEPT (MeOD, 100 MГц): CH₂: 29,8, 38,9, CH: 116,4, 122,7, 126,1, 126,8, 127,5, 128,4, 128,5, 128,6, 128,7 м.д. ВЭЖХ (20 мн): 96,9% ЖХ/МС: 100%.

Пример 51

Синтез 4-(2-[4-бромфенил]этил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (146)

Синтез 4-(2-[4-бромфенил]-2-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (144)

4-(2-[4-Бромфенил]-2-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (144) синтезируют из 1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира и 4-бромфенил-2-илацетилхлорида по способу, описанному в примере 32. Условия реакции: 1,2-дихлорметан/-40°C КТ. Очистка: без очистки.

Синтез 4-(2-[4-бромфенил]-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (145)

4-(2-[4-Бромфенил]-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (145) синтезируют из 4-(2-[4-бромфенил]-2-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (144) по способу, описанному в примере 32. Очистка: без очистки.

Синтез 4-(2-[4-бромфенил]этил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (146)

4-(2-[4-Бромфенил]этил)-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (146) синтезируют из 4-(2-[4-бромфенил]-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (145) по способу, описанному в примере 45. Очистка: кристаллизация из воды.

¹ H ЯМР (CD₃OD, 400 MГц): 7,36 (2H, д), 7,07 (2H, д), 6,69 (1H, с); 6,67 (1H, с); 2,81 (2H, м); 2,72 (2H, м) м.д. ¹³C ЯМР (CD₃ OD, 100 MГц): 164,5, 142,7, 132,26, 131,6, 125,9, 123,5, 122,8, 120,4, 116,4, 38,0, 29,7 м.д. ВЭЖХ (20 мн): 92,75% выход 91%.

Пример 52

Синтез 4-(2-[2-фторфенил]этил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (149)

Синтез 4-(2-[4-фторфенил]-2-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (147)

4-(2-[4-Фторфенил]-2-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (147) синтезируют из 1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира и (4-фторфенил)-2-илацетилхлорида по способу, описанному в примере 32. Условия реакции: 1,2-дихлорметан/-40°C КТ. Очистка: без очистки.

Синтез 4-(2-[4-фторфенил]-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (148)

4-(2-[4-Фторфенил]-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (1481) синтезируют из-(2-[4-фторфенил]-2-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (147) по способу, описанному в примере 32. Очистка: без очистки.

Синтез 4-(2-[4-фторфенил]этил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (149)

4-(2-[4-Фторфенил]этил)-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (149) синтезируют из 4-(2-[4-фторфенил]-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (148) по способу, описанному в примере 45. Очистка: кристаллизация из воды.

¹ H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц): 7,16 (2H, м), 7,03 (2H, м), 6,70 (2H, м); 2,87 (2H, м), 2,73 (2H, м) м.д. ¹³C ЯМР (CD₃OD 100 MГц): 164,4, 161,4, 132,0, 130,0, 128,8, 126,0, 125,0, 123,5, 122,8, 116,4, 115,8, 31,8, 28,5 м.д. Выход 71%,ВЭЖХ 20 мин.: 97,76%.

Пример 53

Синтез 4-(2-[4-метилфенил]этил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (152)

Синтез 4-(2-[4-метилфенил]-2-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (150)

4-(2-[4-Метилфенил]-2-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (150) синтезируют из 1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира и п-толил-2-илацетилхлорида по способу, описанному в примере 32. Условия реакции: 1,2-дихлорметан/-40°C КТ. Очистка: без очистки.

Синтез 4-(2-[4-метилфенил]-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (151)

4-(2-[4-Метилфенил]-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (151) синтезируют из 4-(2-[4-метилфенил]-2-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (150) по способу, описанному в примере 32. Очистка: без очистки.

Синтез 4-(2-[4-метилфенил]этил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (152)

4-(2-[4-Метилфенил]этил)-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (152) синтезируют из 4-(2-[4-метилфенил]-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (151) по способу, описанному в примере 45. Очистка: Кристаллизация из воды.

¹ H ЯМР (CDCl₃₎ 400 MГц): 7,04 (4H, м), 6,68 (1H, с); 6,67 (1H, с); 2,78 (2H, м), 2,72 (2H, м), 2,27 (3H, с) м.д. ¹³C ЯМР (CD₃ OD 100 MГц): 164,5, 140,3, 136,2, 129,9, 129,4, 126,5, 123,3, 122,7, 116,5, 38,3, 30,1, 21,1 м.д. Выход 55%. ВЭЖХ 20 мн: 96,23%.

Пример 54

Синтез 4-(2-[2-метилфенил]этил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (155)

Синтез 4-(2-[2-метилфенил]-2-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (153)

4-(2-[2-Метилфенил]-2-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (153) синтезируют из 1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира и o-толил-2-илацетилхлорида по способу, описанному в примере 32. Условия реакции: 1,2-дихлорметан/-40 С КТ. Очистка: без очистки.

Синтез 4-(2-[2-метилфенил]-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (154)

4-(2-[2-Метилфенил]-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (154) синтезируют из 4-(2-[2-метилфенил]-2-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (153) по способу, описанному в примере 32. Очистка: без очистки.

Синтез 4-(2-[2-метилфенил]этил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (155)

4-(2-[2-Метилфенил]этил)-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (155) синтезируют из 4-(2-[2-метилфенил]-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (153) по способу, описанному в примере 45. Очистка: кристаллизация из воды.

¹ H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц): 7,08 (4H, м), 6,71 (1H, с); 6,69 (1H, с); 2,83 (2H, м), 2,69 (2H, м), 2,27 (3H, с) м.д. ¹³C ЯМР (CD₃ OD 100 MГц): 164,5, 141,5, 136,9, 131,0, 130,0, 127,0, 126,9, 126,58, 123,4, 122,6, 116,4, 63,1, 28,9, 19,4 м.д. Выход 73% ВЭЖХ 20 мн: 96,95%.

Пример 55

Синтез 4-(2-[3-метилфенил]этил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (158)

Синтез 4-(2-[3-метилфенил]-2-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (156)

4-(2-[3-Метилфенил]-2-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (156) синтезируют из 1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира и м-толил-2-илацетилхлорида по способу, описанному в примере 32. Условия реакции: 1,2-дихлорметан/-40°C КТ. Очистка: без очистки.

Синтез 4-(2-[3-метилфенил]-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (157)

4-(2-[3-Метилфенил]-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (157) синтезируют из 4-(2-[3-метилфенил]-2-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (156) по способу, описанному в примере 32. Очистка: без очистки.

Синтез 4-(2-[3-метилфенил]этил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (158)

4-(2-[3-Метилфенил]этил)-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (158) синтезируют из 4-(2-[3-метилфенил]-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (157) по способу, описанному в примере 45. Очистка: кристаллизация из воды.

¹ H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц): 9,00 ( 1H, шир.c), 7,18 (1H, м), 7,00 (3H, м), 6,91 (1H, с), 6,75 (1H, с), 2,82 (4H, м), 2,38 (3H, с) м.д. ЖХ/МС: 100%, m/z=229 г/моль. Выход=72%.

Пример 56

Синтез 4-(2-[2-хлор-4-фторфенил]этил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (161)

Синтез 4-(2-[2-хлор-4-фторфенил]-2-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (159)

4-(2-[2-хлор-4-фторфенил]-2-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (159) синтезируют из 1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира и (2-хлор-4-фторфенил)-2-илацетилхлорида по способу, описанному в примере 32. Условия реакции: 1,2-дихлорметан/-40°C КТ. Очистка: без очистки.

Синтез 4-(2-[2-хлор-4-фторфенил]-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (160)

4-(2-[2-хлор-4-фторфенил]-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (160) синтезируют из 4-(2-[2-хлор-4-фторфенил]-2-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (159) по способу, описанному в примере 32. Очистка: без очистки.

Синтез 4-(2-[2-хлор-4-фторфенил]этил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (161)

4-(2-[2-хлор-4-фторфенил]этил)-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (161) синтезируют из 4-(2-[2-хлор-4-фторфенил]-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (160) по способу, описанному в примере 45. Очистка: осаждение из воды.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц): 7,19 (2H, м), 6,96 (1H, м); 6,70 (2H, м); 2,95 (2H, м), 2,73 (2H, м) м.д. ¹³C ЯМР (CD₃OD 100 MГц): 164,4, 161,2, 136,9, 135,4, 132,9, 125,7, 123,6, 122,7, 117,4, 116,4, 114,7, 35,7, 28,0 м.д. Выход 51%э ВЭЖХ 20 мн: 98,85%.

Пример 57

Синтез 4-(2-[2,4-дихлорфенил]этил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (164)

Синтез 4-(2-[2,4-дихлорфенил]-2-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (162)

4-(2-[2,4-дихлорфенил]-2-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (162) синтезируют из 1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира и о,п-дихлорфенил-2-илацетилхлорида по способу, описанному в примере 32. Условия реакции: 1,2-дихлорметан/-40°C КТ. Очистка: без очистки.

Синтез 4-(2-[2,4-дихлорфенил]-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (163)

4-(2-[2,4-дихлорфенил]-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (163) синтезируют из 4-(2-[2,4-дихлорфенил]-2-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (162) по способу, описанному в примере 32. Очистка: без очистки.

Синтез 4-(2-[2,4-дихлорфенил]этил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (164)

4-(2-[2,4-дихлорфенил]этил)-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (164) синтезируют из 4-(2-[2,4-дихлорфенил]-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (163) по способу, описанному в примере 45 (Примечание: используемый в реакции растворитель заменяют на этанол). Очистка: осаждение из воды.

¹H ЯМР (CD₃OD 400 MГц): 7,43 (1H, с), 7,20 (2H, м), 6,69 (2H, с), 2,96 (2H, т), 2,78 (2H, т) м.д. Выход=46%.

Пример 58

Синтез 4-(2-[3,4-дихлорфенил]этил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (167)

Синтез 4-(2-[3,4-дихлорфенил]-2-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (165)

4-(2-[3,4-дихлорфенил]-2-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (165) синтезируют из 1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира и м,п-дихлорфенил-2-илацетилхлорида по способу, описанному в примере 32. Условия реакции: 1,2-дихлорметан/-40°C КТ. Очистка: без очистки.

Синтез 4-(2-[3,4-дихлорфенил]-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (166)

4-(2-[3,4-дихлорфенил]-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (166) синтезируют из 4-(2-[3,4-дихлорфенил]-2-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (165) по способу, описанному в примере 32. Очистка: без очистки.

Синтез 4-(2-[3,4-дихлорфенил]этил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (167)

4-(2-[3,4-дихлорфенил]этил)-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (167) синтезируют из 4-(2-[3,4-дихлорфенил]-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (166) по способу, описанному в примере 45 (Примечание: используемый в реакции растворитель заменяют на этанол). Очистка: осаждение из воды.

¹H ЯМР (CD₃OD 400 MГц): 7,36 ( 2H, м), 7,08 (1H, м), 6,68 (2H, м), 2,83 (4H, м) м.д. Выход=87%.

Пример 59

Синтез 4-(2-[2,4-дифторфенил]этил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (170)

Синтез 4-(2-[2,4-дифторфенил]-2-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (168)

4-(2-[2,4-Дифторфенил]-2-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (168) синтезируют из 1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира и о,п-дифторфенил-2-илацетилхлорида по способу, описанному в примере 32. Условия реакции: 1,2-дихлорметан/-40°C КТ. Очистка: без очистки.

Синтез 4-(2-[2,4-дифторфенил]-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (169)

4-(2-[2,4-дифторфенил]-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (169) синтезируют из 4-(2-[2,4-дифторфенил]-2-илацетил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (168) по способу, описанному в примере 32. Очистка: без очистки.

Синтез 4-(2-[2,4-дифторфенил]этил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (170)

4-(2-[2,4-дифторфенил]этил)-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (170) синтезируют из 4-(2-[2,4-дифторфенил]-2-илэтил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (169) по способу, описанному в примере 45. Очистка: осаждение из воды.

¹H ЯМР (CDCl_3i 400 MГц): 6,76 (2H, м), 6,70 (3H, м); 2,87 (2H, м), 2,75 (2H, м) м.д. ¹³C ЯМР (CD₃OD 100 MГц): 165,6, 164,5, 163,2, 148,0, 125,6, 123,6, 122,7, 116,3, 112,4, 112,2, 101,9, 38,3, 29,2 м.д. Выход 70%. ВЭЖХ 20 мн: 99,05%.

Пример 60

Синтез 4,5,6,7-тетрагидро-2H-изоиндол-1-карбоновой кислоты (172)

Синтез 4,5,6,7-тетрагидро-2H-изоиндол-1-карбоновой кислоты этилового эфира (171)

1,8-Диазабицикло[5,4,0]-ундец-7-ен (6,2 мл, 41,5 ммоль) в 2-пропаноле (45 мл) добавляют через воронку в течение ~25 минут к перемешиваемому раствору 1-нитроциклогексена (5,0441 г, 39,67 ммоль) и этилизоцианоацетата (4,3340 г, 37,16 ммоль) в ТГФ (45 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре регистрируют завершение реакции. Добавляют 2 н. HCl (~100 мл) и EtOAc (~50 мл). Органический слой удаляют, затем промывают H₂O, 5% NaHCО₃ и H ₂O. Неочищенный продукт сушат Na₂SO₄ , фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (Колонка Combiflash, 100% CH₂Cl₂), получая соединение 171, содержащее минорную примесь. Попытки удалить примесь перекристаллизацией из гексанов не увенчались успехом, поэтому продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹Н (CDCl₃, 400 MГц): 9,01 (1H, шир.c), 6,64 (1H, с), 4,31 (3H, кв, J=7,2 Гц), 2,82 (2H, т, J=5,6 Гц), 2,55 (2H, т, J=5,6 Гц), 1,80-1,68 (4H, м), 1,36 (3H, т, J=7,2 Гц) м.д. ¹³C (CD₃ OD, 100 MГц): 161,71, 128,06 и 127,84, 121,98 и 121,96, 118,74 и 118,55, 118,03 и 117,71, 59,62, 23,41 и 23,39, 23,36 и 23,33, 23,16 и 23,13, 21,88 и 21,86, 14,48 м.д. DEPT (CD₃OD, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 14,48; CH₂ атомы углерода: 59,62, 23,41 и 23,39, 23,36 и 23,33, 23,16 и 23,13, 21,88 и 21,86; CH атомы углерода: 118,74 и 118,55 м.д. ВЭЖХ: 10,689 мин.

Синтез 4,5,6,7-тетрагидро-2H-изоиндол-1-карбоновой кислоты (172)

Свежеполученный водный раствор NaOH (10M в H₂O, 10,3 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения 171 (0,3966 г, 2,05 ммоль) в MeOH (5,1 мл, 0,4M) в атмосфере N₂. Реакционную смесь затем нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 20 минут. Остается небольшое количество исходного вещества. Анализ ВЭЖХ показывает наличие большого количества нецелевого продукта и малое количество целевого продукта. Реакционную смесь концентрируют, снова растворяют в H₂O и экстрагируют EtOAc (1 мл). К водному слою по каплям добавляют 10% водный раствор HCl до получения pH=2. Белое твердое вещество, осажденное из реакционной смеси, отфильтровывают и промывают холодной H ₂O. Твердое вещество сушат в вакууме в течение ночи, получая 0,0076 г (11,6%) соединения 172.

¹ H (CD₃OD, 400 MГц): 5,62 (1H, с), 2,77 (2H, т, J=5,6 Гц), 2,52 (2H, т, J=5,4 Гц), 1,78-1,66 (4H, м) м.д. ¹³C (CD₃OD, 100 MГц): 164,87, 129,69, 122,48, 120,57, 118,42, 24,74, 24,69, 24,35, 22,94 м.д. DEPT (CD₃OD, 100 MГц): CH₂ атомы углерода: 24,74, 24,69, 24,35, 22,94; CH атомы углерода: 120,57 м.д. ВЭЖХ: 8,896 мин.

Пример 61

Синтез 5-бром-4-[2-(2-бромфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (173)

Синтез 5-бром-4-[2-(2-бромфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (173)

Бром (0,021 мл, 0,414 ммоль) по каплям добавляют в течение 5 минут к перемешиваемому раствору соединения 65 (0,1014 г, 0,345 ммоль) в уксусной кислоте (1,1 мл). После завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ (20 мин), добавляют H₂О и осажденное твердое вещество отфильтровывают и промывают H₂O. Полученное светло-фиолетовое твердое вещество растворяют в EtOAc, промывают Na₂SO₃ и H₂O, затем сушат Na ₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, элюируя 40:60 H₂ O:CH₃CN (масс./0,05% ТФУ); 20 мл/мин.; =214 нм. Получают 0,0574 г (44,6%) соединения 173 в виде рыхлого бледно-розового твердого вещества.

¹H (CD₃OD, 400 MГц): 7,50 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,24-7,00 (3H, м), 6,68 (1H, с), 2,92 (2H, т, J=~7,8 Гц), 2,67 (2H, т, J=~7,8 Гц) м.д. Частичный ¹³C(CD₃OD, 100 MГц): 163,25, 141,86, 133,73, 131,85, 128,89, 128,54, 125,26, 124,68, 117,16, 105,89, 37,91, 27,62 м.д. DEPT (CD₃ OD, 100 MГц): CH₂ атомы углерода: 37,91, 27,62; CH атомы углерода: 133,73, 131,85, 128,89, 128,54, 117,16 м.д. ВЭЖХ: 10,473 мин.

Пример 62

Синтез 5-бром-4-[2-(4-хлорфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (174)

Синтез 5-бром-4-[2-(4-хлорфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (174)

5-Бром-4-[2-(4-хлорфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту получают по способу примера 61.

¹H (CD₃OD, 400 MГц): 7,22 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,12 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,65 (1H, с), 2,81 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,67 (2H, т, J=7,3 Гц) м.д. ¹³C (CD₃OD, 100 MГц): 163,33, 141,42, 132,54, 131,03, 129,18, 124,73, 117,46, 105,84, 36,72, 29,04 м.д.

Пример 63

Синтез 5-(3-фенилпропил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (177)

Синтез 5-(3-фенилпропионил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (175) и 4-(3-фенилпропионил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (43)

Этилпиррол-2-карбоксилат (2,0211 г, 14,5 ммоль) в минимальном количестве дихлорэтана (2 мл) добавляют к охлаждаемой на льду перемешиваемой смеси хлорида цинка (4,0151 г, 29,5 ммоль) и гидроциннамоилхлорида (5,0348 г, 29,9 ммоль) в дихлорэтане (20 мл, 0,66M) в атмосфере N ₂. После перемешивания в течение 10 мин баню со льдом удаляют и реакционную смесь оставляют при комнатной температуре до завершения реакции, регистрируемого с помощью ВЭЖХ (2 ч 45 мин). Добавляют смолу PS-Trisamine (13,44 г) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 1,5 ч. Реакционную смесь фильтруют через фритту в колбу, содержащую воду со льдом. Фритту промывают CH₂Cl₂, затем объединенные органические слои промывают H₂О, сушат Na₂SO₄ , фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (Колонка Combiflash, 25:75 гексаны:CH₂Cl₂ ), получая 0,5374 г (14%) соединения 175 (более низкое значение Rf). Попытки выделить соединение 43 (более высокое значение Rf) не предпринимают. ВЭЖХ: 10,58 мин. (Исходное вещество: 8,90 мин.).

Синтез 5-(3-фенилпропил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (176)

Триэтилсилан (0,977 мл, 6,14 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору 5-(3-фенилпропионил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (175) (0,5374 г, 1,98 ммоль) в трифторуксусной кислоте (ТФУ) (4,72 мл, 0,42M) в атмосфере N₂. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи с помощью ВЭЖХ регистрируют завершение реакции. ТФУ удаляют в вакууме и неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя следующие условия: 35:65 H₂О:CH₃ CN; 20 мл/мин.; =254 нм. ВЭЖХ: 11,12 мин.

Синтез 5-(3-фенилпропил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (177)

Свежеполученный водный раствор NaOH (10M в H₂O, 1,22 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору 5-(3-фенилпропил)-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (85) (0,0629 г, 0,244 ммоль) в MeOH (0,61 мл, 0,4M) в атмосфере N₂. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ. Продукт концентрируют и затем добавляют 2 мл диэтилового эфира и 2 мл H₂О. Органический слой удаляют и отбрасывают, затем добавляют 2 мл диэтилового эфира и 10% по каплям добавляют водный раствор HCl до получения pH=2. Слой диэтилового эфира удаляют, а водный экстрагируют другой порцией диэтилового эфира. Объединенные органические слои сушат и концентрируют, получая целевой продукт. (Примечание: нежелательная примесь имеет время удерживания 10,85 мин по данным ВЭЖХ. ВЭЖХ: 9,91 мин.

Пример 64

Превращение 4-(2-(4-хлорфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты в натриевую соль (178)

Получение натриевой соли 4-[2-(4-хлорфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (178)

4-[2-(4-Хлорфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (39) (4,2668 г, 17,09 ммоль) растворяют в 60 мл (0,17M) MeOH. Раствор охлаждают на бане со льдом при 0°C, затем при перемешивании медленно добавляют водный раствор гидроксида натрия (0,6872 г, 17,09 ммоль NaOH, 2,7M). Белое твердого вещество выделяется из раствора в виде масла. Метанол удаляют на роторном испарителе, затем добавляют 32 мл H₂О и содержимое колбы хорошо перемешивают при комнатной температуре до растворения. Исчезновение светло-розового окрашивания, наблюдаемого при растворении исходной кислоты в метаноле, происходит после фильтрации через фильтровальную бумагу. После лиофилизации бесцветного раствора получают 4,5345 г (97,7%) рыхлого белого твердого вещества.

Пример 65

Синтез 4-метил-2-фенетил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (182)

Синтез 4-нитро-1-фенилпентан-3-ола (179)

По способу One et al, J. Hetercyclic Chem., 1994, 31, 707-710, который включен в данное описание посредством ссылки, нитроэтан (10 мл, 139,2 ммоль, 96%) и 3-фенилпропиональдегид (18,49 мл, 139,9 ммоль) растворяют в ТГФ (70 мл, 2M). После охлаждения реакционной смеси до -10°C в бане, содержащей насыщенный соляной раствор, к ней добавляют 1,8-диазабицикло[5,4,0]-ундец-7-ен (DBU) (1,46 мл, 9,74 ммоль) и смесь оставляют перемешиваться до завершения реакции, регистрируемого с помощью ВЭЖХ (75 мин). Реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром и H₂ O, после чего органический слой удаляют и промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ и насыщенным соляным раствором. Водные слои снова экстрагируют диэтиловым эфиром и объединенные органические слои сушат Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют, получая соединение 179, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ: 9,68 мин. (Примечание: Исходные вещества имеют следующие значения времени удерживания: нитроэтан: 6,49 мин.; 3-фенилпропиональдегид: 9,45 мин).

Синтез уксусной кислоты 2-нитро-1-фенетилпропилового эфира (180)

Полученный на предыдущей стадии неочищенный 4-нитро-1-фенилпентан-3-ол (179) растворяют в CH ₂Cl₂ (60 мл) и охлаждают на бане со льдом в атмосфере азота. Медленно добавляют концентрированную серную кислоту (0,76 мл, 14,2 ммоль), затем уксусный ангидрид (13,83 мл, 146,2 ммоль), после чего реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают до завершения реакции, регистрируемого с поьощью ВЭЖХ (3 ч, 40 мин). (Примечание: Вскоре после добавления уксусного ангидрида начинается обратная реакция). Реакцию гасят, медленно выливая реакционную смесь в воду, затем органический слой удаляют, промывают водным раствором NaHCO ₃, сушат, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка Combiflash, 95:5 гексаны:EtOAc) и получают чистое соединение 180 (21,4447 г, 65,5%, 2 стадии). ВЭЖХ: 10,45 мин.

Синтез 4-метил-2-фенетил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (181)

Уксусной кислоты 2-нитро-1-фенетилпропиловый эфир (180) (10,4302 г, 44,2 ммоль) и этилизоцианоацетат (4,957 г, 44,2 ммоль) отвешивают в круглодонную колбу объемом 250 мл. Колбу запечатывают мембраной, продувают азотом, затем растворяют в смеси ТГФ и изопропилового спирта (1,6:1, 44 мл, 1M). Реакционную смесь охлаждают на бане со льдом, затем добавляют DBU (13,6 мл, 2,05 ммоль). Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и оставляют перемешиваться при комнатной температуре до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ (2 ч, 25 мин). Реакционную смесь разбавляют H ₂O и диэтиловым эфиром, органический слой удаляют, экстрагируют 2 н. HCl, H₂O и NaHCO₃. Объединенные органические слои сушат Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка Combiflash, 95:5 гексаны:EtOAc). Продукт кристаллизуют из объединенных фракций Combiflash, получая порцию 3,3224 г (29%) чистого соединения 181 и 3,7709 г соединения 181, содержащего небольшое количество примеси. ВЭЖХ: 11,27 мин.

Синтез 4-метил-2-фенетил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (182)

4-Метил-2-фенетил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (181) гидролизуют описанным выше способом, получая чистый целевой продукт.

¹H (CD₃OD, 400 MГц): 10,60 (1H, шир.c), 7,24-7,00 (5H, м), 6,62 (1H, с), 2,99 (2H, дд, J=9,6, 7,3 Гц), 2,67 (2H, дд, J=9,6, 7,8 Гц), 1,83 (3H, с) м.д. ¹³C (CD₃OD, 100 MГц): 164,75, 143,86, 132,12, 129,58, 129,10, 126,61, 122,27, 122,10, 120,68, 38,32, 28,61, 9,80 м.д. DEPT (CD₃OD, 100 MГц): CH₂ атомы углерода: 38,32, 28,61; CH атомы углерода: 129,58, 129,10, 126,61, 122,27 м.д. ВЭЖХ: 9,947 мин.

Пример 66

Синтез 4-[2-(4-хлорфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (38)

Синтез 4-[2-(4-хлорфенил)этил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты амида (38)

К раствору соединения 39 (0,5026 г, 2,01 ммоль) в CH₂Cl₂ (8,4 мл, 0,24M) добавляют 1-[3-(диметиламин)пропил]-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (EDCI, 0,4700 г, 2,42 ммоль), 4-(диметиламино)пиридин (DMAP, 0,0270 г, 0,20 ммоль) и EtOH (0,352 мл, 6,04 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Твердый побочный продукт отфильтровывают и промывают CH₂ Cl₂, затем объединенные органические слои промывают 5% водным раствором NaHCO₃, 5% водным раствором HCl и H₂O. Объединенные органические слои сушат Na ₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают хроматографией на силикагеле (Колонка Combiflash, 90:10 гексаны:EtOAc), получая 0,2974 г (53,2%) соединения 38. Аналитические данные для соединения 38 совпадают с данными, полученными для соединения, синтезированного ранее другим способом. ВЭЖХ: 11,261 мин. (Примечание: время удерживания исходного вещества по ВЭЖХ=10,028 мин.)

Пример 67

Синтез 4-фениламинометил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (184)

Синтез 4-фениламинометил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (183)

0,2012 г (1,20 ммоль) 4-формил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир растворяют в 4,8 мл (0,25M) 5% раствора уксусной кислоты в метаноле. Добавляют анилин (0,13 мл г, 1,44 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 45 минут, затем медленно добавляют цианоборгидрид натрия (0,1244 г, 1,98 ммоль) и реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют приблизительно 2 мл насыщенного раствора K₂CO₃ и реакционную смесь экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водным раствором NaHCO₃ (~3 мл) и насыщенным соляным раствором (~3 мл), затем сушат Na₂SO₄ , фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка Combiflash, 85:15 гексаны:этилацетат), получая 0,2663 г (91%) 4-фениламинометил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (183) в виде бесцветного вязкого масла. Примечание: исходное вещество 4-формил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир имеет время удерживания по ВЭЖХ=7,337 мин.

¹H (CDCl₃, 400 MГц): 9,49 (1H, шир.c), 7,19 (2H, дд, J=8,6, 7,3 Гц), 6,73 (1H, тт, J=7,3, 1,1 Гц), 6,66 (2H, дд, J=8,6, 1,1 Гц), 6,91 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,90 (1H, д, J=2,0 Гц), 4,33 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,19 (2H, с), 3,90 (1H, шир.c), 1,36 (3H, т, J=7,2 Гц) м.д. ВЭЖХ: 6,936 мин.

Синтез 4-фениламинометил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (184)

4-Фениламинометил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (183) (0,0773 г, 0,316 ммоль) отвешивают в круглодонную колбу. Колбу оборудуют мешалкой, холодильником и мембраной и продувают N₂. Эфир растворяют в EtOH (0,70 мл, 0,45M) и затем к раствору эфира при перемешивании добавляют свежеполученный водный раствор NaOH (0,0354 г, 0,283 мл H ₂О). Сразу после этого реакционную колбу погружают в масляную баню, нагретую до 85°C, и реакционную смесь нагревают и перемешивают в атмосфере N₂ до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ (15 мин). Растворитель удаляют на роторном испарителе и добавляют 0,8 мл H₂О. Водный слой медленно и осторожно подкисляют 10% водным раствором HCl. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (45:55 H₂О, содержащая 0,05% ТФУ:CH₃CN, содержащий 0,05% ТФУ) и получают чистую 4-фениламинометил-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту.

¹H (CD₃OD, 400 MГц): 7,51-7,40 (5H, м), 6,99 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,86 (1H, д, J=1,5 Гц), 4,46 (2H, с) м.д. ¹³C(CD₃OD, 100 MГц): 163,92, 137,17, 131,10, 129,97, 125,95, 125,07, 123,71, 117,37, 115,77, 49,38 м.д. DEPT (CD₃OD, 100 MГц): CH₂ атомы углерода: 49,38; CH атомы углерода: 131,10, 129,97, 125,94, 123,71, 117,37 м.д. ВЭЖХ: 5,724 мин.

Пример 68

Синтез 4-[(ацетилфениламино)метил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (186)

Синтез 4-[(ацетилфениламино)метил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (185)

4-Фениламинометил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (183) (0,1523 г, 0,623 ммоль) отвешивают в колбу объемом 10 мл. Колбу оборудуют мешалкой и мембраной и продувают азотом. Амин растворяют в метиленхлориде (1,6 мл, 0,4M) и затем колбу охлаждают до 0°C. Добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,1194 мл, 0,686 ммоль), затем к перемешиваемому при 0°С раствору через шприц медленно добавляют ацетилхлорид (0,0488 мл, 0,686 ммоль). Затем реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. После завершения реакции, регистрируемого с помощью ВЭЖХ (35 мин), реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и гасят водой. Органическую фазу удаляют, промывают насыщенным соляным раствором, сушат Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. По данным ВЭЖХ и ЯМР неочищенный продукт является достаточно чистым, чтобы использоваться на следующей стадии без дополнительной очистки (0,1625 г, 91%, белого кристаллического твердого вещества).

¹H (CD₃ OD, 400 MГц): 11,22 (1H, шир.c), 7,43-7,31 (3H, м), 7,08 (2H, дд, J=7,0, 1,5 Гц), 6,75 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,68 (1H, д, J=1,5 Гц), 4,70 (2H, с), 4,24 (2H, кв, J=7,0 Гц), 1,81 (3H, с), 1,31 (3H, т, J=7,0 Гц) м.д. ¹³C (CD₃OD, 100 MГц): 172,47, 162,64,1 43,86, 130,68, 129,34, 129,27, 124,50, 124,33, 122,19, 116,72, 61,16, 46,60, 22,64, 14,75 м.д. DEPT (CD₃OD, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 22,64, 14,75; CH₂ атомы углерода: 61,16, 46,60; CH атомы углерода: 130,68, 129,34, 129,27, 124,33, 116,72 м.д. ВЭЖХ: 8,738 мин.

Синтез 4-[(ацетилфениламино)метил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (186)

4-[(Ацетилфениламино)метил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (185) (0,1353 г, 0,473 ммоль) отвешивают в круглодонную колбу. Колбу оборудуют мешалкой, холодильником и мембраной и продувают N₂. Эфир растворяют в EtOH (1,05 мл, 0,45M) и затем к раствору эфира при перемешивании добавляют свежеполученный водный раствор NaOH (0,0529 г, 0,42 мл H ₂О). Сразу после этого реакционную колбу погружают в масляную баню, нагретую до 85°C, и реакционную смесь нагревают и перемешивают в атмосфере N₂ до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ (45 мин). Растворитель удаляют на роторном испарителе и добавляют 1,0 мл CH₂Cl ₂ и 1,0 мл H₂О. Водный слой медленно и осторожно подкисляют 10% водным раствором HCl. Хотя водный слой мутный, выпадение осадка не наблюдается. Продукт экстрагируют из водного слоя тремя порциями CH₂Cl₂, сушат Na ₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая чистую 4-[(ацетилфениламино)метил]-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (186, 0,0968 мг; 79%).

¹H (CD ₃OD, 400 MГц): 11,11 (1H, шир.c), 7,46-7,31 (3H, м), 7,09 (2H, дд, J=7,0, 1,5 Гц), 6,74 (1H, с), 6,68 (1H, с), 4,71 (2H, с), 1,82 (3H, с) м.д. ¹³C (CD₃OD, 100 MГц): 172,49, 164,19, 143,87, 130,69, 129,37, 129,28, 124,41, 124,24, 122,14, 116,88, 46,64, 22,64 м.д. DEPT (CD₃ OD, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 22,64; CH₂ атомы углерода: 46,64; CH атомы углерода: 130,69, 129,37, 129,28, 124,24, 116,88 м.д. ВЭЖХ: 7,518 мин.

Пример 69

Синтез 4-[(4-хлорфениламино)метил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (188)

Синтез 4-[(4-хлорфениламино)метил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (187)

0,5052 г (3,02 ммоль) 4-формил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира растворяют в 12,0 мл (0,25M) 5% раствора уксусной кислоты в метаноле. Добавляют 4-хлоранилин (0,4633 г, 3,63 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 минут, затем медленно добавляют цианоборгидрид натрия (0,3013 г, 4,79 ммоль) и реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют приблизительно 5 мл насыщенного раствора K₂CO₃ и реакционную смесь дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NaHCO₃ (~6 мл) и насыщенным соляным раствором (~6 мл), затем сушат Na₂ SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка Combiflash, 85:15 гексаны:этилацетат) и получают 0,5806 г (69%) 4-[(4-хлорфениламино)метил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (187) в виде светлого желтовато-коричневого твердого вещества. Примечание: исходное вещество 4-формил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир имеет время удерживания по ВЭЖХ=7,337 мин. ВЭЖХ: 8,543 мин.

Синтез 4-[(4-хлорфениламино)метил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (188)

4-[(4-Хлорфениламино)метил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (187) (0,1070 г, 0,384 ммоль) отвешивают в круглодонную колбу. Колбу оборудуют мешалкой, холодильником и мембраной и продувают N₂. Эфир растворяют в EtOH (0,85 мл, 0,45M) и затем к раствору эфира при перемешивании добавляют свежеполученный водный раствор NaOH (0,0432 г, 0,123 мл H ₂О). Сразу после этого реакционную колбу погружают в масляную баню, нагретую до 85°C, и реакционную смесь нагревают и перемешивают в атмосфере N₂ до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ (30 мин). Растворитель удаляют на роторном испарителе и добавляют 0,8 мл H₂О. Водный слой медленно и осторожно подкисляют 10% водным раствором HCl. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (45:55 H₂О, содержащая 0,05% ТФУ:CH₃CN, содержащий 0,05% ТФУ) и получают чистую 4-[(4-хлорфениламино)метил]-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (188).

¹H (CD₃OD, 400 MГц): 7,12 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,92 (1H, с), 6,85 (1H, с), 6,95 (2H, д, J=8,4 Гц), 4,16 (2H, с) м.д. ¹³C (CD₃ OD, 100 MГц): 164,24, 146,44, 129,96, 124,87, 124,15, 123,56, 122,98, 117,22, 116,24, 43,18 м.д. DEPT (CD₃OD, 100 MГц): CH₂ атомы углерода: 43,18; CH атомы углерода: 129,96, 123,56, 117,22, 116,24 м.д. ВЭЖХ: 7,137 мин.

Пример 70

Синтез 4-[(ацетил(4-хлорфенил)амино)метил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (190)

Синтез 4-[(ацетил(4-хлорфенил)амино)метил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (189)

4-[(4-Хлорфениламино)метил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (187) (0,2868 г, 1,03 ммоль) отвешивают в колбу объемом 10 мл. Колбу оборудуют мешалкой и мембраной и продувают азотом. Амин растворяют в метиленхлориде (2,6 мл, 0,4M) и затем колбу охлаждают до 0°C. Добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,1971 мл, 1,13 ммоль), затем к перемешиваемому при 0°С раствору через шприц медленно добавляют ацетилхлорид (0,0805 мл, 1,13 ммоль). Затем реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. После завершения реакции, регистрируемого методом ВЭЖХ (90 мин), реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и гасят водой. Органическую фазу удаляют, промывают насыщенным соляным раствором, сушат Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка Combiflash, 2:1 гексаны:этилацетат) и получают чистый 4-[(ацетил(4-хлорфенил)амино)метил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (189, 0,2701 г, 82%) в виде липкого белого твердого вещества.

¹H (CD₃ OD, 400 MГц): 11,25 (1H, шир.c), 7,35 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,05 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,76 (1H, с), 6,69 (1H, с), 4,68 (2H, с), 4,22 (2H, кв, J=7,1 Гц), 1,81 (3H, с), 1,29 (3H, т, J=7,1 Гц) м.д. ¹³C (CD₃OD, 100 MГц): 172,17, 162,50, 142,39, 134,87, 130,94, 130,70, 124,46 и 124,30, 123,94, 121,91 и 121,88, 116,64, 61,13, 46,43, 22,70, 14,75 м.д. DEPT (CD₃OD, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 22,70, 14,75; CH₂ атомы углерода: 61,13, 46,43; CH атомы углерода: 130,94, 130,70, 124,46 и 124,30, 116,64 м.д. ВЭЖХ: 9,247 мин.

Синтез 4-[(ацетил(4-хлорфенил)амино)метил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (190)

4-[(Ацетил(4-хлорфенил)амино)метил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (0,2701 г, 0,842 ммоль) отвешивают в круглодонную колбу. Колбу оборудуют мешалкой, холодильником и мембраной и продувают N₂. Эфир растворяют в EtOH (1,87 мл, 0,45M) и затем к раствору эфира при перемешивании добавляют свежеполученный водный раствор NaOH (0,0943 г, 0,75 мл H₂О). Сразу после этого реакционную колбу погружают в масляную баню, нагретую до 85°C, и реакционную смесь нагревают и перемешивают в атмосфере N₂ до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ (11 мин). Растворитель удаляют на роторном испарителе и добавляют 1,6 мл CH₂Cl₂ и 1,6 мл H ₂О. Водный слой медленно и осторожно подкисляют 10% водным раствором HCl. Продукт выделяется в виде масла. Продукт экстрагируют из водного слоя тремя порциями CH₂Cl₂, сушат Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая чистую 4-[(ацетил(4-хлорфенил)амино)метил]-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (190, 0,2242 мг; 91%).

¹H (CD₃OD, 400 MГц): 11,14 (1H, шир.c), 7,38 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,07 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,75 (1H, с), 6,69 (1H, с), 4,69 (2H, с), 1,82 (3H, с) м.д. ¹³C(CD₃OD, 100 MГц): 172,32, 164,16 и 164,13, 142,41, 134,98, 131,02, 130,74, 124,43, 124,27, 121,90 и 121,86, 116,85 и 116,81, 46,49, 22,67 м.д. DEPT (CD₃OD, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 22,67; CH₂ атомы углерода: 46,49; CH атомы углерода: 131,02, 130,74, 124,27 и 124,09, 116,85 и 116,81 м.д. ВЭЖХ: 8,077 мин.

Пример 71

Синтез 4-{[(4-хлорфенил)метиламино]метил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (192)

Синтез 4-{[(4-хлорфенил)метиламино]метил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (191)

4-хлор-N-метиланилин (0,225 мл, 1,86 ммоль) добавляют к перемешиваемому при комнатной температуре раствору 4-формил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (0,2585 г, 1,55 ммоль) в 5% растворе уксусной кислоты в метаноле в атмосфере N₂. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут добавляют цианоборгидрид натрия (0,1585 г, 2,52 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют приблизительно 3 мл насыщенного раствора K₂CО₃ и реакционную смесь дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NaHCO₃ (~4 мл) и насыщенным соляным раствором (~4 мл), затем объединенные органические слои сушат Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка Combiflash, 85:15 гексаны:этилацетат), получая 0,3419 г (76%) 4-{[(4-хлорфенил)метиламино]метил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (191) в виде светлого желтовато-коричневого твердого вещества. Примечание: исходное вещество 4-формил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир имеет время удерживания по ВЭЖХ=7,337 мин. ВЭЖХ: 8,478 мин.

Синтез 4-{[(4-хлорфенил)метиламино]метил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (192)

4-{[(4-Хлорфенил)метиламино]метил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (191) (0,3419 г, 1,17 ммоль) отвешивают в круглодонную колбу. Колбу оборудуют мешалкой, холодильником и мембраной и продувают N₂. Эфир растворяют в EtOH (2,6 мл, 0,45M) и затем к раствору эфира при перемешивании добавляют свежеполученный водный раствор NaOH (0,1336 г, 1,0 мл H₂ О). Сразу после этого реакционную колбу погружают в масляную баню, нагретую до 85°C, и реакционную смесь нагревают и перемешивают в атмосфере N₂ до завершения реакции, которое регистрируют с помощью ВЭЖХ (15 мин). Растворитель удаляют на роторном испарителе и неочищенный продукт сразу очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (45:55 H₂О, содержащая 0,05% ТФУ:CH₃CN, содержащий 0,05% ТФУ), получая чистую 4-{[(4-хлорфенил)метиламино]метил]-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (192).

¹H(CD₃OD, 400 MГц): 7,22 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,95 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,81 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,70 (1H, д, J=1,5 Гц), 4,43 (2H, с), 3,00 (3H, с) м.д. Частичный ¹³C (CD₃OD, 100 MГц): 130,12, 124,02, 117,99, 116,47, 52,37, 39,91 м.д. DEPT (CD₃OD, 100 MГц): CH₃ атомы углерода: 14,48; CH₂ атомы углерода: 59,62, 23,41 и 23,39, 23,36 и 23,33, 23,16 и 23,13, 21,88 и 21,86; CH атомы углерода: 118,74 и 118,55 м.д.

Пример 72

Синтез 4-бензил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-карбоновой кислоты (198)

Синтез 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-карбоновой кислоты метилового эфира (193)

Раствор 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-карбонитрила (4,5 г, 28,1 ммоль, полученного по способу, описанному в Synth. Comm. 1995, 25, 507-514) в метаноле, насыщенном газообразным HCl (200 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 6 дней. Растворитель удаляют в вакууме. Анализ ЯМР показывает, что полученный продукт (3,5 г) представляет собой смесь 65/35 целевого эфира и исходного вещества. Данную смесь используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез 4-оксо-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-карбоновой кислоты диэтилового эфира (194)

Раствор эфира (500 мг, 2,6 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляют к охлажденной (0°C) суспензии гидрида натрия (114 мг, 60% в масле, 2,8 ммоль) в ДМФ (2 мл). Через 10 минут добавляют SEM-Cl (550 мкл, 3,1 ммоль). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего выливают в воду со льдом и экстрагируют этилацетатом. После концентрирования получают целевое соединение в виде неочищенного масла (930 мг).

¹Н ЯМР (CDCl₃ , 400 MГц): 7,27 ( 1H, с), 5,78 (2H, с), 3,61 (2H, м), 2,94 (2H, м), 2,50 (2H, м), 2,18 (2H, м), 0,92 (2H, м) м.д.

ЖХ/МС:60%

Синтез 4-бензилиден-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-карбоновой кислоты метилового эфира (195)

Раствор защищенного эфира (900 мг, 2,78 ммоль) в сухом ТГФ (7 мл) добавляют к раствору бензилмагнийхлорида (3,4 мл, 2M в ТГФ, 6,8 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь оставляют стоять 2 ч при комнатной температуре, после чего добавляют еще некоторое количество бензилмагнийхлорида (1,7 мл, 2M в ТГФ, 3,4 ммоль). Затем смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ночи. Затем добавляют воду и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над Na₂ SO₄ и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (900 мг). ЖХ/МС: 50%, m/z=397 г/моль.

Синтез 4-бензилиден-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-карбоновой кислоты метилового эфира (196)

К раствору эфира (900 мг, 2,26 ммоль) в охлажденном ТГФ (0°С) в течение 5 мин добавляют фторид тетрабутиламмония (23 мл, 1М в ТГФ, 23 ммоль). Затем реакционную смесь нагревают в течение 4 часов при 80°С. Через 48 ч при комнатной температуре реакционную смесь распределяют между эфиром и водой. Органический слой сушат над MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в неочищенном виде. После хроматографии на силикагеле (элюент циклогексан/АcOEt:80/20) получают чистое исходное вещество (100 мг) и соответствующий нитрил с удаленными защитными группами (80 мг). Чистый эфир, еще содержащий защитные группы (100 мг, 0,25 ммоль) смешивают с TBAF (750 мкл, 0,75 моль). ТГФ удаляют в вакууме. После концентрирования реакционную смесь нагревают с этилендиамином (0,25 мл) в ДМФ (1 мл) в течение 16 ч. После концентрирования получают указанное в заголовке соединение в виде масла (80 мг). ЖХ/МС: 76%, m/z=267 г/моль.

Синтез 4-бензил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-карбоновой кислоты метилового эфира (197)

Насыщенный раствор сложноэфирного производного гидрируют при нормальном давлении над Pd в EtOH в течение 3 ч. Катализатор удаляют фильтрацией и растворитель упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, которое очищают хроматографией на силикагеле (элюент циклогексан/CH₂Cl₂: 50/50). Выход: 20 мг. ЖХ/МС: 60%, m/z=269 г/моль.

Синтез 4-бензил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-карбоновой кислоты (198)

Свежеполученный водный раствор NaOH (1M в H ₂O, 0,8 мл, 0,8 ммоль) добавляют при комнатной температуре к перемешиваемому раствору эфира (20 мг, 0,08 ммоль) в EtOH (5 мл). Реакционную смесь нагревают при 80°C до завершения реакции, регистрируемого методом ТСХ. Продукт экстрагируют Et ₂O, затем водный слой подкисляют (pH=1), добавляя по каплям 10% водный раствор HCl. Твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Твердое вещество сушат в вакууме в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение (19 мг).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц): 8,8 (1H, шир.с), 7,3-7,33 (2H, м), 7,2-7,26 (3H, м), 6,81 (1H, с), 3,09 (1H, дд), 2,9 (1H, м), 2,55-2,65 (3H, м), 1,9-2,0 (1H, м), 1,6-1,8 (2H, м), 1,3-1,4 (1H, м), ЖХ/МС: 89%, m/z=255 г/моль.